HU202245B - Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU202245B HU202245B HU893320A HU332089A HU202245B HU 202245 B HU202245 B HU 202245B HU 893320 A HU893320 A HU 893320A HU 332089 A HU332089 A HU 332089A HU 202245 B HU202245 B HU 202245B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- mitomycin
- compound
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 title description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 7
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001150 Adenocarcinoma gastric Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N [N].C1CN1 Chemical compound [N].C1CN1 KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új mitomicin-N7-(alkilfoszfát)-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek daganatellenes hatásúak, s így terápiásán alkalmazhatók.
A mitomicin és a porfiromicin kémiailag szoros rokonságban álló, daganatellenes hatású antibiotikumok. Az (la) képletű mitomicin- C, azaz az olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése aminocsoport, és Z hidrogénatomot jelent, az Egyesült Államokban MutamycinR kereskedelmi néven van forgalomban, és áttételes gyomor- és hasnyálmirigyadenokarcinóma terápiájára alkalmazzák más, engedélyezett kemoterápiás szerekkel alkotott kombinációkban. Az (Ib) képletű mitomicin-A olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése metoxicsoport, és Z hidrogénatomot jelent; az (Ic) képletű porfiromicinben X aminocsoportot, Z metilcsoportot jelent; az Nla-metil-mitomicin-A (Id) képletében X metoxicsoportot, Z metilcsoportot jelent. Az alábbiakban N7-nek a 7-es helyzetben kapcsolódó nitrogénatomot, Nla-ának az aziridin-nitrogént jelöljük. Az (I) általános képletben szaggatott vonallal határolt molekularészt „mitozán”-nak nevezzük.
Eddig is nagyszámú mítomicin-analóg származékot állítottak elő azzal a céllal, hogy kedvezőbb terápiás sajátságokkal rendelkező - így erősebb daganatgáltó hatású és/vagy enyhébb mieloszuppresszív hatású vegyületeket találjanak, mint a mitomicin-C. Az irodalomban megjelent közlemények és szabadalmi leírások közül az alábbi, mitomícinszármazékokat ismertető közléseket tartjuk lényegesnek jelen bejelentésünk szempontjából.
Iyengar és munkatársai ismertetik a (Ha), (Ilb) és (IIc) képletű vegyületeket [J. Med. Chem. 24, 975 (1981) és ugyantott 26, 16 (1983)], azaz olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol (HA) esetében n értéke 2, R1 hidrogénatomot, R2 hidroxilcsoportot jelent; (Ilb) esetében n értéke 3, R1 hidrogénatomot és R2 hidroxilcsoportot jelent; és (IIc) esetében n értéke 3, R1 jelentése metilcsoport, R2 hidroxilcsoportot jelent.
Kaneko és munkatársai a 4 642 352 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban olyan (III) általános képletű motimicinszármazékokat írnak le, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy megegyezik R7 jelentésével, és R7 többek között (R°O)2P(X)- vagy (Ra)2P(X)- általános képletű csoportot jelent, amelyben Ra jelentése például hidrogénatom, alkil-, cikloalkil- vagy arilcsoport; és Rb például alkil-, aril- vagy aralkilcsoportot jelent.
Azt találtuk, hogy a (II) általános képletű vegyületek foszfátszármazékai a hidroxilcsoportot tartalmazó alapvegyülethez képest kedvezőbb daganatellenes hatással rendelkeznek, és toxicitásuk kisebb. A foszfátokat, mint potenciális „prodrug” anyagokat (gyógyszer-előanyagokat) Sinkula és Yalkowsky ismertetik „Rational fór Design of Biologically Reversible Drug Derivatives” című rövid összefoglaló közleményükben [J. Pharm. Sci. 64, 181 és 189 (1975)]. Ismert daganatellenes szer például a camptothecin (lásd a 21-95, 394 és 21-95, 393 számú publikált japán szabadalmi bejelentéseket; a megfelelő Derwent Abst. száma 87-281015) vagy a daunorubicin foszfátszármazéka (4 185 111 számú Egyesült Állmok-beli szabadalmi leírás.)
