LU87543A1 - Derives phosphoriques des mitomycines - Google Patents
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Description
Dérivés phosphoriques des mitomycines
ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION
1. Domaine de l'invention
La présente invention concerne des dérivés phosphoriques des mitomycines N^-alcoylées, leur utilisation comme agents antitumoraux, ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant.
2. Etat connu de la technique
Les mitomycines et la porfiromycine forment une classe d'antibiotiques antitumoraux étroitement apparentés. La mitomycine C (la) est couramment commercialisée aux Etats-Unis d'Amérique sous la marque (B) déposée Mutamycinvy pour le traitement de l'adénocarcinome disséminé de l'estomac ou du pancréas dans des combinaisons avec d'autres agents chimiothérapeu-tiques approuvés qui ont fait leurs preuves. Les structures des mitomycines c et A (Ib), de la porfiromycine (le) et de la Nla-méthylmitomycine A (Id) sont indiquées ci-après avec la numérotation de la partie cyclique des molécules. Dans le présent mémoire, indique l'atome d'azote uni à la position 7 et N^a indique l'atome d'azote d.e l'aziridine. La partie encadrée en pointillés est classiquement appelée mitosane.
Un grand nombre d'analogues des mitomycines ont été préparés en vue de trouver un composé ayant des propriétés thérapeutiques plus favorables, par exemple une activité antitumorale plus élevée et/ou un effet myélosuppresseur moins marqué que la mitomycine C. Parmi les références bibliographiques et brevets concernant les mitomycines, ceux indiqués ci-après sont considérés comme proches de l'objet de l'invention.
Iyengar et al. décrivent les composés lia -Ile dans J. Med. Chem., 1981, 24:975-981 et J. Med. Chem., 1983, 26:16-20.
Kaneko et al décrivent dans le brevet EUA 4.642.352 des dérivés de mitomycines de formule III
où Ra est, par exemple, H, alcoyle, cycloalcoyle ou aryle et κ est, par exemple, alcoyle, aryle ou aralcoyle.
Les composés de la présente invention sont des dérivés phosphoriques des composés de formule II; ils ont une bonne activité antitumorale et une moindre toxicité que les composés hydroxylés dont ils sont issus. Le concept de phosphates comme promédicaments potentiels est brièvement envisagé dans un article de revue intitulé "Rational for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs" (Sinkula et Yalkowsky, J. Pharm. Sci., 1975, 64:181-210 à 189-191). Des exemples de phosphates d'agents antitumoraux connus sont notamment la camptothécine (Japan Kokai 21-95,394 et 21-95,393, Derwent Abst. n° 87-281016 et 87-281015, respectivement) et la daunorubicine (brevet EUA 4.185.111).
APERÇU DE L'INVENTION La présente invention a pour objet les composés de la formule IV
où X et Y sont indépendamment un atome d'oxygène ou de soufre; alk représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée de deux à huit atomes de carbone; et R^ est H ou méthyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Des sels pharmaceutiquement acceptables sont non limitativement les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de bases organiques contenant de 11 azote.
Sous une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule IV où Y est un atome d'oxygène. Sous une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule IV où alk est (CH2) 2 ou (CH2) 3. Sous une autre forme de réalisation préférée, l'invention a aussi pour objet un composé de formule IV où R1 est H.
BREVE DESCRIPTION DES DESSINS * Fig. 1 montre l'effet des composés V et lia sur la croissance de tumeurs H2981 chez la souris nue. Les flèches indiquent les jours auxquels les médicaments ont été administrés.
Fig. 2 montre les effets cytotoxiques de la mitomycine C, des composés lia et V et du composé V après un traitement préalable par la phosphatase ale aline (PA ).
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Les composés faisant l'objet de la présente invention sont préparés à partir de la mitomycine A (Ib) ou de la N*a-méthylmitomycine A (Id) par réaction avec un phosphate d'aminoalcoyle de formule (HO)2P(X)-Y-alk-NB2 où alk est tel que défini précédemment. La réaction est généralement exécutée dans un solvant approprié, comme le méthanol, ou dans un mélange de solvants, comme l'eau avec le méthanol, à la température ambiante. Une base aminée tertiaire telle que la triéthylamine peut être incorporée au mélange de réaction. Le produit peut être converti en un sel par réaction avec une base; par exemple, la réaction avec le bicarbonate de sodium donne le sel disodique des phosphates des mitomycines N^-alcoylées de formule IV. Le dihydrogénophosphate de 2-aminoéthyle est un produit commercialisé et des procédés pour préparer d'autres phosphates d'aminoalcoyle ou des thiophosphates d’aminoalcoyle peuvent être trouvés, par exemple, dans Helv. Chim. Acta, 1956:39:1455; Helv. Chim.
Acta, 1958, 44:1168; Acta Chim. Scand., 1959, 13: 1479, et le brevet EUA 3.501.557.
En variante, les composés de la présente invention peuvent être préparés par réaction de la mitomycine A ou de son dérivé Nla-méthylé avec un aminoalcanol ou aminoalcoylthiol donnant naissance à une mitomycine C N^-hydroxyalcoylée ou N^-thio-alcoylée intermédiaire, laquelle est ensuite phosphorylée ou thiophosphorylée suivant des procédés connus. Toutefois, cette voie peut ne pas se prêter à la préparation des dérivés phosphoriques de la N -mercaptoéthylmitomycine C parce que celle-ci n'est pas un composé stable (Senter et al., 1988, J. Antibiotics, 41:199-201). Lorsque la mitomycine A est le composé de départ, il est souhaitable de protéger l'azote du cycle aziridine avant la réaction de phosphorylation. Cette protection peut être assurée suivant des procédés connus comme l'acylation, la formation d’une urée ou d’un uréthanne et ainsi de suite. Des procédés pour bloquer et débloquer une amine sont discutés dans des manuels tels que "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOraie, Ed., Plenum Press, 1973. La phosphorylation ou la thiophosphorylation est typiquement effectuée par 7 7 réaction d'une N -hydroxyalcoyl- ou N -thioalcoyl-mitomycine avec du chlorure de phosphoryle ou de thiophosphoryle, puis par hydrolyse et déprotection de l'azote du cycle aziridine, si nécessaire; le sel étant obtenu si l'hydrolyse est exécutée en présence 7 d'une base. En variante, la N -hydroxyalcoyl- ou N^-thioalcoyl-mitomycine peut être mise à réagir avec un composé de formule (G-O^PÎXJ-L où G est un radical protecteur de la fonction phosphate et L est un radical partant, par exemple Cl, auquel cas l'élimination du radical protecteur de la fonction phosphate et du radical protecteur de l'azote, s'il est présent, donne les composés de la présente invention.
ACTIVITE BIOLOGIQUE
L'activité antitumorale du composé de l'exemple 1 (V) a été évaluée sur des souris femelles Balb C nu/nu (d'un âge de 4 à 6 semaines, acquises chez Life Sciences, St. Petersburg, Fl) ayant reçu en implantation sous-cutanée une xénogreffe de tumeur pulmonaire humaine H2981 dans la partie arrière du flanc droit.
Le composé lia servait de témoin positif. L'administration du médicament a commencé au jour 15 (le jour 0 étant le jour de l’implantation de la tumeur), moment auquel les tumeurs avaient un volume d'environ 100 mm . Les composés pour le test (1 mg/ml pour lia et 3 mg/ml pour V dans de la solution physiologique salée tamponnée au phosphate) ont été injectés en quantité de 0,2 ml par voie intrapéritonéale aux jours 15, 21, 31 et 37. Les résultats sont montrés graphiquement à la Fig. 1 qui fait ressortir que le temps nécessaire pour atteindre un volume moyen de la tumeur de 750 mm^ est de 45 jours chez les souris recevant le composé lia, de 63 jours chez les souris recevant le composant V et de 27 jours chez les souris témoins non traitées. Ainsi, le composé phosphorylé a un effet antitumoral plus puissant que l'alcool correspondant.
