CZ299008B6

CZ299008B6 - Kompozice obsahující difosfonové kyseliny

Info

Publication number: CZ299008B6
Application number: CZ20011233A
Authority: CZ
Inventors: Gabel@Rolf-Dieter; Preis@Walter; Woog@Heinrich
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2008-04-02
Also published as: MY126625A; AR069942A2; CZ20011233A3; AR047815A2; DE69928819D1; RU2207860C2; ME00637B; HRP20010243A2; TW576742B; SI1117412T1; CN1150000C; DE69928819T2; CO5050325A1; HK1040914A1; IL141912A0; YU20501A; ATE311887T1; NO20011714D0; ID29876A; RS49809B

Abstract

Rešení se týká pevné lékové formy obsahující kyselinu difosfonovou nebo její fyziologicky prijatelnou sul jako úcinnou složku, kde uvedená úcinná složka je obsažená v granulované forme prípadne spolecne s farmaceutickými pomocnými prostredky ve vnitrní fázi, a vnejší fáze obsahuje kluzný prostredek, kterým je kyselina stearová v množství odpovídajícím méne než 5 % celkové hmotnosti uvedené lékovéformy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pevné lékové formy obsahující kyselinu difosfonovou nebo její íyziologicky kompatibilní sůl jako účinnou složku a kyselinu stearovou jako kluzný prostředek ve vnější fázi. Vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy uvedené lékové formy.

io

Dosavadní stav techniky

Lékové formy vhodné pro podávání difosfonových kyselin jsou v oboru známé a používají se pro léčbu chorob souvisejících s metabolismem vápníku. Léčiva s obsahem uvedených léčivých látek se používají pro léčbu hyperkalcémie a rovněž pro léčbu tumorové osteolýzy vyvolané kostními metastázami. Rovněž je možné je s úspěchem použít při léčbě osteoporózy a sní souvisejícími bolestmi.

Protože účinné složky pro léčbu chorob výše uvedených druhů jsou určené k dlouhodobému podávání, nejvýhodnější je podání orální protože je pro pacienta nejpřijatelnější.

Formy pro orální podání jsou známé v případě některých difosfonových kyselin a jejich solí. Například v EP-B 0 275 468, EP-B 0 625 355 (oba spisy Boehringer Mannheim) a ve WO 93/21907 (Leiras Oy) jsou uvedené farmaceutické přípravky obsahující kyselinu klodrono25 vou (kyselinu dichlormethylendifosfonovou) nebo její soli. Ve WO 93/90785 (Procter & Gamble Pharmaceuticals) jsou uvedené přípravky pro orální podání risedronátu (sůl kyseliny 3-pyridyll-hydroxyethyliden-l,l-difosfonové). Ve WO 93/21907 a WO 93/09785 jsou popsané orální lékové formy obsahující potah, který se rozpouští pouze při hodnotě pH nad 5 nebo 5,5. Uvedený potah má zajistit, že podané lékové formy projdou žaludkem a aktivní složky se uvolní až v intestinálním traktu.

Dosud známé pevné lékové formy s obsahem difosfonových kyselin nebo jejich solí obsahují aktivní složku a vybrané farmaceutické pomocné látky, které musí být kompatibilní s účinnou složkou ve vnitřní fázi a vybrané farmaceutické pomocné látky ve vnější fázi zejména k zajištění, aby přípravek bylo možné snadno zpracovat v zařízení pro plnění tobolek nebo v lisu pro lisování tablet. Například v EP-B 0 275 468 jsou popsané léčivé prostředky obsahující klodronát s vysokým podílem 80 až 95 % účinné složky, obsahem plniva 2 až 10 % a obsahem kluzného prostředku 0 až 5 % v granulátu, ke kterému se přidá vnější fáze ve formě kluzného prostředku, výhodně stearanu hořečnatého a talku formou podílu v množství 1 až 5 %.

Při vývoji tobolky nebo tablety nebo jiné pevné lékové formy se klade zvláštní důraz na pomocné prostředky ve vnější fázi.

