DE3201865C2 - Verwendung von 6-Amino-1-hydroxyhexan-1,1- diphosphonsäure und Derivaten davon zur Behandlung der Osteopathie - Google Patents

Verwendung von 6-Amino-1-hydroxyhexan-1,1- diphosphonsäure und Derivaten davon zur Behandlung der Osteopathie

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Abstract

Pharmazeutisches Mittel für die Behandlung der Osteopa thie, das oral oder systemisch verabreicht oder topisch aufgebracht werden kann und das eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) 6-Amino-1-hydroxyhexan-1,1-diphosphonsäure und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Chelatkomplex mit Kupfer davon sowie gegebenenfalls mindestens einen inerten Träger enthält.

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung der 6-Amino-i-hydroxyhexan-l,l-diphosphonsäure der Fonnel
PO3H2
H2N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C — OH (I)
PO3H2
und/oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Ester oder Chelatkomplex mit Kupfer davon zur Behandlung der Osteopathie.
Es ist seit längerem bekannt, daß kondensierte Phosphate in geringen Konzentrationen die Abscheidung von Calciumcarbonat aus sie enthaltenden Lösungen verhindern. Kondensierte Phosphate, insbesondere Pyro-
phosphate, sind in der Lage, die Ausscheidung von Calciumphosphat auch dann zu hemmen, wenn sie Calciumphosphatlösungen in sehr geringen Konzentrationen zugesetzt werden. Diese Hemmwirkung zeigt sich sowohl in Lösungen, die frei von Apatitkristallen sind, als auch in Gegenwart vorgebildeter Kristalle. Außerdem wird durch kondensierte Phosphate der Grad der Umwandlung von amorphem Calciumphosphat in kristallines Calciumphosphat verlangsamt, ohne daß die Bildung der amorphen Phase beeinflußt wird. Der signifikante
Effekt von Pyrophosphat (PP) auf Calciumphosphat in vitro in Konzentrationen in der Nähe der Konzentration, wie sie in biologischen Flüssigkeiten zu finden ist, läßt vermuten, daß das Pyrophosphat das weiche Gewebe gegen Mineralisierung schützen kann. Außerdem können Pyrophosphate in Knochen die Entwicklung der Kalkbildung regulieren, um so die Umwandlung von Calcium und Phosphat zu beeinflussen. Eine andere Wirkung von PP in bereits mineralisierten Knochen scheint die zu sein, daß es den Grad der Wanderung von
Calcium und Phosphat in Richtung auf das Innere und Äußere der Knochen beeinflußt.
Trotz all dieser Kenntnisse, die über PP bereits erworben wurden, hat die schnelle Hydrolyse, die es bei oraler oder systemischer Verabreichung erleidet, seinen therapeutischen Einsatz bisher verhindert. Wegen des anhaltenden großen Interesses an PP wurden bereits viele Untersuchungen durchgeführt in dem Bemühen, Substanzen mit einer ähnlichen Wirkung zu finden, die jedoch gegen Hydrolyse beständig sind.
Im Rahmen dieser Untersuchungen wurden Diphosphonate, d.h. Substanzen, die eine P—C—P-Bindung anstelle einer P—O—P-Bindung enthalten, gefunden. Die Wirkung der Diphosphonate auf Calciumsalze ähnelt sehr der durch Pyrophosphate hervorgerufenen Wirkung, selbst in geringen Konzentrationen, da sie
— die Ausfällung von Calciumphosphat aus dieses enthaltenden Lösungen verhindern bzw. hemmen;
— die Umwandlung von amorphem Calciumphosphat in die kristalline Phase blockieren, ohne jedoch die Bildung der amorphen Phase zu hemmen oder zu verhindern;
— die Aggregation von Hydroxyapatit-Kristallen blockieren und
— den Grad der Auflösung der Hydroxyapatit-Kristalle verlangsamen, nachdem letztere aus den Lösungen die Diphosphonate absorbiert haben.
