FI90982B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mitomysiinifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mitomysiinifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90982B FI90982B FI893115A FI893115A FI90982B FI 90982 B FI90982 B FI 90982B FI 893115 A FI893115 A FI 893115A FI 893115 A FI893115 A FI 893115A FI 90982 B FI90982 B FI 90982B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- prepared
- mitomycin
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- MNOGBRROKHFONU-CJUKMMNNSA-N ac1l2wzw Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(NCCOP(O)(O)=O)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 MNOGBRROKHFONU-CJUKMMNNSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 claims description 7
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 aminoalkyl phosphate Chemical compound 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 18
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical group O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 125000006245 phosphate protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195098 Hamycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N [N].C1CN1 Chemical group [N].C1CN1 KMRCSUAUXZCVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000030315 diffuse gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229950006942 hamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000916 relative toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N thiophosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=S WQYSXVGEZYESBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006863 thiophosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
90982
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mito-mysiinifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää mitomysii-7 5 nin N -alkyylifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on käyttöä kasvainten kasvua estävinä aineina.
Mitomysiinit ja porfiromysiini muodostavat läheistä sukua olevien, kasvainten kasvua estävien antibioottien ryhmän. Mitomysiini C:tä (Ia) myydään tällä hetkellä 10 Yhdysvalloissa kauppanimellä Mutamysin® hajapeseäkkeisen mahan ja haiman adenokarsinooman hoitoon kokeiltuina yhdistelminä muiden hyväksyttyjen kemoterapeuttisten aineiden kanssa. Mitomysiini C:n ja A:n (Ib), porfiromysiinin la (Ie) ja N -metyyliinitomysiini A:n (Id) rakenteet samoin 15 kuin molekyylien rengasosan numerointi on esitetty alla.
n n ! %/—0CNH* !
20 ......J
!...........
I a: X-NH2; Z=H
25 b: X=0XH3; Z=H
c: X«NH2; Z=CH3 d: X-0CH3; Z-CH3 1 Tämän hakemuksen tekstiosassa N - viittaa 7-ase- 1 a 30 maan liittyneeseen typpiatomiin ja N -atsiridiinin typ-piatomiin. Pilkkuviivoin merkitty alue viittaa alalla käytettynä mitosaaniin.
Suuri määrä mitomysiinianalogeja on valmistettu tarkoituksena löytää yhdiste, jolla olisi suotuisammat 35 terapeuttiset ominaisuudet, kuten parempi kasvainten 2 kasvua estävä vaikutus ja/tai vähäisempi myelosupperessii-visuus kuin mltomysiinl C:llä. Mitomysiinijohdannaisia koskevista kirjallisuusviitteistä ja patenttijulkaisuista seuraavia pidetään asiaankuuluvina tämän keksinnön kan-5 naita.
Iyengar et ai. julkaisevat yhdisteet ila-IIc artikkelissa J. Med. Chem. 24 (1981) 975-981 ja J. Med. Chem.
26 (1983) 16-20.
10 »tiCHt).HHv Jl^ y— ΎΓν"*· lt ai «·ί| **·Η| **·0Μ 15 bi «·*ι «‘•Μι ·*·»»
Cl ι»·3| Ä*«CMj| **·βΗ
Kaneko et ai. julkaisevat US-patenttijulkaisussa 4 642 352 mitomysiinijohdannaiset, joilla on kaava III
20 0 0 RTHH^ X ^-0CHHt [[ib··»* 25 1 7 7 jossa R on H, C^_g-alkyyli tai R ja R on muun muassa (Rb0)2P(X)- tai ((Ra)2P(X)-, jossa Ra on esimerkiksi H, alkyyli, sykloalkyyli tai aryyli ja Rb on esimerkiksi al- kyyli, aryyli tai aralkyyli.
30 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kaavan II
mukaisten yhdisteiden fosfaattijohdannaisia. Niillä on hyvä kasvainten kasvua estävä vaikutus ja ne ovat vähemmän myrkyllisiä kuin niiden hydroksikantayhdiste. Fosfaattien roolia mahdollisina esiastelääkkeinä käsitellään ly-35 hyesti yleiskatsausartikkelissa "Rational for Design of ti 90982 3
Biologically Resersible Drug Derivatives: Prodrugs" (Sinkula ja Yalkowsky, J. Pharm. Sci. 64 (1975) 1b1- 191). Esimerkkejä tunnettujen kasvainten kasvua estävien aineiden fosfaateista ovat kamptotesiini (Japan Kokai 5 21-95,394 ja 21-95,393, Derwert Abst. nro 87-281016 ja 87-281015, vastaavasti) ja daunorubisiini (US-patentti-julkaisu 4 185 111).