Mindezek alapján a találmány tárgya eljárás a (IV) általános képletű új vegyületek - ahol alk jelentése 2-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alklléncsoport;
és e vegyületek alkálifémsóinak az előállítására.
A találmány szerinti vegyületek daganatgáltó hatását állatkísérleti modelleken igazoltuk.
Az 1. ábra mutatja a (Ila) és (V) képletű vegyület (az 1. példa szerint előállított vegyület) hatását egerek H2981 daganatának a növekvésére. Az ábrán nyilak mutatják azokat a napokat, amelyeken a hatóanyagokat adagoltuk.
A 2. ábra mutatja a mitomicin-C, a (Ila) és (V) képletű vegyületek, valamint az alkálikus foszfatázemzimmel előkezelt (V) képletű vegyület citotoxikus hatásait.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (Ib) képletű mitomicin-A-t egy (HO)2P(X’)Y-aík-NH2 általános képletű (amino-alkil)-foszfáttal reagáltatjuk, ahol alk jelentése a fentiekben meghatározott, X’ és Y pedig oxigénatom. E reakciót általában megfelelő oldószerben - például metanolban - vagy oldószerkeverékben, például víz és metanol keverékében, szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyhez tercier aminbázist, például trietil-amint adhatunk. Az így kapott terméket bázissal kezelve sójává alakíthatjuk; például nátrium- hidrogén-karbonáttal a (IV) általános képletű mitomicin-N7-(alkilfoszfát)-származékok dinátriumsóit kapjuk. A kiinduló anyagként alkalmazott (2-amino-etil)-dihidrogén-foszfát kereskedelmi forgalomból beszerehető termék; egyéb (amino-alkil)- foszfátok előálítása megtalálható például a következő helyeken: Helv. Chim. Act. 39, 1455 (1956); Helv. Chim. Acta 44, 1168 (1985); Acta Chim. Scand. 13, 1479 (1959); és a 3 501 557 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban.
A biológiai hatás vizsgálata
Az 1. példa szerint előállított (V) képletű vegyület daganatellenes hatását 4-6 hetes Balb C nu/nu nőstény egereken értékeltük ki (az egereket a Life Sciences, St. Petersburg, FI. intézménytől szereztük be). Az állatok jobb csípőjének hátső oldalába szubkután úton H2981 emberi tüdődaganatot ültettünk. Pozitív kontrollként a (Ila) képletű vegyületet alkalmaztuk. A hatóanyaggal történő kezelést a 15. napon kezdtük (0. napnak tekintettük a daganatátültetés időpontját), amidőn a daganatok megközelítőleg 100 mm3 térfogatot érték el. A vizsgálandó vegyületeket 0,2 ml térfogatban [a (Ila) képletű vegyület esetében 1 mg/ml koncentrációban, az (V) képletű vegyület esetében 3 mg/ml koncentrációban, foszfáttal pufferolt konyhasóoldatban] intraperitoneálisan a 15., 21., 31. és 37. napokon fecskendeztük be. Eredményeinket az
1. ábra grafikusan mutatja. Az ábrából látható, hogy a 750 mm3 átlagos daganattérfogat eléréséhez szükséges időtartam 45 nap volt a (Ha) képletű vegyülettel, 63 nap az (V) képletű vegyülettel kezelt állatok esetében és 27 nap a kezeletlen kontrollcsoportban. Ennek alapján a foszforilezett vegyület daganatellenes hatása erősebb, mint a megfelelő (szabad) alkoholszármazéké.
A (Ila) és (V) képletű vegyületek toxicitását Balb C nu/nu egereken meghatározva hasonlítottuk össze.
HU 202245 Β
Ha a hatóanyagokat intraperitoneálisan két azonos dózisban adagoltuk úgy, hogy a második dózist az első dózis után 4 nappal adtuk, akkor a (Ha) képletű vegyület LDso-értéke 45 mg/testsúly-kg-nak, az (V) képletű vegyület LDso-értéke 90 mg/testsúly-kg-nak adódott. Azt találtuk továbbá, hogy jelentősen több hatóanyagot tudtunk adagolni kisebb dózisok hosszabb időn át történő alkalmazásával. Négy azonos dózisban, 25 nap alatt az állatok 40 mg/kg (Haj képletű vegyület, illetve 100 mg/kg (V) képletű vegyület adagolását tűrték. E vizsgálataink arra utalnak, hogy - a csekélyebb toxieitás következtében - az állatok lényegesen több „prodrug” adagolását képesek elviselni.
