LU83931A1 - Composition pharmaceutique pour le traitement de l'osteopathie,a base d'acide 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonique - Google Patents

Description

*' * Λ

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques et plus particulièrement des compositions pharmaceutiques destinées aux traitements de l'ostéopathie* Les compositions selon la présente invention coriiehient à titre d'agent actif, l'acide ό — amino — 1 — hy UxuXyiieXcuie - 1, 1— ûipuoapiiuûique 5 et/ou aes sels, esters et complexes de chélation avec le cuivre.

En outre, l'invention concerne l'emploi de l'acide 6-amino-l-hydroxyhexane-l, 1-diphosphonique et / ou de· ses sels, esters et complexes de chélation avec le cuivre dans la thérapie de l'ostéopathie. Par le terme » emploi ”, au sens ou on l'entend dans la présente invention, on doit comprendre l'emploi 10 dans toutes les opérations relatives à la préparation, la purification de l'agent actif, de même que sa confection et / ou sa formulation dans des ‘ compositions et formulations convenables pour l'administration aux malades souffrant.; d'ostéopathie.

On sait depuis quelques temps que les concentrations faiblesde phosphates 15 condensés peuvent empêcher le dépôt de carbonate de calcium dans les solutions ; outre cette action, les phosphates condensés et parmi eux læpyrophosphates sont capables d'inhiber la précipitation du phosphate de calcium quand ils sont qj outés môme à de très faibles concentrations à des solutions de phosphate de calcium. Cette action d'inhibition se manifeste aussi bien 20 dans des solutions libres de cristaux d'apatite, qu' en présence de cristaux prêforraés.

De plus, les phosphates condensés ralentissent le degré de transformation du phosphate de calcium de la phase amorphe à la phase cristalline sans influencer la formation delà phase amorphe. L'effet significatif du pyro-.25 phosphate (PP) sur le phosphate de calcium in vitro à des concentrations proches de la concentration que l'on trouve dans le fluide biologique, amène à penser que le pyrophosphate peut protéger les tissus mous de la minéralisation. En outre, dans les ôs, PP peut réguler le développement de la môme calcification afin d'influencer la transformation du calcium et du 30 phosphate. Une autre action de PPdans les os déjà minéralisés semble être l'influence du degré de mouvement du calcium et du phosphate vers l'intérieur . et l'extérieur des os. En dépit de toutes les connaissances acquises sur PP, son emploi thérapeutique se révèle impossible à cause de la rapide hydrolyse quü subit lorsqu'il est administré soit par voie orale soit par voie systé-•35 mique. Pour cette raison et pour le grand intérêt apporté à PP, on a mené à différents moments, de nombreuses études sur la préparation de substances possédant une action similaire mais qui rêsistentàl'hydrolyse. A présent, on a au moins partiellement atteint cet objet avec la synthèse de diphosphonates, substances qui contiennent une liaision P-C-P au lieu de P-O-P. L'éffet ί * 2 des diphosphonates sur lés sels de calcium ressemble étrangement à l'action induite par PP même à de faibles concentrations » En fait : - Ils inhibent la précipitation du phosphate de calcium des solutions ; - Ils oioqueuc la IrÄiisiuniKtlioii du phosphate de cftlc^us iseïpho en 5 cristalline, sans cependant inhiber la formation de la phase initiale ; - Ils bloquent l'aggrêgation de cristaux d*hydroxy-apatite j - Ils ralentissent le degré de dissolution des cristaux d'hydroxy-apatite .après l'absorption par ces derniers des diphosphonates des solutions·

De· nombreuses études cliniques et pharmacologiques décrètent dans la litté-10 rature scientifique montrent cependant que malgré une certaine analogie d’activité, les divers diphosphonates utilisés jusqu'à présent dans le traitement de l'ostéopathie présentent certairsinconvénients , qui ne sont pas négligeables dans la mesure ou ils concernent la toxicité chez les animaux et la tolérance ou l'induction des effets secondaires chez l'homme.