Zvláštní význam při vývoji těchto lékových forem má výběr a použité množství vhodného kluz45 ného prostředku ve vnější fázi, protože to má velký vliv na fyzikální vlastnosti těchto lékových forem. Jeho výběr a podíl určuje, zda substanci určenou pro plnění do tobolek nebo pro zpracování do tablet bude možné zpracovávat delší dobu nebo zda se tablety budou přilepovat do razicí formy zařízení. Do vnější fáze je tedy nutné přidávat vhodný kluzný prostředek. Jestliže je však podíl kluzného prostředku příliš vysoký, může to vyvolat další nežádoucí účinky. Například gra50 nulát se může stát hydrofobní, takže připravené léčivo se pomalu rozpadá a požadovaná rychlost rozpouštění (prakticky úplné uvolnění účinné složky za 30 minut) se nedosáhne.

Ve vnější fázi lze použít následující známé kluzné prostředky: stearan hořečnatý, stearan vápenatý, talek, stearyl-fumaran sodný, makrogol nebo hydrogenované estery mastných kyselin s glycerinem a kyselinou stearovou.

-1 CZ 299008 B6

Například podle EP-B 0 275 468 týkajícího se orálních lékových forem obsahujících klodronát se jako kluzný prostředek ve vnější fázi společně použije stearan hořečnatý a talek. Podle EPB 0 625 355 (Boehringer Mannheim GmbH) se jako jediný kluzný prostředek ve vnější fázi lékových forem obsahujících klodronát použije stearan hořečnatý. Ve WO 93/21907 (Leiras Oy, klodronát) v příkladu 1, se uvádí použití talku a stearanu hořečnatého jako kluzného prostředku ve vnější fázi a kyseliny stearové jako kluzného prostředku ve vnitřní fázi. Ve WO 93/09785 (Procter&Gamble, risedronát), v příkladu 3, se uvádí použití kyseliny stearové jako kluzného prostředku v množství odpovídajícím 5,8 % hmotnostním vzhledem k jádru tablety.

Bylo však zjištěno, a to zejména při nízkém obsahu účinné složky, že uvedené kluzné prostředky nebo jejich koncentrace nejsou optimální, protože ve zkouškách disoluce se po 30 minutách nedosáhne hodnoty 85 %, indikující homogenní a téměř úplné uvolnění účinné složky, a nebo po zátěži zahřátím nad teplotu místnosti se hodnoty disoluce rychle snižují.

Cílem vynálezu je proto vyvinout lékovou formu obsahující difosfonové kyseliny jako účinné složky nebo jejich fyziologicky kompatibilní sole, kde uvedená léková forma by umožnila dostatečnou stabilitu účinné složky a její homogenní a téměř úplné uvolňování během 30 minut, přičemž po teplotní zátěži by nedošlo k žádnému snížení rychlosti uvolňování. Tyto vlastnosti by měly být aplikovatelné na lékové formy jak s vysokými tak s nízkými obsahy účinných složek.

Podstata vynálezu

S překvapením bylo zjištěno, že pevné lékové formy s obsahem méně než 5 % hmotnostních kyseliny stearové jako kluzného prostředku ve vnější fázi vzhledem k celkové hmotnosti uvedené lékové formy, například 0,1 až 4,9 % hmotnostních, mají hodnoty disoluce po 30 minutách nejméně 85 % a tyto hodnoty se nemění ani po týdnech vystavení teplotám 40 až 50 °C. Tyto vlastnosti se týkají léčivých přípravků této formy jak s vysokým tak s nízkým obsahem úěinné složky.

Méně než 5 % hmotnostních kyseliny stearové ve vnější fázi vzhledem k celkové hmotnosti uvedené lékové formy má na jedné straně za následek dostatečný kluzný efekt, takže směs pro přípravu tablet nebo pro plnění tobolek se nelepí na zpracovací zařízení, a na druhé straně granulovaná aktivní složka se nestává hydrofobní.

Výše uvedený aspekt vynálezu se tedy týká pevných lékových forem obsahujících jako aktivní složku kyselinu difosfonovou nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, kde účinná složka je v granulované formě obsažená případně společně s dalšími farmaceutickými pomocnými látkami ve vnitřní fázi, a vnější fáze obsahuje kluzný prostředek ve formě kyseliny stearové v množství menším než 5 % hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti uvedené lékové formy.

Vynález se zejména týká farmaceutické kompozice v pevné jednodávkové lékové formě, kde uvedená jednodávková léková forma obsahuje vnitřní fázi, obsahující jako účinnou složku kyselinu difosfonovou nebo její fyziologicky kompatibilní sůl, kde uvedená účinná složka je v uvedené jednodávkové lékové formě obsažená v množství od asi 0,25 do asi 100 mg, a vnější fázi, obsahující kyselinu stearovou v množství menším než 5 % hmotnostních vztažených na uvedenou lékovou formu.