Az (V) és (Na) képletű vegyületek, valamint a mitomicin-C citotoxicitását a H2981 emberi tüdődaganat-sejttörzs alkalmazásával határoztuk meg. Úgy jártunk el, hogy 10% borjúmagzatszérumot tartalmazó Iscove-közegben szuszpendáltuk a H2981 sejteket, és az így kapott sejtszuszpenziót 96 üreget tartalmazó mikrotitráló lapra oltottuk (üregenként 10000 sejtet). Egy óra múlva a közeget eltávolítottuk, hozzáadtuk a 7,2 pH-értékű foszfáttal pufferolt konyhasóoldatban oldott hatóanyagot, és 37 °C hőmérsékleten 1 órán át inkubáltuk. Ezután a sejteket kétszer mostuk, az inkubálást 17 órán át folytattuk, majd 3H-tirozinnal kezeltük (üregenként 1,0 pCi). A lemezeket a sejttömeg leválasztása végett -70 °C-ra fagyasztottuk, és a sejteket üvegrostból készült szűrőkorongokra gyűjtöttük. A szűrők radioaktivitását Beckman 3701 típusú szcintillációs számlálóban határoztuk meg. A 3H-tirozin beépülésének a gátlását a citotoxikus hatás jelének tekintettük. Eredményeinket a 2. ábra mutatja; látható, hogy mind a mitomicin- C, mind a (Ila) képletű vegyület erősen citotoxikusak, és IC50 értékük 1 μΜ-hoz közel áll. Az (V) képletű foszfát esetében csak csekély citotoxikus hatást figyeltünk meg; ha viszont az (V) képletű vegyületet alkálikus foszfátáz-enzimmel előkezeltük, akkor a kapott termék citotoxieitása a (Na) képletű vegyület és a mitomicin-C citotoxicitásához volt hasonló.
A daganatgátlásnak az a módszere, hogy egy (IV) általános képletű vegyület daganatgátló hatás szempontjából hatékony mennyiségét a daganatos állatnak beadagoljuk. Erre a célra a hatóanyagot a szokásos utakon - például intravénás, intramuszkuláris, intratumorális, intraarteriális, intralimfatikus és orális úton - adagolhatjuk. Az e területen jártas szakember az adott emlős gazdaállat esetére legmegfelelőbb adagokat és adagolási rendet könnyen megállapíthatja. Nyilvánvaló, hogy az adag a formulázott gyógyszerkészítmény tíőusától az alkalmazott vegyülettől, az alkalmazási módtól és az alkalmazási helyétől, valamint a kezelendő gazdaállattól és annak betegségétől függ. Számos olyan tényezőt kell figyelembe venni, amelyek módosítják a hatóanyagok hatását, ilyen tényező például az életkor, testsúly, nem, étrend, az adagolás ideje, az adagolás módja, a kiválasztás sebessége, a beteg állapota, gyógyszerkombinációk, a beteg esetleges érzékenysége és betegségének súlyossága.
A találmány azon gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, amelyek egy (IV) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák. A daganatellenes hatású készítményt a kívánt adagolási módnak megfelelően bármilyen gyógyszerformában kiszerelhetjük.