Tämä keksintö antaa käyttöön yhdisteet, joilla on kaava IV
10 li li » 15 jossa X ja Y toisistaan riippumatta ovat happi tai rikki, alk on suoraketjuinen tai haaroittunut hiiliketju, jossa on 2-8 hiiliatomia ja R1 on H tai metyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan. Farmaseuttisesti 20 hyväksyttäviä suoloja ovat mutteivät rajoitu niihin, al-kalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja orgaaniset, typpeä sisältävien emästen suolat.
Edullinen suoritusmuoto antaa käyttöön kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa Y on happi. Toinen edullinen 25 suoritusmuoto antaa käyttöön kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa alk on (CH2)2 tai (CH2)2. Vielä eräs edullinen suoritusmuoto antaa käyttöön kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R^ on H.
Kuvio 1 esittää yhdisteiden V ja Ila vaikutusta 30 H2981-kasvainten kasvuun karvattomilla hiirillä. Nuolet osoittavat päiviä, joina lääkkeet annettiin.
Kuvio 2 esittää mitomysiini C:n, yhdisteiden Ila ja V sekä alkalisella fosfataasilla esikäsitellyn yhdisteen V sytotoksisia vaikutuksia.
4 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan 1 a mitomysiini A:sta (Ib) tai N -metyylimitomysiini A*sta (Id) reaktiolla kaavan (HO)2P(X)-Y-alk-NHj mukaisen ami-noalkyylifosfaatin kanssa, jossa kaavassa alk on kuten ai-5 kaisemmin on määritelty. Reaktio suoritetaan yleensä sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, tai liuottimien, kuten veden ja metanolin, seoksessa ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos voi sisältää tertiaarisen amiiniemäk-sen, kuten trietyyliamiinin. Tuote voidaan muuttaa suolak-10 si emäskäsittelyllä: niinpä esimerkiksi käsittely natriumbikarbonaatilla tuottaa kaavan IV mukaisten mitomysiini- 7 N -alkyylifosfaattien dinatrium-suolan. 2-aminoetyylidi-vetyfosfaatti on kaupallisesti saatavissa oleva tuote ja menetelmiä muiden ammoalkyylifosfaattien tai aminoal-15 kyylitiofosfaattien valmistamiseksi voidaan löytää esimerkiksi julkaisuista Helv. Chim. Act. 39 (19b6) 1455, Helv. Chim. Acta 44 (1958) 1168; Acta Chim. Scand. 13 (1959) 1479 ja US-patenttijulkaisu 3 501 557.
Vaihtoehtoisesti tämän keksinnön mukaiset yhdisteet 20 voidaan valmistaa käsittelemällä mitomysiini Asta tai 1 9.
sen N -metyloitua johdannaista aminoalkanolilla tai aminoalkyylitiolilla, jolloin saadaan N7-hydroksialkyyli- 7 tai N -tioalkyyliamitomysiini C-välituotteet, jotka tämän jälkeen fosforyloidaan tai tiofosforyloidaan käyttäen ta-25 vanomaisia alalla tunnettuja menetelmiä. Tämä reitti ei 7 kuitenkaan ehkä sovi N -merkaptoetyylimitomysiini C:n fosfaattijohdannaisten valmistamiseen, sillä mainittu yhdiste ei ole pysyvä yhdiste (Senter et ai. J. Antibiotics 41 (1988) 199-201). Käytettäessä mitomysiini Asta lähtö- 30 aineena on edullista suojata atsiridiinirenkaan typpiato-mi ennen fosforylointireaktiota. Suojaus voidaan tehdä käyttäen tunnettuja menetelmiä, kuten asylointia, urea-tai uretaanijohdannaisten muodostusta ja vastaavia menetelmiä. Amiinin suojausmenetelmiä ja suojauksen poisto-35 menetelmiä kuvataan oppikirjoissa, kuten kirjassa ii 90982 5 "Protective Groups in Organic Chemistry”, McOmie, J.F.W., toim. Plenum Press, 197 J. Fosforylointi tai tiofosfory-lointi suoritetaan tyypillisesti käsittelemällä N^-hyd-roksialkyyli- tai N -tioalkyylimitomysiinijohdannaista 5 fosforyyli- tai tiofosforyylikloridilla ja sitten hydrolysoimalla ja poistamalla tarvittaessa atsiridiinm typ-piatomin suojaryhmä, ja jos hydrolyysi suoritetaan emäksen läenäollessa, saadaan suola. Vaihtoehtoisesti N-hyd-roksialkyyli- tai N^-tioalkyylimitomysiinijohdannaiset 10 voivat reagoida Kaavan (G-O) 2? (X) _L mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa G on fosfaatin suojaryhmä ja L on lähtevä ryhmä, esim. Cl; fosfaatin suojaryhmän ja mahdollisen typpiatomin suojaryhmän poisto tuottaa tämän keksinnön mukaiset yhdisteet.
