DD284017A5 - Verfahren zur herstellung von mitomycin-n hoch 7 tief-alkylphospatderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von mitomycin-n hoch 7 tief-alkylphospatderivaten Download PDFInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mitomycin-N7-alkylphosphatderivaten. Diese Verbindungen besitzen die Formel, worin X und Y unabhaengig voneinander fuer Sauerstoff oder Schwefel stehen; alk fuer eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht; und R1 fuer H oder eine Methylgruppe steht. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen sind wirksame Antitumormittel mit geringer Toxizitaet und daher in der Medizin zur Behandlung von Tumorerkrankungen brauchbar. Formel{Verfahren; Herstellung; Mitomycinderivate; Antitumormittel; Arzneimittel; Medizin; Toxizitaet; Umsetzung; Phosphorylierung; Thiophosphorylierung}
Description
Verfahren zur Herstellung von Mitomycin-N -alkylphosphatderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mitomycin-N -alkylphosphatderivaten, die als Antitumorwirkstoffe und pharmazeutische Mittel brauchbar sind.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Mitomycine und Porfiromycin gehören zu einer Gruppe nah verwandter Antitumorantibiotika. Mitomycin C (Ia) wird gegenwärtig in den USA unter der Handelsbezeichnung Muta-
mycin bei der Behandlung des disseminierten Magen- oder Pankreas-Adenokarzinoms in Kombinationen mit anderen
bewährten Chemotherapeutika vertrieben. Die Strukturen von
la Mitomycin C und A (Ib), Porfiromycin (Ic) und N -Methylmitomycin A (Id) sind im folgenden dargestellt, wobei der Ringteil der Moleküle mit Nummern versehen ist.
2530
35
at X=NH4J 2»K
bi X-OCH3J 2«H
CX X-NH4J Z-CH3
dl XOCH3J Z*CH,
O ί
N7-
bezieht sich auf das Stickstoffatom in 7-Position; N-1" bezeichnet den Aziridin-Stickstoff. Der Teil innerhalb der gestrichelten Linie wird bekanntlich als Mitosan bezeichnet
Es ist eine große Anzahl von Mitomycinanalogen mit dem Ziel hergestellt worden, eine Verbindung mit günstigeren therapeutischen Eigenschaften, wie einer höheren Antitumoraktivitat und/oder einer geringeren Myelosuppressivitat als Mitomycin C, herzustellen. Unter den Publikationen und Patenten über Mitomycin-Derivate werden die folgenden als für die vorliegende Erfindung relevant erachtet.
Iyengar et al beschreiben in J. Med. Chem., 24, 1981, - 981, und in J. Med. Chem., 26, 1983, 16-20, die Verbindungen Ha - lic.
OCNK
2; R
η = 3; R η
H; H;
R = OH R2 = OH
3; R1 - CH3; R2 = OH
II
Die US-PS 4 642 352 beschreibt Mitomycinderivate der Formel III
CH
-3-
worin R ausgewählt ist unter H, C.-6-Alkyl und R7; und R7 inter alia für (RbO)2P(X)- und (R^)2P(X)- steht, worin Ra beispielsweise für H, Alkyl, Cycloalkyl und Aryl
und R beispielsweise für Alkyl, Aryl und Aralkyl stehen. 6
Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich" um Phosphatderivate der Verbindungen der Formel II? sie zeichnen sich durch eine gute Antitumoraktivitat aus und sind im Vergleich zur Hydroxy-Stammverbindung von geringer Toxizität.
In dem Artikel mit dem Titel "Rational for Design of Biologically Reversible Drug Derivatives: Prodrugs" (von Sinkula uiid Yalkowsky in J. Pharm. Sei., 64, 1975, 181-210, insbes. 189 - 191) wird kurz über Phosphate als" potentielle Prodrugs gesprochen. Beispiele für bekannte Antitumormittel als Phosphate sind Camptothecin (Japan Kokai 21-95, 394 und 21-95, 393, Derwent Abst. Nr. 87-281016 bzw. 87-281015) und Daunorubicin (US-PS 4 185 111).
