FI83085C

FI83085C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridazo/1,2-a//1,2/diazepinderivat.

Info

Publication number: FI83085C
Application number: FI862805A
Authority: FI
Inventors: Geoffrey Lawton; Sally Redshaw
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1985-07-01
Filing date: 1986-07-01
Publication date: 1991-05-27
Also published as: ES557503A0; HU199859B; ZW11586A1; NZ216630A; US4743687A; HUT42769A; PT82886A; MC1755A1; ES8900230A1; PT82886B; ES8801264A1; DK297386A; HU201302B; FI862805A; FI862805A0; CS489986A2; AU592996B2; AU5924186A; DK297386D0; FI83085B

Description

1 83035

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatso-[1,2-a][1,2]diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) 5 mukaisten pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ,χΗ'Α

| O COOR

1 2

OR

15 jossa R1 on hydroksi, alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-al-kyyli, hydroksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyliamino-al-kyyli, monoalkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, halogeeni-alkyyli, kar-boksi-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai 20 aralkoksi; R2 ja R3 ovat kumpikin vety, alkyyli tai aralkyyli; R4 ja R5 ovat kumpikin vety tai R4 ja R5 yhdessä muodostavat oksoryhmän; ja X on happiatomi tai ryhmä -NR6-, jossa R6 on vety, alkyyli tai aralkyyli tai -(CH2)n-, jossa n on 0, 1 tai 2, jolloin alkyyli- ja al-25 koksiryhmät sisältävät 1-8 hiiliatomia, asyyli tarkoittaa asetyyliä, propionyyliä, butyryyliä, valeryyliä, syklo-propaanikarbonyyyliä, syklopentaanikarbonyyliä, bentsoyy-liä, p-klooribentsoyyliä, fenyyliasetyyliä tai nikoti-noyyliä, ja aralkyyli ja aralkoksi tarkoittavat alkyyli-30 ja alkoksiryhmiä, joissa yksi vetyatomi on korvattu fe-nyylillä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla, alkyylillä, alkoksilla, trifluo-rimetyylillä, nitrolla, aminolla tai iminoalkyyliaminol-la.

35 Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kaksi asym metristä hiiliatomia ja, kun R^lla ja OR2:11a on eri 2 83035 merkitys, kiraalisen fosforiatomin. Keksinnön piiriin eivät kuulu ainoastaan näiden yhdisteiden optisesti yhdenmukaiset muodot, vaan myös diastereoisomeeriset rase-maatit ja eri diastereoisomeeristen rasemaattien seokset.

5 Kuten tässä patenttijulkaisussa on käytetty, termi "alkyyli", erikseen tai yhdistelmässä, tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmäketjua, joka sisältää 1-8, edullisesti 1-4 hiiliatomia (esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, tert.-10 butyyliä, pentyyliä, heksyyliä jne). Termi "aralkyyli" tarkoittaa alkyyli-ryhmää, kuten edellä on määritetty, jossa vetyatomi on korvattu fenyyli-ryhmällä tai fenyyli-ryhmällä, joka sisältää yhden tai useamman substituentin, valittuna halogeenista, alkyylistä, alkoksista, trifluo-15 rimetyylistä, typestä, aminosta, iminoalkyyliaminosta jne, esimerkkejä aralkyyli-ryhmistä ovat bentsyyli, fene-tyyli, 3-fenyylipropyyli, 4-klooribentsyyli, 4-metoksi-bentsyyli, 3-(4-kloorifenyyli)propyyli, 3-(4-metoksife-nyyli)propyyli, 4-nitrofenetyyli, 4-aminofenetyyli, 4-(l-20 iminoetyyliamino)fenetyyli jne. Tässä käytetty termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. Esimerkkejä hydroksi-alkyyli-ryhmistä ovat hydroksimetyy-li, 2-hydroksietyyli jne. Aminoalkyyli-ryhmä voi olla esimerkiksi aminoetyyli, 2-aminoetyyli jne. Metyyliami-25 nometyyli, 2-metyyliaminoetyyli ja 2-etyyliaminoetyyli ovat esimerkkejä monoalkyyliamino-alkyyli-ryhmistä ja 2-dimetyyliaminoetyyli, 2-dietyyliaminoetyyli ja 3-dimetyy-liaminopropyyli ovat esimerkkejä dialkyyliamino-alkyyli-ryhmistä. Asyyliamino-alkyyli-ryhmissä läsnäoleva asyy-30 li-ryhmä voi olla peräisin esimerkiksi tyydytetystä tai tyydyttämättömästä alifaattisesta karboksyylihaposta, sykloalifaattisesta karboksyylihaposta, aromaattisesta karboksyylihaposta, aralifaattisesta karboksyylihaposta tai heterosyklisestä karboksyylihaposta, esimerkkejä täl-35 laisista hapoista ovat etikkahappo, propionihappo, voi- 3 83035 happo, valeriaanahappo, syklopropaanikarboksyylihappo, syklopentaanikarboksyylihappo, bentsoehappo, p-kloori-bentsoehappo, fenyyliasetaattihappo, nikotiinihappo jne. Termi "halo-alkyyli" tarkoittaa alkyyli-ryhmää, joka si-5 sältää halogeenisubstituentin, esimerkkejä halogeenial- kyyli-ryhmistä ovat kloorimetyyli, 2-kloorietyyli, 3-bro-mipropyyli jne. Esimerkkejä karboksi-alkyyli-ryhmistä ovat karboksimetyyli, 2-karboksietyyli jne. Termi "alkoksi", erikseen tai yhdistelmässä, kuten alkoksikar-10 bonyylissä, tarkoittaa alkyyliryhmää, kuten edellä on määritetty, joka on yhdistetty happiatomilla. Täten esimerkkejä alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, tert.butoksi, pentyylioksi, heksyy-lioksi jne. Esimerkkejä alkoksikarbonyyliamino-alkyyli-15 ryhmistä ovat metoksikarbonyyliaminometyyli, 2-etoksikar- bonyyliaminoetyyli, 3-etoksikarbonyyliaminopropyyli jne. Alkoksikarbonyyli-alkyyliryhmä voi olla esimerkiksi me-toksikarbonyylimetyyli, 2-metoksikarbonyylietyyli, 3-etoksikarbonyylipropyyli jne. Termi "aralkoksi" tarkoit-20 taa aralkyyli-ryhmää, kuten edellä on määritetty, joka on yhdistetty happiatomilla, esimerkkejä aralkoksi-ryhmistä ovat bentsyylioksi, 4-klooribentsyylioksi, 2-fenyylietok-si, 3-fenyylipropoksi jne.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat happamia, 25 muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat alka-limetallisuolat (esim. natrium- tai kaliumsuolat), emäksiset maametallisuolat (esim. kalsium- ja magnesiumsuo-lat), ammoniumsuolat ja suolat orgaanisilla amiineilla 30 (esim. disykloheksyyliamiinisuolat). Kaavan 1 mukaiset yhdisteet, jotka ovat emäksiä, muodostavat farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat mineraalihapposuolat, kuten hydrohalidit (esimerkiksi hydrobromidit, hydrokloridit 35 jne), sulfaatit, fosfaatit, nitraatit jne ja orgaaniset 4 83035 happosuolat, kuten asetaatit, maleaatit, fumaraatit, tartraatit, sitraatit, salisylaatit, metaanisulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit ja vastaavat.

R1 kaavassa I on edullisesti hydroksi, alkyyli, 5 aralkyyli tai alkoksi. R2 on edullisesti vety. Edullisesti R3 on vety. X on edullisesti happiatomi tai ryhmä -NH-tai -(CH2)n, jossa n on 0 tai 1.

Edellä kuvatun perusteella on selvää, että edellä esitetyn kaavan I mukaisia erityisen edullisia yhdisteitä 10 ovat ne, joissa R1 on hydroksi, alkyyli, aralkyyli tai alkoksi, R2 on vety, R3 on vety ja X on happiatomi tai ryhmä -NH- tai -(CH2)n-, jossa n on 0 tai 1.

Erityisen edullisia edellä esitetyn kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 15 oktahydro-9(S)-fosfonometyyli-10-okso-6H-pyridatso-[l,2-a][l,2]diatsepiini-1(S)-karboksyy1ihappo, oktahydro-9(S)-11(hydroksi)metyylifosfinyyli]metyyli]- 6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-kar-boksyylihappo, 20 oktahydro-9(S)-fosfono-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a]- [1,2]diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo, 9(S)-dietoksifosfinyyli-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridat-so[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-karboksyy1ihappo, oktahydro-9(S)-[[hydroksi(metoksi)fosfinyyli]metyyli]-25 6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-kar boksyy 1ihappo, oktahydro-9(S)-fosfonometyyli-6,10-diokso-6H-pyridatso-[l,2-a][l,2]diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo, 9—(S)—[[hydroksi(3-fenyylipropyyli)fosfinyyli]metyyli]-30 oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepii- ni-1(S)-karboksyylihappo, 9(S)-[[hydroksi(fenetyyli)fosfinyyli]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksyy-lihappo, 35 9(S)—[[hydroksi(2-fenetyyli)fosfinyyli]metyyli]-oktahyd- ro-10-okso-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-kar- 5 83035 boksyylihappo ja 9(S)-[hydroksK 4-fenyylibutyyli)fosfinyyli]-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-karboksyy-lihappo.

5 Esimerkkejä muista kaavan I mukaisista kiinnosta vista yhdisteistä ovat: metyyli 9(S)-dimetoksifosfinyylimetyyli-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksy-laatti, 10 metyyli 9(S)-dimetoksifosfinyylimetyyli-oktahydro-10-ok-so-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksylaat-ti, metyylioktahydro-9(S)-fosfonometyyli-10-okso-6H-pyridat-so[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksylaatti, 15 metyyli-9(S)-[[(etoksi)metyylifosfinyyli]metyyli]-okta- hydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)karboksylaatti, metyyli 9(S)-dietoksifosfinyyli-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-karboksylaatti, 20 metyyli 9(S)-dietoksifosfinyylimetyyli-oktahydro-6,10-di-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksy-laatti, metyyli 9(S)-[[etoksi(3-fenyylipropyyli)fosfinyyli]metyy-li]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diat-25 sepiini-l(S)-karboksylaatti, bentsyyli 9(S)-[[bentsyylioksi(fenetyyli)fosfinyyli]ami-no]-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1 (S)-karboksylaatti, tert.butyyli 9 (S)-(dibentsyylifosfonoksi)-oktahydro-30 6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-kar- boksylaatti, tert.butyyli 9(S)-[bentsyylioksi(fenetyyli)fosfinyyliok-si]oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][l,2]diatse-piini-1(S)-karboksylaatti, 35 bentsyyli 9(S)-[(dibentsyylioksifosfinyyli)amino]-okta- 6 83085 hydro-10-okso-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksylaatti ja 9(S)-[dibentsyylioksifosfinyyli)amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-karboksyylihap-5 po.

Lisäesimerkkejä muista kaavan I kiinnostavista yhdisteistä ovat: tert.butyyli 9(S)-[bentsyylioksi(4-fenyylibutyyli)fosfi-nyylioksi]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[1,2-a]-10 [1,2]diatsepiini-1(S)-karboksylaatti, 9(S)-[hydroksi(4-fenyylibutyyli)fosfinyylioksi]-oktahydro-6, 10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo, bentsyyli 9(S)-[[bentsyylioksi(bentsyyli)fosfinyyli]ami-15 no]-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diatsepii ni-1 ( S)karboksylaatti, bentsyyli 9(S)—[[bentsyylioksi(3-fenyylipropyyli)fosfi-nyyli]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]-diatsepiini-1(S)-karboksylaatti, 20 bentsyyli 9(S)-[[bentsyylioksi(4-fenyylibutyyli)fosfinyy- li]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diat-sepiini-l(S)-karboksylaatti, 9(S)-[[hydroksi(bentsyyli)fosfinyyli]amino]-oktahydro- 10-okso-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karbok-25 syy1ihappo, 9(S) — [[hydroksi(3-fenyylipropyyli Jfosfinyyli]amino]-ok-tahydro-10-okso-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo, 9(S)-[[hydroksi(4-fenyylibutyyli)fosfinyyli]amino]-okta-30 hydro-10-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)- karboksylaatti, metyyli 9(S)-[(etoksi)(5-fenyylipentyyli)fosfinyyli]-ok-tahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksylaatti, 35 metyyli 9(S)-[(etoksi) (4-fenyylibutyyli)fosfinyyli]-ok- 7 83085 tahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksylaatti, metyyli 9 (S) - [ (etoksi)(3-fenyylipropyyli)fosfinyyli]-ok-tahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-5 1(S)-karboksylaatti, metyyli 9(S)-[(etoksi)(fenetyyli)fosfinyyli]-oktahydro- 6.10- diokso-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)kar-boksylaatti, 9(S)-[hydroksi(5-fenyylipentyyli)fosfinyyli]-oktahydro-10 6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)kar- boksyylihappo, 9(S)-[hydroksi(4-fenyylibutyyli)fosfinyyli]-oktahydro- 6.10- diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-kar-boksyylihappo, 15 9(S)-[hydroksi(3-fenyylipropyyli)fosfinyyli]-oktahydro- 6.10- diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-kar-boksyylihappo, 9(S)-[hydroksi(fenetyyli)fosfinyyli]-oktahydro-6,10-diok-so-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksyyli-20 happo, metyyli 9(S)-[[etoksi(fenetyyli)fosfinyyli]metyyli]-okta-hydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksylaatti, 9(S) — [[hydroksi(fenetyyli)fosfinyyli]metyyli]-oktahydro-25 6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)kar- boksyylihappo, metyyli 9(S)-[[etoksi(fenetyyli)fosfinyyli]metyyli]-okta-hydro-10-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksylaatti, 30 metyyli 9(S)-[(etoksi)(4-fenyylibutyyli)fosfinyyli]-okta-hydro-10-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-karboksylaatti, etyyli 9(S)-[[(4-bentsyylioksibutyyli) (etoksi)fosfinyy-li]metyyli]-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a]-35 [1,2]diatsepiini-l(S)-karboksylaatti, 8 83085 9 (S)-[[(4-bentsyylioksibutyyli)(hydroksi)fosfinyyli]metyyli] -oktahydro-6, 10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]di-atsepiini-1(S)-karboksyylihappo, 9(S)-[[(4-hydroksibutyyli)(hydroksi)fosfinyyli]metyyli]-5 oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepii-ni-l(S)-karboksyylihappo, 9(S)-[[(4-aminobutyyli)(etoksi)fosfinyyli]metyyli]-oktahydro-6, 10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksylaatti, 10 9(S)-[[(4-aminobutyyli)(hydroksi)fosfinyyli]metyyli]-ok tahydro-6, 10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo, tert.butyyli oktahydro-9(S)-[[metoksi(4-nitrofenetyyli)-fosfinyyli]metyyli]-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]-15 diatsepiini-l(S)-karboksylaatti, oktahydro-9(S)-[[metoksi(4-nitrofenetyyli)fosfinyyli]metyyli] -6, 10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo, oktahydro-9(S)-[[hydroksi(4-nitrofenetyyli)fosfinyyli]-20 metyyli]-6,10-diokso-6H-pyridatso[1,2-a][1,2]diatsepiini- 1(S)-karboksyylihappo, 9(S)-[[(4-aminofenetyyli)hydroksifosfinyyli]metyyli]-oktahydro-6, 10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo, 25 9(S)-[[(4-aminofenetyyli)metoksifosfinyyli]metyyli]-okta- hydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo ja oktahydro 9(S)—[[(hydroksi)[4—(l-iminoetyyliamino)fene-tyyli]fosfinyyli]metyyli]-6,10-diokso-6H-pyridatso 30 [1,2-a][l,2]diatsepiini-l(S)-karboksylaatti.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, asyy-35 liamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyy- liamino-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai 9 83085 aralkoksi, R2 ja R3 ovat kumpikin alkyyli tai aralkyyli, R4 ja R5 yhdessä muodostavat oksoryhmän ja X on -(CH2)n, jossa n merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava

CO

ίο Η3ΐ-(0Η2)/ » C00r30 jossa n merkitsee samaa kuin edellä, R30 on alkyyli tai aralkyyli ja Hai on halogeeniatomi, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 15 O-R20 R10-P (III) ^^^*0-R20 20 jossa R10 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, asyy-liamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyy-liamino-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi ja R20 on alkyyli tai aralkyyli, tai b) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 25 jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, asyy-liamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyy-liamino-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 ja R3 ovat kumpikin alkyyli tai aralkyyli; ja X on happiatomi tai ryhmä -NR6-, jossa R6 on vety, al- 30 kyyli tai aralkyyli, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava 00,

H— X o COOR

ίο 83085 jossa R4, R5 ja R30 merkitsevät samaa kuin edellä ja X1 on happiatomi tai ryhmä -NR6-, jossa R6 merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 5 0 10 11 R10—P-Hal (V) OR20 jossa R10, R20 ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä, tai 10 c) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on alkyyli tai aralkyyli, R4 ja R5 yhdessä muodostavat oksoryhmän ja X on -CH2-, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava 0 15 ^ f/V,

H2C 0 C00IT

20 jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava . 0-R7 25 Rx-P (VII) O-R20 jossa R1 ja R20 merkitsevät samaa kuin edellä ja R7 on alkyyli, aralkyyli tai trialkyylisilyyli, tai 30 d) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyliamino-alkyyli, monoalkyyliamino-alkyyli, dialkyyliaminoalkyyli, alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 ja 35 R3 kumpikin ovat alkyyli tai aralkyyli, ja R4 ja R5 ovat 11 83085 kumpikin vetyatomeja, pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyy-li, amino-alkyyli, asyyliamino-alkyyli, monoalkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyliamino-5 alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkok- si, R2 ja R3 ovat kumpikin alkyyli tai aralkyyli, ja E* ja R5 yhdessä muodostavat oksoryhmän, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on hydroksi, alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-al- 10 kyyli, hydroksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyliamino-al kyyli, monoalkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, halogeeni-alkyyli, kar-boksi-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 on vety, alkyyli tai aralkyyli ja/tai R3 on 15 vety, alkyyli tai aralkyyli, sillä ehdolla, että joko R1 on vety ja/tai ainakin toinen R2:sta ja R3:sta on vety, tarkoituksenmukaisesti de-esteröidään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksi, alkyyli, aralkyyli, aralkoksi- alkyyli, hydroksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyli-20 amino-alkyyli, monoalkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino- alkyyli, alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, halogeeni-alkyyli, karboksi-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 on vety, alkyyli tai aralkyyli ja/tai R3 on vety, alkyyli tai aralkyyli, sillä ehdolla, että 25 joko R1 on muu kuin hydroksi ja/tai ainakin toinen R2:sta ja R3:sta on muu kuin vety, tai f) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, hydroksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyliamino-alkyyli, mono- 30 alkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikar bonyyliamino-alkyyli, halogeeni-alkyyli, karboksi-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 on alkyyli tai aralkyyli ja R3 on alkyyli tai aralkyyli, esteröidään tarkoituksenmukaisesti kaavan (I) mukainen 35 yhdis-te, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-al- i2 83085 kyyli, hydroksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyliamino-al-kyyli, mono-alkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, halogeeni-alkyyli, kar-boksi-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai 5 aralkoksi, R2 on alkyyli tai aralkyyli ja R3 on vety, tai g) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on hydroksi-alkyyli ja R2 ja R3 ovat kumpikin vety tai alkyyli, katalyyttisesti hydrataan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on aralkoksi-alkyyli ja R2 ja R3 10 ovat kumpikin vety tai alkyyli, tai h) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on aminoalkyyli tai monoalkyyliamino-alkyyli ja R2 ja R3 ovat kumpikin alkyyli tai aralkyyli, muutetaan hydroksi-alkyyliryhmä kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, 15 jossa R1 on hydroksi-alkyyli ja R2 ja R3 ovat kumpikin alkyyli tai aralkyyli, amino-alkyyliksi tai monoalkyyliamino-alkyyli- ryhmäksi, ja i) haluttaessa, pelkistetään Rx:ssa oleva nitro-substituoitu fenyyliryhmä kaavan (I) mukaisessa yhdis- 20 teessä amino-substituoiduksi fenyyli-ryhmäksi, ja/tai j) haluttaessa, muutetaan Rx:ssa oleva amino-subs-tituoitu fenyyli-ryhmä kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä iminoalkyyliamino-ryhmäksi, saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan alkyylisyanidin kanssa trialkyyli- 25 silyylihalogenidin läsnäollessa, ja/tai k) haluttaessa, erotetaan saatu diastereoisomee-risten rasemaattien seos, diastereoisomeerisiksi rasemaa-teiksi tai optisesti puhtaiksi diastereoisomeereiksi, ja/tai 30 1) haluttaessa, jaetaan saatu rasemaatti optisiksi antipodeiksi, ja m) haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III

35 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa yhtäpitävästi 13 83085 suoritusmuodon a) kanssa, inertin orgaanisen liuottimen läsnä- tai poissaollessa. Kun inerttiä orgaanista liuotinta käytetään, se voi sopivasti olla esimerkiksi hiilivety, kuten bentseeni, tolueeni jne, halogenoitu hiilive-5 ty, kuten dikloorimetaani, klooribentseeni jne, amidi, kuten dimetyyliformamidi tai vastaavat. Tarkoituksenmukaisesti reaktio suoritetaan korkeassa lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Tietyissä olosuhteissa voi olla hyödyllistä saattaa reak-10 tio tapahtumaan inertissä kaasuatmosfäärissä (esim. typpi, argon jne). Hai kaavan II mukaisessa yhdisteessä on edullisesti bromiatomi.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa tunnetulla ta-15 valla yhtäpitävästi suoritusmuodon b) kanssa emäksen ja inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa n. huoneen lämpötilassa. Esimerkiksi, kun käytetään kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa X1 on happiatomi, reaktio voidaan sopivasti suorittaa käsittelemällä aluksi tätä yh-20 distettä alkalimetallihydridillä, kuten natriumhydridil-lä, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten syklisessä eetterissä (esim. tetrahydrofuraanissa) ja sitten lisäämällä kaavan V mukaista yhdistettä, tarkoituksenmukaisesti liuotettuna samaan orgaaniseen liuottimeen. Jos taas 25 esimerkiksi käytetään kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa X1 on ryhmä -NR6-, voidaan reaktio sopivasti saattaa tapahtumaan tertiaarisen amiinin, kuten tri(alempi alkyy-li)amiinin (esim. trietyyliamiinin, di-isopropyylietyyli-amiinin jne) läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuotti-30 messa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä (esim. dikloori-metaanissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa jne).

Kaavan VI mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa yhtäpitävästi suoritusmuodon c) kanssa, inertin orgaanisen liuotti-35 men läsnä- tai poissaollessa. Kun käytetään liuotinta, i4 83085 tämä voi tarkoituksenmukaisesti olla halogenoitu hiilivety (esim. dikloorimetaani, kloroformi, klooribentseeni jne) tai aromaattinen hiilivety (esim. bentseeni, toluee-ni, ksyleeni jne). Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukai-5 sesti lämpötilassa väliltä n. 20°C - n. 150°C. Sopivasti reaktio voidaan saattaa tapahtumaan inertissä kaasun kuten typen, argonin jne atmosfäärissä. Kun käytetään kaavan VII mukaista yhdistettä, jossa R7 on trialkyylisilyy-li (esim. trimetyylisilyyli), tämä yhdiste voidaan sopi-10 vasti valmistaa in situ. Tietyissä olosuhteissa, riippuen vallitsevista reaktio-olosuhteista, kun kaavan VI mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen, jossa R7 on alkyyli tai aral-kyyli, kanssa, saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 15 R3 on alkyyli tai aralkyyli.

Kaavan I mukaisen yhdisteen pelkistäminen, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, amino-alkyy-li, asyyliamino-alkyyli, monoalkyyliamino-alkyyli, dial-kyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, al-20 koksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 on al kyyli tai aralkyyli, R3 on alkyyli tai aralkyyli ja R4 ja R5 yhdessä ovat okso, suoritetaan sopivasti yhtäpitävästi suoritusmuodon d) kanssa käyttäen boraanin kompleksia, kuten boraani/tetrahydrofuraania, boraani/dimetyylisulfi-25 dia, boraani/N,N-dietyylianiliinia tai vastaavia komplekseja. Tämä pelkistys suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa ja huoneen lämpötilassa tai lämpötilassa alle huoneen lämpötilan; esimerkiksi käyttäen boraani/tetrahydrofuraani-kompleksia tet-30 rahydrofuraanissa välillä n. 0°C - n. 20°C.

Kaavan I mukaisen yhdisteen de-esteröinti, jossa R1 on alkoksi tai aralkoksi, R2 on alkyyli tai aralkyyli ja/tai R3 on alkyyli tai aralkyyli, voidaan suorittaa yhtäpitävästi suoritusmuodon e) kanssa sinänsä tunnettujen 35 menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi kaavan I mukainen yh- is 83085 diste, jossa R1 on alkoksi tai aralkoksi ja R2 on alkyy-li tai aralkyyli, voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on hydroksi ja R2 on trimetyylisilyylibromidilla käsitelty vety, tarkoituksen-5 mukaisesti n. huoneen lämpötilassa. Jos taas kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on alkoksi tai aralkoksi ja R2 on alkyyli tai aralkyyli, voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on alkoksi tai aralkoksi ja R2 on litiumtiosyanaatilla käsitelty vety, 10 tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimes- sa, kuten alifaattisessa ketonissa (esim. asetonissa, 2-butanonissa jne) ja korkeassa lämpötilassa, esimerkiksi reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen, jossa R3 on alkyyli tai 15 aralkyyli, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on vety, voidaan suorittaa esimerkiksi käsittelemällä emäksellä tai, mikäli asyyli-ryhmä on tert.butyy-li, käsittelemällä hapolla. Sopivia emäksiä, joita voidaan käyttää, ovat alkalimetallihydroksidit (esim. nat-20 riumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne) ja ammoniumhydrok- sidi, ja käsittely voidaan suorittaa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välisessä lämpötilassa, edullisesti n. huoneen lämpötilassa. Vedetön trifluori-etikkahappo on erityisen sopiva happo kaavan I mukaisen 25 yhdisteen de-esteröintiä varten, jossa R3 on tert.butyy-li, käsittelyllä, joka tässä tapauksessa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa. Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on aralkyyli, voidaan myös muuttaa vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on 30 hydrogenolysoitu vety, sinänsä tunnetulla tavalla.

Esteröinti yhtäpitvästi suoritusmuodon f) menetelmän kanssa voidaan suorittaa sinsäntä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esteörinti voidaan suorittaa esimerkiksi sopivan alkoholin (esim. metanolin, etanolin, 35 bentsyylialkoholin jne) reaktiolla mineraalihapon (esim.

i6 8 3 0 85 kloorivetyhapon jne) tai sopivan diatsoalkaanin (esim. diatsometaanin, fenyylidiatsometaanin jne) läsnäollessa. Toinen menetelmä tert.butyyliesterin valmistamiseksi käsittää esteröinnin käyttämällä isobuteenia rikkihapon 5 läsnäollessa.

Katalyyttinen hydraus yhtäpitävästi suoritusmuodon g) menetelmän kanssa voidaan suorittaa tunnetulla tavalla; esimerkiksi jalometallikatalyytin kuten palladium-katalyytin läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuotti-10 messa (esim. alkanolissa, kuten etanolissa jne), tarkoituksenmukaisesti n. huoneen lämpötilassa ja ilman paineessa.

Kaavan I mukaisen yhdisteen vetyryhmän muuttaminen, jossa kaavassa R1 on hydroksi-alkyyli ja R2 ja R3 15 ovat kumpikin alkyyli tai aralkyyli, aminoalkyyli- tai monoalkyyliamino-alkyyli-ryhmäksi yhtäpitävästi suoritusmuodon h) kanssa, voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Tällainen yhdiste voidaan esimerkiksi aluksi muuttaa vastaavaksi alkyylisulfonaatiksi 20 (esim. mesylaatiksi) tai aryylisulfonaatiksi (esim. tosy-laatiksi), joka sitten saatetaan reagoimaan ammoniakin tai tarkoituksenmukaisen monoalkyyliamiinin (esim. metyy-liamiinin, etyyliamiinin jne) kanssa. Valinnaisesti al-kyylisulfonaatti tai aryylisulfonaatti voidaan saattaa 25 reagoimaan alkalimetalliatsidin (esim. natriumatsidin) kanssa tunnetulla tavalla, esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten 2-butanonissa ja korotetussa lämpötilassa (esim. reaktioseoksen palautusjäähdytysläm-pötilassa) antamaan vastaava atsido-alkyyliyhdiste, joka 30 sitten voidaan muuttaa halutuksi amino-alkyyliyhdisteeksi katalyyttisellä hydrauksella sinänsä tunnetulla tavalla.

Typpi-substituoidun fenyyliryhmän pelkistäminen amino-substituoiduksi fenyyli-ryhmäksi yhtäpitävästi suoritusmuodon i) kanssa voidaan suroittaa sinänsä tun-35 i7 83085 netulla menetelmällä; esimerkiksi katalyyttisellä hydrauk-sella jalometallikatalyytin kuten esim. palladiumkatalyytin (esim. palladiumhiilellä) läsnäollessa, inertissä orgaanisessa liuottimessa (esim. alkanolissa, kuten metanolissa, 5 etanolissa jne).

Amino-substituoidun fenyyliryhmän muuttaminen imi-noalkyyliamino-ryhmäksi yhtäpitävästi suoritusmuodon j) menetelmän kanssa, suoritetaan helposti käyttäen alkyy-lisyanidi- (esim. asetonitriili-, propionitriili- jne) 10 ylimäärää, missä tämä toimii myös liuottimena. Edullinen trialkyylisilyylihalidi on trimetyylisilyylibromidi, vaikka myös muita trialkyylisilyylihalideja, kuten trimetyyli-silyylikloridia jne. voidaan käyttää. Reaktio suoritetaan sopivasti n. huoneen lämpötilassa.

15 Diastereoisomeeristen seosten erottaminen diastereo- isomeeriksiksi rasemaateiksi tai optisesti puhtaiksi diaste-reoisomeereiksi yhtäpitävästi suoritusmuodon k) menetelmän kanssa voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti; esimerkiksi kromatografoimalla (esim. piihap-20 pogeelillä) käyttäen sopivaa liuotinseosta (esim. etyyli- asetaatti/n-heksaania).

Rasemaatin resoluutio optiseksi antipodiksi yhtäpitävästi suoritusmuodon 1) menetelmän kanssa, voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti; 25 esimerkiksi käsittelemällä tarkoituksenmukaisella opti sesti aktiivisella hapolla tai tarkoituksenmukaisella optisesti aktiivisella emäksellä, kuten menetelmä voi vaatia, erottamalla saadut optisesti aktiiviset suolat (esim. jakokiteytyksellä) ja, tarvittaessa vapauttamal-30 la optisesti yhtäläiset yhdisteet näistä suoloista ta- : vallisin menetelmin.

Kaavan I mukaisen yhdisteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi yhtäpitävästi suoritusmuodon m) menetelmän kanssa, voidaan suorittaa sinänsä 35 tunnetulla tavalla. Esimerkiksi kaavan I mukainen yhdis- ie 8 3085 te, joka on hapan, voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi käsittelemällä tarkoituksenmukaisella emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla (esim. natriumhydroksidillä, kalkumhydroksidilla jne) emäksisel-5 lä maametallihydroksidilla (esim. kalsiumhydroksidilla, magnesiumhydroksidillä jne), ammoniumhydroksidilla tai orgaanisella amiinilla (esim. disykloheksyyliamiinilla jne) sekä esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste, joka on emäksinen, voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyt-10 täväksi suolaksi, käsittelemällä hapolla kuten mineraa- lihapolla (esimerkiksi hydrohalidihapolla, kuten bromi-vetyhapolla, kloorivetyhapolla jne, rikkihapolla, fos-forihapolla, typpihapolla jne) tai orgaanisella hapolla, kuten etikkahapolla, omenahapolla, fumaarihapolla, 15 viinihapolla, sitruunahapolla, salisyylihapolla, metaa- nisulfonihapolla, p-tolueenisulfonihapolla jne.

Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, joita käytetään lähtöaineina menetelmän suoritusmuodossa a), ovat tunnettuja yhdisteitä.

20 Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa n on 1 tai 2, joita myös käytetään lähtöaineina menetelmän suoritusmuodossa a), ovat uusia yhdisteitä. Niitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava BzOOC\ 25 Ϊ |

"N J

I VIII

* 31 COOR J.

jossa on alkyyli ja Bz on bentsyyli, 30 reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava

BzOOC— CH2 — CH2 XC«—C0C1 /

Hai—(CH-) I IX

35 2 n i9 83065 jossa Bz ja Hai on määritetty kuten edellä ja n on 1 tai' 2, poistamalla bentsyyli ja bentsyylioksikarbonyyli-ryhmät jäljellejäävästä yhdisteestä, jolla on yleinen kaava

BzOOC\ /V.

5 bzooc-ch2— ch2 i* | ')—

Hai (CH2)nl 0 CooR3

X

31 1 10 jossa R , Bz, Hai ja n on määritetty kuten edellä, ja syklisoimalla saatu happo, jolla on yleinen kaava

HOOC — CH _ —CH _ ^ I

15 Η31-(0Η2)Λ J J^r31 XI

31 1 jossa R , Hai ja n on määritetty kuten edellä, ja missä kaavan II mukainen yhdiste, jossa n on 1 tai 2 30 : ja R on aralkyyli, vaaditaan, de-esteröimällä saatu 20 kaavan II mukainen yhdiste, jossa n on 1 tai 2 ja R3^ : · on alkyyli ja esteröimällä saatu happo antamaan vastaa va aralkyyliesteri.

Kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan 25 tavalliseen tapaan; esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa (esim. halogenoidussa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa) ja emäksen (esim. alkalimetallikar-bonaatin, kuten natriumkarbonaatin tai alkalimetallibi-karbonaatin, kuten natriumbikarbonaatin) läsnäollessa, 30 sopivasti n. huoneen lämpötilassa.

·. ’ Bentsyyli- ja bentsyylioksikarbonyyli-ryhmien poistaminen kaavan X mukaisesta yhdisteestä voidaan suorit-. . taa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti; esimer kiksi käyttämällä vetyä jalometallikatalyytin (esim. pal-35 ladiumhiilellä) läsnäollessa tai, jos R30 on muu kuin tert.butyyli, käyttämällä bromivetyä jääetikkahapossa.

2o 83085

Kaavan XI mukaisen hapon syklisointi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Edullisessa menetelmässä syklisointi suoritetaan muuttamalla kaavan XI mukainen happo käsittelemällä tunnetulla tavalla tarkoituksenmukaisel-5 la halogenointiaineella, kuten fosforipentahalidilla (esim. fosforipentakloridilla jne) tai tionyylihalidilla (esim. tionyylikloridilla jne) vastaavaksi happohalidiksi (esim. happokloridiksi), joka syklisoituu spontaanisti kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 1 tai 2 ja 10 R30 on alkyyli.

Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa n on 1 tai 2 ja R3^ on alkyyli, de-esteröinti antamaan vastaava happo, kuten vastaava kaavan II mukainen yhdiste, mutta jossa R3^ on vety, voidaan suorittaa esimerkiksi käsittelemällä 15 emäksellä tai, mikäli alkyyli-ryhmä on tert.butyyli, käsit telemällä hapolla. Sopivia käytettäviä emäksiä ovat alka-limetallihydroksidit (esim. natriumhydroksidi, kaliumhyd-roksidi jne) ja ammoniumhydroksidi, ja käsittely voidaan suorittaa n. huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehu-20 mapisteen välisessä lämpötilassa, edullisesti n. huoneen lämpötilassa. Vedetön trifluorietikkahappo on erityisen sopiva happo kaavan II mukaisen yhdisteen de-esteröimi-seksi, jossa R30 edustaa tert.butyyliä, jolloin käsittely suoritetaan tässä tapauksessa tarkoituksenmukaisesti 25 n. huoneen lämpötilassa.

Näin saadun hapon esteröinti voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti; esimerkiksi saattamalla reagoimaan tarkoituksenmukaisen alkoholin (esim. bentsyylialkoholin jne) kanssa mineraalihapon (esim. kloo-30 rivetyhapon jne) läsnäollessa, tai sopivan diatsoalkaanin (esim. fenyylidiatsometaanin jne) kanssa.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1, voidaan myös valmistaa esimerkiksi lohkaisemalla bentsyyliok-sikarbonyyliryhmä edellä esitetyn kaavan VIII mukaisesta 35 yhdisteestä, saattamalla saatu yhdiste, jolla on kaava 2i 83085 HN ^ HNv^

T XII

• 31

_ COOR A

5 jossa R 1 on määritetty kuten edellä, reagoimaan «rf-metyleeni-glutaarianhydridin kanssa, syklisoimalla saatu yhdiste, jolla on kaava q

Co V^c— ohV^ 11111 H2C I T 31

O COOR

31 15 jossa R on määritetty kuten edellä, korvaamalla tert.bu- 31 tyyliryhmä R erilaisella alkyyliryhmällä saadussa yhdisteessä, jolla on yleinen kaava

O

/-V^

20 ( I

. . H2C o COOR31 • -'· 31 jossa R on määritetty kuten edellä, käsittelemällä kaa- . 31 25 van Via yhdistettä, jossa R on muu alkyyli kuin tert.bu- tyyli, vetyhalidilla, ja mikäli kaavan II yhdistettä, jos-30 sa R on tert.butyyli tai aralkyyli, tarvitaan, de-este-röimällä kaavan II mukainen saatu yhdiste, jossa n on 1 ja R3® on muu alkyyli kuin tert.butyyli, ja esteröimällä 30 saatu happo antamaan vastaava tert.butyyli tai aralkyyli- esteri.

‘ Kaavan VIII mukaisen yhdisteen bentsyylioksikar- * bonyyli-ryhmän lohkaisu voidaan suorittaa tunnettujen me- :·. netelmien mukaisesti, esimerkiksi käyttämällä vetyä kata- 35 lyytin, kuten jalometallikatalyytin (esim. palladium hii lellä) läsnäollessa ja inertin orgaanisen liuottimen (esim. alkanolin, kuten metanolin jne) läsnäollessa.

22 '83085 Näin saadun kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktio o^-metyleeni-glutaarianhydridin kanssa antamaan kaavan VIII mukainen yhdiste, suoritetaan tarkoituksenmukaisesti iner-tissä orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoidussa hii-5 livedyssä (esim. dikloorimetaanissa jne) tai eetterissä (esim. dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa jne), lämpötilassa väliltä n. huoneen lämpötilasta reaktioseoksen palautus-jäähdytyslämpötilaan, edullisesti n. huoneen lämpötilassa.

Kaavan VIII mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan 10 suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Edullisessa menetelmässä syklisointi suoritetaan muuttamalla kaavan VIII mukainen yhdiste käsittelemällä tunnetulla tavalla tarkoituksenmukaisella halogenointiaineella, kuten fosforipenta-halidilla (esim. fosforipentakloridilla jne) tai tionyyli-15 halidilla (esim. tionyylikloridilla jne) vastaavaksi happo-halidiksi (esim. happokloridiksi), joka syklisoituu spontaanisti antamaan kaavan Via mukainen yhdiste.

31

Kun R kaavan Via mukaisessa syklisointituottees-sa edustaa tert.butyyliä, tämä korvataan erilaisella alkyy-20 liryhmällä ennen käsittelyä vetyhalidilla. Tämä korvaaminen suoritetaan käsittelemällä vedettömällä trifluorietik-kahapolla antamaan vapaa happo, joka sitten esteröidään antamaan alkyyliesteri, muu kuin tert.butyyliesteri.

Näin saatua yhdistettä, ts. kaavan Via mukaista 31 25 yhdistettä, jossa R ei ole tert.butyyli, käsitellään sitten vetyhalidilla antamaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa n on 1 ja R^ on muu kuin tert.butyyli. Bromivety on edullinen vetyhalidi. Edullisesti käsittely suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten haloge-30 noidussa hiilivedyssä (esim. dikloorimetaanissa jne) n. huoneen lämpötilassa.

30

Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa n on 1 ja R on muu kuin tert.butyyli, de-esteröinti voidaan suorittaa tunnetulla tavalla käsittelemällä emäksellä. Sopi-35 via emäksiä ovat alkalimetallihydroksidit (esim. nat- 23 83035 riumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne) ja ammoniumhydroksi-di. Sopivasti käsittely suoritetaan lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä, edullisesti n. huoneen lämpötilassa.

5 Saadun hapon muuttaminen tert.butyyliesteriksi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla; esimerkiksi reaktiolla isobuteenin kanssa rikkihapon läsnäollessa. Saadun hapon esteröinti aralkyyliesteriksi voidaan suorittaa samaan tapaan kuin edellä on kuvattu.

10 Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa n on 1 tai 2, muodostavat tämän keksinnön kohteen.

Kaavan III mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina suoritusmuodossa a), ovat tunnettuja yhdisteitä. Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa X on happi-15 atomi, joita käytetään lähtöaineina suoritusmuodossa b), ovat uusia ja muodostavat myös tämän keksinnön kohteen. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa on happiatomi ja on alkyyli, voidaan valmistaa esimerkiksi saatta-: _ . maila kaavan VIII mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen 20 kanssa, jolla on yleinen kaava .y. BzOOC — CH2 — CH2^ CH— COCl α /

R -° XV

1 8 Y 25 jossa Bz on määritetty kuten edellä ja R on alkanoyyli- ryhmä (esim. asetyyli), poistamalla bentsyyli ja bentsyy- lioksikarbonyyli-ryhmät saadusta yhdisteestä, jolla on yleinen kaava 1 BzOOC^

N

30 BzOOC-CH2 —CH- I χνΙ : 8 HVn

R· —O O COOR

8 31 *:· jossa R , R ja Bz on määritetty kuten edellä, syklisoimalla saatu happo, jolla on yleinen kaava 24 83085 HN^

HOOC— CH2— C«2\ N' I

, /Hi T 31 R0-O o COOR

5 8 31 jossa R ja R on määritetty kuten edellä, ja lohkaisemalla alkanoyyli-ryhmä näin saadusta yhdisteestä, jolla on yleinen kaava

Hn

/li T 31 XVUI

R°— O O COORJJ- 15 8 31 jossa R ja R on määritetty kuten edellä, tai, mikäli kaavan IV mukainen yhdiste, jossa X on hap-4 5 piatomx ja R ja R ovat kumpikin vety, vaaditaan, pelkistämällä kaavan XVIII mukainen saatu yhdiste ja sen jälkeen 20 lohkaisemalla alkanoyyli-ryhmä.

Kaavan VIII mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XV mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa tavalliseen tapaan; esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa (esim. hiilivedyssä, kuten tolueenissa) ja emäksen (esim.

25 alkalimetallikarbonaatin, kuten natriumkarbonaatin tai alkalimetallibikarbonaatin, kuten natriumbikarbonaatin) läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti n. huoneen lämpötilassa.

Bentsyyli- ja bentsyylioksikarbonyyli-ryhmien pois-30 taminen kaavan XVI mukaisesta yhdisteestä voidaan suorit taa sinänsä tunnetulla tavalla; esimerkiksi käyttäen vetyä jalometallikatalyytin (esim. palladium hiilellä) läsnäollessa.

Kaavan XVII mukaisen hapon syklisointi voidaan suo-35 rittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Edullisessa menetelmässä syklisointi suoritetaan muuttamalla kaavan XVII mukainen 25 83035 happo käsittelemällä tunnetulla tavalla tarkoituksenmukaisella halogenointiaineella, kuten fosforipentahalidilla (esim. fosforipentakloridilla jne) tai tionyylihalidilla (esim. tionyylikloridilla jne) vastaavaksi happohalidiksi 5 (esim. happokloridiksi), joka syklisoituu spontaanisti kaavan XVIII mukaiseksi yhdisteeksi.

Alkanoyyli-ryhmän lohkaisu kaavan XVIII mukaisesta yhdisteestä voidaan suorittaa tavalliseen tapaan; esimerkiksi käsittelemällä tarkoituksenmukaisella emäksellä, ku-10 ten alkalimetallihydroksidilla (esim. natriumhydroksidilla jne) inertissä orgaanisessa liuottimessa (esim. alkanolis-sa, kuten metanolissa, etanolissa jne) , sopivasti n. huoneen lämpötilassa.

Kun kaavan IV mukainen yhdiste, jossa X on happi-4 5 15 atomi ja R ja R ovat kumpikin vety, halutaan, pelkiste tään kaavan XVIII mukainen yhdiste ja alkanoyyli-ryhmä lohkaistaan saadusta tuotteesta. Pelkistys suoritetaan sopivasti käyttäen boraanikompleksia, kuten boraani/tet-rahydrofuraania, boraani/dimetyylisulfidia, boraani/N,N-20 dietyylianiliinia tai vastaavia komplekseja. Tämä pelkis tys suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa ja huoneen lämpötilassa tai lämpötilassa alle huoneen lämpötilan; esimerkiksi käyttämällä boraani/tet-rahydrofuraani-kompleksia tetrahydrofuraanissa n. 0°C -25 n. 20°C;ssa. Alkanoyyli-ryhmän lohkaisu suoritetaan edel lä kuvatulla tavalla.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa X on happiatomi ja on aralkyyli, voidaan valmistaa esimerkik- si de-esteröimällä kaavan IV mukainen yhdiste, jossa X 30 on happiatomi ja R^ on alkyyli, ja esteröimällä saatu happo antamaan vastaava aralkyyliesteri.

Kaavan IV mukaisen yhdisteen, jossa X^ on happiatomi ja R"^ on alkyyli, de-esteröinti antamaan vastaava happo, ts. kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R^ on 35 vety, voidaan suorittaa esimerkiksi käsittelemällä emäk- 26 83085 sellä tai, mikäli alkyyliryhmä on tert.butyyli, käsittelemällä hapolla. Sopivia emäksiä, joita voidaan käyttää, ovat alkalimetallihydroksidit (esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne) ja ammoniumhydroksidi, ja käsittely 5 voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä, edullisesti n. huoneen lämpötilassa. Vedetön trifluorietikkahappo on erityisen sopiva happo kaavan IV mukaisen yhdisteen, jossa R 0 on tert.-butyyli, de-esteröinnissä, jossa käsittely suoriteli) taan tässä tapauksessa tarkoituksenmukaisesti n. huoneen lämpötilassa.

Näin saadun hapon esteröinti voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti; esimerkiksi saattamalla reagoimaan tarkoituksenmukaisen alkoholin (esim.

15 bentsyylialkoholin jne) kanssa mineraalihapon (esim. kloo- rivetyhapon jne) läsnäollessa tai sopivan diatsoalkaanin kanssa (esim. fenyylidiatsometaanin jne) kanssa.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa X1 on ryhmä -NH-, joita käytetään lähtöaineina suoritusmuodossa b), 20 ovat tunnettuja yhdisteitä.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa X on ryhmä 61 61 -NR -, jossa R on alkyyli tai aralkyyli, joita käytetään lähtöaineina suoritusmuodossa b), ovat uusia ja myös muodostavat osan tästä keksinnöstä. Niitä voidaan valmis-25 taa esimerkiksi tarkoituksenmukaisesti alkyloimalla tai aralkyloimalla kaavan IV mukainen vastaava yhdiste, jos-1 sa X on ryhmä -NH-. Alkylointi tai aralkylointi voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Esimerkiksi kaavan IV mukainen yhdiste, ]ossa X on ryhmä -NH-, voidaan saat-30 taa reagoimaan tarkoituksenmukaisen alkyylihalidin (esim.

metyylikloridin, etyylibromidin jne) tai tarkoituksenmukaisen aralkyylihalidin (esim. bentsyylibromidin jne) kanssa, emäksen läsnäollessa.

