ES2255301T3 - Procedimiento para la preparacion de composiciones farmaceuticas orales que comprenden bisfosfonatos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de composiciones farmaceuticas orales que comprenden bisfosfonatos.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de composi- ciones farmacéuticas para la aplicación oral de bis- fosfonatos, donde el bisfosfonato se granula en húmedo de una manera conocida per se en un granulador de lecho fluidificado usando coadyuvante que no tienen acción abrasiva y donde el granulado húmedo es luego secado en el lecho fluidificado, tamizado a través de un tamiz que tiene un ancho de malla adecuado y procesado adicionalmente mediante técnicas conocidas per se para formar composiciones farmacéuticas que contienen hasta 50 mg de sustancia activa por dosis unitaria.
Description
Procedimiento para la preparación de
composiciones farmacéuticas orales que comprenden bisfosfonatos.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de composiciones farmacéuticas de aplicación oral que
contienen como sustancia activa derivados de ácido
aminoalquilo-1,1-difosfónico o sales
de los mismos fisiológicamente seguras (denominadas a continuación
mediante el término general bisfosfonatos).
Los bisfosfonatos son importantes en el
tratamiento de enfermedades óseas y algunos trastornos del
metabolismo de calcio tal como hipercalcemia, osteoporosis,
osteolisis tumoral, Enfermedad de Paget, etc.
Las preparaciones farmacéuticas en general deben
satisfacer los requisitos de exactitud con respecto al contenido, la
uniformidad de contenido y pureza. Las propiedades especiales de
sustancias activas pueden influenciar adversamente el contenido, la
uniformidad y la pureza de la forma de administración. Es sabido que
los bisfosfonatos son un grupo de sustancias con una fuerte
tendencia a formar complejos con iones metálicos. Las preparaciones
farmacéuticas convencionales para aplicación oral se producen
usualmente en instalaciones y aparatos con superficies metálicas y
por consiguiente cuando se procesan los bisfosfonatos, la sustancia
altamente activa formadora de complejo entra en contacto con el
material complejante. Esto sucede particularmente cuando se usa agua
o un medio acuoso en el procesamiento. Un remedio consiste en
elaboración en seco, particularmente en el principio de la formación
directa de pastillas, debido a que en este caso se evita la
granulación en húmedo. La formación directa de pastillas es un
método muy apropiado para producir pastillas para dosis elevadas. Es
conocido, sin embargo, que las formas de dosis elevados de
bisfosfonatos para administración oral están particularmente sujetas
a problemas de compatibilidad, lo cual hace que el tratamiento oral
sea difícil. Los ácidos aminobisfosfónicos en particular producen
irritación del tracto gastrointestinal superior (H. Fleisch,
Bisphosphonates in Bone Disease, Herbert Fleisch, Berne, 1993;
páginas 126-131). En la formación directa de
pastillas además tal como en el caso en el que un polvo no granulado
es introducido en cápsulas de gelatina, existe el riesgo de
fluctuaciones del contenido particularmente para sustancias activas
de dosificación baja o muy bajo. Por tal razón es indispensable la
granulación en húmedo a pesar del riesgo mencionado de formación de
complejos. Cuando se usan mezcladores de alta velocidad, la
sustancia activa se mezcla con coadyuvantes y se granula en húmedo
con agua o con una solución aglutinante acuosa. En el proceso la
sustancia activa se lleva a un contacto muy intenso con las
superficies metálicas del aparato. El riesgo de formación de
complejo puede incrementarse adicionalmente por el efecto abrasivo
de ciertos coadyuvantes farmacéuticos.
El objetivo de la invención consiste por lo tanto
en desarrollar un proceso para la preparación de composiciones
farmacéuticas que contienen bisfosfonato para aplicación oral, que
contiene preferiblemente hasta 50 mg de sustancia activa por dosis
unitaria, a fin de reducir la pérdida de sustancia activa en la
preparación de las composiciones.
Con tal fin de acuerdo con la invención, los
bisfosfonatos se convierten mediante granulación del hecho
fluidificado conocida (Liebermann et al., "Pharmaceutical
Dosage Forms", Tablets, 2nd ed. 1990, Marcel Dekker, New York,
Basle; Pietsch: "Size Enlargements by Agglomeration", John
Wiley & Sons, Chichester) en formulaciones apropiadas para
aplicación oral. La granulación en lecho fluidificado es un método
convencional de granulación en húmedo. Inesperadamente, sin embargo,
este método puede reducir la pérdida de sustancia activa o la
disminución del contenido de la sustancia activa en la formulación a
menos de 6% en peso, preferiblemente a menos de 4% en peso.
La invención se refiere por lo tanto a un proceso
para la preparación de composiciones farmacéuticas para aplicación
oral de bisfosfonatos donde el bisfosfonato se granula en húmedo de
una manera conocida per se en un granulador de lecho
fluidificado usando coadyuvantes que no tienen acción abrasiva y
donde el granulado en húmedo es secado en el lecho fluidificado,
pasado a través de un tamiz que tiene un ancho de malla apropiado y
procesado adicionalmente mediante técnicas conocidas per se
para formar las composiciones farmacéuticas.
Dicha desventaja de la formación de complejo
durante la granulación en húmedo no constituye por lo tanto un
problema actualmente cuando se preparan preparaciones de baja dosis
de bisfosfonato. Las composiciones farmacéuticas se producen
preferiblemente con un contenido de hasta 50 mg, particularmente de
hasta 10 mg de bisfosfonato por dosis unitaria. El término "dosis
unitaria" denota la forma discreta de administración, es decir,
la cápsula o pastilla individual.
Las composiciones farmacéuticas se preparan de
acuerdo con la invención granulando la sustancia activa en un
granulador de lecho fluidificado conocido per se, usando
coadyuvantes que no tienen ningún efecto abrasivo durante el proceso
en plantas de producción farmacéutica convencional, por ejemplo, tal
como sucede en el dióxido de
silicio.
silicio.
Preferiblemente la sustancia activa en solución o
en suspensión conjuntamente con una solución aglutinante acuosa es
rociada sobre o con otros coadyuvantes apropiados y es granulada o
dicha sustancia activa y coadyuvantes en forma de polvo seco se
colocan en un granulador de lecho fluidificado y se granulan
mediante la pulverización de una solución aglutinante acuosa en la
mezcla en polvo. Alternativamente puede rociarse también agua en la
mezcla pulverulenta, la cual en este caso contiene un
aglutinante.
El granulado húmedo resultante se seca luego en
el granulador de lecho fluidificado hasta que el material tiene un
contenido de humedad residual aceptable para su procesamiento
posterior en una composición farmacéutica en otras máquinas. El
granulado seco se hace pasar a través de un tamiz que tiene un ancho
de malla apropiado y luego se procesa mediante técnicas conocidas
mezclándose con otros aditivos si es necesario.
Los siguientes bisfosfonatos son sustancias
activas que pueden usarse de acuerdo con la invención bajo la forma
de ácidos libres o de sales o hidratos farmacéuticamente
compatibles, particularmente sales de sodio:
(4-amino-1-hidroxibutilideno)bis-fosfonato(alendronato),
(Diclorometilen)bis-fosfonato(clorodronato),
[1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propilideno]bis-fosfonato(EB-1053),
(1-hidroxietilideno)bis-fosfonato(etidronato),
[1-hidroxi-3-(metil
pentil amino)propilideno]bis-fosfonato
(ibandronato),
[(Ciclopentilamino)-metileno]bis-fosfonato(incadronato),
(6-amino-1-hidroxihexilideno)bis-fosfonato(neridronato),
[3-(dimetilamino)-1-hidroxipropilideno]bis-fosfonato
(olpadronato),
(3-amino-1-hidroxipropilideno)bis-fosfonato(pamidronato),
[1-hidroxi-2-(3-piridinil)etileno]bis-fosfonato(risedronato),
[[(4-clorofenil)tilo)]-metileno]bis-fosfonato(tiludronato),
[1-hidroxi-2-imidazo-(1,2-a)piridin-3-il-etilideno]bis-fosfonato(YH
529),
[1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etilideno]bis-fosfonato
(zoledronato).
Dichas sustancias y su preparación son conocidas
y han sido descritas por ejemplo en las siguientes referencias.
Patente Norteamericana nº 4.705.651, (Alendronato), Patente
Norteamericana nº 4.927.814 (ibandronato), Patentes Norteamericanas
n^{os} 3.468.935, 3.400.147, 3.475.486 (Etidronato), O.T. Quimby
et al., J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (Clodronato) y
la Patente Norteamericana nº 4.505.321 (Rizendronato), y las
Patentes Norteamericanas n^{os} 4.134.969 y 3.962.432
(Pamidronato), Patente Norteamericana nº 5.130.304
(EB-1053), Patente Norteamericana nº 4.970.335
(Incadronato), Patente Belga nº 885.139 (Neridronato), Patente
Norteamericana nº 4.054.598 (Olpadronato), Patentes Norteamericanas
n^{os} 4.746.654, 4.876.248 y 4.980.171 (Tilundronato), Patente
Norteamericana nº 4.990.503 (YH 529) y Patente Norteamericana nº
4.939.130 (Zolendronato).
La invención se usa preferiblemente para producir
preparaciones farmacéuticas que contienen la sustancia activa en una
proporción de hasta 50 mg por dosis unitaria, preferiblemente hasta
10 mg y particularmente de preferencia 0,1 a 5 mg y 0,1 a 2,5 mg. El
Ibandronato es una sustancia activa particularmente preferida,
particularmente en forma de monohidrato de Ibandronato (Na).
Los coadyuvantes que no tienen un efecto abrasivo
durante la granulación, pueden ser, de acuerdo con la invención
rellenos, tales como lactosa en forma de hidrato o anidrato,
alcoholes de azúcar, tales como manitol, coadyuvantes para pastillas
tales como celulosa en forma fibrosa o microcristalina, y
aglutinantes tales como polivinilpirrolidona (Povidona USP) o éteres
de celulosa tales como metilhidroxipropilcelulosa. Se usa por lo
menos un coadyuvante que actúa como aglutinante.
Preferiblemente por lo menos uno de los
coadyuvantes es lactosa, celulosa microcristalina o
polivinilpirrolidona. En una realización preferida, se usa
1-99% en peso de lactosa, 1-99% en
peso de celulosa microcristalina, se usan 0,1-20% en
peso, y particularmente en forma preferible 25-75%
en peso de lactosa, 10-20% en peso de celulosa
microcristalina y 2-3% en peso de polivinil
pirrolidona.
El granulado es procesado adicionalmente con
métodos conocidos usando si es necesario coadyuvantes adicionales,
para pastillas, pastillas masticables, pastillas efervescentes,
pastillas con película, grageas y gránulos o se envasan en cápsulas
de gelatina dura o saquitos. Los coadyuvantes usados para procesar
adicionalmente son lubricantes convencionales por ejemplo ácido
esteárico, desintegrantes, por ejemplo polivinilpirrolidona
reticulada (Crospovidona USPNF), reguladores de flujo, por ejemplo
dióxido de silicio coloidal, por ejemplo dióxido de silicio
coloidal, coadyuvantes para pastillas, etc. En una realización
preferida, el proceso adicional de granulación se lleva a cabo
mediante la adición de ácido esteárico como lubricante en cantidades
de menos de 5% en peso con referencia al peso total de la forma de
administración particularmente 0,05 a 3% en peso de ácido
esteárico.
La preparación de composiciones farmacéuticas de
acuerdo con la invención mediante granulación en lecho fluidificado,
particularmente mediante el proceso de secado en granulador de lecho
fluidificado, da como resultado un contacto menos intenso entre el
material y la superficie del aparato, lo cual reduce
sorprendentemente la pérdida de sustancia activa. Esto es
particularmente ventajoso cuando el contenido de sustancia activa de
la dosis unitaria es pequeño. Esto evita substancialmente las
desventajas previamente descritas en la producción convencional de
formas para la administración oral.
La invención se explicará a continuación en forma
más detallada con referencia a los ejemplos, sin limitarse a los
mismos.
(Ejemplo
comparativo)
Producción de cápsulas de 2,5 mg de Ibandronato
después de granulación en un granulador/mezclador de alta velocidad
(tamaño de la partida para 45.000 cápsulas).
| Constituyentes | g \hskip0,5cm |
| Ibandronato de Na | 120,24 |
| Lactosa | 7.934,76 |
| Polivinil pirrolidona | 202,50 |
| Polivinil pirrolidona reticulada (desintegrante) | 562,50 |
| Ácido esteárico (lubricante) | 180,00 |
La cantidad de sustancia activa por cápsula es
equivalente a 2,5 mg de ácido libre.
Se mezclaron lactosa, ibandronato y
polivinilpirrolidona durante dos minutos con un factor de relleno de
50% en una mezcladora/granuladora de alta velocidad (de tipo
Diosna), y luego se granularon con agua durante ocho minutos. El
granulado en húmedo se secó en un lecho fluidificado (aparato de
tipo Aeromatic) se hizo pasar a través de un tamiz de 0,8 mm, se
mezcló con desintegrante y lubricante (mezclador de tipo Rhoenrad,
y con un tiempo de mezclado de 10 minutos) y se encapsularon en
cápsulas de gelatina dura de tamaño 2 sin compresión en una máquina
para cápsulas (tipo MG2/G36) que tiene una capacidad de 20.000
cápsulas por hora.
| Peso establecido para relleno: | 200,00 mg |
| Peso real de relleno de acuerdo con el control en proceso | 200,90 mg |
Contenido de sustancia activa que se encuentra en
cápsulas producidas de esta manera: 94,8% \pm 5,2% (n = 10
mediciones individuales).
(Ejemplo
comparativo)
Producción de cápsulas de 1,0 mg de Ibandronato
después de granulación en un granulador/mezclador de alta velocidad
(tamaño de la partida para 5.000 cápsulas).
| Constituyentes | g \hskip0,5cm |
| Ibandronato de Na | 5.345 |
| Lactosa | 999,655 |
| Polivinil pirrolidona | 22.500 |
| Polivinil pirrolidona, entrecruzada (desintegrante) | 62.500 |
| Ácido esteárico (lubricante) | 10.000 |
La cantidad de sustancia activa por cápsula es
equivalente a 1,0 mg de ácido libre.
Se mezclaron lactosa, ibandronato y
polivinil-pirrolidona durante dos minutos en una
mezcladora/granulada de alta velocidad (de tipo Diosna), y luego se
granularon con agua durante diez minutos. El granulado en húmedo se
secó en un lecho fluidificado (aparato de tipo Aeromatic) se hizo
pasar a través de un tamiz de 0,8 mm, se mezcló con desintegrante y
lubricante (mezclador de tipo Rhoenrad, y con un tiempo de mezclado
de 10 minutos) y se encapsularon en cápsulas de gelatina dura de
tamaño 2 mediante una máquina encapsuladora (tipo KFM Harro
Höflinger).
| Peso establecido para relleno: | 200,0 mg |
| Peso real de relleno de acuerdo con el control en proceso | 220,5 mg |
Contenido de sustancia activa que se encuentra en
cápsulas producidas de esta manera: 94,9% \pm 1,9% (n = 10
mediciones individuales).
Producción de pastillas de 1,0 mg de Ibandronato
después de granulación en un lecho fluidificado (tamaño de la
partida para 60.000 cápsulas).
| Constituyentes | g \hskip0,5cm |
| Ibandronato de Na | 64,14 |
| Lactosa | 4.405,86 |
| Polivinil pirrolidona | 150,00 |
| Polivinil pirrolidona, entrecruzada (desintegrante) | 300,00 |
| Ácido esteárico (lubricante) | 120,00 |
| Celulosa microcristalina | 900,00 |
| SiO_{2} coloidal (agente de flujo) | 60,00 |
La cantidad de sustancia activa por cápsula es
equivalente a 1,0 mg de ácido libre.
Se granularon lactosa, y 600 g de celulosa
microcristalina con una solución acuosa de
polivinil-pirrolidona e ibandronato en un
granulador de lecho fluidificado (tipo Aeromatic). El granulado
húmedo se secó en el lecho fluidificado (tipo Aeromatic), se hizo
pasar a través de un tamiz de 1,0 mm, se mezcló con desintegrante,
lubricante, regulador de flujo y 300 g de celulosa microcristalina
(mezclador de tipo Turbula, tiempo de mezcla de 5 minutos) y se
convirtió en pastillas mediante una prensa formadora de pastillas
(tipo Korsch) que tiene una capacidad de 25.000 pastillas por
hora.
| Peso estabilizado de las pastillas: | 100,00 mg |
| Peso real de las pastillas de acuerdo con el control en proceso | 101,30 mg |
Contenido de sustancia activa que se encuentra
por pastilla producida de esta manera: 98,3% \pm 4,2% (n = 10
mediciones individuales).
El contenido de sustancia activa de las pastillas
estuvo dentro de los límites de aceptación.