15 Esimerkin 1 mukaisen yhdisteen (V) kasvainten kas vua estävä vaikutus arvioitiin Balb C nu/nu -naarashii-rillä (4-6 viikon ikäisiä, ostettu Life Sciences -yhtiöstä, St. Petersburg, Fl), joihin oli siirrtetty ihonalaisesti ihmisen keuhkokasvaimen H2981 ksenografi oikeaan 20 takakulkeen. Yhdiste Ha oli positiivinen kontrolli.
Käsittely lääkkeellä aloitettiin päivänä 15 (päivä 0 oli kasvaimen siirtopäivä), kun kasvaimien tilavuus oli noin 3 100 mm . 0,2 ml koeyhdisteitä (1 mg/ml yhdistettä Ha ja 3 mg/ml yhdistettä V fosfaatilla puskuroidussa fysiologi-25 sessa suolaliuoksessa) injektoitiin vatsaonteloon päivinä 15, 21, 31 ja 37. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 1 ja osoittavat, että keskimääriäsen kasvaimen tilavuuden 750 mm^ saavuttamiseksi tarvittava aika oli 45 päivää yhdisteellä Ha käsitellyillä hiirillä, 63 päi-30 vää yhdisteellä V käsitellyillä hiirillä ja 27 päivää käsittelemättömällä kontrolliryhmällä. Niinpä fosfory-loidun yhdisteen kasvainten kasvua estävä vaikutus oli voimakkaampi kuin vastaavalla alkoholilla.
Yhdisteiden Ha ja V suhteelliset myrkyllisyydet 35 määritettii Balb C nu/nu -hiirillä. Kun lääkkeet annettiin 6 vatsaonteloon kahtena yhtä suurena annoksena neljän päivän välein, saatiin yhdisteille Ha ja V LD^-arvot 45 ja 90 mg/kg ruumiinpainoa, vastaavasti. Havaittiin myös, että huomattavasti enemmän lääkettä voitiin antaa käytet-5 täessä pienempiä annoksia pidemmän ajan kuluessa. Jopa 40 mg/kg:n kokonaismäärä yhdistettä Ha ja 100 mg/kg:n kokonaismäärä yhdistettä V siedettiin, jos yhdisteet annettiin neljänä yhtä suurena annoksena 25 päivän kuluessa. Nämä tutkimukset osoittivat, että merkittävästi 10 enemmän esiastelääkettä siedettiin, koska se oli vähemmän myrkyllinen.
Yhdisteiden V, Ha ja mitomysiini C sytotoksisuus määritettiin käyttäen ihmisen keuhkokasvainsuolulinjaa H2981. Niinpä H2ö1-solujen suspensio Iscoven väliaineessa 15 (IMDM), joka sisälsi 10 % vasikan sikiön seerumia, levitettiin 96-kuoppaisille mikrotiitterilevyille (10 000 so-lua/kuoppa). Yhden tunnin kuluttua väliaine poistettiin, lääke fosfaatilla puskuroidussa fysiologisessa suolaliuoksessa (PBS, pH 7,2) lisättiin ja levyjä inkuboitiin yksi 20 tunti 37°C:ssa. Sitten solut pestiin kahdesti ja inkubom-tia jatkettiin vielä 17 tuntia, jonka jälkeen levyjä inkuboitiin kuusi tuntia 3H-Thy:n (1,0 ,uCi/kuoppa) kanssa.