27 83085

Kaavan V mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina suoritusmuodossa b), ovat tunnettuja yhdisteitä tai tunnettujen yhdisteiden kanssa yhdenmukaisia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuin tun-5 nettuja yhdisteitä.

Kaavan IV mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina suoritusmuodossa c), ovat tunnettuja yhdisteitä tai yhdenmukaisia tunnettujen yhdisteiden kanssa, joita voidaan valmistaa vastaavaan tapaan kuin tunnettuja yhdis-

O

10 teitä. Ne, joissa R on alkyyli, vastaavat edellä annetun kaavan Via mukaisia yhdisteitä. Kaavan VI mukaiset yhdis-3 teet, joissa R on vety, voidaan valmistaa kaavan Via mukaisista yhdisteistä sinänsä tunnetulla tavalla käsittele- 31 mällä emäksellä, tai mikäli R kaavassa Via on tert.bu-15 tyyli, käsittelemällä vedettömällä trifluorietikkahapolla.

3

Kaavan VI mukaiset yhdisteet, joissa R on aralkyyli, voidaan valmistaa kaavan VI mukaisista yhdisteistä, joissa 3 R on vety, esteröimällä sinänsä tunnetulla tavalla; esimerkiksi käyttämällä tarkoituksenmukaista alkoholia 20 (esim. bentsyylialkoholia jne) mineraalihapon (esim. kloo- rivetyhapon jne) läsnäollessa, tai käyttämällä tarkoituksenmukaista diatsoalkaania (esim. fenyylidiatsometaa-nia jne).

Kaavan VII mukaiset yhdisteet, joita myös käytetään 25 lähtöaineina suoritusmuodossa c), ovat tunnettuja yhdistei tä tai näiden kanssa yhdenmukaisia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa vastaavaan tapaan kuin tunnettuja yhdisteitä .

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden edellä maini-30 tut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, ovat hyödylli siä jännitystä laukaisevina aineina. Ne sisältävät angio-tensiiniä muuttavaa entsyymiä (ACE), joka saa aikaan an-giotensiini I:n muuttumisen angiotensiini II:ksi, ja ne ovat täten hyödyllisiä palautettaessa ennalleen tai vä-35 hennettäessä angiotensiiniin liittyvää liikajännitystä.

28 8 3 0 8 5 Näiden yhdisteiden aktiivisuus angiotensiiniä muuttavan entsyymin vastustamisessa in vitro, voidaan määrittää seuraavalla testillä.

Käytetty menetelmä perustuu Cushman ja Cheung'in 5 menetelmään (Biochem. Pharmacol., 20. 1637-1648) yhdistet tynä muunnelmiin, jotka ovat esittäneet Hayakari et ai (Anal. Biochem., 84, 361-369). Substraattia (hippuryyli-histidyyli-leusiinia, 2mM) inkuboidaan angiotensiiniä muuttavalla entsyymillä erilaisten pitoisuuksien testiyh-10 distettä läsnä- tai poissaollessa kaliumfosfaattipusku- rissa (pH 8,3; 100 mM), joka sisältää natriumkloridia (300 mM) 24 minuuttia 37°C;ssa (kokonaismäärä 500 ^,ul) . (Mikäli testiaine on esteri, on tarkoituksenmukaista lohkaista se sianmaksaesteraasin avulla ennen testin suorit-15 tamista). Reaktio päätetään lisäämällä 3 ml kaliumfosfaat- tipuskuria (pH 8,3; 200 mM) 0°C;ssa. Lisätään 2,4,6-tri-kloori-s-triatsiinia (3 %) 1,5 ml:ssa dioksaania ja seosta sekoitetaan kunnes keltainen kromofori on täysin kehittynyt. Näytteet sentrifugoidaan sitten muodostuneen 20 sakan poistamiseksi. Keltainen kromofori, joka on muodos tunut 2,4,6-trikloori-s-triatsiinin ja vapaan hippuriha-pon välisestä reaktiosta, mitataan spektrofotometrises-ti 382 nm:ssä. IC^g-arvot määritetään testiaineen pitoisuutena, joka vähentää 50 %:lla hippuryyli-histidyyli-25 leusiini-lohkaisua angiotensiiniä muuttavassa entsyymissä edellä mainituissa olosuhteissa.

Edellä olevasta kokeesta saadut tulokset käyttäen keksinnön mukaisia edustavia yhdisteitä testiaineena, on koottu seuraavaan taulukkoon: 30 35 29 83085

Taulukko

Yhdiste IC50 A 9,6 5 B 5,0 C 2,4 D 14,0

Yhdiste A = oktahydro-9(S)-fosfonometyyli-10-okso-6H-pyri-datso/Ί , 2-a7/~112/diatsepiini-1 (S) -karboksyylihappo Yhdiste B = 9 (S)-/"/hydroksi(fenetyyli) fosf inyyli/amino_7-oktahydro-1 0-okso-6H-pyridatso^1,2-a7/Tl , 2/diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo dinatriumsuola.

Yhdiste C = 9(S)-£hydroksi(4-fenyylibutyyli)fosfinyyli/-^ oktahydro-1 0-okso-6H-pyridatso/~1,2-aJ£\ ,2.7diatsepiini-1 (S)- karboksyylihappo dikaliumsuola.

Yhdiste D = 9 (S)-/7"(hydroksi) Z4-(1 -iminoetyyliamino) fene-tyyli_7fosf inyyli/metyyli7-6,1 0-diokso-6H-pyridatso/i , 2-aJ-(Λ , 2_/diatsepiini-1 (S) -karboksyylihappo.

20 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden edellä mainit tuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää lääkkeinä farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät niitä yhdessä sopivan farmaseuttisen kanninaineen kanssa. Tämä kanninaine voi olla orgaaninen tai epäorgaani-25 nen kanninaine, joka on sopiva ruoansulatuskanavan sisäi seen (esim. suun kautta) ja ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen antamiseen, esimerkkejä tällaisista kanninaineista ovat vesi, gelatiini, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, mag-nesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, polyalkyleeniglyko-30 lit, vaseliini jne. Farmaseuttisia valmisteita voidaan val mistaa kiinteiksi (esim. tableteiksi, rakeiksi, peräpuikoiksi tai kapseleiksi) tai liuoksiksi (esimerkiksi liuoksiksi, lietteiksi, tai emulsioiksi). Farmaseuttiset valmistemuodot voidaan rajoittaa farmaseuttisiin standardimenetelmiin, 35 kuten sterilointiin, ja/tai voivat sisältää apuaineita ku- 3o 83085 ten säilytys-, stabilointi-, kostutus- tai emulgoimisainei-ta, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskureita. Farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

5 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden edellä mai nittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa aikuiselle päivittäisenä annoksena n. 0,1 mg - 100 mg, edullisesti n. 1 mg - 50 mg/kg kehon painoa. Päivittäinen annos voidaan antaa kerta-annoksena tai jaettuina annoksi-10 na. Olisi ymmärrettävä, että edellä mainittu annosraja on annettu ainoastaan esimerkkinä ja sitä voidaan vaihdella ylös- tai alaspäin riippuen eri tekijöistä, kuten tietyn yhdisteen tai suolan antotavasta, antotiestä, hoidettavan oireen vakavuudesta ja potilaan tilasta, kuten hoitava 15 lääkäri on sen määrittänyt.

Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä.

Esimerkki 1 1 g metyyli 9(S)-bromimetyyli-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso£i ,2-a]ft,37diatsepiini-1(S)-karboksylaattia 20 liuotettiin 3 ml:aan trimetyylifosfiittia ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Ylimäärä tri-metyylifosfiittia poistettiin tyhjössä ja jäännös kroma-tografoitiin piihappogeelillä käyttäen metanoli/etyyli-asetaattia eluutioon. Saatiin 720 mg metyyli 9(S)-dimetok-25 sifosfinyylimetyyli-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso- ft ,2-eJft , 27diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia vaaleankeltaisen öljyn muodossa.

NMR:<$ (300 MHz, CDC13) : 5,45 (1H, m); 4,6 (1H, m); 3,75 (9H, s ja 2 t); 3,4 (1H, m); 3,1 (1H, m); 2,85 (1H, m); 30 2,25 - 2,55 (4H, m); 1,65 - 1,95 (5H, m).

Lähtöaineena käytetty metyyli 9(S)-bromimetyyli-oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridatso/j,2-aJft /27diatsepiini-1(S)-karboksylaatti valmistettiin seuraavasti:

Liuosta, joka sisälsi 10 g (0,0313 moolia) 1-bent-35 syylioksikarbonyyli-S-piperatsiinihappo tert.butyylieste riä 100 ml:ssa metanolia, hydrattiin huoneen lämpötilassa 31 83085 ja ilman paineessa 5-%:sella palladium/hiilellä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu raaka piperatsiinihappo tert.butyyliesteri otettiin talteen 100 mlraan dioksaania, ja liuos jäähdy-5 tettiin 0°C:seen ja käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 3,94 g (0,0313 moolia) <^-metyleeni-glutaarianhydridiä 100 ml:ssa dioksaania. Seosta sekoitettiin 20°C:ssa 18 tuntia ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös jaettiin metyyli tert.butyylieetterin ja kyllästetyn 10 natriumbikarbonaattiliuoksen kesken. Vesipitoinen faasi tehtiin happamaksi kloorivetyhapolla ja uutettiin dikloo-rimetaanilla antamaan 8,34 g (85 %) 3(S)-tert.butoksikar-bonyyli-heksahydro-o^-metyleeni- £-okso-1 - pyridatsiinipenta-noiinihappoa valkoisten kiteiden muodossa, sp. 96-99°C.

15 5,0 g (16 mmoolia) tätä happoa otettiin talteen 350 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuos jäähdytettiin 0°C:seen. 3,75 g (18 mmoolia) fosforipentakloridia lisättiin ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 1 tunti ja 20°C:ssa 18 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin etyy-20 liasetaatin ja kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös kroma-tografoitiin piihappogeelillä käyttäen etyyliasetaatti/n-heksaania eluutioon. Saatiin 3,7 g (79 %) valkoista kiinteätä tert.butyyli oktahydro-9-metyleeni-6,10-diokso-25 6H-pyridatso/1,2-a7/1 »2_7diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia, sp. 105-106°C (heksaanista).

10 g tert.butyyli oktahydro-9-metyleeni-6,10-diokso-6H-pyridatso/i , 2-a_7/! , 2_7diatsepiini-1 (S) -karbok-sylaattia sekoitettiin 40 ml:n kanssa trifluorietikkahap-30 poa 20°C:ssa 3 tuntia. Seos haihdutettiin ja saatu öljy käsiteltiin dietyylieetterillä antamaan 7,6 g oktahydro- 9-metyleeni-6,1 0-diokso-6H-pyridatso/”I , 2-a7/1,2_7diatse-piini-(S)-karboksyylihappoa valkoisen kiinteän aineen muodossa, sp. 169°C - 172°C.

32 83085 7,6 q oktahydro-9-metyleeni-6,10-diokso-6H-pyri-datso/Ί , 2-aJ, 2_7diatsepiini-1 (S)-karboksyylihappoa lie-tettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia ja lietettä sekoitettiin 0°C:ssa samalla kun lisättiin 100 ml haihtuvaa diat-5 sometaaniliuosta. 30 minuutin kuluttua ylimäärä diatsome- taania neutraloitiin lisäämällä tiputtaen etikkahappoa.

Seos pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksel-la, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan 5,17 g metyyli oktahydro-9-metyleeni-6,10-diokso-10 6H-pyridatso^fl , 2-ai7/~1,27diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia valkoisen kiinteän aineen muodossa, sulamispiste 73-75°C (n-heksaanista).

Bromivetyä lisättiin sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli 5 g metyylioktahydro-9-metyleeni-6,10-diokso-6H-15 pyridatso/~1,2-aJ/1 , 2_7diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia 125 ml:ssa dikloorimetaania, 4 tunnin aikana 20°C:ssa.

Seos pestiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbo-naattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä käyttäen etyyliasetaat-20 ti/n-heksaania eluutioon. Saatiin 5,03 g metyyli 9(S)-bro- mietyyli-oktahydro-6,1 0-diokso-6H-pyridatso/*1,2-a7/i , 2J-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia valkoisen kiinteän aineen muodossa, sulamispiste 82-83°C (etyyliasetaatti/n-heksaa-nista).

25 Esimerkki 2 700 mg metyyli 9(S)-dimetoksifosfinyylimetyyli-okta-hydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-aJ[λ ,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia liuotettiin 15 ml:aan kuivaa tetrahydro-furaania ja liuosta sekoitettiin 0°C:ssa typpiatmosfää-30 rissä, samalla kun lisättiin tiputtaen 5 minuutin aikana 4 ml 0,5-molaarista boraaniliuosta tetrahydrofuraanissa. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia 0°C:ssa ja vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin 75 ml:11a dikloorimetaania ja jäähdytettiin samalla kun varovasti 35 lisättiin 40 ml 2N kloorivetyhappoa. Sekoittamista jatket- 33 83085 tiin vielä 30 minuuttia, seos säädettiin pH 9:ään natrium-karbonaatilla ja faasit erotettiin. Vesipitoinen faasi pestiin dikloorimetaanilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.

5 Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä käyttäen metanoli-etyyliasetaattia eluutioon. Saatiin 510 mg metyyli 9(S)-dimetoksifosfinyylimetyyli-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/1,2-aJ ,2/diatsepiini-1(S)-karboksylaattia värittömän öljyn muodossa.

10 Analyysi c i 4H25N2^6P: :

Laskettu: C, 48,27; H, 7,23; N, 8,04 %

Havaittu: C, 48,47; H, 7,38; N, 7,89 %

Esimerkki 3 470 mg metyyli 9(S)-dimetoksifosfinyylimetyyli-15 oktahydro-1 0-okso-6H-pyridatso/l , 2-aJ , 2_7diatsepiini-1(S)-karboksylaattia käsiteltiin 2 ml:lla trimetyylisi-lyylibromidia huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Haihdutuksen jälkeen jäännös otettiin talteen asetoniin ja lisättiin vettä. Haihduttaminen antoi 490 mg metyyli oktahydro-9(S)-20 fosfonometyyli-10-okso-6H-pyridatso/"1,2-aJ£\, 27diatsepiini- 1(S)-karboksylaattibromivetyä vahamaisen kiinteän aineen muodossa.

Analyysi: 2Η21Ν206Ρ.HBr:lie: ’-· Laskettu: C, 35,93 ; H, 5,52; N, 6,98 % 25 Havaittu: C, 36,26; H, 5,30; N, 6,92 %

Esimerkki 4 450 mg metyylioktahydro-9(S)-fosfonometyyli-10-okso-6H-pyridatso/l , 2-aJ> 2_7diatsepiini-1 (S) -karboksylaattibromivetyä otettiin talteen 6 ml:aan vettä, joka sisälsi 30 350 mg natriumhydroksidia ja seos jätettiin 20°C:seen 4 tunniksi. Liuos pestiin dikloorimetaanilla, vesipitoinen faasi laimennettiin yhtä suurella tilavuudella meta-nolia ja käyttäen Amberlite CG 120 hartsipylvästä. Eluu-tio vesipitoisella metanolilla ja eluentin haihduttaminen 35 antoi 360 mg oktahydro-9(S)-fosfonometyyli-10-okso-6H- 34 83085 pyridatso/1,2-a7/l,27diatsepiini-1(S)-karboksyylihappovety-bromidia amorfisen jauheen muodossa, jauhamisen jälkeen dietyylieetterillä.

Analyysi C^gN^O^P.HBr:lie: 5 Laskettu: C, 34,13; H, 5,21; N, 7,24 %

Havaittu: C, 33,91; H, 5,14; N, 7,04 %

Esimerkki 5 515 mg metyyli 9(S)-bromimetyyli-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/1,2-aJ[λ , 27diatsepiini-1 (S) -karboksy-10 laattia liuotettiin 1,5 ml:aan dietoksi-metyylifosfiinia ja liuosta kuumennettiin 180°C:ssa typpiatmosfäärissä 7 tuntia. Haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä käyttäen etyyliasetaattia eluutioon.