In der Zwischenzeit durchgeführte pharmakologische und klinische Versuche, die in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben sind, haben jedoch gezeigt, daß trotz einiger ähnlicher Aktivitätsmerkmale die verschiedenen Diphosphonate, die bisher für die Behandlung der Osteopathie verwendet worden sind, schwerwiegende Nachteile aufweisen, insbesondere was die Toxizität bei Tieren und die Verträglichkeit sowie das Auftreten von Nebenwirkungen bei Menschen angeht.
Das gilt sowohl für die in dem europäischen Patent 39 033 vorgeschlagenen co-Amino-l-hydroxyalkyliden-1,1-diphosphonsäuren, die sich besonders gut eignen zur Wasserenthärtung und zur Herstellung kosmetischer und pharmazeutischer Präparate, als auch für das aus der GB-PS 14 35 835 bzw. der entsprechenden DE-OS 24 05 254 bekannte S-Amino-l-hydroxypropan-l.l-diphosphonat (nachstehend abgekürzt als "ADP" bezeichnet).
Aufgabe der Erfindung war es daher, Phosphorverbindungen zu finden, welche die nachstehend geschilderten Nachteile nicht besitzen und für die Behandlung der Osteopathie geeignet sind.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß 6-Amino-1 -hydroxyhexan-1,1 -diphosphonsäure der Formel
PO3H2
H2N-CH2-CH2-CH2-Ch2-CH2-C-OH (I)
PO3H2
nachstehend abgekürzt als "AHEDP" bezeichnet, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester und Chelatkomplexe mit Kupfer frei von den obengenannten unerwünschten Nebenwirkungen sind, wie sie bei ähnlichen, bereits bekannten Diphosphonaten auftreten, und daher für die Behandlung verschiedener Formen der Osteopathie sehr geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 6-Amino-l-hydroxyhexan-l,l-diphosphonsäure und/oder
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der pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester oder Chelatkomplexe mit Kupfer davon zur Behandlung der Osteopathie.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung ist sehr gut verträglich und bei ihrer Verabreichung wurden bisher weder unerwünschte Nebenwirkungen noch unerwünschte Veränderungen des Blutbildes und der Leberund Nierenfunktionen festgestellt Bei ihrer Verabreichung bewirkt sie eine sofortige und zunehmende Herab-Setzung der Hydroxyprolinausscheidung im Urin, die ihre knochendegenerationsverhindernde Wirkung, wie z. B. eine abnorme Verkalkung oder eine Verkalkung in Nicht-Knochen-Organen, zeigt Sie kann zur Behandlung der Osteopathie in einer täglichen Menge zwischen 10 und 40 mg verabreicht werden.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung AHEDP ist der vergleichbaren bekannten Verbindung ADP auf dem hier in Rede stehenden Anwendungsgebiet somit eindeutig überlegen.
Wie die weiter unten beschriebenen pharmako-klinischen und toxikologischen Untersuchungen zeigen, ist die erfindungsgemäß verwendete Substanz AHEDP der bekannten Substanz ADP als Inhibitor für die Knochenreabsorption eindeutig überlegen. Auch weist die Vergleichssubstanz ADP eine etwa lOOmal höhere Zellentoxizität auf als die erfindungsgemäß verwendete Substanz AHEDP, so daß letztere ein wesentlich breiteren Sicherheitsspielraum bei der therapeutischen Verwendung aufweist Dabei spielt die Art der Verabreichung keine Rolle. Hinzu kommt, daß die erfindungsgemäß verwendete Substanz AHEDP eine wesentlich bessere Verträglichkeit aufweist als die Vergleichssubstanz ADP und keine signifikanten Nebenwirkungen besitzt. Wesentliche Veränderungen des Blutbildes und der Leber- und Nierenfunktionen wurden bei Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung AHEDP nicht festgestellt, während bei der Verabreichung der bekannten Substanz ADP eine deutliche Veränderung des Blutbildes und eine Erhöhung der Körpertemperatur bei einigen behandelten Patienten festgestellt wurde.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung der Formel (I) kann hergestellt werden durch 3- bis 4stündiges Erwärmen einer Mischung von 6-Amino-hexansäure, Orthophosphorsäure und Phosphortrichlorid in einem Molverhältnis von 1 :1 :2 in Chlorbenzol auf eine Temperatur zwischen 80 und 90° C. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eis gegossen, das Chlorbenzol wird mit einem Gasstrom eliminiert, das Produkt wird abgekühlt und durch Absaugen filtriert Der dabei erhaltene Feststoff wird durch Auflösen in verdünnter Natronlauge gelöst, filtriert und bei einem pH-Wert von etwa 4,5 mit HCl wieder ausgefällt.