O
Levyt jäädytettiin -70 C:ssa solujen irroittamiseksi ja solut otettiin talteen lasikuitukiekoille. Suodattimien 25 radioaktiivisuus mitattiin Beckman 3701 -nestetuikelaski- 3 jalla. H-Thy:n sisäänoton inhibointia käytettiin syto-toksisten vaikutusten osoittajana. Tulokset on esitetty kuviossa 2. Sekä mitomysiini C että yhdiste Ila olivat erittäin sytotoksisia ja niiden IC^Q-arvot olivat lähes 30 1^umoi/l. Fosfaatilla V havaittiin alhainen sytotoksinen aktiivisuus, mutta yhdisteen V esikäsittely alkaalisella fosfataasilla johti sytotoksisuuteen, joka oli verrattavissa yhdisteen Ila ja mitomysiini C:n sytotoksisuuteen.
Niinpä toiselta puolelta tämä keksintö antaa käyt-35 töön menetelmän kasvainten kasvun estämiseksi, jossa 90982 7 menetelmässä annetaan kasvaimen kasvua estävä, tehoava määrä kaavan IV mukaista yhdistettä isännälle, jolla on kasvaimia. Tällöin lääke voidaan antaa käyttäen tavanomaisia antoreittejä, kuten, muttei mainittuihin rajoit-5 tuen, laskimoon, lihakseen, kasvaimeen, valtimoon, imusolmukkeeseen ja suun kautta. Optimiannokset ja annosoh-jeet tietylle imettäväisisännälle voivat alan asiantuntijat helposti määrittää. Tulee tietysti ymmärtää, että varsinainen käytetty annos vaihtelee tietyn formuloidun 10 koostumuksen, tietyn käytetyn yhdisteen, antotavan ja hoidettavan tietyn paikan, isännän ja taudin mukaan.
Monet lääkkeen vaikutusta modifioivat tekijät, kuten ikä, paino, sukupuoli, ruokavalio, antoaika, antoreitti, eri-tysnopeus, potilaan tila, lääkeyhdistelmät, reaktioherk-15 kyydet ja taudin vaikeus, tulee ottaa huomioon.
Vielä eräältä puolelta tämä keksinö antaa käyttöön farmaseuttisen koostumuksen, joka sisältää kaavan IV mukaisen yhdisteen ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan .Kasvaimen kasvua estävä koostumus voidaan valmistaa 20 mihin tahansa farmaseuttiseen muotoon, joka sopii haluttuun antoreittiin. Esimerkkejä tällaisista koostumuksista ovat kiinteät koostumukset suun kautta antoon kuten tabletit, kapselit, pillerit, jauheet ja rakeet, nestemäiset koostumukset suun kautta antoon, kuten liuokset, 25 suspensiot, siirapit tai eliksiirit, sekä valmisteet ruuansulatuskanavan ulkopuoliseen antoon, kuten steriilit liuokset, suspensiot tai emulsiot. Ne voidaan valmistaa myös steriileiksi, kiinteiksi koostumuksiksi, jotka voidaan liuottaa steriiliin veteen, fysiologiseen suola-30 liuokseen tai muuhun steriiliin, injektoitavaan väli aineeseen juuri ennen käyttöä.
Seuraavat esimerkit ovat vain keksintöä valaisevia, eikä niitä tule pitää keksinnön suoja-alaa rajoittavina, jonka suoja-alan määrittelevät pelkästään tähän 35 hakemukseen liittyvät patenttivaatimukset.
8
Esimerkki 1 9a-metoksi-7-^^(fosfono-oksi)etyyli7cunino7mitosaanin di-natriumsuola (V)___ 0 0 “ΠΙιϋ?" 10 Liuos, joka sisälsi 2-aminoetyylidivetyfosfaattia (56 mg, 0,4 mmoolia) vedessä (0,35 ml) ja trietyyliamiini (0,3 ml, 2 mmoolia) lisättiin mitomysiinl A:n (140 mg, 0,4 mmoolia) liuokseen metanolissa (6 ml). Reaktion annettiin tapahtua huoneen lämpötilassa yli yön, 1,4 ml 15 kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta lisättiin ja liuos jaettiin veden ja metyleenikloridin välille. Vesifaasi konsentroitiin kuiviin ja useita annoksia me-tanolia lisättiin ja haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen metanoliin, suodatettiin ja vietiin 2 x 10 emin 20 C-19- (käänteisfaasi-) piidioksidipylvääseen. Tuote elu- oitiin vedellä ja kaikki haihtuva aine haihdutettiin. Me-tanolia lisättiin ja haihdutettiin kuten aikaisemmin ja jäännöstä kuivattiin korkeassa vakuumissa eksikaattoris-sa fosforipentoksidilla 24 tunnin ajan. Otsikkoyhdiste 25 saatiin hienona, sinisenä jauheena (190 mg, 97 %).