Saatiin 480 mg metyyli 9 (S) -getoksi)metyylifosf inyyli_7-15 metyyli7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-/1,2-aJ[\ ,2]-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia värittömän tahmean aineen muodossa.

MS: m/e 360 (M+).

Esimerkki 6 20 470 mg metyyli 9(S)-/7‘(etoksi)metyylifosfinyyli7~ metyyli7-oktahydro-6,1 O-diokso-öH-pyridatso/i, 2-aJ[\, 2j-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia sekoitettiin 20°C:ssa 2 ml:n kanssa trimetyylisilyylibromidia 17 tuntia. Haihduttamisen jälkeen jäännös otettiin talteen asetoniin, 25 käsiteltiin vedellä ja uudelleenhaihdutettiin. Jäännös otet tiin talteen 6 ml:aan vettä, joka sisälsi 350 mg natrium-hydroksidia ja liuos jätettiin 20°C:seen 3 tunniksi ja pestiin senjälkeen dikloorimetaanilla. Vesipitoinen kerros laimennettiin samalla tilavuudella metanolia ja käytet-30 tiin Amberlite CG 120-hartsi-pylvästä. Eluutio vesipitoi sella metanolilla antoi 250 mg oktahydro-9 (S)-^jthydroksi)-metyylifosfinyyli7metyyli7-6,10-diokso-6H-pyridatso^l,2-sJ-[Λ ,2/diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa valkoisen lyofili-saatin muodossa.

35 8 3 0 8 5

Analyysi 2H19N2°6P:He Laskettu: C, 45,3; H, 6,0; N, 8,8 %

Havaittu: C, 45,4; H, 5,6; N, 8,55 %

Esimerkki 7 5 2,5 g metyyli 9(RS)-bromi-oktahydro-6,10-diokso- 6H-pyridatso/1,2-a/^l,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 ml:n kanssa trietyy-lifosfiittia 12 tuntia. Haihdutus, jota seurasi kromatogra-fointi piihappogeelillä käyttäen metanoli/etyyliasetaat-10 tia eluutioon, antoi 1,4 g metyyli 9(S)-dietoksifosfinyyli- oktahydro-6,1 0-diokso-6H-pyridatsoZ~1 < 2-a7/1 , 27diatsepii-ni-1(S)-karboksylaattia vaaleankeltaisen öljyn muodossa. NMR:5(300 MHz, CGC13): 5,4 (1H, m); 4,6 (1H, m); 4,3 (2H, m); 4,1 (2H, m); 3,75 (3H, s); 3,45 (1H, m); 3,25 15 (1H, m); 2,8 (1H, m); 2,45 (3H, m); 2,25 (1H, m); 1,9 (1H, m); 1,65 (2H, m); 1,3 (6H, m).

Esimerkki 8 330 mg metyyli 9(S)-dietoksifosfinyyli-oktahydro- 6,10-diokso-6H-pyridatso/*1,2-aJ, 27diatsepiini-1 (S) -20 karboksylaattia käsiteltiin 2 ml:11a trimetyylisilyyli- bromidia ja seosta sekoitettiin 20°C:ssa 17 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös otettiin talteen asetoniin ja käsiteltiin vedellä. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 5 ml:aan vettä, joka sisälsi 200 mg nat-25 riumhydroksidia ja liuos jätettiin 20°C:seen 4 tunniksi.

Dikloorimetaanipesun jälkeen vesipitoista faasia käytettiin Amberlite CG 120 hartsipylväässä, ja eluoitiin sitten vedellä. Eluentti haihdutettiin ja jäännös jauhettiin dietyylieetterillä antamaan 110 mg oktahydro-9(S)-fosfono-30 6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-^7/1,27diatsepiini-1(S)- karboksyylihappoa amorfisen jauheen muodossa.

NMR:5(400 MHz, CD3OD): 5,4 (1H, m); 4,55 (1H, m); 3,55 (1H, m); 3,25 (1H, m); 2,95 (1H, m); 2,4 (2H, m); 2,3 (2H, m); 1,95 (1H, m); 1,6 - 1,8 (2H, m).

36 83 085

Esimerkki 9 2,8 g metyyli 9{S)-dietoksifosfinyyli-oktahydro- 6,1 0-diokso-6H-pyridatso/1 , 2-ajC\ , 2_7diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia liuotettiin 40 ml:aan etanolia ja liuosta 5 käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 305 mg natriumhydrok- sidia 10 mltssa vettä. 30 minuutin kuluttua 20°C:ssa liuos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen suolaveteen, pestiin dietyylieetterillä, tehtiin happamaksi 2N kloorivety-hapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaani-10 uutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haih dutettiin. Jäännös kiteytettiin etanoli/dietyylieetteri/n-heksaanista antamaan 1,4 g 9(S)-dietoksifosfinyyli-oktahyd-ro-6,10-diokso-6H-pyridatso/1,2-a7/1, 27diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa, valkoisen kiinteän aineen muodossa, 15 sulamispiste 187-189°C (hajoaminen).

Analyysi ci4H23N2°7P:1-*-e:

Lasketut: C, 46,41; H, 6,4; N, 7,73 %

Havaitut: C, 46,7; H, 6,42; N, 7,79 %

Esimerkki 10 20 700 mg metyyli 9(S)-dimetoksifosfinyylimetyyli-okta- hydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-a7/i,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia liuotettiin 10 ml:aan 2-butanonia ja 320 mg litiumtiosyanaattimonohydraattia lisättiin. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia ja haihdu-25 tettiin sitten. Jäännös liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja lisättiin 3,9 ml 1N natriumhydroksidi-1iuosta. 5 minuutin kuluttua 20°C:ssa liuosta käytettiin Amberlite GC 120 hart-sipylväässä. Eluutio vesipitoisella metanolilla antoi 620 mg oktahydro-9(S)-/Thydroksi(metoksi)fosfinyyli7metyyli7~ 30 6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-a7/1,27diatsepiini-1(S)-karbok syylihappoa valkoisen kiinteän aineen muodossa, sulamispiste 80°C (hajoaminen) (jauhamisen jälkeen dietyylieetterillä). Analyysi c ^ 2H ^ : lie:

Lasketut: C, 43,12; H, 5,73; N, 8,38 % 35 Havaitut (vesivapaat): C, 43,31; H, 5,57; N, 8,20 % 37 83035

Esimerkki 11

Samalla tavalla kuten on kuvattu esimerkissä 1, 500 mg:sta metyyli-9(S)-bromimetyyli-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/1, 2-aJ[\,27diatsepiini-1(S)-karbok-5 sylaattia ja 1 ml:sta trietyylifosfiittia saatiin 300 mg metyyli 9(S)-dietoksifosfinyylimetyyli-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/1, 2-a7/1, 2_7diatsepiini-1(S)-karboksylaattia, joka eristettiin värittömän tahmean aineen muodossa.

10 NMR: 6(CDC13. 300 MH2) 5,45 (1H. ra): 4,6 (1H. ra); 4,1 (4H, ra); 3,8 (3H. s); 3,4 (1H. m); 3,1 (1H, ra); 2,85 (1H, m); 2,25-2,55 (4H, m). 1,6-2,0 (5H, m); 1,3 (6H. m).

Esimerkki 12

Yhdenmukaisella tavalla kuin esimerkissä 8 on ku-15 vattu 300 mg:sta metyyli 9(S)-dietoksifosfinyylimetyyli- oktahydro-6 ,iO-diokso-6H-pyridatso/l,2-a7/l, 27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia saatiin 250 mg oktahydro-9(S)-fosfo-nometyyli-6,1 0-diokso-6H-pyridatso/”l, 2-aJ, 2/diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa valkoisen lyofilisaatin muodossa.

20 NMR: 6(D20. 300 MHz) 5.35 (1H. m); 4.4 (1H. m); 3.3 (1H. ra); 3.1 (2H. m): 2.45 (1H, m); 2.3 (2H. m); 2.15 (1H. ra); 1.95 (2H, ra): 1.75 (3H. m).

Esimerkki 13

Yhdenmukaisella tavalla kuin esimerkissä 5 on ku-25 vattu 200 mg:sta metyyli 9(S)-bromimetyyli-oktahydro-6,10- diokso-6H-pyridatso/1,2-aJ{λ , 2/diatsepiini-1(S)-karboksylaattia ja 700 mg:sta dietoksi-(3-fenyylipropyyli)fosfii-nia saatiin 11 0 mg metyyli 9 (S)-/"/etoksi (3-fenyylipropyyli) fosfinyyli_7metyyli7-oktahydro-6,1 0-diokso-6H-pyridatso-30 £\ #2-a7/l, 2_7diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia värittömän tahmean aineen muodossa.

MS: m/e E.I. 464 (M+).

Esimerkki 14 100 mg metyyli 9(S)-/otoksi(3-fenyylipropyyli)fos-’ 35 finyyli/metyylioktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso£1,2-a7~ [Λ , 27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia liuotettiin 1 ml:aan 38 83085 metanolia ja liuosta käsiteltiin 1 ml :11a vettä, joka sisälsi 50 mg natriumhydroksidia. Liuos jätettiin 20°C:seen 5 tunniksi ja käytettiin sitten Amberlite CG 120 hartsi-pylväässä. Eluutio vesipitoisella metanolilla ja eluaatin 5 haihduttaminen antoi tahmean aineen, joka liukeni 1 ml:aan asetonitriiliä. Lisättiin 0,5 ml trimetyylisilyylibromidia liuokseen, jota sekoitettiin 20°C:ssa 17 tuntia ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin asetoniin ja käsiteltiin vedellä. Haihduttaminen antoi 60 mg 9 (S)-/*/hydroksi (3-fe-10 nyylipropyyli) fosf inyyli7inetyyli7-oktahydro-6,1 0-diokso- 6H-pyridatso/1 ,27diatsepiini-1 (S) -karboksyylihappoa vaaleankeltaisen vaahdon muodossa.

NMR: δ(CD^OD. 300 MHz) 7;2 (5H. m); 5,3 (1H. m): 4,45 (1H, m); 3r5 (1H, m); 3,1 (1H. m); 2,9 (1H. ra); 2,7 (2H. 15 t); 2,35 (2H. ra); 2,2 (2H, m); 1,85 (4H. m); 1,7 (5H. ra).

Esimerkki 1 5 1,2 g bentsyyli 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/T, 2-^7Z~1 r 27diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia liuotettiin 25 ml:aan dikloorimetaania. 0,56 ml trietyyliamii-20 nia lisättiin, mitä seurasi liuos, jossa oli 0,79 g bent- syylifenetyylifosfokloridaattia 5 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin 20°C:ssa 4 tuntia, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä käyt-25 täen etyyliasetaatti/n-heksaania eluutioon. Saatiin 550 mg bentsyyli 9(S)-/Tbentsyylioksi(fenetyyli)fosfinyyli7aminq7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/l,2-a7/1,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia vaaleankeltaisen tahmean aineen muodossa. MS: m/e 576 (M+H)+.

30 Esimerkki 16 250 mg bentsyyli 9 (S)-/"/bentsyylioksi (fenetyyli) fos-finyyli7amino7oktahydro-1 0-okso-6H-pyridatsoZl ,2-aJ[) ,2J-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia ja 73 mg natriumvetykar-bonaattia liuotettiin 100 ml:aan 25-%:sta vesipitoista 35 etanolia ja seosta hydrattiin 10-%:sella palladiumhiilellä 39 83085 ilman paineessa 17 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen vedessä ja pakastekuivattiin antamaan 145 mg 9(S)-/Thydroksi-(fenetyyli)fosfinyyli7amino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridat-5 so/1,2-a7/i,27diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo dinatrium- suolaa valkoisen lyofilisaatin muodossa.

Analyysi QH24N3°5PNa2 · 2H20: lie:

Lasketut: C, 43,82; H, 6,12; N, 8,51 %

Havaitut: C, 43,69; H, 5,9; N, 8,6 % 10 Esimerkki 17 30 mg 80-%:sta natriumhydridiä lisättiin sekoituk-senalaiseen liuokseen, joka sisälsi 298 mg tert.butyyli-oktahydro-9 (S) -hydroksi-6,10-diokso-6H-pyridatso/~i , 2-aJ-/Ί,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia 4 ml:ssa tetrahyd-^5 rofuraania ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 minuuttia. Liuos, joka sisälsi 297 mg dibentsyylikloorifos-fonaattia 3 ml:ssa hiilitetrakloridia, lisättiin, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja liuottimet poistettiin haihduttamalla. Jäännös kromatografoitiin pii-20 happogeelillä käyttäen dietyylieetteri/metanolia (19:1) eluutioon antamaan 95 mg tert.butyyli 9(S)-dibentsyylifos-fonoksi)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l, 2-aJ (Λ , 2j-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia, vaaleankeltaisen tahmean aineen muodossa.

25 Analyysi C2gH35N20gP:lie:

Lasketut: C, 60,2; H, 6,3; N, 5,0 %

Havaitut: C, 59,9; H, 6,2; N, 4,9 % Lähtöaineena käytettyä tert.butyylioktahydro-9(S)-hydroksi-6,10-diokso-6H-pyridatso2l / 2-ä]£\ , 2_/’diatsepiini-30 1(S)-karboksylaattia voidaan valmistaa seuraavasti: 9,6 g 1-bentsyyli-3-tert.butyyli heksahydropyridat-siini-1,3(S)-dikarboksylaattia sekoitettiin 8-10°C:ssa 50 ml:n kanssa tolueenia ja 70 ml:n kanssa 10-%:sta vesi-. . pitoista natriumbikarbonaatti-liuosta samalla kun lisät- 35 tiin 45 ml:ssa tolueenia happokloridin liuos, joka oli 40 83085 muodostettu 89,1 g:sta 2-asetoksi-4-bentsyylioksikarbo-nyylibutanonihappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja orgaaninen kerros erotettiin. Kroma-tografointi Florisil'illa käyttäen tolueenia eluutioon 5 antoi 15,3 g 1-bentsyyli 3-tert.butyyli 2-/2(S)-asetoksi- 4- (bentsyylioksikarbonyyli) butyryyli_7-heksahydro-1,3(S)-pyridatsiini dikarboksylaattia värittömän tahmean aineen muodossa.

14,5 g 1-bentsyyli 3-tert.butyyli 2-/2(S)-asetoksi-10 4-(bentsyylioksikarbonyyli)butyryyli7~heksahydro-1,3(S)- pyridatsiinidikarboksylaattia 150 ml:ssa dimetyyliforma-midia hydrattiin 0,5 g:11a 10-%:sta palladiumia hiilellä huoneen lämpötilassa ja ilman paineessa. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuottimet poistettiin sitten 15 haihduttamalla. Jäännös otettiin talteen 150 ml:aan dikloo- rimetaania ja liuosta jäähdytettiin ja sekoitettiin hitaalla typpivirtauksella 2,97 g:n tionyylikloridi-lisäyksen aikana. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja pestiin sitten 10-%:sella vesipitoisella kaliumbi-20 karbonaatti-liuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridi- liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä käyttäen dietyylieetteri/etyyliasetaattia (1:1) eluutioon. Saatiin 5,7 g tert.butyyli 9(S)-asetoksi-oktahydro-6,10-25 diokso-6H-pyridatso/*1,2-sJ/1 , 2jdiatsepiini-1 (S) -karbok- sylaattia valkoisen kiinteän aineen muodossa, sp. 80~81°C (dietyylieetteri/n-heksaanista) .

Liuosta, joka sisälsi 0,68 g tert.butyyli 9(S)-asetoksi-oktahydro-6,1 0-diokso-6H-pyridatso/l, 2-aJ[\ , 2J-30 diatsepiini-1(S)-karboksylaattia 5 ml:ssa etanolia, käsi teltiin 10 ml:11a 0,4N vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin veden ja dikloorime-taanin kesken. Orgaaninen faasi erotettiin ja haihdutet-35 täin antamaan 0,52 g tert.butyylioktahydro-9(S)-hydrok- si-6,1 0-diokso-6H-pyridatso/i , 2-aJ, 27diatsepiini-1 (S) - 41 83035 karboksylaattia valkoisen kiinteän aineen muodossa, sulamispiste 137-138°C (dietyylieetteristä).