Ilyenek például az orális adagolás céljára alkalmazható szilárd készítmények, így a tabletták, kapszulák, pilulák, porok és szemcsézett készítmények; az orális adagolás céljára alkalmazható folyékony készítmények, például az oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixirek; valamint a parenterális adagolás céljára alkalmas készítmények, így a steril oldatok, szuszpenziók és emulziók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények steril, szilárd formában is lehetnek, amelyek steril vízben, fiziológiás konyhasóoldatban vagy más steril, befecskendezhető közegben közvetlenül felhasználás előtt felodhatók.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
I. példa
9a-Metoxi-7([2-(foszfono-oxi)-etil] -amino}-mitozán-dinátriumsó [(V) képletű vegyület] előállítása mg (0,4 mmól) (2-amino-etil)-dihidrogén-foszfát, 0,35 ml víz és 0,3 ml (2 mmól) trietil-amin oldatát 140 mg (0,4 mmól) mitomicin-A és 6 ml metanol oldatához adjuk, a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 1,4 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és utána az oldatot víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, majd többször egymás után metanolt adunk a maradékhoz, és ismét bepároljuk. Az így kapott maradékot metanolban fel vesszük, szűrjük és 2x10 cm méretű C-18 (megfordított fázisú) szilikagél-oszlopra visszük fel. A terméket vízzel eluáljuk, majd az összes illékony anyagot lepároljuk. A maradékhoz a fentiek szerint metanolt adunk, és bepároljuk, az így kapott maradékot 24 órán át foszfor-pentoxid felett igen jó vákuumban szárítjuk. így finom, kék por alakjában 190 mg (97%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Az 'H-NMR színkép adatai (360 MHz, D2O, δ ppm): 1,94 (s, 3H, -CH3); 2,9-3,1 (m, 4H); 3,20 (s, 3H, -OCH3); 3,28 (s, IH); 3,36 (s, IH); 3,5-3,65 (m, 4H); 4,1-4,25 (m, 2H); 4,50-4,57 (dd, IH, 10-H).
Tömegszínkép M+: 503,0912 (a Ci7H2iN4O9PNa2 bruttóképletre számítva 503,0920).
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (IV) általános képletű vegyületek - ahol alk jelentése 2-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport - és a vegyületek alkálifémsóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy mitomicin-A-t valamely (HO)2P-O-(CH2)2Ó4-NH2 általános képletű aminoalkil-dihidrogénfoszfáttal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületet alkálifémsóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás alk helyén (CH2)2- csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület és nátriumsója előállítására, azzal jelle3HU 202245 Β mezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
- 3. Eljárás daganellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (IV) általános 5 képletű vegyületet - ahol alk jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal - vagy annak valamely alkálifémsóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/213,201 US4874779A (en) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | Mitomycin phosphate derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT51638A HUT51638A (en) | 1990-05-28 |
| HU202245B true HU202245B (en) | 1991-02-28 |
Family
ID=22794125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU893320A HU202245B (en) | 1988-06-29 | 1989-06-29 | Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4874779A (hu) |
| JP (1) | JP2742568B2 (hu) |
| KR (1) | KR0145088B1 (hu) |
| AT (1) | AT398203B (hu) |
| AU (1) | AU606288B2 (hu) |
| BE (1) | BE1002655A3 (hu) |
| CA (1) | CA1334671C (hu) |
| CH (1) | CH678728A5 (hu) |
| CY (1) | CY1815A (hu) |
| DD (1) | DD284017A5 (hu) |
| DE (1) | DE3921022B4 (hu) |
| DK (1) | DK168293B1 (hu) |
| ES (1) | ES2016032A6 (hu) |
| FI (1) | FI90982C (hu) |
| FR (1) | FR2633625B1 (hu) |
| GB (1) | GB2220205B (hu) |
| GR (1) | GR1000955B (hu) |
| HK (1) | HK39695A (hu) |
| HU (1) | HU202245B (hu) |
| IE (1) | IE62363B1 (hu) |
| IL (1) | IL90751A (hu) |
| IT (1) | IT1230166B (hu) |
| LU (1) | LU87543A1 (hu) |
| MY (1) | MY104044A (hu) |
| NL (1) | NL194916C (hu) |
| NO (1) | NO176103C (hu) |
| NZ (1) | NZ229650A (hu) |
| PT (1) | PT91004B (hu) |
| SE (1) | SE468770B (hu) |
| YU (1) | YU132689A (hu) |
| ZA (1) | ZA894875B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552154A (en) | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5091523A (en) * | 1990-04-25 | 1992-02-25 | Georgetown University | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US6098229A (en) * | 1998-09-17 | 2000-08-08 | Ward; William Kevin | Grill cleaning apparatus |
| EP1368054B1 (en) * | 2001-03-08 | 2007-10-03 | Nymox Pharmaceutical Corporation | Using neural thread proteins to treat tumors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1090707A (en) * | 1965-11-05 | 1967-11-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c derivatives |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