15 On a à présent trouvé de façon surprenante que l'acide 6-amino-l-hydroxyhexane -1, 1 diphosphonique de formule ï /P°3«2 H N-CH -CH.-CH -CH -CH - Ç OH (I)

2 2 2 2 2 2 \p0 H

20 · 3 2 - que l’on désignera dans ce brevet AHEDP et ses dérivés tels que, sels, esters, et complexes de chélation avec le cuivre conviennent tout à fait pour la thérapie des diverses formes d'ostéopathie, et ceci sans présenter des effets secondaires non. désirables que l'on rencontre avec les diphosphonates sem-• blables déjà connus dans le domaine. On peut préparer le composé (I) en chauf fant à une température comprise entre 8o°C et 90°C pendant 3-4 heures, un mélange d'acide 6-amino-hexanoique, d'acide orthophosphoreux et de trichlorure de-phosphore dans un rapport molaire de 1:1:2 dans du chlorobenzène. On refroidit, puis on verse le mélange de réaction dans la glace, on élimine le 30 chlorobenzène avec un courant gazeux, on refroidit le produit et on filtre à la pompe. On purifie le solide ainsi obtenu par dissolution dans NaOH dilué, filtration et reprécipitation avec HCl à un pH d'environ 4,5·

On obtient le produit de formule sous forme d'.une poudre cristalline blanche ; il contient une molécuLed'eau de cristallisation et fond à une température 35 comprise entre 130° et environ 230°C, en fonction de. la vitesse de chauffage. Il estpeusoluble dans l'eau ou il se dissout complètement par addition d'un équivalent de NaOH ; il se dissout dans HCl de concentration moyenne. Les Λ résultats d'analyse élémentaire concordent totalement avec la formule

CrH No P .H 0. · Le spectre infrarouge dans le bromure de potassium donne b 17 7 2 2 3 * —1 une bande complexe entre 3700 et 2400 cm , ( superposition de l'étirement du —1.

OH de l'acide et de l'alcool et NH) ;3000-2700 cm (étirement du groupe CH ) · I635 et I52O cm ( déformation du groupe amino partiellement salifié ·> “ . —1 ' 4;cause de la présence aes groupes pnosphoniques ) 5 ii/O cm ( déformation de —1 -1 , 5 CH ) · 1200 cm ( étirement de P=0 associé ) ; II50 cm (étirement de ^ —1 C-0 d'un groupe alcoolique ) ; 1100 -900 cm (étiremënt de P-0 associé ) ; 850 - 700 ( telaKemsntde CH structurellement différencié ) j 600 - 400 :

A

(bandes du squelette intéressant essentiellement la partie de la chaîne contenant' les atomes de phosphore.) 10 rmn dans D O ( neutralisation avec NaOH ) : multiplet entre 1,2 et 2,4 ppm,

Ci correspondant à 4CH 5 idem à 2,8 - 3,1 ppm ( CH lié à NH ) ; bandes 2 2 a secondaires du es^l 'eau entre 3,8 et 5,1 ppm.

Les études toxicologiques et pharmaco-cliniques décritent ci-dessous montrent J à l'évidence les propriétés thérapeutiques de AHEDP.

15 . Activité toxicologique et pharmacologique L'objet de cette étude a été de rechercher l'effet de AHEDP sur des cellules du crâne en culture et sur la réabsorption osseuse et la minéralisation in vivo ; la toxicité a en outre été évaluée sur la souris.

Expériences sur des cellules de Sinciput.

20 Culture cellulaireon cultive d'abord les cellules selon la méthode décrite par Fast et collaborateurs, (Biochemical journal, 172,97-107» (1978). En bref, les crânes prélevés sur des rats Wistar âgés de 1 jour sont digérés avec les collagénases. On place les cellules libérées sur des plaques à une concentration de 200 000 cellules par ml de milieu dans des boîtes de Pétri 25 de 3,5 cm de diamètre contenant 1,5 ml de milieu dans des cristallisoirs de -1,6 cm de diamètre contenant 0,5 ml de milieu. On cultive les cellules dans le milieu minimum essentiel contenant 10 % de sérum de veau foetal dans une atmosphère a 5% de CO à 37°0 jusqu'au 7 ou 8ème jour . On ajoute les diphosphonates •le 1er jour jusqu'à la fin de l'expérience.