Les toxicités relatives des composés lia et V ont été déterminées sur des souris Balb C nu/nu.
Les médicaments ayant été administrés par voie intra- péritonéale en deux doses égales avec un intervalle de 4 jours, des DL(.q de 45 et 90 mg/kg de poids du corps ont été observées pour les composés lia et V, respectivement. Il a été observé aussi qu'une quantité beaucoup plus importante de médicament pouvait être administrée sous forme de doses plus faibles pendant une plus longue durée. Des quantités totales s'élevant jusqu'à 40 mg/kg du composé lia et à 100 mg/kg du composé V sont tolérées si elles sont administrées en 4 doses égales sur une durée de 25 jours. Ces études ont montré que le promédicament est toléré en quantité sensiblement plus grande parce que sa toxicité est plus faible.
Les cytotoxicités des composés V et lia et de la mitomycine C ont été déterminées sur la lignée cellulaire H2981 de tumeur pulmonaire humaine. Ainsi, une suspension de cellules H2981 dans du milieu d'iscove (IMDM) contenant 10% de sérum foetal de veau ont été étalées dans des plaques de microtitrage à 96 cupules (10.000 celluies/cupule). Après 1 heure, le milieu a été évacué et remplacé par le médicament dans de la solution physiologique salée tamponnée à pH 7,2 par du phosphate, avant une incubation à 37°C pendant 1 heure. Les cellules ont ensuite été lavées à deux reprises et l'incubation a été poursuivie pendant encore 17 heures et suivie d'un marquage de 6 heures avec de la ^H-Thy ( 1,0^u,Ci/cupule). On a congelé les plaques à -70eC pour détacher les cellules, puis on a récolté les cellules sur des filtres en fibres de verre. A l'aide d'un compteur de scintillations Beckman 3701, on a procédé au comptage sur les filtres, l'inhibition de l'incorporation de la 3 Η-Thy étant considérée comme un indicateur des effets cytotoxiques. Les résultats obtenus sont présentés à la Fig. 2. La mitomycine C et le composé lia sont tous deux hautement cytotoxiques avec des CI^ proches de 1 yU-M. Une faible activité cytotoxique a été observée sur le phosphate V, mais un traitement préalable du composé V par la phosphatase alcaline a mené à une cytotoxicité comparable à celles du composé lia et de la mitomycine C.
Par conséquent, suivant un autre aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule rv comme médicament, en particulier comme médicament pour l'inhibition de la croissance tumorale chez un mammifère. La présente invention a aussi pour objet un procédé pour inhiber les tumeurs, suivant lequel on administre en quantité antitumorale efficace un composé de formule IV à un mammifère porteur d’une tumeur. A cet effet, le médicament peut être administré par des voies classiques qui sont notamment, mais non limitativement, les voies intraveineuse, intramusculaire, intratumorale, intra-artérielle, intralymphatique et orale. Les doses et posologies optimales pour un mammifère donné peuvent être déterminées aisément par l'homme de métier. Il est évident que la dose réelle administrée varie avec le médicament administré'en particulier, la nature du composé, le mode et le site d'administration, l'affection traitée et le mammifère lui-même. De nombreux facteurs qui modifient l'action du médicament doivent être pris en compte, notamment l'âge, le poids, le sexç, le régime alimentaire, la durée d'administration, la voie d'administration, l'allure d'excrétion, l'état du patient, les combinaisons médicamenteuses, les sensibilités de réaction et la gravité de l'affection.