Man erhält die Verbindung der Formel (I) in Form eines weißen kristallinen Pulvers, das ein Molekül Kristallisatiönswasser enthält und bei einer Temperatur zwischen 130 und 230° C schmilzt, je nach Erhitzungsgeschwindigkeit Die Verbindung ist in Wasser wenig löslich, löst sich darin jedoch bei Zugabe von 1 Äquivalent Natronlauge vollständig auf, sie ist in HCl in einer durchschnittlichen Konzentration löslich. Die Daten der Elementaranalyse stimmen mit der Formel C6H17NO7P2XH2O vollständig überein. Das Infrarotspektrum in Kaliumbromid ergibt eine komplexe Bande zwischen 3700 und 2400 cm-' (eine Überlagerung der Streckschwingungen von OH der Säure und Alkohol und NH); 3000 bis 2700 cm-' (Streckschwingungen der CH2-Gruppe); 1635 und 1520 cm-' (Deformationsschwingungen der Aminogruppe, die teilweise in Form eines Salzes vorliegt als Folge der Anwesenheit der Phosphonsäuregruppen); 1470cm-' (Deformationsschwingungen von CH2); 1200 cm-1 (Streckschwingungen des assoziierten P=O); 1150 cm-' (Streckschwingungen von C-O einer alkoholischen Gruppe); 1100 bis 900 cm-' (Streckschwingungen von assoziiertem P-O); 850 bis 700 cm-' (Schwingungen von strukturell differenziertem CH2); 600 bis 400 cm-1 (Banden des Grundgerüsts, die im wesentlichen auf den Teil der Kette zurückgehen, der Piiosphoratome enthält). NMR in D2O (neutralisiert mit NaOH): Multiple« zwischen 1,2 und 2,4 ppm, entsprechend 4-CH2; idem bei 2,8 bis 3,1 ppm (CH2 gebunden an NH2); Seitenbanden aufgrund von Wasser zwischen 3,8 und 5,1 ppm.
Die nachstehend beschriebenen pharmako-klinischen und toxikologischen Untersuchungen zeigen die therapeutischen Eigenschaften von AHEDP.
45 Pharmakoiogische und toxikologische Aktivität
Ziel dieser Untersuchung war es, den Einfluß der AHEDP auf Schädelzellen in der Kultur und auf die Knochenreabsorption und -mineralisierung in vivo zu untersuchen, außerdem wurde die Toxizität bei Mäusen bestimmt.
1. Versuche mit "Calvaria"-Zellen
Zellkultur: Die Zellen wurden zuerst nach dem von Fast et al in "Biochemical Journal", 172, 97-107 (1978), beschriebenen Verfahren kultiviert. Dabei wurde kurz zusammengefaßt der Schädel von 1 Tag alten Wistar-Ratten mit Collagenase digeriert. Die freigesetzten Zellen wurden in einer Konzentration von 200 000 Zellen pro ml Medium in Petrischalen mit einem Durchmesser von 3,5 cm, die 1,5 ml Medium enthielten, in Schalen mit einem Durchmesser von 1,6 cm, die 0,5 ml Medium enthielten, auf Platten aufgebracht. Die Zellen wurden in einem essentiellen Minimalmedium, das 10% Kalbsfötusserum enthielt, in eine Atmosphäre mit 5% CO2 bei 37° C bis zum 7. oder 8. Tage kultiviert. Die Diphosphonate wurden vom ersten Tage bis zum Ende des Versuchs
/.ugvgvi/v
Nachdem die Zellen durch Digerierung mit einer Mischung aus Collagenase und Trypsin aus den Schalen freigesetzt worden waren, wurden sie mit einem Coulter-Counter gezählt. Am 7. Tage wurde die Mischung geändert und die Zellen wurden 16 Stunden lang inkubiert. Mit dem während dieses Zeitraums erhaltenen Lactat wurden Messungen nach dem Verfahren von Fast et al durchgeführt.
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2. Versuche mit der Knochenreabsorption und der in vivo-Verkalkung
Gruppen von 5 Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 180 und 200 g wurden 7 Tage lang mit einer solchen Menge Wirkstoff (AHEDP), die 0,01,0,1,1,0 und 10 mg Phosphor (P) pro kg Körpergewicht entsprach, oder mit einer physiologischen Lösung auf subkutanem Wege behandelt Die Tiere wurden mit Altromine 1314, das auf 100g jeweils 1,1 g Calcium, UgP und 250IU Vitamin D3 enthielt, gefüttert. Am 8. Tage wurden die Tiere getötet und es wurden die Schienbeinknochen entnommen und in 50%igem Äthanol Fixiert Die Schienbeinknochen wurden dann für die histologische Untersuchung präpariert und für die mikroradiologische Untersuchung wurden Schnitte einer Dicke von 70 bis 80 μπι hergestellt Dieses Verfahren erlaubt die Abschätzung der Mineraldichte in der Metaphysis (vgl. Schenk et al, "CaIa Tiss. Res." 11,196 - 214,1973).
Ergebnisse
Die in den vorstehend beschriebenen Versuchen verwendeten AHEDP-Konzentrationen zeigen, daß in dem Versuch (1) schon 250 μΜοΙ des Wirkstoffes AHEDP einen Effekt ergaben, der sich in einer, wenn auch geringen, Abnahme der Anzahl der Zellen und einer Erhöhung der Bildung des Lactats äußerte. Bei noch niedrigeren Konzentrationen wurde kein negativer Effekt auf das Zellverhalten festgestellt In den Versuchen (2) bezüglich der Knochenreabsorption und der Verkalkung konnte festgestellt werden, daß eine AHEDP-Dosis von 0,01 mg P/kg Körpergewicht keinen Einfluß auf die Dichte des Knochens hatte, während eine Dosis von 0,1 mg und insbesondere von 1 mg P/kg Körpergewicht zu einer Erhöhung einer Dichte der Metaphysis führt was eine eindeutige Inhibierung der Knochenreabsorption anzeigt In keinem Falle wurde ein Einfluß auf das Körpergewicht festgestellt, mit Ausnahme der Dosis von 10 mg P/kg Körpergewicht die offensichtlich ohne Bedeutung war.
Die erzielten Ergebnisse zeigen, daß die Substanz AHEDP ein wirksamer Inhibitor für die Knochenreabsorption in einem Ausmaß ähnlich demjenigen anderer bekannter Diphosphonate oder in einem höheren Ausmaß ist insbesondere wenn diese Substanz mit der analogen Verbindung 3-Amino-l-hydroxypropan-l,l-diphosphonat (APD) verglichen wird, wobei diese Substanz eine wesentlich schlechtere Zellentoxizität (etwa lOOmal schlechter) aufweist, eine Tatsache, die der AHEDP einen wesentlich breiteren Sicherheitsspielraum verleiht
Die Toxizität der AHEDP wurde in vivo bei männlichen und weiblichen Swiss-Mäusen bei verschiedenen Arten der Verabreichung und im Vergleich zu einigen der am besten bekannten und verwendeten Diphosphonate bestimmt.
