KR100496086B1

KR100496086B1 - 비스포스포네이트를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조 방법

Info

Publication number: KR100496086B1
Application number: KR10-2001-7004311A
Authority: KR
Inventors: 가벨롤프-디에터; 뫼켈요른; 부그하인리히
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2005-06-20
Also published as: EP0998933A1; TR200100888T2; DE69929219T2; JP3725427B2; WO2000021541A1; ATE314075T1; JP2002527399A; AR019242A1; ZA200102273B; CN1154498C; EP1117411A1; CA2345818C; ES2255301T3; DK1117411T3; CN1319016A; EP1117411B1; KR20010073202A; CA2345818A1; AR057636A2; US6419955B1

Abstract

본 발명은 경구 투여용 비스포네이트-함유 약학 조성물을 제조하는 방법으로서, 활성 물질을 마모 작용을 갖지 않는 보조제를 사용하여 유동층 과립기내에서 공지된 방식에 따라 습윤 과립화하고, 이어서 습윤 과립을 유동층에서 건조시키고, 적합한 메쉬 너비를 갖는 스크린을 통해 선별하고, 공지된 기술에 따라 추가로 가공하여 약학 조성물을 형성하는 방법에 관한 것이다.

Description

비스포스포네이트를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING BISPHOSPHONATES}

본 발명은 활성 물질로서 아미노알킬-1,1-디포스폰산 유도체 또는 이의 생리학적으로 안전한 염(이후로 일반적 용어인 "비스포스포네이트"로 지칭한다)을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

비스포스포네이트는 고칼슘혈증, 골다공증, 종양 골용해, 파제트병(Paget's disease) 등과 같은 골 질환 및 일부 칼슘 대사의 장애를 치료하는데 중요하다.

일반적으로 약학 제제는 함량, 함량의 균일성 및 순도와 관련된 엄격한 요건을 만족시켜야만 한다. 활성 물질의 특정 성질이 투여형의 함량, 균일성 및 순도에 역효과를 미칠 수 있다. 비스포스포네이트는 다가 금속 이온과 함께 착체를 형성하는 경향이 강한 물질에 속하는 것으로 공지되어 있다. 통상적인 경구 투여용 약학 제제는 금속 표면을 갖는 시설 및 장비내에서 통상 제조되며, 결과적으로 비스포스포네이트를 가공하는 경우 고도의 착체 형성 활성 물질이 착체 형성가능한 물질과 접촉하게 된다. 이는 물 또는 수성 매질이 가공중에 사용되는 경우 특히 그러하다. 하나의 해결책은 건식 가공으로, 특히 직접 타정법(direct tableting principle)으로 건식 가공을 하는 것인데, 이런 경우에는 습윤 과립화를 피할 수 있기 때문이다. 직접 타정법은 높은 투여량의 정제를 제조하는데 매우 적합한 방법이다. 그러나, 공지된 바대로, 높은 투여량의 경구 투여용 비스포스포네이트는 상용성의 문제를 가지고 있어, 경구 치료를 어렵게 한다. 특히 아미노디포스폰산은 상부 위장관을 자극한다(플레이쉬(H. Fleisch)의 문헌[Bisphosphonates in Bone Disease, Herbert Fleisch, Berne, 1993; pages 126-131]). 또한, 직접 타정법은 과립화되지 않은 분말로 젤라틴 캡슐을 충진시키는 경우와 마찬가지로, 특히 낮은 투여량 또는 매우 낮은 투여량의 활성 물질에 대해 함량 기복의 위험성이 있다. 이런 이유 때문에, 상기 착체 형성의 위험에도 불구하고 습윤 과립화가 반드시 필요하다. 고속 혼합기를 사용하는 경우, 활성 물질을 보조제와 혼합하고 물 또는 결합제 수용액을 사용하여 습윤 과립화한다. 이러한 공정에서, 활성 물질은 장비의 금속 표면과 매우 격렬하게 접촉된다. 착체 형성의 위험성은 일부 약학 보조제의 마모 작용에 의해 추가적으로 증가될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 목적은 약학 조성물의 제조시 활성 물질의 손실을 감소시키기 위한, 비스포네이트를 함유하는, 바람직하게는 단위 투여량당 50㎎ 이하의 활성 물질을 함유하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조 방법을 개발하는 것이다.