360 MHz *H-NMR (D20) « 1,94 (8, 3H, CRj), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,20 (e, 3H, 0CH3), 3,28 (8, 1H), 3,36 (8, 1H), 3,5-3,65 (m, 4H), 4,1-4,25 (m, 2H), 4,50-4,57 (dd, 1H, 10-H).
30 Massaspektri MT503,0912 (laskettu yhdisteelle C17H21N4°9PNa2 503/°92°)·
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukainen yleinen menetelmä toistetaan käyttäen N1a-metyylimitomysiini Asta mitomysiini A:n 35 sijasta, jolloin saadaan 9a-metoksi-1a-metyyli-7-/7Tfosfo-no-oksi)etyyli7amino7mitosaanin dinatriumsuola.
li 90982 9
Esimerkki 3
Esimerkin 1 mukainen yleinen menetelmä toistetaan käyttäen 2-aminoetyylidivetytiofosfaattia 2-aminoetyyli-divetyfosfaatin sijasta, jolloin saadaan 9a-metoksi-7-5 /^Tfosfonotio) etyyli7amino7niitosaanin dinatriumsuola.
Claims (7)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mitomysiinifosfaattijohdannaisten valmistamisek-5 si, joilla on kaava IV X 0 il (HO) ,Ρ-ϊ-alk-MK JL /-°CNH2 0 jossa X ja Y toisistaan riipumatta ovat happi tai rikki, 15 alk on suoraketjuinen tai haaroittunut hiiliketju, jossa on 2 - 8 hiiliatomia, ja R1 on H tai metyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mitomysiini A tai Nla-metyylimitomysiini A, joilla on kaava 1' 20 ° H H3C0^ X /-°CNH2 pj L-och3 d') jossa Z on vastaavasti H tai metyyli, saatetaan reagoimaan aminoalkyylifosfaatin kanssa, jolla on kaava 30 (HO)2P(X)-Y-alk-NH2 jossa X, Y ja alk merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa näin saatu yhdiste muutetaan suolakseen. li 90982
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että valmistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Y on happi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R1 on H.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa alk on (CH2)2 tai (CH2)3.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IV mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä natrium-suola .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava IV o o o N II 11 (HO) ,P0CH,CH,NH^ / 0CHH2 20 jjjT V°CH 3 (IV) 25 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan IV mukaisen yhdisteen dinatriumsuola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/213,201 US4874779A (en) | 1988-06-29 | 1988-06-29 | Mitomycin phosphate derivatives |
| US21320188 | 1988-06-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893115A0 FI893115A0 (fi) | 1989-06-26 |
| FI893115A FI893115A (fi) | 1989-12-30 |
| FI90982B true FI90982B (fi) | 1994-01-14 |
| FI90982C FI90982C (fi) | 1994-04-25 |
Family
ID=22794125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893115A FI90982C (fi) | 1988-06-29 | 1989-06-26 | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mitomysiinifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4874779A (fi) |
| JP (1) | JP2742568B2 (fi) |
| KR (1) | KR0145088B1 (fi) |
| AT (1) | AT398203B (fi) |
| AU (1) | AU606288B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002655A3 (fi) |
| CA (1) | CA1334671C (fi) |
| CH (1) | CH678728A5 (fi) |
| CY (1) | CY1815A (fi) |
| DD (1) | DD284017A5 (fi) |
| DE (1) | DE3921022B4 (fi) |
| DK (1) | DK168293B1 (fi) |
| ES (1) | ES2016032A6 (fi) |
| FI (1) | FI90982C (fi) |
| FR (1) | FR2633625B1 (fi) |
| GB (1) | GB2220205B (fi) |
| GR (1) | GR1000955B (fi) |
| HK (1) | HK39695A (fi) |
| HU (1) | HU202245B (fi) |
| IE (1) | IE62363B1 (fi) |
| IL (1) | IL90751A (fi) |
| IT (1) | IT1230166B (fi) |
| LU (1) | LU87543A1 (fi) |
| MY (1) | MY104044A (fi) |
| NL (1) | NL194916C (fi) |
| NO (1) | NO176103C (fi) |
| NZ (1) | NZ229650A (fi) |
| PT (1) | PT91004B (fi) |
| SE (1) | SE468770B (fi) |
| YU (1) | YU132689A (fi) |
| ZA (1) | ZA894875B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5091523A (en) * | 1990-04-25 | 1992-02-25 | Georgetown University | Mitomycin derivatives having reduced bone marrow toxicity, processes for their preparation, and the uses thereof |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US6098229A (en) * | 1998-09-17 | 2000-08-08 | Ward; William Kevin | Grill cleaning apparatus |
| JP2004529908A (ja) * | 2001-03-08 | 2004-09-30 | ナイモックス ファーマシューティカル コーポレーション | 細胞の除去または破壊を必要とする、腫瘍および他の症状を治療するための神経糸タンパク質の使用方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1090707A (en) * | 1965-11-05 | 1967-11-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin c derivatives |