Aus den nachfolgenden Tabellen geht hervor, daß die Substanz AHEDP bei jeder Art der Verabreichung eine geringe Toxizität aufweist Dabei ist insbesondere bemerkenswert, daß im Vergleich zu der analogen Substanz ADP die AHEDP eine bessere Verträglichkeit aufweist. Dieses Ergebnis bestätigt das, was in den in vitro-Versuchen bereits angegeben worden ist.
Tabelle I
Einfluß der AHEDP und der analogen Substanz APD auf die Anzahl
der Zellen in vitro und auf die Lactatbildung
untersuchte Konzentration Anzahl der Zellen Lactat-Bildung in %, bezogen
Verbindung μπι in % der Kontrolle ± E. S. auf 100% Lactatbildung
ohne Wirkstoff
45
AHEDP		 0,25 96,6 ±1,7 99,4 ± 3,4
AHEDP 2,5 95,7 ±7,8 90,7 ± 2,6
AHEDP 25 104,4±2,l 95,7 ± 2,7
AHEDP 250 88,4 ±1,5*) 139,0± 5,4*)
50 APD 2,5 90,8 ±2,1*) 118,7± 3,1
APD 25 64,9 ±4,1*) 204,4 ±10,8*)
APD 250 0
*) Signifikant in bezug auf die Kontrolle für PLO.OOl.
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Tabelle II
DL50-Werte bei männlichen und weiblichen Swiss-Mäusen für einige Diphosphonate.
Die Werte sind in mg/kg Körpergewicht angegeben
O. S. l.p. l.v.
(oral)
AHEDP >2000 650 85
APD 625 190 45
EHDP 2000 250 35*)
Cl2MDP >2000 780 75 *) Ratten.
EHDP = Äthan-l-hydroxy-U-diphosphonsäure-dinatriumsalz. APD = S-Amino-l-hydroxypropan-l.l-diphosphonsäure-dinatriumsalz. CI2MPD = Dichlormethylendiphosphonsäure-dinatriumsalz.
Klinische Aspekte
Angesichts der günstigen pharmakologischen und toxikologischen Ergebnisse wurde die Substanz AHEDP klinisch getestet Die Untersuchung erstreckte sich auf den Einfluß des erfindungsgemäßen neuen Diphosphonats, das für die Behandlung von demineralisierenden Osteopathien, die durch eine hohe Knochenreabsorptionsrate charakterisiert sind, verwendet wurde, auf den Phosphor- und Calciumstoffwechsel.
Anzahl der getesteten Personen
Sechs Patienten (drei Männer und drei Frauen im Alter zwischen 52 und 68 Jahren), die an einer Knochenerkrankung, die als Paget'sche Krankheit bezeichnet wird, litten und drei Patienten (drei Frauen zwischen 42 und 59 Jahren), die an einer Metastase-Osteolyse, hervorgerufen durch ein Mammacarcinom, litten.