Suivant un autre aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé .de formule IV associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention d'un médicament, en particulier d'un médicament pour l'inhibition de la croissance tumorale chez un mammifère. Le médicament peut être préparé sous toute forme pharmaceutique convenant pour le mode d’administration souhaité. Des exemples de tels médicaments sont notamment les médicaments solides à usage oral, comme les comprimés, capsules, pilules, poudres et granules, les médicaments liquides à usage oral, comme les solutions, suspensions sirops ou élixirs, et les médicaments à usage parentéral, comme les solutions, suspensions ou émulsions stériles. Ils peuvent aussi être préparés sous forme d'une composition solide stérile qui peut être dissoute dans de l'eau ou de la solution physiologique salée stérile ou tout autre milieu stérile pour injections, immédiatement avant l'administration.
Les exemples ci-après sont donnés à titre d'illustration et ne sont pas à concevoir comme limitant le cadre de l'invention.
EXEMPLE 1
Sel disodique du 9a-méthoxy-7-[[(phosphono-oxy)éthyl]-aminojmitosane (V)
On ajoute une solution de dihydrogénophos-phate de 2-aminoéthyle (56 mg, 0,4 millimole) dans de l'eau (0,35 ml) et de la triéthylamine (0,3 ml, 2 millimoles) à de la mitomycine A (140 mg, 0,4 millimole) dans du méthanol (6 ml). On laisse la réac tion progresser à la température ambiante jusqu'au lendemain, on ajoute 1,4 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on soumet la solution au partage entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On concentre la phase aqueuse à siccité, on ajoute plusieurs fractions de méthanol et on évapore. On reprend le résidu dans du méthanol, on le filtre et on l'applique sur une colonne de 2x10 cm de silice C-18 (inversion de phase). On élue le produit à l'eau et on évapore tous les constituants volatils.
On ajoute du méthanol et on évapore comme précédemment, puis on sèche le résidu pendant 24 heures sous vide poussé dans un dessiccateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient sous la forme d'une fine poudre bleue le composé annoncé au titre (190 mg, 97%).
1H-RMN (D20) à 360 MHz, S 1,94 (s, 3H, CH3), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,20 (s, 3H, OCH3), 3,28 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,5-3,65 (m, 4H), 4,1-4,25 (m, 2H), 4,50-4,57 (dd, 1H, 10-H).
Spectre de masse M+ 503,0912 (calculé pour C17H21N4°9PNa2 503,092°)· EXEMPLE 2
On répète le mode opératoire général de l'exemple 1 avec de la N^a-méthyl-mitomycine A au lieu de mitomycine A pour obtenir le sel disodique du 9a-méthoxy-la-méthyl-7-[[(phosphono-oxy)éthyl]-aminoümitosane.
EXEMPLE 3
On répète le mode opératoire général de l'exemple 1 avec du dihydrogénothiophosphate de 2-aminoéthyle au lieu de dihydrogénophosphate de 2-aminoéthyle pour obtenir le sel disodique du 9a-méthoxy-7-[ [ (phosphonothio) éthyl ]amino]mitosane.
Claims (13)
1. Composé de formule
où X et Y sont indépendamment un atome d'oxygène ou de soufre; alk représente une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée de 2 à 8 atomes de carbone; et R1 est H ou méthyle, ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
2. Composé suivant la revendication 1, dans lequel Y est un atome d'oxygène.
3. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel est H.
4. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel alk est (CH2)2 ou (CH2)3.
5. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dont le sel pharmaceutiquement acceptable est le sel de sodium.
6. Composé suivant la revendication 1 de formule
ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
7. Sel disodique du composé suivant la revendication 6.
8. Composé suivant l'une quelconque des , revendications précédentes pour l'utilisation comme médicament.
9. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour l'inhibition de la croissance tumorale chez un mammifère.
10. Utilisation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour l’obtention d’un médicament.
11. Utilisation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour l'obtention d'un médicament pour l’inhibition de la croissance tumorale chez un mammifère.
12. Procédé pour inhiber la croissance tumorale chez un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 en quantité inhibitrice de la tumeur.
13. Médicament qui comprend une quantité inhibitrice des tumeurs d'un composé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 7 et un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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