Vnější fáze výhodně obsahuje kyselinu stearovou v množství 0,1 až 3 %, zejména v množství 0,9 až 3 % hmotnostní vzhledem k celkové hmotnosti podávači lékové formy. Zvláště výhodný je přídavek kyseliny stearové v množství odpovídajícím 1,5 až 2,7 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost lékové formy, kde v tomto případě se dosahuje hodnoty uvolnění nejméně 90 % (při stanovení způsobem s lopatkou podle USP).

-2CZ 299008 B6

Granulovaná účinná složka může obsahovat farmaceuticky přijatelné pomocné látky a/nebo přísady jako je laktóza, škrob glukóza, mannitol, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a další prostředky známé v oboru a používané pro uvedený účel.

Léková forma podle vynálezu může také obsahovat ve vnější fázi další farmaceutické pomocné prostředky, zejména prostředek ovlivňující rozpadavost, který může být zvolen ze skupiny zahrnující všechny známé prostředky ovlivňující rozpadavost. Jako prostředku pro ovlivnění rozpadavosti je pro účely podle vynálezu zejména vhodné použití zesítěného polyvinylpyrrolidonu (Crospovidone USP/NF).

Jako účinné složky pro použití podle vynálezu lze použít následující bisfosfonáty ve formě jejich volných kyselin nebo jako jejich farmaceuticky kompatibilní sole, nebo hydráty, zejména jako jejich sodné sole:

(4-amino-l-hydroxybutyliden)bis-fosfonát, (alendronát), (dichlormethylen)bis-fosfonát, (klodronát), [l-hydroxy-3-(l-pyrrolidinyl)-propylÍden]bis-fosfonát, (EB—1053), (1 -hydroxyethyliden)bis-fosfonát, (etidronát), [ 1 -hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden]bis-fosfonát, (ibandronát), [cykloheptylamino)-methylen]bis-fosfonát (inkadronát), (6-amino-l-hydroxyhexyliden)bis-fosfonát (neridronát), [3-(dimethylamino)-l-hydroxypropyliden]bis-fosfonát, (olpadronát), (3-amino-l-hydroxypropyliden)bis-fosfonát, (pamidronát), [l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethylen]bis-fosfonát (risedronát), [[(4-chlorfenyl)thiol]-methylen]bis-fosfonát, (tiludronát), [ 1 -hydroxy-2-imidazol-{ 1,2-a)pyridin-3-yl-ethyliden]bis-fosfonát (YH 259), [ 1 -hydroxy-2-( 1 H-imidazol-l-yl)ethyliden]bis-fosfonát, (zoledronát).

Ibandronát, etidronát, klodronát, risedronát, pamidronát, nebo alendronát, nebo jejich volné kyseliny jsou výhodné účinné složky podle vynálezu. Tyto sloučeniny a jejich výroba jsou známé ajsou popsané například v následujících spisech a pracích: US patent 4 705 651 (alendronát), US patent 4 927 814 (ibandronát), US patenty 3 468 935, 3 400 147, 3 475 486 (etidronát), Quimby a sp., J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (klodronát), US patent 4 502 321 (risedronát) a US patenty 4 134 969 a 3 962 432 (pamidronát).

Podíl účinné složky v lékové formě podle vynálezu může tvořit až 95 % hmotnostních celkové hmotnosti uvedené lékové formy. Zvláště výhodný je obsah účinné složky 0,2 až 30 % hmotnostních vztažených na celkovou hmotnost uvedené lékové formy. Způsob podle vynálezu je zvláště výhodný při přípravě lékových forem pro orální podání obsahující 0,25 až 100 mg účinné složky v jednotce dávky přípravku, zejména až 50 mg v jednotce dávky. Výraz Jednotka dávky přípravku“ znamená samostatnou oddělenou formu vhodnou k podání, tj. jednotlivou tabletu nebo tobolku.

Zvláště výhodná forma podle vynálezu je léková forma ve které účinná složka je kyselina iban45 dronová (kyselina l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentyl)aminopropyl-l,l-difosfonová) nebo její fyziologicky kompatibilní sůl, například sodná sůl.

Příprava kompozic podle vynálezu zahrnuje granulaci pojivá a kyseliny difosfonové nebo její fyziologicky kompatibilní soli s vodou čímž se připraví granulát;

-3 CZ 299008 B6 míšení granulátu s méně než asi 5 % kyseliny stearové za tvorby směsi obsahující vnitřní fázi a vnější fázi, přičemž vnitřní fázi směsi tvoří granulát a vnější fázi směsi tvoří kyselina stearová v množství menším než je asi 5 % hmotnostních uvedené směsi;

a přípravu jednodávkové lékové formy z uvedené směsi.

Při přípravě lékové formy podle vynálezu se složky smísí za sucha. Účinná složka, výhodně s obvykle užívaným pojivém jako je škrobová pasta nebo polyvinylpyrrolidon K25 a případně s přídavkem farmaceuticky přijatelných aditiv a pomocných látek (přísady do vnitřní fáze) se granulují za mokra. Mokrý granulát se pak suší a třídí přes síto.

Pak se ke směsi přidá vnější fáze. Buď se složky tvořící vnější fázi (kyselina stearová a pomocné prostředky) nejprve vzájemně smísí a pak se přidají v dalším stupni ke granulátu, nebo se kyselina stearová a jakékoliv další pomocné prostředky přidají samostatně přímo ke granulátu.

Směs podle vynálezu lze snadno zpracovat pomocí automatizovaného zařízení a pak zpracovat lisováním na tablety nebo rozplnít do běžných želatinových tobolek. Takto připravené tablety je možné potahovat obvyklými filmovými potahy jak je popsané například ve WO 97/39755.

Vynález se tedy rovněž týká způsobu přípravy pevné lékové formy obsahující jako účinnou složku kyselinu difosfonovou nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, kde účinná složka se zpracuje známými způsoby s farmaceutickými pomocnými prostředky na granulát, a k získané vnitřní fázi se pak přidá méně než 5 % kyseliny stearové jako kluzného prostředku a ke směsi se přidají případně další pomocné látky a směs se pak plní do tobolek nebo se lisuje na tablety.

Velikost uvedených tablet a tobolek se výhodně volí tak, aby jednotka dávky přípravku obsahovala koncentraci účinné složky 0,25 až 100 mg. Tím je určena velikost uvedených lékových formy podle vynálezu v závislosti na biologické účinnosti aktivních složek a případně obsažených pomocných prostředků umožňujících její zvýšení.

Lékové formy podle vynálezu obsahují kyselinu stearovou v množství pod 5 % hmotnostních kyseliny ve vnější fázi což má za následek, že připravené kompozice jsou sypké, dobře se plní a neulpívají na formách nebo zařízení při lisování nebo rozplňování do tobolek.

Ve srovnávacích testech s použitím stearanu hořečnatého jako kluzného prostředku použitého ve stejných množstvích ve vnější fázi, byla zjištěna hodnota uvolnění in vitro po 30 minutách 56 %. Takto připravené tobolky byly vystaveny tepelné zátěži při 40 až 50 °C po několik týdnů a opět byla stanovena hodnota uvolnění, která se při hodnocení po 30 minutách snížila pod 30 %.

Vynález je dále popsán pomocí následujících příkladů, které však vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Srovnávací příklad 1

Příprava tobolek o obsahu 5,0 mg účinné složky a 1,8 % hmotnostních stearanu hořečnatého jako kluzného prostředku

-4CZ 299008 B6

položka	složení:	mg/tobolka
1	ibandronát-Na, monohydrát	5,63
2	laktóza 200 (D80)	19,37
3	laktóza D30	249,00
4	polyvinylpyrrolidon K25	9,00
5	laktóza D30	128,00
6	polyvinylpyrrolidon, zesítěný	25,00
7	stearan hořečnatý	8,00
	hmotnost	444,00

Hmotnost účinné složky je ekvivalentní 5,0 mg volné kyseliny.

Zpracování:

Nejprve se připraví směs účinné složky (položka 1) a laktózy 200 (položka 2). Tato první směs se pak granuluje za mokra s dalšími pomocnými látkami jako je laktóza D30 (položka 3) s použitím polyvinylpyrrolidonového pojivá (položka 4). Pak se po vysušení a protřídění přidá další laktóza ío (položka 5) a smísí se granulátem. Potom se ke směsi jednotlivě přidají přísady tvořící vnější fázi (položky 6 a 7).

Získaný produkt se pak rozplní do tobolek ve vhodném zařízení. Tobolky se zkoušejí v mezioperační kontrole ihned po výrobě a bylo zjištěno, že hodnota uvolnění in vitro po

30 minutách je 56 %. Hodnota uvolnění se stanovuje podle USP způsobem s použitím s lopatkou.

Srovnávací příklad 2

Příprava tobolek o obsahu 5,0 mg účinné složky a 0,91 % hmotnostních stearanu hořečnatého jako kluzného prostředku

položka	složení:	mg/tobolka
1	ibandronát-Na, monohydrát	5,63
2	laktóza D80	19,37
3	laktóza D30	249,00
4	polyvinylpyrrolidon K.25	9,00
5	laktóza D30	128,00
6	polyvinylpyrrolidon, zesítěný	25,00
7	stearan hořečnatý	4,00
	hmotnost	440,00

Hmotnost účinné složky je ekvivalentní 5,0 mg volné kyseliny.

Tobolky byly připravené způsobem popsaným ve srovnávacím příkladu 1.

Hodnota uvolnění in vitro po 30 minutách je 56 %.

Tobolky připravené podle srovnávacího příkladu 1 a 2 byly podrobeny tepelné zátěži v sušárně při 50 °C po dobu více týdnů, a opět byla stanovena hodnota uvolnění. Tato hodnota se snížila pod 30 %.

-5CZ 299008 B6

Příklad 1

Příprava tobolek podle vynálezu o obsahu účinné složky 5,0 mg a o obsahu 0,9 a 1,8 % hmot5 nostních kyseliny stearové jako kluzného prostředku.

položka	složení:	a) mg/tobolka	b) mg/tobolka
1	ibandronát-Na, monohydrát	5,63	5,63
2	laktóza D80	19,37	19,37
3	laktóza D30	249,00	249,00
4	polyvinylpyrrolidon K.25	9,00	9,00
5	laktóza D30	128,00	128,00
6	polyvinylpyrrolidon, zesítěný	25,00	25,00
7	kyselina stearová	0,9 % (4,00)	(1,8%) 8,00
	hmotnost	440,0	444,00

Produkt pro rozplnění do tobolek se připraví způsobem popsaným ve srovnávacích příkladech 1 a 2. Stejně jako v těchto příkladech přísady 6 a 7 tvoří vnější fázi.

Po vysušení a protřídění se produkt rozplní do tobolek velikosti 0.

Ve zkoušce na uvolňování účinné látky in vitro po 30 minutách byly zjištěné následující hodnoty: a) u vzorku obsahujícího 4,0 mg kyseliny stearové 90 % a

b) u vzorku obsahujícího 8,0 mg kyseliny stearové 101 %.

Tobolky připravené podle příkladu 1 byly rovněž podrobené tepelné zátěži při 50 °C v sušárně po několik týdnů. Pak byly provedeny zkoušky uvolnění účinné složky a bylo zjištěno, že výsledky jsou stejné jako před vystavením tepelné zátěži.

Příklad 2

Příprava tablet podle vynálezu o obsahu 20 mg účinné složky a 2,5 % hmotnostních kyseliny 25 stearové jako kluzného prostředku.

položka	složení:	mg/tabletu
1	ibandronát-Na	21,38
2	laktóza D30	45,52
3	hydroxypropylmethylcelulóza	2,00
4	mikrokrystalická celulóza	3,00
5	polyvinylpyrrolidon, zesítěný	5,50
6	kyselina stearová	(2,5 %), 2,00
	hmotnost	79,40

Hmotnost účinné složky je ekvivalentní 20,0 mg volné kyseliny.

Zpracování:

Účinná složka se smísí s pomocnými prostředky (položky 2, 3 a 4) a granuluje se za mokra s vodou. Po vysušení a protřídění sítováním se ke granulátu přidají složky tvořící vnější fázi (položky 5 a 6). Produkt připravený k tabletování se pak zpracuje na tablety lisováním.

Připravené tablety byly hodnoceny ve zkoušce na uvolnění účinné složky in vitro ihned po přípravě. Po 30 minutách byla zjištěna hodnota 102 %.

-6CZ 299008 B6

Příklad 3

Příprava tablet podle vynálezu o obsahu 50 mg účinné složky a 2,5 % hmotnostních kyseliny 5 stearové jako kluzného prostředku.

položka	složení:	mg/tabletu
1	ibandronát-Na,	53,45
2	laktóza D30	113,80
3	hydroxypropylmethylcelulóza	5,00
4	mikrokrystalická celulóza	7,50
5	polyvinylpyrrolidon, zesítěný	13,75
6	kyselina stearová	(2,5 %), 5,00
	hmotnost	198,50

Hmotnost účinné složky je ekvivalentní 50,0 mg volné kyseliny, ío Zpracování:

Účinná složka se smísí s pomocnými prostředky (položky 2, 3 a 4) a granuluje se za mokra s vodou. Po vysušení a protřídění sítováním se ke granulátu přidají jednotlivé složky tvořící vnější fázi (položky 5 a 6). Produkt připravený k tabletování se pak zpracuje na tablety lisová15 ním.

Ve zkouškách stability při různých teplotách až do teploty 40 °C byla opakovaně prováděna v různých časových intervalech zkouška na uvolnění účinné látky. Ještě po 26 týdnech uchovávání při teplotě 40 °C nebyly zjištěny odchylky od původní hodnoty uvolnění.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice v pevné jednotkové lékové formě, vyznačující se tím, že léková forma obsahuje vnitřní fázi obsahující kyselinu difosfonovou nebo její fyziologicky přijatelnou sůl jako účinnou složku, kde účinná složka je obsažena v lékové formě v množství od

30 0,25 do 100 mg, a vnější fázi obsahující kyselinu stearovou v množství, které odpovídá méně než

5 % hmotnostním celkové hmotnosti lékové formy.
2. Kompozice podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že vnější fáze lékové formy obsahuje kyselinu stearovou v množství, které odpovídá 0,1% až 3% hmotnostním celkové

35 hmotnosti lékové formy.
3. Kompozice podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že vnější fáze lékové formy obsahuje kyselinu stearovou v množství, které odpovídá 0,98 % až 3 % hmotnostní celkové hmotnosti lékové formy.
4. Kompozice podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že vnější fáze lékové formy obsahuje kyselinu stearovou v množství, které odpovídá 1,5% až 2,7% hmotnostní celkové hmotnosti lékové formy.

45 5. Kompozice podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že účinná složka se volí ze skupiny sestávající z ibandronátu, etidronátu, klodronátu, risedronátu, pamidronátu, alendronátu a jim odpovídajících volných kyselin.

-7CZ 299008 B6

6. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že účinná složka je obsažena v lékové formě v množství od 0,5 do 50 mg.
5 7. Kompozice podle nároku 1, vy zn aču j í cí se tí m , že vnější fáze lékové formy obsahuje prostředek ovlivňující rozpadavost.
8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že prostředek ovlivňující rozpadavost je zesítěný polyvinylpyrrolidon.
9. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že pevná jednotková léková forma se volí ze skupiny sestávající z tablet a tobolek.
10. Způsob přípravy farmaceutické kompozice v pevné jednotkové lékové formě podle některé15 ho z nároků 1 až 9, vy z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje granulaci pojivá a kyseliny difosfonové nebo její fyziologicky kompatibilní soli s vodou za tvorby granulátu;

míšení granulátu s kyselinou stearovou v množství pod 5 % za získání směsi obsahující vnitřní fázi a vnější fázi, kde vnitřní fáze směsi obsahuje granulát a vnější fáze směsi obsahuje kyselinu

20 stearovou v množství menším než je 5 % hmotnostních uvedené směsi; a přípravu pevné jednotkové lékové formy z uvedené směsi.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že ke kyselině stearové se přidá před jejím míšením s granulátem nejméně jeden pomocný prostředek.
12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že vnější fáze směsi obsahuje nejméně jeden pomocný prostředek, který se přidá ke granulátu samostatně.
13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že granulace pojivá a difosfonové 30 kyseliny nebo její fyziologicky kompatibilní soli se provede s nejméně jedním pomocným prostředkem zvoleným ze skupiny sestávající z laktózy, škrobu, glukózy, mannitolu, uhličitanu vápenatého, fosforečnanu vápenatého, mikrokrystalické celulózy, hydroxypropylmethylcelulózy a polyvinylpyrrolidonu.