Ziel der Erfindung war es, weitere Antitumorantibiotika auf Mitomycinbasis zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Antitumoraktivitat und eine geringe Toxizität besitzen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung weiterer aktiver und wenig toxischer Mitomycinderivate zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Mitomycin-N -alkylphosphatderivaten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel IV
-4-
X <HO)tP-V-*lk-N
worin
X und Y unabhängig voneinander für Sauerstoff oder Schwefel stehen; alk für eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit zwei bis 8 Kohlenstoffatomen steht; und R für H oder eine Methylgruppe steht;
oder es hande]t sich um ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Pharmazeutisch verträgliche Salze können Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und organische stickstoffhaltige Basensalze sein.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel IV, worin Y für Sauerstoff steht. Eine andere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel IV, worin alk für (CH3)- oder (CH3J3 steht. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel IV, worin R1 für H steht.
Fig. 1 zeigt die Wirkung der Verbindungen V und Ha auf das Wachstum des H2981-Tumors in nackten Mäusen. Die Pfeile zeigen die Tage an, an welchen die Mittel verabreicht wurden.
Fig. 2 zeigt die cytotoxischen Wirkungen von Mitomycin C, den Verbindungen Ha und V sowie der mit alkalischer Phosphatase vorbehandelten Verbindung V.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus Mitomycin A (Ib) oder N a-Methylmitomycin A (Id) durch Umsetzung mit einem Aminoalkylphosphat der Formel (HO)_P(X)-Y-alk-NH2, worin alk die vorher erwähnten Be-
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I J
deutungen besitzt, hergestellt. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder einem Lösungsmittelgemisch, wie Wasser und Methanol, bei Raumtemperatur durchgeführt. Eine tertiäre Aminbase, wie Triethylamin, kann in dem Reaktionsgemisch enthalten sein. Das Produkt kann durch Behandeln mit einer Base in ein Salz umgewandelt werden; die Behandlung mit Natriumbicarbonat ergibt beispielsweise das Dinatriumsalz der
•7
Mitomycin-N -alkylphosphate der Formel IV. 2-Aminoethyldihydrogenphosphat ist ein im Handel erhältliches Produkt; Verfahren zur Herstellung anderer Aminoalkylphosphate oder Aminoalkylthiophosphate können beispielsweise in HeIv. Chim. Act., 39, 1956, 1455, in a.a.O., 44, 1958, 1168, in Acta Chim. Scand., 13, 1959, 1479 und in der US-PS 3 501 557 nachgelesen werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich alternativ herstellen, indem Mitomycin A oder das N methylierte Derivat davon mit einem Aminoalkanol oder einem Aminoalkylthiol behandelt werden, wobei man das N Hydroxyalkyl- oder das N -Thioalkylmitoir.ycin C-Zwischenprodukt erhält, das anschließend mit Hilfe bekannter herkömmlicher Verfahren phosphoryliert oder thiophosphoryliert wird.
Dieser Weg ist allerdings nicht zur Herstellung der Phosphatderivate von N -Mercaptoethylmitomycin C geeignet, da es keine stabile Verbindung ist (Senter et al., 1988, J. Antibiotics 41, 199 - 201).
Wenn Mitomycin A die Ausgangssubstanz ist, so ist es wünschenswert, den Stickstoff des Aziridinringes vor der Phosphorylierungsreaktion zu schützen. Der Schutz läßt sich mit Hilfe bekannter Verfahren, wie Acylierung, Bildung von Harnstoff oder Urethan etc. erreichen. Methoden zur Blockierung oder Entblockierung eines Amins werden in Lehrbüchern wie "Protective Groups in Organic Chemistry" von J.F.W. McOmie, 1973 besprochen. Die
-6-
Phosphorylierung oder Thiophosphorylierung erfolgt
typischerweise durch Behandlung eines N -Hydroxyalkyl-