| FR2397425A1 (fr) * | 1977-07-11 | 1979-02-09 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| US4642352A (en) * | 1983-12-23 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Acylamino mitosanes |
| JPS6354380A (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | マイトマイシン誘導体 |
-
1988
- 1988-06-29 US US07/213,201 patent/US4874779A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-16 FR FR898908011A patent/FR2633625B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-21 NZ NZ229650A patent/NZ229650A/xx unknown
- 1989-06-26 IL IL9075189A patent/IL90751A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 AT AT0155589A patent/AT398203B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 FI FI893115A patent/FI90982C/fi active IP Right Grant
- 1989-06-27 DK DK318789A patent/DK168293B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 CA CA000604093A patent/CA1334671C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 KR KR1019890008899A patent/KR0145088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 ZA ZA894875A patent/ZA894875B/xx unknown
- 1989-06-27 DE DE3921022A patent/DE3921022B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-27 NL NL8901623A patent/NL194916C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-06-27 DD DD89330008A patent/DD284017A5/de unknown
- 1989-06-28 IE IE210489A patent/IE62363B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 YU YU01326/89A patent/YU132689A/xx unknown
- 1989-06-28 SE SE8902340A patent/SE468770B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 CH CH2398/89A patent/CH678728A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 ES ES8902273A patent/ES2016032A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 PT PT91004A patent/PT91004B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 IT IT8921023A patent/IT1230166B/it active
- 1989-06-28 LU LU87543A patent/LU87543A1/fr unknown
- 1989-06-28 BE BE8900708A patent/BE1002655A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 MY MYPI89000872A patent/MY104044A/en unknown
- 1989-06-28 NO NO892688A patent/NO176103C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-28 GB GB8914848A patent/GB2220205B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-28 JP JP1164084A patent/JP2742568B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-29 AU AU37217/89A patent/AU606288B2/en not_active Ceased
- 1989-06-29 GR GR890100421A patent/GR1000955B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-06-29 HU HU893320A patent/HU202245B/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-23 HK HK39695A patent/HK39695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CY CY181595A patent/CY1815A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3074992A (en) | Novel cyclic phosphoric acid ester amides, and the production thereof | |
| US5041424A (en) | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives | |
| AU2010237633B2 (en) | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof | |
| SK13332001A3 (sk) | Inhibítory IMPDH enzýmu a ich použitie | |
| WO1999049873A1 (en) | Nucleosides with antiviral and anticancer activity | |
| AU2005286833B2 (en) | Sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents | |
| FI90982B (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mitomysiinifosfaattijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5298499A (en) | S-2-(substituted ethylamino)ethyl phosphorothioates | |
| WO2012150866A1 (en) | Phosphoribosyltransferase inhibitors and uses thereof | |
| RU2120939C1 (ru) | 6-[x-(2-гидроксиэтил)аминоалкил]-5,11-диоксо-5,6-дигидро-11h-инде- но/1,2-с/изохинолины или их соли с неорганическими и органическими кислотами, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| NZ206293A (en) | (n-(2-chloroethyl)-n-nitrosoureido)-methyl phosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| WO2009086170A1 (en) | Diazonamide analogs with improved solubility | |
| US5403932A (en) | Phosphoramidates useful as antitumor agents | |
| FI83085C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridazo/1,2-a//1,2/diazepinderivat. | |
| FI117053B (fi) | Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena | |
| KR0170079B1 (ko) | 아시클릭 뉴클레오시드의 인지질 유도체 및 이의 제조방법 | |
| CZ20011145A3 (cs) | Antivirové purinové deriváty a jejich použití | |
| WO2009076473A1 (en) | 2-{[2-(substituted amino)ethyl]sulfonyl}ethyl n,n-bis(2- chloroethyl)phosphorodiamidates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: ONCOGEN LIMITED PARTNERSHIP |