30 · On compte les cellules à l'aide d'un compteur Coulter après qu'elles aient et® libérées des cristallisoirs par digestion avec un mélange de collagénase et de trypsine. Le 7ème jour , le mélange est changé et les cellules incubées pendant 16 heures. On mesure le lactate ainsi obtenu au cours de cette période selon la méthode de Fast et collaborateurs.

35 2 T Expériences sur la réabsorption osseuse et la calcification in vivo

On traite pendant 7 jours des groupes de"5 rats Wistar pesant entre l80 et 200 grammes avec 0,01-0,1-1,0 et ^0 mg P/kg de AHEDP ou avec une solution physiologique par voie sous-cutanée. On alimente les animaux avec de l'Altromine 1314 contenant 1,1 g pour 100 g de calcium, 1,2 g pour 100 g de P

4 * •i et 25Ο IU pour 100 g de vitamine D^· Le Berne jour, on tue les animaux et on prélève les os du tibia que l’on fixe dans 50% d’éthanol. On prépare alors les os du tibia pour l'examen histologique et on prépare des coupes de 70-80 fi d'épaisseur pour l'étude microradiologique. Cette procédure permet une estimation de la densité minérale dans la métaphyse ( Schenk, et col, Cale·. Tiss.Res. 11, 196-214, 1973).

Résultats

Sur la base des concentrations utilisées dans les tests, dans la première expérience seuls 250 fiH de la composition se sont révélées posséder un quel-^ conque effet en réduisant bien que légèrement le nombre des cellules et en augmentant la production de lactate. A des concentrations encore plus faibles, on ne rencontre aucun effet négatif sur le comportement cellulaire. Sur la base des expériences sur la réabsorption osseuse et sur la calcification, il » a été possible de noter que la dose de 0,01 mg de P/kg n'a pas d'effet sur la ^ densité de l'os alors que 0,1 mg et particulièrement 1 mg P/kg provoque une augmentation dans la densité des métaphyses, ce qui indique une nette inhibition de la réabsorption osseuse. Aucun traitement n'a d'influence sur le poids corporel, sauf à la dose de 10 mg P/kg, ce qui évidemment n'a pas de , valeur significative.

1 ^ Les résultats ainsi obtenus montrent que la substance AHEDP est un inhibiteur puissant de la réabsorption osseuse à un degré supérieur ou semblable à celui des autres diphosphonates bien connus ; en particulier, si on la compare avec l'analogue, le 3-AMIN0-1-HYDR0XYPR0PANE-1, 1-diphosphonate (APD), la substance . présente un degré de toxicité cellulaire nettement inférieur (environ 100 fois moins), ce qui confère à AHEDP une marge de sécurité nettement supérieure.

In vivo, on a déterminé le degré de toxicité de AHEDP chez des souris Svis® à la fois mâles et femelles selon diverses voies d'administration et par comparaison avec quelques uns des diphosphonates les plus connus et les plus utilisés.

Il ressort des tableaux ci-dessous que la substance AHEDP présente un faible 30 degré de toxicité dans toutes les voies d'administration. Il est particulière- . ment intéressant de noter qu'en comparaison avec l’analogue, la substance ADP, AHEDP présente une tolérance supérieure. Ce rapport confirme ce qui a déjà été rapporté dans les expériences in vitro.

* t 5

Tableau 1 : Effet de AHEDP et de l'analogue, APD, sur le nombre de cellules in vitro et sur la production de lactate : Composé Concent. Nombre de cellules Production de î % des témoins + E.S. Lactate · .

J ^ — ~ —— ^-***^^»·*»— — — — — — ^ —** ΓΤ — — — """"**"* β·»υΓΟ_···β ^ Z AHEDP 0,25 96,6 + 1,7 99»4±3,4 · î " " 2,5 95,7+7,8 90,7+2,6 : ï » » 25 104,4 _+ 2,1 95,7+.2,7 s 10 ;.... 250 88,4+ 1,5 (*) 139,0 ±5,4 (*) : : APD 2,5 · 90,8 + 2,1 (*) 118,7 +. 3,1 î : » 25 64,9 + 4,1 (*) 204,4 + 10,8 (*) * .s » 250 0 î 15 (*) signification par rapport au contrôle pour PL0.001

Tableau 2 : valeur de la DL chez des souris Swiss à la fois mâle et 50 femelle de certains diphosphonates. Les valeurs sont exprimées en mg/kg de poids corporel.