7 oder N -Thioalkylmitomycinderivats mit Phosphorylchlorid oder Thiophosphorylchlorid und anschließender Hydrolyse und, wenn nötig, Entfernen der Schutzgruppe vom Aziridinstickstoff; wenn die Hydrolyse in Anwesenheit einer Base, durchgeführt wird, erhält man das Salz. Alternativ
7 7
lassen sich N -Hydroxyalkyl- oder N -Thioalkylmitomycinderivate mit einer Verbindung der Formel (G-O)-P(X)-L, worin G für eine Phosphatschutzgruppe und L für eine
Abgangsgruppe, wie Cl, stehen, umsetzen. Durch Entfernen der Phosphatschutzgruppe und, wenn vorhanden, der Stickstof fschutzgruppe erhält man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
15
Die Antitumoraktivität der Verbindung von Beispiel 1 (V) wurde in weiblichen, 4 bis 6 Wochen alten BaIb C nu/nu Mäusen (von Life Sciences, St. Petersburg, Fl. gekauft) bestimmt; den Mäusen wurde subkutan in die rechte Hinterflanke ein Transplantat des menschlichen Lungentumors H2981 implantiert; die Verbindung Ha diente als positive Kontrolle; am Tag "0" erfolgte die Tumorimplantation, am
15. Tag, als die Tumoren ein Volumen von ca. 100 mm hatten, wurde die Behandlung mit dem Antitumormittel begonnen. Am 15., 21., 31. und 37. Tag wurden intraperitoneal 0,2 ml der Testverbindungen (1 mg/ml der Verbindg. Ha und 3 mg/ml der Verbindg. V in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung) injiziert. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 graphisch dargestellt. Es zeigte sich, daß die Zeit, die nötig war, damit der Tumor ein durchschnittliches Volumen von 750 mm erreichte, bei Mäusen, die mit Verbindung Ha behandelt wurden, 45 Tage betrug; bei Mäusen, die mit Verbindung V behandelt wurden, waren es 63 Tage und bei der unbehandelten Kontrollgruppe waren es 27 Tage. Die phosphorylierte Verbindung zeigte somit eine
-7-
^ θ 4 O 1 7
stärkere Antitumorwirkung als der entsprechende Alkohol. Die relativen Toxizitäten der Verbindungen Ha und V wurden in BaIb C nu/nu - Mäusen bestimmt Die Antitumormittel wurden im Abstand von 4 Tagen in zwei gleichen Dosen intraperitoneal verabreicht und es wurden LD50~Werte von 45 und 90 mg/kg Körpergewicht für die Verbindung Ha bzw. für die Verbindung V erhalten. Es wurde auch festgestellt, daß eine beträchtlich größere Menge an Antitumormittel • verabreicht werden konnte bei Verabreichung kleinerer Dosen über einen längeren Zeitraum. Es wurden Gesamtmengen von bis zu 40 mg/kg der Verbindung Ha und 100 mg/kg der Verbindung V toleriert, wenn sie in 4 gleichen Dosen über eine Zeitraum von 25 Tagen verabreicht wurden. Diese Versuche machen deutlich, daß aufgrund der verringerten Toxizität eine bedeutend größere Menge der Prodrug vertragen wurde.
Die Cytotoxizität der Verbindungen V, Ha und von Mitomycin C wurde mit Hilfe der menschlichen Lungentumorzelllinie H2981 bestimmt. Eine Suspension von H2981-Zellen in Iscove's Medium (IMDM), welches 10 % Serum von fötalen Kälbern enthält, wurde auf 96-Well-Microtiterplatten (10 000 Zellen/Well) gegeben. Nach 1 Stunde wurde das Medium entfernt, es wurde eine mit Phosphat auf pH 7,2 gepufferte Kochsalzlösung (PBS) des rzneimittels zugegeben und 1 Stunde bei 37 0C inkubiert. Die Zellen wurden dann zweimal gewaschen und weitere 17 Stunden inkubiert; anschließend wurden sie in einem 6-Stunden-Rhythmus mit 3H-Thy (1,0 μθϋ/νίβ11) behandelt. Die Platten wurden bei -70 0C gefroren, um die Zellen voneinander zu lösen; die Zellen wurden auf Glassfiberscheiben geerntet. Die Filter wurden auf einem Beckmann 3701 - Scintillations-Zähler gezählt. Die Inhibierung der H-Thy-Inkorporierung wurde als ein Indikator für cytotoxische Wirkungen verwendet. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt. Sowohl Mitomycin C als auch die Verbindung Ha waren sehr cytotoxisch und zeigten IC,._-Werte nahe 1 uM. Das Phosphat V
-8-
heriger Behandlung der Verbindung V mit alkalischer Phosphatase war die Cytotoxizität vergleichbar mit derjenigen von Verbindung Ha und Mitomycin C.
Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die Inhibierung von Tumoren durch Verabreichung einer wirksamen Menge eine-r Antitumorverbindung der Formel IV an einen Wirt, der einen Tumor aufweist. Das Arzneimittel kann adf herkömmliche Weise verabreicht werden, z. B. intravenot·, intramuskulär, intratumoral, intraarteriell, Intralymphatisch und oral. Optimale Dosierungen und Dosierungsschemata für ein Säugetier (einschließlich des Menschen) können von Fachleuten leicht ermittelt werden. Die tatsächliche Dosis wird natürlich variieren, je nach spezieiler Mittelformulierung, der speziellen verwendeten Verbindung, dem Anwendungsmodus und dem speziellen Situs, dem Wirt und der zu behandelnden Krankheit. Viele Faktoren, die die Wirkung des Mittels modifizieren, werden in Betracht gezogen, einschließlich Alter, Gewicht, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Zustand des Patienten, Arzneimittelkombinotionen, Reaktionsempiindlichkeiten sowie die Schwere der Krankheit.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein pharmazeutisches Mittel zur Verfügung, das eine Verbindung der Formel IV und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Das Antitumormittel kann je nach .gewünschtem Verabreichungsweg in jeder pharmazeutischen Formulierung hergestellt werden; in fester Foi.n zur oralen Verabreichung liegen die Mittel beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver und Granula vor; in flüssiger Form zur oralen Verabreichung liegen sie als Lösung, Suspension, Sirup oder Elixier vor; Präparate zur parenteralen Verabreichung sind sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die Mittel können ferner in Form steriler fester Mittel hergestellt werden, die in sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder anderen sterilen in-
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jizierbaren Medien unmittelbar vor Gebrauch gelöst werden können.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
9a-Methoxy-7-[[(phosphonoxy)ethyl]amino]mitosandinatriumsalz (V)
Eine Lösung von 2-Aminoethyldihydrogenphoaphat (56 mg, 0,4 mMol) in Wasser (0,35 ml) und Triethylamin (0,3 ml, 2 mMol) wird zu Mitomycin A (140 rng, 0,4 mMol) in Methanol (6 ml) gegeben. Man läßt bei Raumtemperatur über Nacht reagieren und gibt dann 1,4 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zu; die Lösung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt; die wäßrige Phase wird bis zur Trockene konzentriert und mehrere Portionen Methanol werden zugegeben und verdampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, filtriert und auf eine Silicagelsäule (2 χ 10 cm C-18) (Umkehrphasenchromatographie) aufgetragen. Das Produkt wird mit Wasser eluiert und alle
-ίο-
flüchtigen Stoffe werden verdampft. Man gibt Methanol zu, verdampft und trocknet den Rückstand in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid 24 Stunden unter Hochvakuum. Man erhält die Titelverbindung in Form eines feinen blauen Pulvers (190 mg, 97 %).
360 MKz 1H-NMR (D2O) β 1.94 (β, 3H, CH3), 2.9-3.1 (m, 4H)1 3.20 (β, 3H, OCH3), 3.28 (β, IH), 3.36 (β, IH), 3.5-3.65 (m, 4H), 4.1-4.25 (m, 2H), 4.50-4.57 (dd, IH, 10-H).
Mase spectrum M+ 503.0912 (berechnet für C17H21N4O9PNa2 503.0920).
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt; anstelle von Mitomycin A verwendet man N -Methylmitomycin A; man erhält 9a-Methoxy-la-methyl-7-[[(phosphonooxy)ethyl]amino]mitosandinatriumsalz.
Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt; anstelle von 2-Aminoethyldihydrogenphosphat verwendet man 2-Aminoethyldihydrogenthiophosphat; man erhält 9a-Methoxy-7-[[(phosphonothio)ethyl]amino]mitosandinatriumsalz.
Claims (7)
- Patentansprüche 51. Verfahren zur Herstellung von Mitomycin-N -alkylphosphatderivaten der Formel IV<HO>,P-Y-worin X und Y unabhängig voneinander für Sauerstoff oder Schwefel stehen;alk für eine gerade oder verzweigte Kohlenstoffkette mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht; undR für H oder eine Methylgruppe steht, und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man Mitomycin Λ oder N -Methylmitomycin A mit einem Aminoalkylphosphat der allgemeinen Formel(HO)2P(X)-Y-alk-NH2worin X, Y und alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, oder28 4 ο ί 7Mitomycin A oder N a-Methylmitomycin A mit NH2-alk-OH oder NH2-alk-SH, worin alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen dann phosphoryliert oder thiophosphoryliert, undgewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen durch Umsetzu.ig mit einer Säure oder einer Base i.i ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen der Formel IV erhält, worin Y für Sauerstoff steht.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IV erhält, worin R1 für H steht.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen der Formel IV erhält, worin alk für (CH3J2 oder (CH2J3 steht.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Natriumsalz einer Verbindung der Formel IV erhält.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Verbindung folgender Formel0 P,-13- 2 8 4 ο 11 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon erhält.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man das Dinatriumsalz der Verbindung nach Anspruch 6 erhält.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF04 | In force in the year 2004 |
Expiry date: 20090628 |