Verabreichte Dosierung und Behandlungsdauer
In acht Fällen, d. h. bei 5 von der Paget'schen Krankheit befallenen Personen und drei von der Osteolyse befallenen Personen, wurde die Behandlung 15 Tage lang durchgeführt (in einem der Fälle der von der Paget'schen Krankheit befallenen Personen wurde die Behandlung für weitere 15 Tage mit einer höheren Dosis fortgesetzt); im neunten Falle der von der Paget'schen Krankheit befallenen Person wurde die Behandlung 30 Tage lang fortgesetzt
Die ersten vier Fälle, d. h. zwei von der Paget'schen Krankheit befallenen Personen und zwei von der Osteolyse befallenen Personen, erhielten die AHEDP in einer Dosis von 5 mg pro Tag auf intravenösem Wege (langsame Infusion); im fünften Falle erhielt die von der Paget'schen Krankheit befallene Person die Verbindung in einer Dosis von 10 mg pro Tag 15 Tage lang und dann in einer Dosis von 20 mg pro Tag weitere 15 Tage lang. In drei weiteren Fällen, d. h. zwei von der Paget'schen Krankheit befallenen Personen und einer von der Osteolyse befallenen Person, wurde die Substanz in einer Dosis von 20 mg pro Tag 15 Tage lang verabreicht Die von der Paget'schen Krankheit befallene neunte Person wurde mit Dosen von 40 mg pro Tag 30 Tage lang behandelt
Stoffwechsel- Parameter
Vor der Behandlung, während der Behandlung und am Ende der Behandlung wurden mehrere Parameter untersucht in bezug auf den Phosphor- und Calciumstoffwechsel und die Verträglichkeit der Substanz.
A) Phosphor- und Calciumstoffwechsel
Calcämie, Phosphatämie, alkalische Phosphataseämie, plasmatische PGE2, plasmatische iPTH, Calciurie, Phosphaturie, Hydroxyprolinurie, cyclische nephrogene AMP.
B) Verträglichkeit
Hämochromozytometrische Untersuchung, Proteinämie, Glykämie, Azotämie, Kreatininämie, Transaminasämie, Immunoglobulin.
Ergebnisse
In jedem Fall der mit der erfindungsgemäßen Substanz behandelten Personen wurde festgestellt, daß die Substanz gut vertragen wurde und daß keine signifikanten Schwankungen der untersuchten Verträglichkeitsparanieter auftraten: es wurden keine signifikanten Nebenwirkungen festgestellt Was die Phosphor- und CaI-ciumstoffwechselparameter angeht, so führte die Substanz zu keinen nennenswerten Schwankungen in bezug
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auf die Calcium- und Phosphatspiegel des Plasmas in jeder angewendeten Dosierung; es wurden keine Phasen der Hyperphosphatämie beobachtet und nur innerhalb sehr kurzer Zeiträume wurde bei einigen Behandlungen ein geringer Grad der Calcämie festgestellt; die Behandlungen mit 5—10—20—40 mg pro Tag führten zu keinen signifikanten Modifikationsveränderungen in den Indices der Parathyroid-Aktivität (plasmatische Immunoreaktions-PTH, cyclische nephrogene AMP). Insgesamt wurde eine geringe Zunahme dieser Parameter festgestellt, die jedoch niemals signifikante Werte erreichte. Die Behandlung mit 5 bis 10 mg pro Tag führte zu keiner signifikanten Änderung des Grades der Urinausscheidung von anorganischem Calcium und anorganischen Phosphaten; eine signifikante Zunahme dieser beiden Parameter wurde festgestellt bei Dosen von 20 bis 40 mg pro Tag; dieses Verhalten zeigte sich insbesondere im Falle der Phosphaturie; die hohen Werte der alkalischen Phosphataseämie, die bei allen behandelten Patienten auftrat, und die Indices der erhöhten osteoblastischen Aktivität wurden bei Dosen von 5—10—20 mg pro Tag nicht verändert. Eine eindeutige und schnelle Abnahme der alkalischen Phosphataseämiewerte wurde nur im Falle eines mit 40 mg pro Tag behandelten Patienten beobachtet (Paget'sche Krankheit in der aktiven Phase).
Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin
Es wurde festgestellt, daß die Hydroxyprolin-Ausscheidung im Urin, die ein Index für die katabolischen Prozesse des Knochenkollagens ist und bei einer beträchtlichen Anzahl der behandelten Patienten vor der Behandlung erhöht war, bei allen behandelten Patienten in einem signifikanten Ausmaß verringert wurde: die Abnahme der Hydroxyprolinurie war um so größer, bezogen auf die Werte vor der Behandlung, je höher die Dosierung der verabreichten Substanz war. In drei Fällen der Paget'schen Knochenkrankheit waren vor der Behandlung hohe Plasma-Gehalte an PGE2 vorhanden, was ein humoraler Faktor der Osteolyse ist. Die Behandlung mit 20 bis 40 mg täglich führte zu einer beträchtlichen und schnellen Abnahme der Plasma-PGE2 bei allen drei Patienten. Bei einem dieser Patienten führte eine vorhergehende Behandlung mit Dosen von 10 mg pro Tag
zu keiner Änderung dieses Parameters.
Schlußfolgerungen
Insgesamt war in allen Fällen die Behandlung mit AHEDP gut verträglich und es wurden weder unerwünschte
Nebenwirkungen festgestellt noch wurden beträchtliche Änderungen des Blutbildes und der Leber- und Nierenfunktionen festgestellt Es zeigte sich, daß die Substanz wirksam ist in bezug auf eine sofortige und zunehmende Herabsetzung der Hydroxyprolinausscheidung im Urin, eine Tatsache, welche die inhibierende Wirkung der Prozesse eier Knochendegenerierung demonstriert. Sehr interessant ist die Tatsache, daß tägliche Dosen von 5—10—20 mg, obgleich sie die Osteolyse blockierten, zu keiner signifikanten Veränderung der alkalischen Plasmaphosphatase und damit der osteoblastischen Aktivität der Knochenneuablagerung führten; eine Herabsetzung beider Parameter wurde nur im Falle des täglich mit 40 mg der Substanz behandelten Patienten festgestellt
Eine Tatsache von hoher Bedeutung, welche den hohen Grad der Verträglichkeit und der Sicherheit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bestätigt, ergibt sich aus der Beobachtung, daß bei keinem der
behandelten Patienten eine Erhöhung der Körpertemperatur oder eine Änderung des Blutbildes festgestellt wurde. Auch in bezug auf diese Parameter unterscheidet sich die Substanz wesentlich von der analogen Substanz 3-Amino-l-hydroxypropan-l,l-diphosphonat (APD), die zu beträchtlichen Änderungen bei den vorstehend diskutierten Parametern führt Diese klinischen Ergebnisse, welche die pharmakologischen Daten bestätigen, sind von beträchtlichem Wert bei der Entscheidung über die therapeutische Verwendung von AHEDP in der Osteopathie, die charakterisiert ist durch eine Zunahme der Prozesse der Knochendegenerierung und in den Fällen, in denen eine abnorme Verkalkung oder eine Verkalkung in Nicht-Knochenorganen (ektopische Verkalkung) auftritt
Die Substanz der Formel (I) AHEDP kann als solche auf oralem, systemischem und topischem Wege verabreicht werden. Pharmazeutische Präparate, die für die Abreichung geeignet sind, können folgende sein:
— Kompressen, Kapseln, Granulate, Konfektionierungen für die orale Verabreichung;
— Tropfen für die orale Verabreichung;
— Lösungen, die geeignet sind für die intramuskuläre, intravenöse oder intraarterielle Verabreichung;
— Cremes für die topische Verwendung.
Die Dosierung bei der therapeutischen Verwendung kann die folgende sein:
a) 1—50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung;
b) 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht bei systemischer Verwendung;
c) 1—10 Gew.-°/o aktives Material, bezogen auf das Gesamtgewicht, in den für die topische Verwendung vorgesehenen Formulierungen.