Producción de pastillas de 0,1 mg de Ibandronato
después de la granulación en un lecho fluidificado (tamaño de la
partida para 150.000 pastillas).
| Constituyentes | g \hskip0,5cm |
| Monohidrato de Ibandronato de Na | 16,95 |
| Lactosa | 11.158,05 |
| Polivinil pirrolidona | 375,00 |
| Polivinil pirrolidona reticulada (desintegrante) | 750,00 |
| Ácido esteárico (lubricante) | 300,00 |
| Celulosa microcristalina | 2.250,00 |
| Si_{2} coloidal (agente de flujo) | 150,00 |
La cantidad de sustancia activa por cápsula es
equivalente a 1,0 mg de ácido libre.
Se granularon lactosa y 1.500 g de celulosa
microcristalina con una solución acuosa de
polivinil-pirrolidona e ibandronato en un
granulador de lecho fluidificado (tipo Aeromatic). El granulado
húmedo se secó en el lecho fluidificado (tipo Aeromatic), se hizo
pasar a través de un tamiz de 1,0 mm, se mezcló con desintegrante,
lubricante, regulador de flujo y 750 g de celulosa microcristalina
(mezclador de tipo Turbula, tiempo de mezcla de 10 minutos) y se
convirtió en pastillas mediante una prensa formadora de pastillas
(tipo Korsch) que tiene una capacidad de 60.000 pastillas por
hora.
| Peso estabilizado de las pastillas: | 100,00 mg |
| Peso real de las pastillas de acuerdo con el control en proceso | 101,30 mg |
Contenido de sustancia activa que se encuentra
por pastilla producida de esta manera: 98,5% \pm 2,4% (n = 10
mediciones individuales).
El contenido de sustancia activa de las pastillas
estuvo dentro de los límites de aceptación.
Claims (11)
1. Un procedimiento para la preparación de
composiciones farmacéuticas para la aplicación oral de
bis-fosfonatos, donde el bisfosfonato se granula en
húmedo de una manera conocida per se en un granulador de
lecho fluidificado usando coadyuvante que no tienen acción abrasiva
y donde el granulado húmedo es luego secado en el lecho
fluidificado, tamizado a través de un tamiz que tiene un ancho de
malla adecuado y procesado adicionalmente mediante técnicas
conocidas per se para formar composiciones farmacéuticas que
contienen hasta 50 mg de sustancia activa por dosis unitaria.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el bisfosfonato en solución o suspensión y
conjuntamente con un aglutinante acuoso se rocía sobre los otros
coadyuvantes y se granula.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el bisfosfonato y los coadyuvantes en forma
de polvo seco se colocan en un reactor de lecho fluidificado y se
granulan mediante pulverización de agua en la mezcla en polvo que
en este caso contiene un aglutinante, o el polvo que contiene la
sustancia activa se granula mediante pulverización en una solución
aglutinante acuosa.
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 donde el bisfosfonato usado es
alendronato, clodronato, EB-1053, etidronato,
ibandronato, incadronato, neridronato, olpadronato, pamidronato,
risedronato, tiludronato, YH 529 o zoledronato en forma de ácido
libre o de una sal o hidrato farmacéuticamente compatible,
particularmente la sal de sodio.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4 donde el bisfosfonato usado es ibandronato.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 donde por lo menos uno de los
coadyuvantes es lactosa, celulosa microcristalina o
polivinilpirrolidona.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6 donde los coadyuvantes usados son
1-99% en peso de lactosa, 1-99% en
peso de celulosa microcristalina y 0,1-20% en peso
de polivinilpirrolidona.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el cual se usan 25-75% en peso
de lactosa, 10-20% en peso de celulosa
microcristalina y 2-3% en peso de
polinilpirrolidona.
9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 donde se lleva a cabo un procesamiento
de pastillas, cápsulas, pastillas con película, grageas, gránulos,
pastillas efervescentes, pastillas masticables o granulados en
saquitos.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9 en el que se efectúa un procesamiento adicional con
adición de 0,05-3% en peso de ácido esteárico a la
mezcla.
11. Una composición farmacéutica para aplicación
oral de bisfosfonatos cuando se prepara de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| EP98119103 | 1998-10-09 | ||
| EP98119103A EP0998933A1 (de) | 1998-10-09 | 1998-10-09 | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2255301T3 true ES2255301T3 (es) | 2006-06-16 |
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ID=8232770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99948919T Expired - Lifetime ES2255301T3 (es) | 1998-10-09 | 1999-10-01 | Procedimiento para la preparacion de composiciones farmaceuticas orales que comprenden bisfosfonatos. |
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Families Citing this family (77)
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