20 î : OS I.p. I.v. : (Voie orale) *---------------+-------------:-------------—-------------------------—---+ : AHEDP : )> 2000 650 85 î : APD : . 625 190 45 s 25 . EHDP s 2000 250 35 (*) ' : : C yiDP : ) 2000 780 75 * : (*) rats.

EHDP : Ethane-l-hydroxy-1,1-diphosphonate · disodique APD : 3~A*nino-l-hydroxypropane-l, 1-diphosphonate disodique .C^MPD : -Dichloro méthylènediphosphonate disodique.

Aspects cliniques A la suite des résultats toxicologiques et pharmaceutiques favorables, la D substance AHEDP a été soumise à une enquête clinique. L'étude concerne les effets sur le métabolisme du phosphore et du calcium du nouveau diphosphonate selon la présente invention utilisé dans le traitement des ostéopathies déminéralisantes, caractérisées par une vitesse élevée de réabsorption osseuse.

6

Nombre d’individus testés - six individus affectés par la maladie osseuse de Paget, à savoir trois hommes et trois femmes ayant entre 52 et 68 ans ;

±tdîz .individus p-iwvt, réanlt.st. dp.rn,,~/<'{y,~”eR

mammaires, à savoir trois femmes ayant entre 42 et 59 ans. .

5 Doses administrées et période de traitement«· Dans huit cas, à savoir cinq cas de maladie de Paget et trois cas d'ostéolyse, on a effectué le traitement pendant 15 jours (dans un des cas concernant un individu affecté de la maladie de Paget, on a poursuivi le traitement pendant une quinzaine de jours supplémentaires avec ·un dosage plus élevé) ; dans le neuvième cas concernant la ^ maladie de Paget, on a poursuivi le traitement pendant trente jours.

Les quatre premiers cas, deux individus affectés de la maladie de Paget et deux d'ostéolyse, ont reçu des doses journalières de AHEDP de 5 ®g par voie intraveineuse (infusion lente) 5 dans le cinquième cas, l'individu affecté de la maladie de Paget a reçu une dose journalière de 10 mg pendant 15 jours, puis de 20 mg journaliers pendant une période additionnelle de quinze jours. Trois autres cas, à savoir deux individus affectés de la maladie de Paget et un individu affecté d'ostéolyse, ont reçu des doses journalières de 20 mg pendant quinze jours. Le neuvième individu souffrant de la maladie de Paget a été traité avec des doses journalières de 40 mg pendant trente jours.

.20 Paramètres métaboliques : on a étudié plusieurs paramètres avant le traitement» • au cours du traitement et à la fin du traitement en ce qui ' concerne les métabolismes du phosphore et du calcium et l'aptitude a être tolérée de la substance.

A) , métabolisme du phosphore et du calcium : calcémie, phosphatémie, phospha-25 'tasémie -alcaline, PGE2 plasmatique, iPTH plamatique, calciurie, phosphaturie, hydroxyprolinurie, AMP nephrogène cyclique.

B) Tolérance ; examen hémochromocytométrique, protéinémie, gjjycémie, azotémie, créatininémie, transaminasémie, immunoglobuline.

Résultats 30 Chez tous les individus traités avec la substance selon la présente invention, on a noté que la substance était bien tolérée et ne provoquait pas de variation significative dans les paramètres de tolérance étudiés r aucun effet secondaire significatif n· a été relevé . Pour ce qui concerne les paramètres du . métabolisme du phosphore et du calcium, la substance n'a pas provoqué de 35 variation digne d'être relevée quant au niveau de calcium et de phosphate du plasma à toutes les doses utilisées } on n'a pas observé de phases d’hyperphosphatémie et seulement sur de très courtes périodes dans quelques traitements, on a noté un faible degré en ce qui concerne les valeurs de calcémie ; i 7 les traitements avec des doses journalières de 5-10-20-40 mg n’ont pas provoqué de modifications significatives des indices de l'activité paratyroîde.