Die Hilfsstoffe, die für die festen Formulierungen (Präparate), d. h. für die Granulate, die verschlossenen Kapseln, Kompressen und Konfektionierungen, verwendet werden, umfassen Aufbausubstanzen, beispielsweise im Falle von verschlossenen Kapseln, sowie Zusätze, wie sie üblicherweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden, wie z. B. Verdünnungsmittel, Pulver, Dissoziierungsmittel, Gleitmittel bzw. Schmiermittel, Stabilisatoren und Konservierungsmittel. Beispielsweise können die folgenden Hilfsstoffe verwendet werden:
Zucker (wie Saccharose, Glucose, Lactose und dgl.); Stärken und Derivate davon (wie z. B. Maisstärke, Kartoffeistärke und dgl.); Cellulose und Derivate davon (wie z. B. mikrogranulare Cellulose in Form eines Pulvers,
Methylcellulose und Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose); Gummi und Gelatinen (wie z. B. Gummiarabicum, Traganthgummi), Fettsäuren und Derivate davon (wie z. B. Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Natriumstearat); Polyhydroxyverbindungen (wie z. B. Mannit, Sorbit, Polyäthylenglykol in fester Form);
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aromatische Ester (wie z. B. Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat und dgl.); Talk und dgl.
Unter den für flüssige Zubereitungen, wie z. B. Tropfen, verwendeten Hilfsstoffen sind zu erwähnen flüssige Polyhydroxyverbindungen, wie z. B. eine Lösung von Sorbit F. U., Propylenglykol, Glycerin und dgl. Natürlich kann auch gereinigtes Wasser verwendet werden. Im allgemeinen können wäßrige Lösungen der aktiven Substanz, die in geeigneter Weise neutralisiert, stabilisiert und desodoriert worden sind, verwendet werden. Fast alle für die Herstellung von injizierbaren Lösungen erforderlichen Hilfsstoffe wurden oben bereits unter den für die Herstellung von flüssigen Zubereitungen für die Verabreichung auf oralem Wege erforderlichen Hilfsstoffen genannt.
Für die Zubereitungen für die topische Verwendung, d. h. die für den direkten Auftrag auf die Haut oder auf die Schleimhäute geeignet sind, gehören zu den am besten geeigneten Hilfsstoffen Lösungsmittel, wie steriles Wasser und Polyhydroxyverbindungen; Füllstoffe, wie Alkohole oder Fettsäuren und ihre Derivate; Emulgiermittel, wie Polyäthylenglykolstearat, Lecithin, Tweens und Spans; Stabilisatoren, wie p-Hydroxybenzoat und Propylgallat; und Puffer.
Beispiele für erfindungsgemäße Formulierungen sind folgende:
Mit einem Deckel versehene Kapseln — eine Kapsel enthält:
AHEDP 400 mg
Lactosepulver 45 mg
Talk 20 mg
Gelatine 5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Tropfen — 10 ml enthalten:
AHEDP ad ig
Neutralisationsmittel ImI
Stabilisierungs- und Desodorierungsmittel Spuren
steriles Wasser 10 ml
Injizierbare Lösung — eine Phiole enthält:
AHEDP 20 mg
Natriumchlorid ad 40 mg
0,1 η Natriumbicarbonatlösung 0,15 ml
Methyl-p-hydroxybenzoat 5 mg
steriles Wasser 1 ml
Granulat — eine Dosis enthält:
AHEDP 200 mg
Talk 10 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Silicagel 4 mg
Maisstärke 9 mg
3%ige Creme:
AHEDP 3g
Cetylalkohol 18 g
Propylenglykol 10g
PEG-Monostearat 4g
Cholesterinstearat ad ig
Linol-Linolsäure 1,5 g
Konservierungsmittel und Stabilisatoren 0,5 g
destilliertes Wasser 100 g
20
40 45 50 55

Claims (1)

  1. 32 Ol 865
    Patentanspruch
    Verwendung von 6-Amino-l-hydroxyhexan-l,l-diphosphonsäure und/oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Ester oder Chelatkomplex mit Kupfer davon zur Behandlung der Osteopathie.
    5
DE3201865A 1981-02-12 1982-01-22 Verwendung von 6-Amino-1-hydroxyhexan-1,1- diphosphonsäure und Derivaten davon zur Behandlung der Osteopathie Expired DE3201865C2 (de)

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