Analyysi: He:

Lasketut: C, 56,4; H, 7,4; N, 9,4 % 5 Havaitut: C, 56,2; H, 7,5; N, 9,35 %

Esimerkki 18 0,15 g 80-%:sta natriumhydridiä lisättiin sekoituk-senalaiseen liuokseen, joka sisälsi 1,49 g tert.butyyliok-tahydro-9(S)-hydroksi-6,10-diokso-6H-pyridatso/1,2-a7/1, 2j-10 diatsepiini-1(S)-karboksylaattia 20 ml:ssa tetrahydrofuraa- nia, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 minuuttia. Lisättiin liuos, joka sisälsi 1,47 g bentsyylifenetyylifos-fokloridaattia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja liuottimet poistet-15 tiin haihduttamalla. Jäännös kromatografoitiin piihappogee- lillä käyttäen dietyylieetteri/metanolia (19:1) eluutioon. Saatiin 1,44 g tert.butyyli 9 (S)-/lbentsyylioksi (fenetyyli)-fosfinyylioksiJ-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-aJ-[\ ,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia värittömän tahmean ·. 20 aineen muodossa.

" Analyysi C29H37N2°7P:lie:

Lasketut : C, 62,6; H, 6,7; N, 5,0 % : Havaitut: C, 62,7; H, 6,7; N, 5,1 %

Esimerkki 19 25 0,1 g trietyyliamiinia ja 0,35 g dibentsyylikloo- rifosfonaattia 3,6 ml:ssa hiilitetrakloridia lisättiin se-koituksenalaiseen liuokseen, jäähdytettynä 0°C:seen, joka sisälsi 0,32 g bentsyyli 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/1,2-a7,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia 30 5 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin huoneen * - lämpötilassa 16 tuntia ja liuottimet poistettiin haihdut tamalla. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä käyt-täen etyyliasetaatti/n-heksaania (2:1) eluutioon. Saatiin 0,25 g bentsyyli 9(S)-^Idibentsyylioksifosfinyyli)-35 aminq7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso£1,2-a7£l ,27diatse- 42 83085 piini-1(S)-karboksylaattia värittömän tahmean aineen muodossa.

NMR: 6H(CDC13). 300 MHz): 1,3-1,9 (6H. m); 2,0 (1H. m); 2,34 (1H. leveä); 2,41 (1H. m); 2,88 (1H. leveä) : 2,98 5 (1H. m); 3,13 (1H. m); 4,03 (1H. m); 4,71 (1H. m); 5,0-5,1 (5H. m); 5,14 (1H. d); 5,20 (1H. d); 7;2 -7,5 (15H. m).

Esimerkki 20

Liuosta, joka sisälsi 1,88 g bentsyyli 9 (S)-/fidibent-syylioksifosfinyyli)aminq7~oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-10 /1,2-a7Zlf2/diatsepiini-1(S)-karboksylaattia 20 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 4,9 ml:11a 1N vesipitoista natrium-hydroksidiliuosta huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Liuos laimennettiin 50 ml:11a vettä ja tilavuus pienennettiin sitten 20 ml:ksi. pH säädettiin 3,5:een ja liuos uutettiin dikloo-15 rimetaanilla. Orgaaninen liuos haihdutettiin ja jäännös kro- matografoitiin piihappogeelillä antamaan 1,42 g 9(S)-/f(di-bentsyylioksifosfinyyli)amino7-oktahydro-10-okso-6H-pyri-datso/1,2-a7Zi,27diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa, lyo-filisaatin muodossa (bentseenistä).

20 Analyysi C24H30N3°6P:lie:

Lasketut: C, 59,1; H, 6,2; N, 8,6 %

Havaitut (vedettömät): C, 58,95; H, 5,9; N, 8,3 %

Esimerkki 21

Samalla tavalla kuin esimerkissä 18 on kuvattu 25 1,1 g:sta tert.butyylioktahydro-9(S)-hydroksi-6,10-diokso- 6H-pyridatso/"l , 2-a7/j , 2J7diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia ja 1,21 g:sta bentsyyli 4-fenyylibutyylifosfokloridaattia saatiin 0,90 g tert.butyyli 9(S)-Ztentsyylioksi(4-fenyyli-butyyli)fosfinyylioksi7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-30 /1 , 2-bJC\ , 2_7diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia värittömän tahmean aineen muodossa.

MS: m/e 584 (M+).

Esimerkki 22

Liuosta, joka sisälsi 0,4 g tert.butyyli 9(S)— 35 /bentsyylioksi(4-fenyylibutyyli)fosfinyylioksi7~oktahyd- ro-6,1 0-diokso-6H-pyridatsoZ.1,2-a7β , 27diatsepiini-1 (S) - 43 83085 karboksylaattia 40 ml:ssa isopropanolia, hydrattiin 10 %:lla palladium hiilellä ilman paineessa 16 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Saatu tahmea aine liuotettiin 10 ml:aan trifluori-5 etikkahappoa, liuos jätettiin 20°C:seen 1 tunniksi ja haih dutettiin sitten antamaan 0,24 g 9(S)-/hydroksi(4-fenyyli-butyyli)fosfinyylioksi7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridat-so/Ί ,2-a7/l , 2J7diatsepiini-1 (S)-karboksyylihappoa tahmean aineen muodossa.

10 MS: m/e 439 (M+H)+.

Esimerkki 23

Yhdenmukaisella tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 15, 0,8 g:sta bentsyyli 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/1,2-aJ£\,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia 15 ja 0,49 g:sta bentsyyli bentsyylifosfokloridaattia saatiin 0,127 g bentsyyli 9(S)-/’/Bentsyylioksi(bentsyyli)fos-finyyli7aminq7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/l, 2-a7/1,27-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia värittömän tahmean aineen muodossa.

20 MS: m/e 561 (M+).

Esimerkki 24

Samalla tavalla kuin esimerkissä 15 on kuvattu 1,15 g:sta bentsyyli 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/"1,2-aJ/l, 2-7diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia 25 ja 0,73 g:sta bentsyyli 3-fenyylipropyylifosfokloridaat- tia saatiin 0,31 g bentsyyli 9(S)-/Ybentsyylioksi(3-fe-nyylipropyyli) fosf inyyli_7aminq7-oktahydro-1 0-okso-6H-pyridatso/1,2-a7/l,2_/diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia, värittömän tahmean aineen muodossa.

30 MS: m/e 589 (M+).

• · Esimerkki 25

Samalla tavalla kuin esimerkissä 15 on kuvattu 1,13 g:sta bentsyyli 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/1,2-a\J/1,2_/’diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia 35 ja 0,83 g:st a bentsyyli 4-fcnyylibutyylifosfokloridaat- 44 83085 tia saatiin 0,33 g bentsyyli 9(S)-//bentsyylioksi(4-fenyyli-butyyli) fosf inyyli/amino_/-oktahydro-10-okso-öH-pyridatso-Zl , 2-aJ β\ / 2_7diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia, värittömän tahmean aineen muodossa.

5 MS: m/e 603 (M+).

Esimerkki 26

Samalla tavalla kuin esimerkissä 16 on kuvattu 260 mg:sta bentsyyli 9(S)-/"/bentsyylioksi(bentsyyli)fosfi-nyyli/aminq7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso^1,2-a] β\ ,2/-10 diatsepiini-1(S)-karboksylaattia saatiin 190 mg 9(S)-//hyd- roksi(bentsyyli)fosfinyyli/aminq/-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/Ί,2-aJβ , 2_/diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo di-natriumsuolaa valkoisen lyofilisaatin muodossa.

MS: m/e 426 (M+H)+.

15 Esimerkki 27

Samalla tavalla kuin esimerkissä 16 on kuvattu 290 mg:sta bentsyyli 9(S)-//bentsyylioksi(3-fenyylipropyyli)-fosf inyyli_7amino/-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/1, 2-a/β ,2/-diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia saatiin 230 mg 9(S)-/"/hyd-20 roksi(3-fenyylipropyyli)fosfinyyli/amino7-oktahydro-10- okso-6H-pyridatso/1,2-aJ β , 2_/diatsepiini-1 (S)-karboksyylihappo dinatriumsuolaa, valkoisen lyofilisaatin muodossa. Analyysi C19H26N3°5P Na2*^'^ H20:lle:

Lasketut: C, 46,29; H, 6,21; N, 8,52; P, 6,28; H20, 8,04 % 25 Havaitut: C, 46,15; H, 6,40; N, 8,20; P, 6,30; H20, 8,00 %

Esimerkki 28

Samalla tavalla kuin esimerkissä 16 on kuvattu 280 mg:sta bentsyyli 9(S)-//bentsyylioksi(4-fenyylibutyyli)-fosfinyyli7amino7-oktahydro-10-okso-öH-pyridatso/l,2-%7β , 2J-30 diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia saatiin 200 mg 9(S)-/*/hyd- roksi(4-fenyylibutyyli)fosfinyyli/aminq/-oktahydro-10-ok-so-6H-pyridatso/”l, 2-aJf I , 27diatsepiini-1 (S) -karboksyylihappo dinatriumsuolaa, valkoisen lyofilisaatin muodossa.

Analyysi c2oH28N3°5P Na2‘^'1 H20:lle: 35 Lasketut: C, 47,54; H, 6,42; N, 8,32; »20, 7,48 %

Havaitut: C, 47,40; H, 6,30; N, 8,10; H20, 7,55 % 45 83085

Esimerkki 29 3 g metyyli 9(RS)-bromi-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/"1,2-aJ β , 27diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia ja 8,1 g dietyyli 5-fenyylipentyylifosfoniittia kuumen-5 nettiin yhdessä 150°C:ssa 12 tuntia. Haihduttaminen, jota seurasi kromatografia piihappogeelillä käyttäen metanoli/-etyyliasetaattia eluutioon antoi 1,3 g metyyli 9 (S)-/’(etok-si)(5-fenyylipentyyli)fosfinyyli/-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/"l,2-aJβ, 27diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia 10 värittömän tahmean aineen muodossa.

MS: m/e 479 (M+H)+.

Esimerkki 30

Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 29 1 g:sta metyyli 9(RS)-bromi-oktahydro-6,10-diokso-6H-15 pyridatso/1,2-aJβ ,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia ja 3 g:sta dietyyli-4-fenyylibutyylifosfoniittia saatiin 350 mg metyyli 9(S)-7( etoksi) (4-fenyylibutyyli)fos-f inyyli_7-oktahydro-6,1 0-diokso-6H-pyridatsoZl ,2-sJ β\ ,21/- diatsepiini-1(S)-karboksylaattia tahmean aineen muodossa.

20 NMR: 6(CDC13. 300 MHZ): 7,20 (SH. m): 5 39 (1H. dd. J

= 3. 7Hz); 4,56 (1H. m); 4,08 (2H. m): 3,74 (3H. s); 3,45 (1H. m); 3,20 (1H. ra): 2,80 (1H. m); 2,63 (2H. t. J = 7Hz): 2,44 (2H, m); 2,25 (3H. m); 1,90-1,55 (8H. m); 1,30 (3H. t. J = 7,5 HZ.

25 Esimerkki 31

Samalla tavalla kuin esimerkissä 29 on kuvattu 1 g:sta metyyli 9(RS)-bromi-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-datso/l, 2-a_7/1,2/cliatsepiini-1 (s)-karboksylaattia ja 2,25 g:sta dietyyli 3-fenyylipropyylifosfoniittia saatiin 30 220 mg metyyli 9(S)-/getoksi)(3-fenyylipropyyli)fosfi- nyyli7~oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l , 2-aJβ , 2jdiat-. * sepiini-1(S)-karboksylaattia, tahmean aineen muodossa.

46 83085 NMR: 6(CDC13. 400 MHZ) : 7,24 (5H. m) ; 5,.40 (1H. dd. J - 3. 7Hz); 4,60 (1H. Π»); 4,17 - 3,99 (2H. m); 3,76 (3H.

s); 3,44 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,86 (1H, in); 2,72 (2H.

m); 2,40 (2H. m); 2,24 (3H. m); 2,10 (1H, m); 1,91 (3H.

5 ra); 2,70 (2H, ra); 1,30 (3H. t. J = 7,5Hz).

Esimerkki 32

Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 29 1 g:sta metyyli 9(RS)-bromi-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-10 datso/1 ,2-a_7/1 ,27diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia ja 2,6 g:sta dietyyli 2-fenetyylifosfoniittia saatiin 410 mg metyyli 9 (S) -getoksi) (fenetyyli) fosf inyyli7~oktahydro-6,1 0-diokso-6H-pyridatso/*1,2-aJ, 27diatsepiini-1 (S) karboksylaattia tahmean aineen muodossa.

15 MS: m/e 436 (M+).

Esimerkki 33 1,2 g metyyli 9 (S)~7(etoksi) (5—f enyylipentyyli) fosf i-nyyli7~oktahydro-6,1 0-diokso-6H-pyridatso/l , 2-aJC*\ , 2_7diatse-piini-1(S)-karboksylaattia käsiteltiin liuoksella, joka si-20 sälsi 1 g natriumhydroksidia 15 ml:ssa vettä ja seosta sekoitettiin 20°C:ssa 24 tuntia. Seos pantiin rikkihappo ionin-vaihtohartsille ja eluoitiin 50-%:sella metanoli/vedellä. Eluaatti haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piihap-pogeelillä käyttäen kloroformi/metanoli/etikkahappo/vettä 25 (120:14:3:2) eluutioon. Tuote liuotettiin 20 ml:aan aseto- nitriiliä ja liuosta käsiteltiin 5 ml:lla trimetyylisilyyli-bromidia. Liuosta sekoitettiin 20°C:ssa 17 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös liuotettiin 30 ml:aan asetonia ja 20 ml vettä lisättiin. Kahden tunnin kuluttua seos haihdu-30 tettiin ja jäännöstä käsiteltiin dietyylieetterillä anta maan 520 mg 9(S)-/hydroksi(5-fenyylipentyyli)fosfinyyli7-ok-tahydro-6,1 0-diokso-6H-pyridatso/1 ,2-aJ [Λ , 2J7diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa valkoisen kiinteän aineen muodossa, sulamispiste 218-220°C (metanolista) .

35 Analyysi C2^H2gN20gP:lie:

Lasketut: C, 57,79; H, 6,70; N, 6,42 %

Havaitut: C, 57,85; H, 6,68; N, 6,52 % 47 83085

Esimerkki 34

Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 on kuvattu, 300 mg:sta metyyli 9 (S) -/"(etoksi) {4-fenyylibutyyli) fosf i-nyyli7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/1,2-a7/l ,27diat-5 sepiini-1(S)-karboksylaattia saatiin 150 mg 9(S)-/hydrok-si(4-fenyylibutyyli)fosfinyyli7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/1,2-a_7/l, 2_7diatsepiini-1 (S)-karboksyylihappoa valkoisen lyofilisaatin muodossa.

NMR: 6(CD3OD. 300MHz): 7,20 (5H. m): 5,30 (1H. m): 10 4,45 (1H. m): 3,48 (1H. m); 3,20 (1H. m): 2,82 (1H. m); 2,61 (2H, m); 2,30 (4H. m); 2,10 - 1,50 (9H. m).

Esimerkki 35

Samalla tavalla kuin esimerkissä 6, 210 mg:sta metyyli 9 (S)-/“(etoksi) (3-fenyylipropyyli)fosfinyyli7~ok-15 tahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZl , 2-a7/Ϊ , 2_7diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia saatiin 80 mg 9(S)-/hydroksi(3-fenyylipropyyli) fosfinyyli7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-: datsO/Π , 2-a_7/”1 , 2_7diatsepiini-1 (S) -karboksyylihappoa amor- ., · fisen valkoisen kiinteän aineen muodossa.

20 Analyysi ci9H25N206P:lle:

Lasketut: C, 55,88; H, 6,17; N, 6,86 %

Havaitut: C, 55,66; H, 6,00; N, 6,69 %

Esimerkki 36

Samalla tavalla kuin esimerkissä 33 on kuvattu 25 340 mg:sta metyyli 9 (S)-getoksi) (fenetyyli) fosfinyylij- oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZ"i, 2-s] C\, 27diatsepii-ni-1(S)-karboksylaattia, saatiin 100 mg 9(S)-/hydroksi(fenetyyli) fosf inyy1 xj —oktahydro—6,10-diokso-6H-pyridatso-E\ t2-aJ , 2_7diatsepiini-1 (S)-karboksyylihappoa, ruskean-värisen lyofilisaatin muodossa.

30 NMR: S(CD30D. 300MHz): 3,24 (5H. m); 5,32 (1H. m); 4,46 (1H, m); 3,50 (1H. m); 3,15 (1H. m): 2,90 (3H. m): 2,50 - 2,15 (6H. m): 1,90 (1H. m); 1,65 (2H. m).

48 83085

Esimerkki 37

Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 on kuvattu saatiin 1 g:sta metyyli 9(S)-bromimetyyli-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZJ / 2-a7Ζί »2.7diatsepiini-1 (S) -karboksy-5 laattia ja 2 g:sta dietyyli 2-fenetyylifosfoniittia 630 mg metyyli 9(S)-/Yetoksi(fenetyyli)fosfinyyli7metyyli7okta-hydro-6,10-diokso-6H-pyridatso^1,2-a7Z~1 , 2_7diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia vaaleankeltaisen tahmean aineen muodossa. NMR: δ(CDC1 , 300 MHz): 7,26 (5H. m); 5,42 (1H. dd. J 10 a 3 7Hz): 4|60 (1H. m); 4,05 (2H, m): 3,73 (2H. s); 3,40 (1H. m); 3t18 (1H. m): 2t90 (3H. m): 2,35 (4H. m); 2,05 (2H. m); lf87 (2H, m); 1,65 (3H. m); 1,30 (3H. t, J = 7,5Hz).

Esimerkki 38 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 kuvattiin saa tiin 630 mg:sta metyyli 9(S)-/Zetoksi(fenetyyli)fosfinyyli7-metyyli7oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/1,2-a7/1, 2jdiat-sepiini-1 (S)-karboksylaattia 430 mg 9 (S) -/"/hydroksi (fenetyyli) fosfinyyli7metyyli7oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-20 datso/Ί , 2-a7/i , 2_7diatsepiini-1 (S)-karboksyylihappoa val koisen lyofilisaatin muodossa.

Analyysi C., 9^25N2°6P * 0 · 5^2^! He:

Lasketut: C, 54,67; H, 6,27; N, 6,71; H20, 2,16 %

Havaitut: C, 54,55; H, 6,12; N, 6,40; H20, 1,98 % 25 Esimerkki 39

Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 on kuvattu 1,34 g:sta metyyli 9(S)-/*/etoksi(fenetyyli)fosfinyyli/me-tyyli_7oktahydro-6,1 0-diokso-6H-pyridatso/*1,2-a7Z*1,2_/diat-sepiini-1(S)-karboksylaattia saatiin 350 mg metyyli 9(S)— 30 /Zetoksi(fenetyyli)fosfinyyli7metyyli7oktahydro-10-okso- 6H-pyridatso/l ,2-^J ,27diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia värittömän öljyn muodossa.

MS: m/e 436 (M+).

49 83085

Esimerkki 40

Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 on kuvattu 330 mg:sta metyyli 9(S)-/getoksi(2-fenetyyli)fosfinyyli/-metyyli7oktahydro-10-okso-6H-pyridatsoZl,2-äJ£\ ,27diatse-5 piini-1(S)-karboksylaattia saatiin 240 mg 9 (S)-/“/hydroksi- (2-fenetyyli)fosfinyyli7metyyli7oktahydro-10-okso-6H-pyri-datso/ΐ,2-a7/!, 27diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa vaaleankeltaisen lyofilisaatin muodossa, etikkahaposta.

NMR: δ(CD^OD, 300 MHz): 7,20 (5H. m); 4,95 (1H. m): 3,82 (1H. m); 3,48 (1H, m): 3,10 (2H. m); 2,87 (2H. m); 2,65 (1H. m); 2,34 (2H, m); 1,95 (4H. m): 1,70 (4H. m); 1,40 (2H. m).

Esimerkki 41

Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 kuvattiin, saa-15 tiin 2,5 g:sta metyyli 9 (S)-/getoksi) (4-fenyylibutyyli) fos- f inyyli7-oktahydro-6,1 0-diokso-6H-pyridatso/f1 , 2-eQ £\ , 2\J-diatsepiini-1 (S)-karboksylaattia 820 mg metyyli 9 (S)-/"(etok-si) (4-fenyylibutyyli) fosf inyylij-oktahydro-l 0-okso-6H-pyri-datso/Ί , 2-&J£\, 27diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia vaalean-20 keltaisen tahmean öljyn muodossa.

MS: m/e 450 (m+).

Esimerkki 42

Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 on kuvattu 670 mgtsta metyyli 9 (S)-/'(etoksi) (4-fenyylibutyyli) fosfi-25 nyyli7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/l ,2-aJ[\ , 27diatse- piini-1 (S)-karboksylaattia, saatiin 270 mg 9 (S)-/‘(hydroksi) -(4-fenyylibutyyli)fosfinyyH7~oktahydro-10-okso-6H-pyri-datso/j , 2-a_7/j , 27diatsepiini-1 (S) -karboksyylihappo dinat-riumsuolaa, valkoisen lyofilisaatin muodossa.

30 NMR: 6(CD3OD. 400 MHz): 7,15 (5H. m); 4,70 (1H, m); 3»70 (1H. m); 3,60 (1H. m); 3,00 (2H, m); 2,60 (3H. m): 2,38 (1H. m): 1,97 (2H. m); 1,82 (2H. m): 1,60 (8H. m): 1T26 (1H. m).

so 83085

Esimerkki 43

Seosta, joka sisälsi 1,2 g 9-metyleeni-oktahydro- 6.10- diokso-6H-pyridatso/l ,2-a7/l,2/diatsepiini-1(S)-kar-boksyylihappoa ja 4,3 g dietyyli4-bentsyylioksibutyfosfo- 5 niittiä 25 ml:ssa ksyleeniä, kuumennettiin 110°C:ssa typen paineessa 24 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä, käyttäen 5-%:sta metanolia etyyliasetaatissa eluutioon. Saatiin 2,0 g etyyli 9 (S) -//*(4-bentsyylioksibutyyli) (etoksi) fos-10 f inyyli7metyyli7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso- /1,2-47/“1,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia, tahmean öljyn muodossa.

MS: m/e 523 (M+H)+ Lähtöaineena käytetty 9-metyleeni-oktahydro-6,10-15 diokso-6H-pyridatso/1,2-§7/Ίf27diatsepiini-1(S)-karbok- syylihappo valmistettiin seuraavasti: 10 g tert.butyyli oktahydro-9-metyleeni-6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-^7/1,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia, valmistettuna kuten esimerkissä 48 kuvattiin, 20 sekoitettiin 40 ml:ssa trifluorietikkahappoa 20°C:ssa 3 tuntia. Seos haihdutettiin ja saatua öljyä käsiteltiin dietyylieetterillä antamaan 7,6 g 9-metyleeni-oktahydro- 6.10- diokso-6H-pyridatso/l, 2-a.][1,2/diatsepiini- (S) -kar-boksyylihappoa, valkoisen kiinteän aineen muodossa, sula- 25 mispiste 169-172°C.

Esimerkki 44

Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 on kuvattu, 700 mg:sta etyyli 9(S)-/7’(4-bentsyylioksibutyyli)(etoksi)-fosfinyyli7metyyl±7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-30 [\ , 2-a7/i, 27diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia saatiin 400 mg 9(S)-/'/f(4-bentsyylioksibutyyli)(hydroksi)fosfi-nyyli7metyyli7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-a/-/1,27diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa, värittömän tahmean aineen muodossa.

si 83085 NMR: 8(CD^OD, 300 MHz): 7;28 (5H. ra); 5f32 (1H. dd, J = 3. 7Hz); 4,49 (2H, s); 4,47 (1H. m); 3,50 (3H. m); 3,12 (IH. ra); 2,92 (1H, m); 2,35 (2H, m); 2,20 (2H. m); 1,90 (2H. in); 1,70 (9H. in).

Esimerkki 45 275 mg 9 (S) -/Z"( 4-bentsyylioksibutyyli) (hydroksi) -fosfinyyli7metyyli7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-β , 2-aJ β ,2.7diatsepiini-1 (S)-karboksyylihappoa liuotet-10 tiin 30 ml:aan etanolia, joka sisälsi 3 ml etikkahappoa, ja liuosta hydrattiin 10-%:sella palladium hiilellä 16 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen veteen ja pH säädettiin 7:ään kaliumbikarbonaatilla. Haihduttaminen ja 15 käsittely asetonilla antoi 190 mg 9 (S) -/Z*(4-hydroksibu- tyyli)(hydroksi)fosfinyyli7metyyli7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-a7β ,27diatsepiini-1(S)-karboksyylihap-po dikaliumsuolaa, hygroskooppisen valkoisen aineen muodossa. NMR: δ(ϋ20. 300 MHz); 5,00 (1H, m); 4,35 (1H. m); 3,58 20 (3H. m); 3,08 <2H, m); 2f45 (1H. m); 2,22 (3H. m); 2,07 (2H. m); 1,93 (2H. m); 1,74-1,40 (7H. m).

Esimerkki 46 350 mg etyyli 9(S)-/7T(4-bentsyylioksibutyyli)(etoksi)-fosfinyyli7metyyli7~oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-25 β , 2-aJβ , 27diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 20 ml etanolia ja 2 ml etikkahappoa, ja seosta hydrattiin 10-%:sella palladium hiilellä 16 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen 5 ml:aan dikloori-30 metaania ja sekoitettiin 20°C:ssa samalla kun lisättiin 0,18 ml trietyyliamiinia ja senjälkeen lisättiin liuosta, ' joka sisälsi 0,075 ml metaanisulfonyylikloridia 4 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia ja sitten seosta pestiin useasti 2N kloorivetyhapolla, natrium-35 bikarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä mag- 52 83085 nesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös otettiin talteen 20 ml:aan 2-butanonia ja 60 mg natriumatsidia lisättiin. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tuntia ja haihdutettiin sitten. Jäännös jaettiin etyyliase-5 taatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä käyttäen 10-%:sta metanolia etyyliasetaatissa eluutioon, näin saatiin 130 mg etyyli 9(S)-/£(4-atsidobutyyli)(etoksi)-fosf inyyl47nietyyli7-oktahydro-6,1 0-diokso-6H-pyridatso-10 [\,2-a7Z^t27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia, tahmean aineen muodossa. Tämä tahmea aine otettiin talteen 15 ml:aan etanolia ja liuosta hydrattiin 10-%:sella palladium-hiilellä 3 tuntia. Suodattaminen ja suodoksen haihduttaminen antoi 120 mg etyyli 9 (S)4-aminobutyyli) (etoksi) fosfi-15 nyyli7metyyli7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/1,2-aJ- /1 ,2_7diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia, tahmean aineen muodossa.

MS: m/e 431 (M+).

Esimerkki 47 20 Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 on kuvattu, 120 mg:sta etyyli 9(S)-fJA4-aminobutyyli)-(etoksi)fosfi-nyyli^metyyli7-oktahydro-6,1O-diokso-öH-pyridatso/l,2-aJ-(A , 27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia, saatiin 55 mg 9(S)-JJ{ 4-aminobutyyli) (hydroksi)fosfinyyli7metyyli7-ok-25 tahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso^1,2-a7/~1,27diatsepiini- 1(S)-karboksyylihappoa, vaaleankeltaisen tahmean aineen muodossa.

Analyysi C1 5H26N3°6P*1' ^H20:

Lasketut: C, 45,59; H, 7,19; N, 10,63; H20, 5,01 % 30 Havaitut: C, 45,72; H, 6,87; N, 10,54; H20, 5,12 %

Esimerkki 48

Liuosta, joka sisälsi 2,8 g 1-£2-(metoksifosfinyyli)-etyyli7-4-nitrobentseeniä ja 3,6 g tert.butyylioktahydro- 9-metyleeni-6,10-diokso-6H-pyridatso£1 ,2-aJJA ,2/diatsepii-35 ni-1(S)-karboksylaattia 80 ml:ssa tolueenia, käsiteltiin 53 83085 typen paineessa 2,49 g:lla Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)-asetamidia. Kuumentamisen jälkeen 60°C:ssa 65 tuntia liuos laimennettiin 100 ml:11a dikloorimetaania, pestiin vedellä ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin pii-5 happogeelillä, käyttäen 10-%:sta metanolia etyyliasetaa tissa eluutioon, ja näin saatiin 1,0 g tert.butyyli okta-hydro-9 (S) -/"Zmetoksi (4-nitrofenetyyli) fosf inyyli7ntetyyli7- 6,10-diokso-6H-pyridatsoZl,2-a7/Ϊ >27diatsepiini-1(S)-kar-boksylaattia, vaaleankeltaisen vaahdon muodossa.

10 NMR: S(CDC13. 300MHz): 8,16 (2H, d. J = 8Hz); 7,40 (2H. dd. J * 3. 8Hz); 5,30 (1H. m); 4,60 (1H, m); 3,72 (1,5H, d, J = 9HZ); 3,68 (1.5H. d. J = 9Hz); 3,49 (1H. m); 3,05 (4H. m); 2,50 - 1,65 (UH. m): 1,48 (9H. S).

Lähtöaineena käytetty tert.butyyli oktahydro-9-15 metyleeni-6,10-diokso-6H-pyridatso/l, 2-a7/l , 2_7"diatsepiini- 1(S)-karboksylaatti valmistettiin seuraavasti:

Liuosta, joka sisälsi 10 g (0,0313 moolia) 1-bent-syylioksikarbonyyli-S-piperatsiinihappo tert.butyylies-teriä 100 ml:ssa metanolia, hydrattiin huoneen lämpötilas-20 sa ja ilman paineessa 5-%:sella palladium/hiilellä. Kata lyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu raaka piperatsiinihappo tert.butyyliesteri otettiin talteen 100 ml:aan dioksaania ja liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 25 3,94 g (0,0313 moolia) ctf—metyleeniglutaarianhydridiä 100 ml:ssa dioksaania. Seosta sekoitettiin 20°C:ssa 18 tuntia ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös jaettiin metyylitert.butyylieetterin ja kyllästetyn natriumbikarbonaatti-liuoksen kesken. Vesipitoinen faasi tehtiin 30 happamaksi kloorivetyhapolla ja uutettiin dikloorimetaa- *' nilla antamaan 8,34 g (85 %) 3(S)-tert.butoksikarbonyyli- ' ‘ heksahydro-o/-metyleeni-$-okso-1-pyridatsiinipentanoiini- happoa valkoisten kiteiden muodossa, sulamispiste 96-99°C. 5,0 g (16 mmoolia) tätä happoa otettiin talteen 350 ml:aan 35 tetrahydrofuraania ja liuos jäähdytettiin 0°C:seen.

54 83085 3,75 g (18 mmoolia) fosforipentakloridia lisättiin ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 1 tunti ja 20°C:ssa 18 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja kyllästetyn natriumbikarbonaatti-liuok-5 sen välillä. Orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös kro- matografoitiin piihappogeelillä, käyttäen etyyliasetaatti/-n-heksaania eluutioon. Näin saatiin 3,7 g (79 %) tert.bu-tyyli oktahydro-9-metyleeni-6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-bJ-f\,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia, valkoisena kiinteä-10 nä aineena, sulamispiste 105-106°C (heksaanista).