이러한 목적을 위해, 본 발명에서는 비스포스포네이트를 공지된 유동층 과립화(리버맨(Liebermann) 등의 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms" Tablets, 2판. 1990, Marcel Dekker, New York, Basle; Pietsch: "Size Enlargement by Agglomeration", John Wiley & Sons, Chichester])에 의해 경구 투여용으로 적합한 배합물로 전환시킨다. 유동층 과립화는 통상적인 습윤 과립화 방법이다. 그러나, 예상치 못하게, 이 방법은 활성 물질의 손실 또는 배합물내 활성 물질의 함량이 6중량% 미만, 바람직하게는 4중량% 미만까지 감소되는 것을 줄일 수 있다.

따라서, 본 발명은 비스포스포네이트의 경구 투여용 약학 조성물의 제조 방법으로서, 비스포스포네이트를 마모 작용을 갖지 않는 보조제를 사용하여 유동층 과립기에서 공지된 방식에 따라 습윤 과립화한 후, 습윤 과립을 유동층에서 건조시키고, 적합한 메쉬(mesh) 너비를 갖는 스크린을 통해 선별하고, 공지된 방식에 따라 추가로 가공하여 약학 조성물을 형성하는 방법에 관한 것이다.

그러므로, 습윤 과립화 동안 착체를 형성하는 단점은, 낮은 투여량의 비스포스포네이트 제제를 제조하는 경우에는 더 이상 문제가 되지 않는다. 약학 조성물은 단위 투여량당 바람직하게는 비스포네이트 50㎎ 이하, 특히 10㎎ 이하의 함량을 갖도록 제조된다. "단위 투여량"이란 용어는 별도의 투여형, 즉, 개별적인 정제 또는 캡슐을 의미한다.

본 발명에 따라, 통상적인 약학 제조 설비로 가공하는 동안 마모 작용을 갖지 않는 보조제(예컨대, 이산화 규소)를 사용하여 공지된 유동층 과립기내에서 활성 물질을 과립화하여 약학 조성물을 제조한다.

바람직하게는, 결합제 수용액과 함께 용액 또는 현탁액 형태의 활성 물질을 다른 적합한 보조제상에 분무하고 과립화하거나, 또는 무수 분말 형태의 활성 물질 및 보조제를 유동층 과립기에 위치시키고 결합제 수용액을 분말 혼합물에 분무함으로써 과립화하거나, 다르게는 결합제를 함유하는 분말 혼합물에 물을 분무할 수 있다.

생성된 습윤 과립을, 이 물질이 다른 기계에서 추가적으로 약학 조성물로 가공하기에 허용가능한 잔여 수분 함량을 가질 때까지 유동층 과립기내에서 건조시킨다. 건조된 과립을 적합한 메쉬 너비를 갖는 스크린을 통해 통과시키고, 이어서 필요한 경우 다른 첨가제와 함께 혼합하여, 공지된 기술에 의해 추가적으로 가공한다.

하기 비스포스포네이트는 유리 산 또는 이의 약학적으로 상용가능한 염 또는 수화물, 특히 나트륨 염의 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있는 활성 물질이다:

(4-아미노-1-하이드록시부틸리덴)비스-포스포네이트(알렌드로네이트),

(디클로로메틸렌)비스-포스포네이트(클로드로네이트),

[1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴]비스-포스포네이트(EB-1053),

(1-하이드록시에틸리덴)비스-포스포네이트(에티드로네이트),

[1-하이드록시-3-(메틸 펜틸 아미노)프로필리덴]비스-포스포네이트(이반드로네이트),

[(사이클로헵틸아미노)-메틸렌]비스-포스포네이트(인카드로네이트),

(6-아미노-1-하이드록시헥실리덴)비스-포스포네이트(네리드로네이트),

[3-(디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴]비스-포스포네이트(올파드로네이트),

(3-아미노-1-하이드록시프로필리덴)비스-포스포네이트(파미드로네이트),

[1-하이드록시-2-(3-피리디닐)에틸렌]비스-포스포네이트(리세드로네이트),

[[(4-클로로페닐)티올]-메틸렌]비스-포스포네이트(틸루드로네이트),

[1-하이드록시-2-이미다조-(1,2-a)피리딘-3-일 에틸리덴]비스-포스포네이트(YH 529) 및

[1-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴]비스-포스포네이트(졸레드로네이트).

상기 물질 및 이들의 제조법은 공지되어 있고, 예를 들면, 하기와 같은 참고 문헌에 기술되어 있다: 미국 특허 제 4,705,651 호(알렌드로네이트), 미국 특허 제 4,927,814 호(이반드로네이트), 미국 특허 제 3,468,935 호, 제 3,400,147 호, 제 3,475,486 호(에티드로네이트), 큄비(O.T. Quimby) 등의 문헌[J. Org. Chem. 32, 4111 (1967)](클로드로네이트) 및 미국 특허 제 4,505,321 호(리세드로네이트), 미국 특허 제 4,134,969 호 및 제 3,962,432 호(파미드로네이트), 미국 특허 제 5,130,304 호(EB-1053), 미국 특허 제 4,970,335 호(인카드로네이트), 벨기에 특허 제 885139 호(네리드로네이트), 미국 특허 제 4,054,598 호(올파드로네이트), 미국 특허 제 4,746,654 호, 제 4,876,248 호 및 제 4,980,171 호(틸루드로네이트), 미국 특허 제 4,990,503 호(YH 529) 및 미국 특허 제 4,939,130 호(졸레드로네이트).

본 발명은, 단위 투여량당 50㎎ 이하, 바람직하게는 10㎎ 이하, 특히 바람직하게는 0.1 내지 5㎎ 및 0.1 내지 2.5㎎의 비율의 활성 물질을 함유하는 약학 제제를 제조하기 위해 사용하는 것이 바람직하다. 이반드로네이트, 특히 Na-이반드로네이트 모노하이드레이트 형태의 이반드로네이트가 특히 바람직한 활성 물질이다.

본 발명에 따라, 과립화하는 동안 마모 작용을 갖지 않는 보조제로는, 수화물 또는 무수물 형태의 락토스와 같은 충진제, 만니톨과 같은 당 알콜; 미세결정질 또는 섬유질 형태의 셀룰로스와 같은 타정 보조제; 및 폴리비닐 피롤리돈(포비돈(Povidone) USP)과 같은 결합제 또는 메틸 하이드록시프로필 셀룰로스와 같은 셀룰로스 에테르가 사용될 수 있다. 결합제로 작용하는 보조제를 하나 이상 사용할 수 있다.

바람직한 것은 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 보조제이다. 바람직한 양태에서, 1 내지 99중량%의 락토스, 1 내지 99중량%의 미세결정질 셀룰로스, 0.1 내지 20중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 사용하며, 특히 바람직하게는 25 내지 75중량%의 락토스, 10 내지 20중량%의 미세결정질 셀룰로스 및 2 내지 3중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 사용한다.

과립을, 필요한 경우 추가적인 보조제를 사용하여, 공지된 방법에 의해 정제, 저작성 정제, 발포정, 필름 정제, 당의정 및 펠렛으로 추가적으로 가공하거나 또는 경질 젤라틴 캡슐 또는 작은 봉지에 충진시킨다. 추가적인 공정에 사용되는 보조제는 통상적인 윤활제(예컨대, 스테아르산), 붕해제[예컨대, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(크로스포비돈(Crospovidone) USPNF)], 유동 조절제(예컨대, 콜로이드성 이산화 규소), 타정 보조제 등이다. 하나의 바람직한 양태에서, 윤활제로서 스테아르산을 투여형의 총중량을 기준으로 5중량% 미만, 특히 0.05 내지 3중량%로 첨가하여 과립을 추가적으로 가공한다.

본 발명에 따라 유동층 과립화에 의해, 특히 유동층 과립기에서 건식 가공에 의해 약학 조성물을 제조하면 물질과 장비 표면 사이의 접촉을 약화시켜, 놀랍게도 활성 물질의 손실을 감소시킨다. 이는 단위 투여량의 활성 물질 함량이 적은 경우 특히 유리하다. 이로써, 경구 투여형의 통상적인 제조에 있어 상기 기술한 단점을 실질적으로 피할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예를 참고로 보다 상세히 설명될 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1(비교예)

고속 혼합기/과립기에서 과립화한 후의 이반드로네이트 2.5㎎ 캡슐의 제조(45,000개의 캡슐을 위한 배치 크기).

구성물	g
Na-이반드로네이트	120.24
락토스	7934.76
폴리비닐 피롤리돈	202.50
가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(붕해제)	562.50
스테아르산(윤활제)	180.00

캡슐당 활성 물질의 양은 2.5㎎의 유리 산과 동일하다.

락토스, 이반드로네이트 및 폴리비닐 피롤리돈을 고속 혼합기/과립기(디오스나(Diosna) 유형)내에서 50%의 충진율로 2분 동안 혼합하고 이어서 물로 8분 동안 과립화하였다. 습윤 과립을 유동층(에어로매틱(Aeromatic) 유형 장비)에서 건조시키고, 0.8㎜ 스크린을 통해 통과시키고, 붕해제 및 윤활제와 함께 혼합하고(로엔라드(Rhoenrad) 유형 혼합기, 10분 동안 혼합), 시간당 20,000개의 캡슐 생산 능력을 갖는 캡슐 기계(유형 MG2/G36)에서 압축없이 크기-2의 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화하였다.

설정 충진 중량	200.0㎎
공정내 제어(in-process control)에 따른 실제 충진 중량	200.9㎎

이 방식으로 제조된 캡슐내에 존재하는 활성 물질의 함량: 94.8%±5.2%(10회 측정치).

실시예 2(비교예)

고속 혼합기/과립기에서 과립화한 후의 이반드로네이트 1.0㎎ 캡슐의 제조(5,000개의 캡슐을 위한 배치 크기).

구성물	g
Na-이반드로네이트	5.345
락토스	999.655
폴리비닐 피롤리돈	22.500
가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(붕해제)	62.500
스테아르산(윤활제)	10.000

캡슐당 활성 물질의 양은 1.0㎎의 유리 산과 동일하다.

락토스, 이반드로네이트 및 폴리비닐 피롤리돈을 고속 혼합기/과립기(디오스나 유형)내에서 2분 동안 혼합하고 이어서 물로 10분 동안 과립화하였다. 습윤 과립을 유동층(에어로매틱 유형 장비)에서 건조시키고, 0.8㎜ 스크린을 통해 선별하고, 붕해제 및 윤활제와 함께 혼합하고(로엔라드 유형 혼합기, 10분 동안 혼합), 캡슐 기계(유형 KFM 하로 훼플리거(Harro Hofliger))에서 크기-2의 경질 젤라틴 캡슐에 담았다.

설정 충진 중량	220.00㎎
공정내 제어에 따른 실제 충진 중량	220.05㎎

이 방식으로 제조된 캡슐내에 존재하는 활성 물질의 함량: 94.9%±1.9%(10회 측정치).

실시예 3

유동층에서 과립화한 후의 이반드로네이트 1.0㎎ 정제의 제조(60,000개의 정제를 위한 배치 크기).

구성물	g
Na-이반드로네이트	64.14
락토스	4405.86
폴리비닐 피롤리돈	150.00
가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(붕해제)	300.00
스테아르산(윤활제)	120.00
미세결정질 셀룰로스	900.00
콜로이드성 SiO₂(유동제)	60.0

정제당 활성 물질의 양은 1.0㎎의 유리 산과 동일하다.

락토스 및 600g의 미세결정질 셀룰로스를 유동층 과립기(에어로매틱 유형)내에서 폴리비닐 피롤리돈 및 이반드로네이트의 수용액으로 과립화하였다. 습윤 과립을 유동층(에어로매틱 유형)에서 건조시키고, 1.0㎜ 스크린을 통해 통과시키고, 붕해제, 윤활제, 유동 조절제 및 300g의 미세결정질 셀룰로스와 함께 혼합하고(터뷸라(Turbula) 유형 혼합기, 5분 동안 혼합), 시간당 25,000개의 정제 생산 능력을 갖는 정제 압착기(코르쉬(Korsch) 유형)에서 정제로 전환시켰다.

설정 정제 중량	100.0㎎
공정내 제어에 따른 실제 정제 중량	101.3㎎

이 방식으로 제조된 정제당 존재하는 활성 물질의 함량: 98.3%±4.2%(10회 측정치).

정제의 활성 물질 함량은 허용 범위내에 있었다.

실시예 4

유동층에서 과립화한 후의 이반드로네이트 0.1㎎ 정제의 제조(150,000개의 정제를 위한 배치 크기).

구성물	g
Na-이반드로네이트 모노하이드레이트	16.95
락토스	11158.05
폴리비닐 피롤리돈	375.00
가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(붕해제)	750.00
스테아르산(윤활제)	300.00
미세결정질 셀룰로스	2250.00
콜로이드성 SiO₂(유동제)	150.00

정제당 활성 물질의 양은 0.1㎎의 유리 산과 동일하다.