-
1988
- 1988-06-29 US US07/213,201 patent/US4874779A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-16 FR FR898908011A patent/FR2633625B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-21 NZ NZ229650A patent/NZ229650A/xx unknown
- 1989-06-26 IL IL9075189A patent/IL90751A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 FI FI893115A patent/FI90982C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-26 AT AT0155589A patent/AT398203B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 DK DK318789A patent/DK168293B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 KR KR1019890008899A patent/KR0145088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 CA CA000604093A patent/CA1334671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 DE DE3921022A patent/DE3921022B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 NL NL8901623A patent/NL194916C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 ZA ZA894875A patent/ZA894875B/xx unknown
- 1989-06-27 DD DD89330008A patent/DD284017A5/de unknown
- 1989-06-28 IT IT8921023A patent/IT1230166B/it active
- 1989-06-28 GB GB8914848A patent/GB2220205B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 NO NO892688A patent/NO176103C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 JP JP1164084A patent/JP2742568B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 ES ES8902273A patent/ES2016032A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 PT PT91004A patent/PT91004B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 BE BE8900708A patent/BE1002655A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 IE IE210489A patent/IE62363B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 LU LU87543A patent/LU87543A1/fr unknown
- 1989-06-28 SE SE8902340A patent/SE468770B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 CH CH2398/89A patent/CH678728A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 YU YU01326/89A patent/YU132689A/xx unknown
- 1989-06-28 MY MYPI89000872A patent/MY104044A/en unknown
- 1989-06-29 HU HU893320A patent/HU202245B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 GR GR890100421A patent/GR1000955B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 AU AU37217/89A patent/AU606288B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-03-23 HK HK39695A patent/HK39695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CY CY181595A patent/CY1815A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211960A9 (en) | Epipodophyllotoxinglucosid-4'-phosphat-derivatives | |
| JP2007535525A (ja) | β−カルボリン誘導体を含有する医薬組成物および癌を処置するためのそれらの使用 | |
| EP0376518A1 (en) | Phospholipid nucleosides | |
| JPH03503643A (ja) | Ｎ‐複素環プロピリデン‐１，１‐ビスホスホン酸、その製法および薬剤組成物 | |
| JPH06511230A (ja) | ６，９−ビス（置換アミノ）ベンゾ〔ｇ〕イソキノリン−５，１０−ジオン類 | |
| JP2919867B2 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| HU202245B (en) | Process for producing phsophono-oxy-alkyl-derivatives of mitomycin-c, their corresponded sulfur-analogues and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0577676B2 (hu) | ||
| US6172050B1 (en) | Phospholipid derivatives | |
| CA1212670A (en) | Water-soluble rifampicin derivatives | |
| HU198216B (en) | Process for producing sialosyl-cholesterin and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU176891B (en) | Process for preparing nitroso-carbamide derivatives | |
| SU1384202A3 (ru) | Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты | |
| JPH08509740A (ja) | カンプトテシンの水溶性誘導体 | |
| US5182273A (en) | Spirocyclic n, o derivatives of cyclotriphosphazenes and their use in therapy | |
| TWI308569B (en) | Bis-(n,n'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents | |
| JP4709387B2 (ja) | ４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体、その使用及び調製 | |
| CA2070799C (en) | Thioxanthenone antitumor agents | |
| BG108347A (bg) | Нови производни на 5-тио-бета-d-ксилопиранозиди, метод за получаване, фармацевтични състави които ги съдържат и тяхното използване за терапия | |
| WO2013059927A1 (en) | Compounds targeting the cell invasion protein complex, their pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
| CN114349816B (zh) | 一种基于氨肽酶n/cd13的小分子偶联分子及其制备方法和应用 | |
| US6774254B2 (en) | Gold complexes | |
| HU208019B (en) | Process for producing alkoxy-methyliden-epi-podofillotoxin-glucosides and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0525573A1 (en) | Organogermanium and organosilicon compounds, process for the preparation of the same and use thereof | |
| KR100398289B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 유도체 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |