KR101244414B1 - 고함량 이반드론산 함유 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
고함량 이반드론산 함유 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 고함량의 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 내부상과 활택제 및 붕해제 중 1종 이상을 포함하는 외부상을 함유하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 적정한 함량의 붕해제를 활성성분과 구분하여 외부에 위치시킨 뒤 마크로골을 포함한 코팅액으로 코팅시킴으로써, 적절한 정제의 경도는 물론 활성성분과의 직접적인 접촉을 회피할 수 있어 용출률은 충분히 유지하면서도 제제의 안정성을 월등히 개선할 수 있었다.
Description
본 발명은 고함량 이반드론산을 함유하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 골다공증(Osteoporosis)은 골의 대사성 질환으로 단위체적당 골의 중량이 감소하고 골의 미세구조의 변화에 따른 골 취약성 및 골절에 대한 감수성의 증가를 특징으로 하는 질환이다. 골다공증은 수명증가와 비례하여 발병이 현저히 증가하고 있는 상황이다.
이러한 골다공증은 선천성, 폐경기후, 갑상선 기능항진, 부갑상선 기능항진, 만성신부전, 부신피질 호르몬투여 등 다양한 원인에 의해 발생하며, 가장 흔한 유형은 폐경기 이후 여성에게서 발생하는 것으로, 에스트로겐(Estrogen) 결핍에 의해 조골세포에 의한 골의 생성보다 파골세포에 의한 골의 재흡수(Resorption)가 크게 증가하고 칼슘의 장내 흡수가 감소하여, 골소주(bone trabecular) 부분에서 골의 중량, 즉 골 무기질밀도(골밀도, Bone mineral density. BMD)가 크게 감소하여 발병한다.
이러한 골다공증을 치료하기 위하여 파골세포의 골흡수의 선택적 억제제로서 비스포스포네이트(Bisphosphonate) 계열의 약물이 사용되어 왔다. 그런데, 이들 비스포스포네이트 약물 특히, 비스포스포네이드 약물 중에서도 약효(potency) 및 결합력(binding affinity)이 우수하다고 알려진 이반드론산은 현재 월 1회 용법의 정제가 개발되어 시판되는 등 고함량 제제가 보편화되고 있는 추세로서 제조후 장기간 안정성 개선이 필요한 실정이었다.
이에 종래에는 습식과립방법으로 제조하거나(참고: KR496086), 윤활제를 스테아르산으로 개선하거나(참고: KR522505), 붕해제를 과립내부에 포함시키는 방법(참고: KR694550) 등이 적용되어왔다. 그러나, 붕해제가 활성성분과 함께 과립내부에 존재하는 경우 활성성분과의 직접적인 접촉으로 인해 활성성분의 안정성에 나쁜 영향을 미칠 우려가 있을 뿐만 아니라, 습식 제조공정중에도 연립, 제립 등의 공정에 불편한 점이 있어왔다.
본 발명의 목적은 활성성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 내부상과 활택제 및 붕해제 중 1종 이상을 포함하는 외부상을 함유하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 활성성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 내부상과 활택제 및 붕해제 중 1종 이상을 포함하는 외부상을 함유하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 활성성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 내부상과 활택제 및 붕해제 중 1종 이상을 포함하는 외부상을 함유하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 조성물은 고함량의 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 정제일 수 있다. 이때, 이반드론산의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 암모늄염이나 나트륨염 등이 사용될 수 있으며, 이들의 함량은 100mg 내지 300mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 이반드론산으로서 150mg 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성은 활성성분을 포함하는 내부상에 부형제, 결합제, 활택제 및 붕해제와 같은 첨가제 중 1종 이상을 더 포함할 수 있다. 여기서, 상기 부형제는 유당 또는 이의 수화물, 각종 전분, 셀룰로오스, 백당, 만니톨, 소르비톨, 무기염 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 결합제는 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 그리고, 상기 활택제로는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
그리고 본 발명은 상기 활성성분을 포함하는 내부상의 외부에 활택제 및 붕해제 중 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 이러한 활택제로는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 이때 붕해제의 함량은 2 내지 15％(W/W)가 바람직하며, 3 내지 10％(W/W)가 더욱 바람직하다. 왜냐하면, 이들의 함량이 너무 낮으면 용출개선이 되지 않는 문제점이 있으며, 또한 너무 과량이면 최종 제제의 경도에 악영향을 미쳐 쉽게 깨어지는 문제가 발생하기 때문이다. 또한, 이들 붕해제를 종래와 달리 활성성분이 포함된 내부상이 아닌 외부상에 위치시킴으로서, 활성성분과의 직접적인 접촉을 피할 수 있어 활성성분의 안정성 개선에 도움이 된다.
본 발명은 활성성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 내부상을 제조한 연후, 활택제 및 붕해제 중 1종 이상을 포함하는 외부상을 후혼합하는 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법을 포함한다. 즉, 상기 공정은 물 또는 유기 용매와 같은 용매의 사용 없이 건식 방법에 의해 제조될 수 있으며, 또한 물 또는 유기 용매와 같은 용매에 결합제를 용해시킨 후 활성성분 등과 함께 연합, 제립, 건조 및 정립공정을 포함하는 통상의 습식방법에 의해 수행될 수도 있다. 예를 들면, 물 또는 유기 용매와 같은 용매의 사용 없이 유효 성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립을 제조하면, 상기 유효 성분을 높은 온도로 가열하지 않고 과립을 제조할 수 있으며, 그 결과, 상기 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물이 열에 의해 분해되지 않아 제조공정 동안 열역학적으로 안정한 상태를 유지할 수 있으며, 그에 의해 포함된 유효성분의 안정성이 향상될 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은 활성성분을 포함하는 내부상에 부형제, 결합제, 활택제 및 붕해제와 같은 첨가제를 1종 이상을 추가 포함시켜 건식 또는 습식방법으로 제조하는 방법을 포함할 수 있다. 여기서, 상기 부형제는 유당 또는 이의 수화물, 셀룰로오스, 각종 전분, 백당, 만니톨, 소르비톨, 무기염 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 그리고, 상기 활택제로는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산, 이산화규소 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으며, 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기에서 제조된 내부상에 추가적으로 활택제 및 붕해제 중에서 선택된 1종 이상을 외부상으로 포함시키는 공정을 포함한다. 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 붕해제로는 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 전분글리콜산나트륨 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
그런 다음, 본 발명은 상기에서 제조된 내부상과 외부상 혼합물을 혼합하여 통상의 방법에 따른 타정 공정을 거쳐 나정을 제조한 연후, 이미 마크로골폴리(비닐알코올)그래프티드코폴리머, 산화티탄, 탈크 및 정제수를 혼합해 제조된 코팅액으로 코팅하여 완제품을 제조한다.
본 발명은 활성성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 내부상과 활택제 및 붕해제 중 1종 이상을 포함하는 외부상을 함유하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물과 이들의 제조방법을 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 적정한 함량의 붕해제를 활성성분과 구분하여 외부에 위치시킨 뒤 마크로골을 포함한 코팅액으로 코팅시킴으로써, 적절한 정제의 경도는 물론 활성성분과의 직접적인 접촉을 회피할 수 있어 제제의 용출률은 충분히 유지하면서도 제제의 안정성을 월등히 개선할 수 있는 효과를 얻었다.
도 1은 본 발명의 실시예 1 및 실시예2와 비교예1에 따른 용출률을 비교한 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예 및 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 제조예 및 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
＜실시예 1＞
이반드론산나트륨일수화물 168.75mg, 유당수화물 163.25mg, 미결정셀룰로오스80mg, 콜로이드성 이산화규소 4.5mg 및 스테아르산마그네슘 8.0mg을 혼합하여 과립용 혼합물을 제조하였다. 상기 과립용 혼합물을 롤러컴팩터(Roller Compactor, Fruend 사 TF-Labo)에서 4MPa의 압력하에서 압축하여 판상의 압축물을 제조하였다. 상기 압축물을 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 18메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 건식 과립물을 제조하였다.
상기 제조된 건식 과립물에 크로스포비돈 22.5mg을 첨가하여 혼합하고, 추가로 스테아르산마그네슘 3.0mg을 첨가하여 활택 혼합하였다. 제조된 최종 혼합물을 로타리 타정기(Jenn-chiang Machinery사, JC-DH-23D)를 사용하여 1정당 450mg이 되도록 압축성형하여 1정 중 이반드론산 150mg이 함유되도록 나정을 제조하였다.
이와 별도로 마크로골폴리(비닐알코올)그래프티드코폴리머, 산화티탄, 탈크를 정제수에 넣어 잘 혼화하여 코팅액을 조제한 후, 제조된 코팅액을 상기 제조된 나정에 1정당 15mg의 코팅기제가 추가되도록 코팅하여 완제품을 제조하였다.
＜실시예 2＞
우선, 포비돈 K-30 22.5mg을 정제수에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 이와 별도로 이반드론산나트륨일수화물 168.75mg, 유당수화물 162.75mg 및 미결정셀룰로오스 60mg을 스피드믹서(Speedmixer, Kisan machinery사, KM-5)에 넣어 아지테이터 100rpm, 쵸파 1000rpm의 조건으로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물에 추가로 미리 제조된 포비돈 결합액을 가한 후 아지테이터 200rpm, 쵸파 2000rpm의 조건으로 3분간 연합한 후 18메쉬(표준 규격 KSA5101-1)에서 수작업으로 제립하였다. 제립물을 트레이건조기에서 60도의 조건으로 2시간 동안 건조한 후 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 18메쉬를 이용하여 정립하여 습식과립물을 제조하였다.
상기 제조된 습식과립물에 크로스포비돈 22.5mg을 첨가하여 혼합하고, 콜로이드성 이산화규소 4.5mg 및 스테아르산마그네슘 9mg을 첨가하여 다시 혼합하였다. 상기 제조된 과립과의 혼합물을 로타리 타정기(Jenn-chiang Machinery사, JC-DH-23D)를 사용하여 1정당 450mg이 되도록 압축성형하여 1정 중 이반드론산 150mg이 함유되도록 나정을 제조하였다.
이와 별도로 마크로골폴리(비닐알코올)그래프티드코폴리머, 산화티탄, 탈크를 정제수에 넣어 잘 혼화하여 코팅액을 조제한 후, 제조된 코팅액을 상기 제조된 나정에 1정당 15mg의 코팅기제가 추가되도록 코팅하여 완제품을 제조하였다.
＜비교예 1＞
우선, 포비돈 K-30 22.5mg을 정제수에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 이와 별도로 이반드론산나트륨일수화물 168.75mg, 유당수화물 162.75mg, 미결정셀룰로오스 60mg 및 크로스포비돈 22.5mg을 스피드믹서(Speedmixer, Kisan machinery사, KM-5)에 넣어 아지테이터 100rpm, 쵸파 1000rpm의 조건으로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물에 추가로 미리 제조된 포비돈 결합액을 가한 후 아지테이터 200rpm, 쵸파 2000rpm의 조건으로 3분간 연합한 후 18메쉬(표준 규격 KSA5101-1)에서 수작업으로 제립하였다. 제립물을 트레이건조기에서 60도의 조건으로 2시간 동안 건조한 후 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 18메쉬를 이용하여 정립하여 습식과립물을 제조하였다.
상기 제조된 습식과립물에 콜로이드성 이산화규소 4.5mg 및 스테아르산 9mg을 첨가하여 혼합하였다. 상기 제조된 과립과의 혼합물을 로타리 타정기(Jenn-chiang Machinery사, JC-DH-23D)를 사용하여 1정당 450mg이 되도록 압축성형하여 1정 중 이반드론산 150mg이 함유되도록 나정을 제조하였다.
이와 별도로 히프로멜로오스 9.0mg, 산화티탄 4.5mg 및 탈크 1.5mg을 정제수에 넣어 잘 혼화하여 코팅액을 조제한 후, 제조된 코팅액을 상기 제조된 나정에 1정당 15mg의 코팅기제가 추가되도록 코팅하여 완제품을 제조하였다.
실험예 1 : 용출률 비교
상기 제조된 검체 1정을 이용하여 각 6정씩 다음의 조건으로 용출시험을 진행하였다. 용출액은 물 900mL를 사용하였으며, 대한약전 제2법인 패들법으로 50rpm의 회전으로 진행하였다. 각 시간에 5mL를 취하여 멤브레인필터로 여과한 후 고속액체크로마토그래프법을 이용하여 이반드론산의 농도를 측정하였다. 측정된 결과를 이론 농도 대비 백분율(％)로 나타내었다.
실험예 2 : 용출 안정성
상기 제조된 검체를 가속시험조건(40℃, 75％ RH)에 병뚜껑을 개봉한 상태로 보관하여 각 보존시점에서 상기 실험예1과 같은 조건으로 용출시험을 진행하였다. 용출개시 후 30분 후에 5mL를 채취하여 멤브레인필터로 여과한 후 고속액체크로마토그래프법을 이용하여 이반드론산의 농도를 측정하였다. 측정된 결과를 이론 농도 대비 백분율(％)로 나타내었다.
실험예 3 : 이반드론산 함량 안정성 비교
상기 제조된 검체를 가속시험조건(40℃, 75％ RH)에 병뚜껑을 개봉한 상태로 보관하여 각 보존시점에서 함량시험을 진행하였다. 함량시험은 각 시점별 20정을 취하여 용량플라스크에 넣어 완전히 녹인 후 멤브레인필터로 여과한 후 고속액체크로마토그래프법에 따라 시험하여 이반드론산의 농도를 계산하였다. 계산은 1정 중 함유된 이반드론산의 이론양 대비 백분율(％)로써 산출하여 계산하였다.
Claims (6)
- 활성성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물 100mg 내지 300mg, 부형제 및 활택제를 포함하는 내부상;
스테아르산 마그네슘 및 붕해제를 포함하는 외부상; 및
코팅제를 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 붕해제는 전체 함량 중 2 내지 15％(W/W) 포함하는 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 코팅제로서 마크로골을 포함하는 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
- 활성성분인 이반드론산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물, 부형제 및 활택제를 포함하는 내부상을 제조하는 단계;
상기 내부상의 외부에 스테아르산 마그네슘 및 붕해제를 첨가하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
상기 혼합물에 코팅제를 첨가하여 코팅하는 단계
를 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 제조방법. - 제1항에 있어서, 내부상이 결합제를 추가로 포함하는 것인, 골다공증 예방 또는 치료용 조성물.
- 제4항에 있어서, 내부상이 결합제를 추가로 포함하는 것인, 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 제조방법.
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| KR1020100110700A KR101244414B1 (ko) | 2010-11-05 | 2010-11-05 | 고함량 이반드론산 함유 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법 |
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Citations (2)
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| US6294196B1 (en) * | 1998-10-09 | 2001-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical composition containing diphosphonic acid or salt thereof |
| KR100694550B1 (ko) * | 2002-12-20 | 2007-03-13 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 고용량의 이반드로네이트 제형물 |
-
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- 2010-11-05 KR KR1020100110700A patent/KR101244414B1/ko active IP Right Grant
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| KR100694550B1 (ko) * | 2002-12-20 | 2007-03-13 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 고용량의 이반드로네이트 제형물 |
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