( PTH immunoréactif plasmatique, AMP néphrogène cyclique ). La tendance observée a été celle d’une légère augmentation de ces pârÆâù.Îxcû, S'p'ja-5 mais atteint de niveau significatif. Le traitement avec 5-10 mg par jour n’a pas modifié à un degré significatif l’excrétion urinaire de calcium inorganique et de phosphates inorganiques ; des augmentations significatives de ces deux paramètres ont été observées avec des doses journalières de 20-40 mg ; ce comportement a été particulièrement évident pour la phosphaturie ; les valeurs élevées de phosphatasémie alcaline présentes chez tous les individus •traités et les indices de l'activité ostéoblastique accrue n’ont pas été mo- f*7 difiés avec des doses journalières de 5-10-20 mg. Une diminution rapide et nette des niveaux de phosphatasémie alcaline a été observée dans le seul cas d'un individu traité avec 40 mg par jour (maladie de Paget dans la phase active) .

Excrétion urinaire d’hydroxyproline :

On a constaté que l’excrétion urinaire d’hydroxyproline, qui est un indice des procédés cataboliques du collagène osseux, et qui est’ élevé chez un grand nombre d'individus traités avant le traitement, est réduite d’une manière si- gnificative chez tous les individus traités : la diminution de l’hydroxypro- linurie est beaucoup plus grande par rapport aux valeurs existant avant le traitement, lorsque le dosage de la substance qui est administré est plus élevé. Dans trois cas de la maladie osseuse de Paget, on constate avant le traitement des niveaux plasmatiques de PGE élevés, ce qui est un facteur humoral de l'ostéolyse. Le. traitement avec 20-40 mg par jour provoque une di-25 minution rapide et subtarit ielle dans le PGE plasmatique chez les trois indi-vidus. Pour un de ces individus, un traitement préalable avec des doses de 10 nlg par jour n'avait provoqué aucune modification de ce paramètre. Conclusions

Dans l'ensemble, le traitement avec AHEDP a été bien toléré dans tous les 30 J cas et on n'a pas noté d'effet secondaire non désirable ni de modifica tion importante de la crase hématique et des fonctions rénales et hépatiques. La substance s'est révélée efficace pour réduire de manière progressi-ve et prompte l'excrétion urinaire d'hydroxyproline, fait qui démontre l'effet inhibiteur des procédés de dégénération osseuse. Ce qui est très intéres- qc 3 sant, c'est le fait que les doses de 5-10-20 mg journalières, tout en bloquant l'ostéolyse, n'ont pas provoqué de modifications significatives dans la phosphatase alcaline plasmatique et donc dans l'activité ostéoblastique de néodêposition osseuse ; on a constaté une réduction de l'ensemble des ψ * · 8 paramètres dans le seul cas de l'individu traité avec 4o mg de substance par jour.

Un fait très importantet oui confirmele degré élevé de tolérance et de sécurité des compositions selon la présente invention, provient de l'obser-5 vation suivante : chez aucun des individus traités, on a observé une· élévation de la température du corps ou une quelconque variation dans la crase hématique. Aussi, pour ces paramètres, la substance diffère de façon notable de l'analogue, 3-ainino-l~hydroxypropane-l,l diphosphonate (APD), pour lequel on constate des altérations notables dans les paramètres discutés ci-dessus. Ces résultats cliniques, qui réaffirment les données pharmacologiques, sont d'un intérêt considérable pour décider de l'emploi thérapeutique de AHEDP dans les ostéopathies caractérisées par une augmentation dans les procédés de " dégénération osseuse et dans les cas de calcification anormale ou de calcifi- » cation dans des sites anormaux.

1e» J On peut administrer la substance de formule I, AHEDP, telle quelle, par voie orale, systémique et topique. Les formulations pharmaceutiques qui conviennent pour l'administration peuvent être les suivantes î - comprimés, capsules, granulés, dragées, par voie orale.

- gouttes par voie orale.

- solutions convenables pour l'administration intramusculaire, intraveineuse . ‘ ou intraarticulaire.

- crème pour emploi topique.

Les doses en relation avec l'emploi thérapeutique peuvent être les suivantes : a) 1-50 mg/kg de poids corporel par voie orale ; ^5 b) 0,1-20 mg/kg de poids corporel dans l'emploi systémique ; c) 1-10 % en poids de principe actif par rapport au poids total dans les formulations destinées à l'emploi topique.

Les excipients utilisés pour les formulations solides, c'est-à-dire les granulés, capsules scellées, comprimés et dragées, comprennent les éléments 3^ constitutifs, par exemple, dans le cas de capsules scellées, de même que les additifs communément utilisés en pharmacie, tels que diluants, poudres, agents de désagrégation, lubrifiants, stabilisants, et conservateurs. Pour illustrer, on peut mentionner les excipients suivants : sucres, (tels que saccharose, glucose, lactose, etc ...) ; amidons et dérivés (tels que amidon de mass, 35 amidon de pommes de terre, etc..*) ; la cellulose et ses dérivés (tels que cellulose microgranulaire en poudre, métylcellulose et éthylcellulose, carbo-xyraéthylcellulose); gommes et gélatines ( telles que gomme arabique, gomme adragante), acides gras et dérivés ( tels que acide stéarique, stéarate de magnésium,stéarate de calcium ou stéarate de sodium),les composés polyhydroxy 9 ^ * (tels que mannitol, sorbitol, polyéthylèneglycol dans la forme solide) ; esters aromatiques (tels que p-hydroxybenzoate de méthyle et de propyle, etc ...), talc, etc.

Parmi les excipients utilisés pour les formulations liquides telles que les 5 gouttes, on peut mentionner les composés polyhydroxy liquides, tels qu’une solution de sorbitol, F.U., propylèneglycol, glycérine, etc ... Naturellement, on peut également utiliser l’eau purifiée. En général, on peut utiliser les solutions aqueuses des principes actifs convenablement neutralisés, stabilisés, et aromatisés. Presque tous les excipients nécessaires pour le prépara— 10 tion de solutions injectables ont déjà été mentionnés parmi les excipients nécessaires pour la préparation des formulations liquides par voie orale.

En ce qui concerne les formulations pour l'emploi topique, qui conviennent pour l’application directe sur le derme ou sur les muqueuses, les excipients ' les plus appropriés comprennent les solvants tels que l'eau stérile, et les _ 15 composés polyhydroxy ; les charges telles que alcools ou acides gras et leurs dérivés ; les agents émulsionnants tels que stéarate de polyéthylèneglycol, lécithine,"Tweens"et"Spans"; les agents stabilisants tels que p-hydroxybenzoate et propyl-gaiiate et tampons. A titre d'exemples,on peut indiquer les formulations suivantes : 20 Capsules operculées une capsule contient AHEDP 400 mg

Lactose en poudre 45 mg

Talc 20 mg Gélatine 5 mg 25 Stéarate de Magnésium 5 mg

Gouttes - 10 ml contiennent AHEDP 1 g

Agent de neutralisation 1 ml

Stabilisant et arômatisant Trace 30 Eeau stérile 10 ml

Injectable - 1 ampoule contient AHEDP 20 mg

Chlorure de sodium 40 mg

Solution de-bicarbonate de sodium 0,1 N 0,15 ml 35 Parahydroxybenzoate de méthyle 5 mg

Eau stérile · q.s.p. 5 ml ‘ Granulé - 1 dose contient AHEDP 200 mg

Talc 10 mg

Stéarate de magnésium 2 mg 10

Gel de silice 4 mg

Amidon de maïs 9 mg

Creme a 3 ^ AHEDP 3g 5

Alcool cétylique 18 g

Propyléneglycol 10 g

Monostéarate de PEG 4 g

Colestérine-stéarate 1 g

Linol-acide linoléique 1,5 g ^ Conservateurs et stabilisants 0,5 g

Eeau distillée q.s.p. . 100 g i*

Claims (5)

11

1.- Médicament, notamment pour le traitement de l'ostéopathie, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonique ou ses sels, esters ou complexes de chélation avec le cuivre, pharmaceutiquement acceptables.

2. Composition pharmaceutique, notamment pour le traitement de l'ostéopathie, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace de l'ingrédient actif, l'acide 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonique ou un de ses sels, esters, ou complexesde chélation avec le cuivre,pharmaceutiquement acceptables et au moins un support inerte. 10 3.- Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour l'administration par voie orale.

4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour l'administration par voie systémique. * t

5. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce 15 qu'elle est formulée pour l'administration par voie topique.