락토스 및 1500g의 미세결정질 셀룰로스를 유동층 과립기(에어로매틱 유형)내에서 폴리비닐 피롤리돈 및 이반드로네이트의 수용액으로 과립화하였다. 습윤 과립을 유동층(에어로매틱 유형)에서 건조시키고, 1.0㎜ 스크린을 통해 통과시키고, 붕해제, 윤활제, 유동 조절제 및 750g의 미세결정질 셀룰로스와 함께 혼합하고(터뷸라 유형 혼합기, 10분 동안 혼합), 시간당 60,000개의 정제 생산 능력을 갖는 정제 압착기(코르쉬 유형)에서 정제로 전환시켰다.

이 방식으로 제조된 정제당 존재하는 활성 물질의 함량: 98.5%±2.4%(10회 측정치).

정제의 활성 물질 함량은 허용 범위내에 있었다.

Claims

(4-아미노-1-하이드록시부틸리덴)비스-포스포네이트,

(디클로로메틸렌)비스-포스포네이트,

[1-하이드록시-3-(1-피롤리디닐)-프로필리덴]비스-포스포네이트,

(1-하이드록시에틸리덴)비스-포스포네이트,

[1-하이드록시-3-(메틸 펜틸 아미노)프로필리덴]비스-포스포네이트(이반드로네이트),

[(사이클로헵틸아미노)-메틸렌]비스-포스포네이트,

(6-아미노-1-하이드록시헥실리덴)비스-포스포네이트,

[3-(디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴]비스-포스포네이트,

(3-아미노-1-하이드록시프로필리덴)비스-포스포네이트,

[1-하이드록시-2-(3-피리디닐)에틸렌]비스-포스포네이트,

[[(4-클로로페닐)티올]-메틸렌]비스-포스포네이트,

[1-하이드록시-2-이미다조-(1,2-a)피리딘-3-일 에틸리덴]비스-포스포네이트 및

[1-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)에틸리덴]비스-포스포네이트로 구성된 군에서 선택된 비스포스포네이트를 수화물 또는 무수물 형태의 락토스, 당 알콜, 미세결정질 또는 섬유질 형태의 셀룰로스, 결합제로서 폴리비닐 피롤리돈(포비돈(Povidone) USP), 및 셀룰로스 에테르로 구성된 군에서 선택된 마모 작용을 갖지 않는 보조제를 사용하여 유동층 과립기에서 습윤 과립화하고, 이어서 습윤 과립을 유동층에서 건조시키고, 스크린을 통해 선별하고, 추가로 가공하여 약학 조성물을 형성하는,

상기 비스포스포네이트의 경구 투여를 위한 약학 조성물의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

용액 또는 현탁액중의 비스포스포네이트를 폴리비닐 피롤리돈과 함께 수화물 또는 무수물 형태의 락토스, 당 알콜, 미세결정질 또는 섬유질 형태의 셀룰로스, 및 셀룰로스 에테르로 구성된 군에서 선택된 다른 보조제에 분무하여 과립화하는 방법.
제 1 항에 있어서,

무수 분말 형태의 비스포스포네이트 및 보조제를 유동층 반응기에 넣고, 이 분말 혼합물에 폴리비닐 피롤리돈 수용액을 분무하여 과립화하거나, 또는 상기 분말 혼합물이 폴리비닐 피롤리돈을 함유하는 경우 물을 분무하여 과립화하는 방법.
삭제
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,

사용된 비스포스포네이트가 이반드로네이트인 방법.
제 1 항에 있어서,

보조제가 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상인 방법.
삭제
제 6 항에 있어서,

25 내지 75중량%의 락토스, 10 내지 20중량%의 미세결정질 셀룰로스 및 2 내지 3중량%의 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 방법.
제 1 항에 있어서,

정제, 캡슐, 필름 정제, 당의정, 펠렛, 발포정, 저작성 정제 또는 작은 봉지내 과립으로 추가로 가공하는 방법.
제 9 항에 있어서,

0.05 내지 3중량%의 스테아르산을 혼합물에 첨가함으로써 추가로 가공하는 방법.
제 1 항의 방법에 따라 제조된, 비스포스포네이트를 경구 투여하기 위한 약학 조성물.
삭제
삭제
제 1 항에 있어서,

약학 조성물을 단위 투여량당 0.1 내지 1.0mg의 비스포스포네이트를 함유하는 투여 형태로 제조하는 방법.