JPH0248588A - 燐酸マイトマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１，発明の分野） 本発明は、マイトマイシンＮ？−アルキル燐酸誘導体、
抗腫瘍剤としてのその使用、並びＫそれらを含有する医
薬用組成物に関する。

（２，、背景技術） マイトマイシン及びポルフィロマイシンは、１群の密に
関連した抗腫瘍抗生物質である。マイトマイシンＣ（Ｉ
ａ）は、他の承認された化学療法剤と組み合わせて胃又
は膵臓にひろがったアデノカルシノーマの治療のため、
ムタマイシン（商標）の商品名で米国において市販され
ている。マイトマイシンＣ及びＡ　（Ｉ＆）は、分子の
環部分について番号と共に下に示される。明細書を通じ
てＲ７−は７位に連結されている窒素原子、又 Ｉ　　　＠：Ｘ＝ＮＥ、；　　Ｚ＝Ｂ 番：Ｘ＝０（ｌち；　　；１＝ＩＩ ｅ　：Ｘ＝ＮＨ，；　　Ｚ＝ＣＨｓ ｄ　：Ｘ＝ＯＣＢ　　′　Ｚ＝ＣＥ。

３ｇ Ｎ１６−はアジリジン窒素をいう。破線に囲まれている
部分は当該技術においてミドサンといわれる。

マイトマイシンより更に高い抗腫瘍活性及び（又は）少
ない骨髄抑制の様な、更に有利な治療性を有する化合物
を見出すことを目的として、多数のマイトマイシン類縁
体が製造されている。マイトマイシン誘導体に関する参
考文献及び特許のうち、次のものが本発明忙関葆がある
と考えられる。

イエンガーらは、Ｊ、Ｍｇｄ、Ｃルー鴨、、１９８１．
２４：９７５−９８１及び／、　ｈｂｄ、　Ｃｈａｎｔ
、、　１９８３．２６：１６−２０において化合物■α
−Ｔｌｃを開示している。

■ α：％＝２　：　Ｒ’＝Ｈ；　Ｒ”＝ＯＢｂ：％＝３　
；　Ｒ”＝Ｅ　；Ｒ”＝０１１６：％＝３；Ｒム＝Ｃ１
ｉ３；　Ｒ”＝ＯＢカネコらは、米国特許４，６４２，
３５２におい【式■を有するマイトマイシン誘導体を開
示している。

（式中Ｒ″は、１％Ｃ１−。アルキル、並びに、Ｒ？か
ら選択され；Ｒ７は、ナカンず＜　（ＲｂＯ）、Ｐ（Ｘ
）−及び＜Ｒ’＞ｔｐ＜ｘ＞−ｃただしＲ５は、例えば
、Ｂ１アルキル、シクロアルキル、アリールであり一、
Ｈｂは、例えば、アルキル、アリール、アールアルキル
である〕である）。

本発明の化合物は、式■の化合物の燐酸誘導体である；
それらは、良好な抗腫瘍活性及び母ヒドロキシ化合物に
比して低い毒性を示す。強力なプロドラッグとしての燐
酸エステル類の概念は、′″Ｒａｔｉｏ％ａｌ　ｆｏｒ
　ｌ）ａｍｉｇｓ　ｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　　
ＲａｖｍｒａｓｉｂＬａ　　ｌ）ｒｓｇ　　Ｄａｒｉｖ
ａｔ−ｉｖｍａ　：Ｐｒｏｄｒｘ７ｍ”　　（シンクラ
及び−？　＃　：）　７　スー？イ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、
Ｓｃｉ、、　　　１　９７５、６４：１８１−２１０゜
１８９−１９１において）。既知の抗腫瘍剤の燐酸エス
テル類の例ｔ−４カントチシン（％開２１−９５，３９
３及びｚｘ＝９ｓ、３９３、それぞれＤａｒｗａｓｔ　
Ａｂａｔ、　４８７−２８１０１６及び８７−２８１０
１５）及びダウノルビシン（米国特許４，１８５，１１
１　）を含む。

発明の要約 本発明は、式■ （式中　ＸおよびＹは、独立して酸素又は硫黄であり；
ａｒｋは、２−８の炭素原子を有する線状又は分枝状炭
素鎖を表わし、又Ｒ１は、Ｂ又はメチルである）の化合
物、或いはその医薬として使用可能な塩を提供する。医
薬として使用可能な塩は、アルカリ金属、アルカリ土類
金属、並びに有機窒素含有塩基の塩を包含するがそれら
に限定されない。好適な実施態様は、Ｙが酸素である式
■の化合物な提供する。他の好適な実施態様は、ａｌｋ
が（ＣＨｔ）を又はＣＣＨｔ）ｓである式■の化合物を
提供する。同梱の好適な実施態様は、ＲＩがＨである式
■の化合物を提供する。

図面の簡単な説明 第１図は、ヌードマウスにおけるＢ２９８１肺瘍の成長
に対する化合物ＶおよびＴｌａの効果を示す。矢印は、
薬が与えられた日数を示す。

第２図は、マイトマイシンＣ１化合物■６及びＶ、並び
にアルカリ性フォスファターゼで処理された化合物Ｖの
細胞毒性を示す。

発明の詳細な説明 本発明の化合物は１式（Ｊ７０）ｔＰＸ　Ｙ　ａｌｋ　
ＮＨｔ　（式中ａｌｋは、前に定義されたとおりである
）の燐酸アミノアルキルとの反応によってマイトマイシ
ンＡ　（Ｉ＆）又はＮｔａ−メチルマイトマイシンＡ　
（Ｉｄ）から製造される。この反応は、一般に外部温度
において、メタノールの様な溶媒、或いは水及びメタノ
ールの様な溶媒混合物中で実施される。

トリエチルアミンの様な三級アミン塩基が反応混合物中
に包含されていてよい。生成物は、塩基で処理すること
によって塩に変換することができる。かくして、例えば
、重炭酸ナトリウムで処理すると式■のマイトマイシン
Ｎ７−アルキル燐酸類のジナトリウム塩が得られる。二
水素燐酸２−アミノエチルは市販品であり、他のアミノ
アルキル燐酸又はアミノアルキルチオ燐酸類をつくる操
作は、例えば、ｊ７＊ｊｗ、Ｃ４ｊｍ、Ａｃｔ、１９５
６：３９：１４５５；Ｂｇｊｗ。

Ｃｈ４ｍ、　Ａａｔａ、１９５８．４４　：　１１６８
　；　ＡａｔａＣｈｔｔｍ。

５ａａｓｄ、、１９５９．１３　：１４７９、並びに米
国特許３．５０１，５５７中見出すことができる。

本発明の化合物は、マイトマイシンＡ又はそのＮｔｃ−
メチル化誘導体をアミノアルカノール又はアミノアルキ
ルチオールで処理してＮ７−ヒドロキシアルキル又はＮ
７−チオアルキルマイトマイシンＣ中間体を得、これを
次に当該技術において既知の常法を使用して燐酸化又は
チオ燐酸化する。しかし、ＮＹ−メルカプトエチルマイ
トマイシンＣは、安定な化合物でないので、この経路は
、それをつ（るのには適当でない（センターら、１９８
８、Ｊ、Ａ％ｔ＝ｂｔｏｔ−ｉｃｓ、４１：１９９　２
０１）、マイトマイシンＡが出発物質である時には、燐
酸化反応の前にアジリジン環の窒素を保護することが望
ましい。保護は、アシル化、尿素またはウレタン誘導体
の形成等の様な既知の操作によって達成することができ
る。アミンのブロックまたは脱ブロック法は、’Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｏｎ　Ｇｒｏｓｐａ　　ｓｓ　Ｏｒｇａｓｉ
ａ　Ｃλ−ｒｔａｔｒｙ　”　Ｊ　、Ｆ　、Ｗ０ＭｅＯ
ｑｎｉａ編、プレナムプレス、１９７３の様な教科書中
論じられている。燐酸化又はチオ燐酸化は、典型的には
Ｎ７−ヒドロキシアルキル又はＮｙ−ヒドロキシアルキ
ル又はＮ？−チオアルキルマイトマイシン誘導体を塩化
フオスフオリル又はチオフオスフオリルで処理し、次い
で加水分解し、所要の場合には、脱保護することによっ
て行われる。塩基の存在下に加水分解が行われる場合に
は、塩が得られる。別法として、８丁−ヒドロキシアル
キル又はＮ７−チオアルキルマイトマイシン誘導体は、
式（Ｇ−Ｏ）ｔＰ（Ｘ）Ｌ　　（式中Ｇは、燐酸保獲基
であり、Ｌは、離脱基、例えばＣ！である）の化合物と
反応させることができる。燐酸保ａ基及び窒素保護基（
存在する場合）の除去が本発明の化合物を与える。

生物活性 右後ひばらに人肺腫瘍＃２９８１の異株移植片を皮下移
植したバルブＣｓｓ／ｓｓ雌マウス（４−６退会、フロ
リダ、セントペテルスブルグのライフ　サイエンシーズ
から購入）中側１の化合物（Ｖ）の抗腫瘍活性を評価し
た。化合物Ｈａを対照とした。腫瘍が容量約１００ｆｌ
”になった１５日８（０８目は、腫瘍移植の日である）
に薬物処理を開始した。

試験化合物（燐酸緩衝食塩液中ＴｌａについてＩＩ！１
９／ｍｇ、■について３■／ｓｇ）０．２−を１５．２
１，３１及び３７日８に腹くう内注射した。結果は、第
１図中グラフで示され、７５００”の平均腫瘍容量に達
するのに要した日数は、■ｓで処理したマウスにおいて
４５日、■で処理したマウスにおいて６３日、未処理の
対照群において２７日であった。かくして、フオスフオ
リル化化合物は、対応するアルコールより強い抗腫瘍効
果を示した。

■α及び■の相対毒性をパルプＣ外％／＆聾マウスにお
いて決定した。薬物を４目間隔で２つの等用量で腹くう
内に投与した時、それぞれｎａ及び■につい′Ｃ４５及
び９０■／体重４のＬＤ５１．値がえられ瓢より長時間
にわたってより少量を使用すればそれよりかなり多い量
を使用することができることも見出された。２５日にわ
たって４等用量で与えられる場合には、ＩＩ　Ｉ＄４０
ｍ９／＠及びＶ１００ＩＲ９／ｎの全量が耐容された。

これらの研究は、毒性が低下しているのでかなり多いプ
ロドラッグが耐容されることを示した。

人肺腫瘍セルラインＨ２９８１を使用して化合物Ｖ、■
α及びマイトマイシンＣの細胞毒性を決定した。か（し
て１０％胎児ウシ血清を含有するイスコアの培地中Ｂ２
９８Ｌ細胞の懸濁液を９６穴ミクロタイター（１０，０
００細胞／穴）中に塗った。１時間後、培地を除去し、
薬物のｐＢ７．２燐酸緩衝食塩溶液ＣＰＩＪＳ）を添加
し、１時間３７℃において装置した。次に細胞を２回洗
浄し、更に１７時間、次い１１Ｊｎ−ｒｈν（１，０μ
Ｃ／穴）を用いて６時間プラス装置を継続した。プレー
トを一７０℃で凍結して細胞を脱着し、ガラス繊維ジス
ク上に細胞を収集した。ベックマン３７０１シンチレー
シヨンカウンター上フイルター数を計算した。細胞毒効
果を示すものとして”Ｈ−Ｔｈν取り込みの抑制を使用
した。結果を第２図に示す。マイトマイシンＣ及び■α
は共に高細胞毒性であり、ＩＣ，。値は１μＭに近かっ
た。少量の細胞毒活性が燐酸■について観察されたが、
アルカリ性７オス７アターゼでＶを前処理した結果は■
αに比肩しうる細胞毒性であった。

かくして本発明の他の一面は、腫瘍を持つ宿主に抗腫瘍
有効量の式■の化合物を投与することを特徴とする腫瘍
の抑制法を提供する。この目的のためＫ、薬物は、静脈
内、筋肉内、腫瘍内、動脈内、リンパ内、並びに経口を
含む（しかしこれらに限定されない）常用のけ路によっ
て投与することぎできる。ある哺乳類宿主に対する最適
の用量及び用法は、当該技術熟練者によって容易に確か
められることができる。勿論、使用される実際の用量は
、処方される特定の組成、使用される特定の化合物、適
用の態様及び処置される特定の部位、宿主及び疾病によ
って変動する。年令、体重、性、食事、投与時間、投与
経路、排泄速度、患者の条件、薬物の組合せ、反応感受
及び疾病の重さを含む多くの薬物の作用を変える因子が
考慮される。

本発明の一面は更に、式■の化合及び医薬として使用可
能な担体よりなる医薬用組成物を提供する。この抗腫瘍
組成物は、所望の投与経路に適当な任意の医薬用形態よ
りつくられていてよい。前記の組成物の例は錠剤、カプ
セル、ピル、粉末及び顆粒の様な経口投与用固体組成物
、溶液、懸濁液、シロップ又はエリキシルの様な経口投
与用液体組成物及び無菌溶液、懸濁液及び乳濁液の様な
非経口投与用製剤を含む。それらは又、使用直前無菌水
、生理食塩水又はいくつかの他の無菌注射用媒質に溶解
することができる無菌固体組成物の形態で製造すること
もできる。

次の実施例は、例示の目的のためのみであり、本発明の
範囲を限定するものではなく、これは特許請求の範囲に
よってのみ定められる。

例　　１゜ メタノール（６ｍ）中マイトマイシンＡＣ１４０■。

０．４ミリモル）Ｋ水（０，３５ｍ）及びトリエタノー
ルアミン（０，３ｗｔ、２ミリモル）中二水素燐酸２−
アミノエチル（５６〜ｇ　０．４　ミリモル）の溶液を
添加した。反応を室温において一夜進行させ、飽和水性
重炭酸ナトリウム１．４−を添加し、この溶液を水及び
塩化メチレンの間に分配させた。水相を濃縮乾固し、数
回メタノールを添加し、蒸発させた。残留物をメタノー
ルに取り、濾過し、２Ｘ１０ｃＴＩＬＣ−１８（逆相）
シリカカラムに加えた。生成物を水で溶離し、揮発性物
をすべて蒸発させも前のとおりメタノールを添加し、蒸
発させ、残留物を五塩化燐によるデシケータ−中高真空
下２４時間乾燥した。微細青色粉末（１９０■、９７％
）として表逅の化合物が得られた。

３６０ＭＩｈ　’Ｅ−ＮＭＲ（Ｄ、０　）６１．９４　
（ａ　、　３Ｂ　、　Ｃ１ｉ、）、２．９　３．１　（
ｎｈ　、　４Ｂ）、３．２０　（ｓ　、　３Ｅ　、　Ｕ
ＣＩＩ、）、３．２８（ｓ、ＩＢ）、３．３６（ｓ、Ｉ
Ｂ）、３．５　３．６５（ｍ、４Ｂ）、４．１−４．２
５　（＠　、　２Ｈ）、４．５０−４．５７　（ｄｄ、
　ＩＥ　、　１Ｏ−Ｅ）。

＋ マススペクトルＭ　　５０３．０９１２　（Ｃ，、Ｂ、
、＃、０．Ｐ＃ａ。

５０３．０９２０として計算）。

例　　２゜ マイトマイシンＡの代わりにＮ１ａ−メチルマイトマイ
シ／Ａを使用して例１の一般操作を繰り返して９α−メ
トキシ−１６−メチル−７−（（（フォス７オノオキシ
）エチル〕アミノ〕ミドサンジナトリウム塩を得た。

例　　３゜ 二水素燐酸２−アミノエチルの代わりに二水素チオ燐酸
２−アミノエチルを使用して例１の一般操作を繰り返し
て９ａ−メトキシ−７−（［（フォスフォノチオ）エチ
ル）アミノコミドサンジナトリウム塩をえた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ヌードマウスにおけるＨ２９８１腫瘍の成長
に対する化合物■および■６の効果を示す。矢印は、薬
が与えられた日数を示す。 第２図は、マイトマイシンＣ５化合物■６及びＶ、並び
にアルカリ性フォスファターゼで処理された化合物Ｖの
細胞毒性を示す。 特許出願人　　ブリストルーマイヤーズ　カンパニー化 理 人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＸおよびＹは、独立して酸素又は硫黄であり；ａ
   ｌｋは、２−８の炭素原子を有する線状又は分枝状炭素
   鎖を表わし、又Ｒ＾１は、Ｈ又はメチルである）を有す
   る化合物、或いはその医薬として使用可能な塩。 ２、Ｙが酸素である請求項１の方法。 ３、Ｒ＾１がＨである請求項１の方法。 ４、ａｌｋが（ＣＨ＿２）＿２又は（ＣＨ＿３）＿３で
   ある請求項１の方法。 ５、医薬として使用可能な塩がナトリウム塩である請求
   項１の方法。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１の化合物又はその医薬として使用可能
   な塩。 ７、請求項６の該化合物のジナトリウム塩。 ８、哺乳類宿主に請求項１の化合物の腫瘍抑制量を投与
   することを特徴とする該宿主中腫瘍の成長の抑制法。 ９、請求項１の化合物の腫瘍抑制量及び医薬として使用
   可能な担体よりなる医薬用組成物。