Tämän esimerkin ensimmäisessä kappaleessa viitattiin 1-/2-(metoksifosfinyyli)etyyli7-4-nitrobentseeniin, joka valmistettiin seuraavasti: 0,665 g kiteistä hypofosforihappoa käsiteltiin ty-15 pen paineessa 1,73 g:lla trimetyyliortoformiaattia ja seos ta sekoitettiin 20°C:ssa 2 tuntia. Saatu raaka metyylihy-pofosfiitti-liuos lisättiin tiputtaen 0°C:ssa liuokseen, joka sisälsi 1 g 4-nitrostyreeniä ja 0,43 g di-isopropyy-lietyyliamiinia 5 ml:ssa metanolia. 65 tunnin kuluttua 20 20°C:ssa sama määrä metyylihypofosfiittia lisättiin jäl leen ja seosta sekoitettiin 20°C:ssa vielä 24 tuntia.

Seos laimennettiin 30 ml:11a vettä ja pH säädettiin 7:ään vesipitoisella natriumbikarbonaatti-liuoksella. Uuttamisen jälkeen dikloorimetaanilla ja kromatografoinnin jäl-25 keen piihappogeelillä käyttäen 10-%:sta metanolia etyyli asetaatissa eluutioon, saatiin 0,5 g 1-/2-(metoksifosfi-nyyli)etyyli7-4-nitrobentseeniä keltaisen liuoksen muodossa.

Esimerkki 49 0,48 g tert.butyyli oktahydro-9(S)-//metoksi(4-nit-30 rofenetyyli)fosfinyyli7metyyli7-6,10-diokso-6H-pyridatso- CS , 2-a7/i, 27diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia sekoitettiin 2 ml:ssa trifluorietikkahappoa 20°C:ssa 1 tunti. Seos haihdutettiin ja jäännös jaettiin natriumbikarbonaatti-liuoksen ja dikloorimetaanin kesken. Vesipitoinen faasi tehtiin 35 happamaksi 2N kloorivetyhapolla ja uutettiin sitten dikloo- 55 83035 rimetaanilla. Uutteen haihduttaminen antoi 0,29 g oktahyd-ro-9 (S) -/"/metoksi- (4-nitrofenetyyli) fosf inyyli7metyylij- 6,10-diokso-6H-pyridatso/l ,2-a7/i ,27diatsepiini-1(S)-kar-boksyylihappoa, valkoisen vaahdon muodossa.

5 NMR: 6(CD3OD, 300 MHz): 8,19 (2H, dd, J * 8Hz); 7,53 (2H. dd. J = 3, 8Hz): 5,36 (1H. m); 4;51 (1H. m); 3;73 (1,5H. d. J 3 9Hz); 3,69 (1.5H, d. J » 9Hz); 3,50 (1H. m); 3,05 (4H, m): 2,5 - 1.6 (UH. ra).

Esimerkki 50 10 Liuosta, joka sisälsi 0,1 g oktahydro-9(S)-/getok si (4-nitrofenetyyli)fosfinyyli7metyyli7“6,10-diokso-6H-pyridatso/1,2-a7_Zl , 27diatsepiini-1 (S) -karboksyylihappoa 1 mlrssa asetonitriiliä, käsiteltiin typen paineessa 1 ml:11a trimetyylisilyylibromidia. Liuosta sekoitettiin 15 20°C:ssa 30 minuuttia, ja haihdutettiin sitten. Jäännös liuotettiin vesipitoiseen asetoniin ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia ja haihdutettiin sitten. Jäännöstä käsiteltiin dietyylieetterillä antamaan 0,075 g oktahydro-9(S)-/Thydroksi(4-nitrofenetyyli)fosfinyyli7metyyli7_6,10-20 diokso-6H-pyridatso/l , 2-a7/l, 2_7diatsepiini-1 (S)-karboksyylihappoa, amorfisen kiinteän aineen muodossa.

NMR: 6(CD3OD. 400 MHz): 8,19 (2H. d. J = 8Hz); 7,52 (2H, d, J = 8HZ); 5,35 (1H. m); 4,50 (lH.ra); 3,52 (1H, ra); 3,15 (1H. ra); 2,98 (3H. m); 2,40 (2H. ra); 2,24 (2H. m) 25 2,07 (2H. m); 1,90 (2H. m): 1,70 (3H. ra).

Esimerkki 51 0,12 g oktahydro-9(S)-/Zhydroksi(4-nitrofenetyyli)-fosfinyyli7metyyli7-6,10-diokso-6H-pyridatso/*1,2-aj£ΐ , 2]-diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa 50 ml:ssa metanolia hyd-30 rattiin 10-%:sella palladium hiilellä 5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jään-• * nöksen käsittelyn jälkeen dietyylieetterillä saatiin 0,1 g 9(S)-ΓΓΚ 4-aminofenetyyli)hydroksifosfinyyli7metyyli7-okta-hydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l, 2-aJ£l, 2/diatsepiini-1 (S) -35 karboksyylihappoa amorfisen kiinteän aineen muodossa.

56 83085 NMR: 6(D20. 300 MHz): 7,43 (2H. d. J = 8Hz); 7,36 (2H. d. J =* 8Hz); 5,23 (1H. m); 4,40 (1H. ra); 3,39 (1H, m); 3108 (2H. m); 2,90 (2H. m); 2,26 (4H. m); 1,91 (4H. m): 1,70 (2H. m); 1,58 C1H. m).

5 Esimerkki 52

Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 51, 0,125 g:sta oktahydro-9 (S) -/"/metoksi (4-nitrofenetyyli) fosfi-nyyli7metyyli7-6,10-diokso-eH-pyridatso/1! ,2-a7/*1,27diatse-piini-1(S)-karboksyylihappoa saatiin 0,112 g 9(S)-ftl 4-ami- 10 nofenetyyli)metoksifosfinyyli7metyyli7-oktahydro-6,10- diokso-6H-pyridatso/~1,2-dJ f\,27diatsepiini-1 (S)-karboksyylihappoa, tahmean aineen muodossa.

MS: m/e 437 (M+)

Esimerkki 53 15 0,11 g 9 (S)-/Ζ’ί 4-aminofenetyyli)metoksifosf inyyli7~ metyyli7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-a7/l,27-diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa, liuotettiin 3 ml:aan asetonitriiliä ja 3 ml trimetyylisilyylibromidia lisättiin. Liuosta sekoitettiin 20°C:ssa 90 tuntia. Jäännöksen 20 haihduttaminen ja käsittely vesipitoisella asetonilla, jota seurasi uudelleenhaihdutus, antoi valmistavan korkea-paineliuoskromatografiän jälkeen 0,025 g oktahydro-9(S)-/7”(hydroksi) f A- (1 -iminoetyyliamino) fenetyy li7 fosf inyylij-metyyli7“6,10-diokso-6H-pyridatso/~1,2-a7^1,2/diatsepiini- 25 1(S)-karboksyylihappoa, amorfisen kiinteän aineen muodossa.

NMR: δ(CD^OD. 300MHz); 7,45 (2H, d. J = 8Hz); 7,26 (2H. d. J = 8Hz); 5,35 (1H. m); 4,50 (1H. m); 3,49 (1H.

m); 3,15 (1H, m); 2,97 (3H. m); 2,39 (3H. s): 2,38 (2H.

m); 2,24 (2H. m): 2,05 (2H. m); lf89 (2H, m); 1,70 (3H. m).

30 Seuraavat esimerkit kuvaavat farmaseuttisia valmis teita, jotka sisältävät tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä: 57 83085

Esimerkki A

Tabletteja, jotka sisältävät seuraavia aineosia, voidaan valmistaa tavalliseen tapaan:

Aineosa Tablettia kohti 5 kaavan 1 mukainen yhdiste 10,0 mg laktoosi 125,0 mg maissitärkkelys 75,0 mg talkki 4,0 mg magnesiumstearaatti 1,0 mg 10 tabletin paino 215,0 mg

Esimerkki B

Kapseleita, jotka sisältävät seuraavia aineosia, voidaan valmistaa tavalliseen tapaan:

Aineosa Kapselia kohti 15 kaavan 1 mukainen yhdiste 25,0 mg laktoosi 150,0 mg maissitärkkelys 20,0 mg talkki 5,0 mg täytetyn kapselin paino 200 mg 20 '/ 25 " 30 35

Claims

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten pyridatso-[1,2-a][1,2]diatsepiinijohdannaisten ja niiden farmaseut-5 tisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R^yR5 | O COOR OR2 jossa R1 on hydroksi, alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-al-kyy-li, hydroksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyliamino-al-15 kyyli, monoalkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, halogeeni-alkyyli, kar-boksi-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi; R2 ja R3 ovat kumpikin vety, alkyyli tai aralkyyli; R4 ja R5 ovat kumpikin vety tai R4 ja R5 yhdessä 20 muodostavat oksoryhmän; ja X on happiatomi tai ryhmä -NR6-, jossa R6 on vety, alkyyli tai aralkyyli tai -(CH2)n-, jossa n on 0, 1 tai 2, jolloin alkyyli- ja al-koksiryhmät sisältävät 1-8 hiiliatomia, asyyli tarkoittaa asetyyliä, propionyyliä, butyryyliä, valeryyliä, syklo-25 propaanikarbonyyyliä, syklopentaanikarbonyyliä, bentsoyy- liä, p-klooribentsoyyliä, fenyyliasetyyliä tai nikoti-noyyliä, ja aralkyyli ja aralkoksi tarkoittavat alkyyli-ja alkoksiryhmiä, joissa yksi vetyatomi on korvattu fe-nyylillä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai 30 useammalla halogeenilla, alkyylillä, alkoksilla, trifluo- rimetyylillä, nitrolla, aminolla tai iminoalkyyliaminol-la, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, asyy-35 liamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyy- 59 8 3 0 8 5 liamino-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 ja R3 ovat kumpikin alkyyli tai aralkyyli, R4 ja R5 yhdessä muodostavat oksoryhmän ja X on -(CH2)n, jossa n merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan yhdiste, 5 jolla on yleinen kaava

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat valmistetaan suoritusmuotojen a), b), d), e), f), g), h), k), 1) tai m) mukaisesti.

3. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R1 on hydroksi, alkyyli, aralkyyli tai aralkoksi.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on vety.

5 Hal-(CH2)/ il Ton30 jossa R30 on alkyyli tai aralkyyli ja Hal on halogeeni-10 atomi.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene-20 telmä, tunnettu siitä, että R3 on vety.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on happiatomi tai ryhmä -NH- tai -(CH2)n-, jossa n on 0 tai 1.

7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene-25 telmä, tunnettu siitä, että R1 on hydroksi, alkyyli, aralkyyli tai alkoksi, R2 on vety, R3 on vety ja X on happiatomi tai ryhmä -NH- tai -(CH2)n-, jossa n on 0 tai 1.

8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan oktahydro-9(S)- fosfonometyyli-10-okso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepii-ni-1(S)karboksyylihappo.

9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan oktahydro-9(S)- 35 [[(hydroksi)metyylifosfinyyli]metyyli]-6,10-diokso-6H-py- 64 83035 ridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo.

10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan oktahydro-9(S)-fosfono-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini- 5 l(S)-karboksyylihappo.

10 Hai— (CH,r jl · 30 2 n 0 C00RJO jossa n merkitsee samaa kuin edellä, R30 on alkyyli tai aralkyyli ja Hai on halogeeniatomi, reagoimaan yhdisteen 15 kanssa, jolla on yleinen kaava __O-R20 R10-P--- (III) ^ O-R20 J 20 jossa R10 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, asyy-liamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyy-liamino-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi ja R20 on alkyyli tai aralkyyli, tai 25 b) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, asyy-liamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyy-liamino-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 ja R3 ovat kumpikin alkyyli tai aralkyyli; 30 ja X on happiatomi tai ryhmä -NR6-, jossa R6 on vety, alkyyli tai aralkyyli, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava 35 6o 83085 R< R5 . Φ. - H — X o COOR jossa R4, R5 ja R30 merkitsevät samaa kuin edellä ja X1 on 10 happiatomi tai ryhmä -NR6-, jossa R6 merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava O H R10—P— Hal (V)

11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9(S)-dietoksi-fosfinyylioktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]-diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo.

12. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan oktahydro-9(S)-[[hydroksi(metoksi)fosfinyyli]metyyli]-6,10-diokso-6H-py-ridatso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo.

13. Patenttivaatimuksen 2 mukanen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan oktahydro-9(S)- fosfonometyyli-6,10-diokso-6H-pyridatso[l,2-a][1,2]diat-sepiini-1(S)-karboksyylihappo.

14. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9(S)—[[hydrok- 20 si(3-fenyylipropyyli Jfosfinyyli]metyyli]-oktahydro-6,10- diokso-6H-pyridatso[l,2-a][l,2]diatsepi ini-1(S)-karboksyylihappo.

15. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9(S)—[[hydrok- 25 si(fenetyyli)fosfinyyli]amino]-oktahydro-10-okso-6H-pyri- datso[l,2-a][1,2]diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo.

15 OR20 jossa R10, R20 ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on alkyyli tai aralkyyli, R4 ja R5 yhdessä muo-20 dos-tavat oksoryhmän ja X on -CH2-, saatetaan yhdiste, jolla on yleinen kaava Φ. - H2C o COOR jossa R3 merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan yhdis-30 teen kanssa, jolla on yleinen kaava _^,0-R7 Rl-P (VII) ^ O-R20 35 ei 83085 jossa R1 ja R20 merkitsevät samaa kuin edellä ja R7 on al-kyyli, aralkyyli tai trialkyylisilyyli, tai d) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, amino- 5 alkyyli, asyyliamino-alkyyli, monoalkyyliamino-alkyyli, dialkyyliaminoalkyyli, alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 ja R3 kumpikin ovat alkyyli tai aralkyyli, ja R4 ja R5 ovat kumpikin vetyatomeja, pelkistetään kaavan (I) mukainen 10 yhdiste, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyliamino-alkyyli, monoalkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 ja R3 ovat kumpikin alkyyli tai aralkyyli, ja R4 ja 15 R5 yhdessä muodostavat oksoryhmän, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on hydroksi, alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, hydroksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyliamino-alkyyli, monoalkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, 20 alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, halogeeni-alkyyli, kar- boksi-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 on vety, alkyyli tai aralkyyli ja/tai R3 on vety, alkyyli tai aralkyyli, sillä ehdolla, että joko R1 on vety ja/tai ainakin toinen R2:sta ja R3:sta on vety, 25 tarkoituksenmukaisesti de-esteröidään kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R1 on hydroksi, alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, hydroksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyliamino-alkyyli, monoalkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, halogeeni-alkyy-30 li, karboksi-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 on vety, alkyyli tai aralkyyli ja/tai R3 on vety, alkyyli tai aralkyyli, sillä ehdolla, että j-oko R1 on muu kuin hydroksi ja/tai ainakin toinen R2:sta ja R3:sta on muu kuin vety, tai 62 83035 f) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-alkyyli, hyd-roksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyliamino-alkyyli, mono-alkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikar-5 bonyyliamino-alkyyli, halogeeni-alkyyli, karboksi-alkyy- li, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 on alkyyli tai aralkyyli ja R3 on alkyyli tai aralkyyli, esteröidään tarkoituksenmukaisesti kaavan (I) mukainen yhdis-te, jossa R1 on alkyyli, aralkyyli, aralkoksi-al-10 kyyli, hydroksi-alkyyli, amino-alkyyli, asyyliamino-al kyyli, mono-alkyyliamino-alkyyli, dialkyyliamino-alkyyli, alkoksikarbonyyliamino-alkyyli, halogeeni-alkyyli, kar-boksi-alkyyli, alkoksikarbonyyli-alkyyli, alkoksi tai aralkoksi, R2 on alkyyli tai aralkyyli ja R3 on vety, tai 15 g) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on hydroksi-alkyyli ja R2 ja R3 ovat kumpikin vety tai alkyyli, katalyyttisesti hydrataan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rl on aralkoksi-alkyyli ja R2 ja R3 ovat kumpikin vety tai alkyyli, tai 20 h) kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on aminoalkyyli tai monoalkyyliamino-alkyyli ja R2 ja R3 ovat kumpikin alkyyli tai aralkyyli, muutetaan hydroksi-alkyyliryhmä kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä, jossa R1 on hydroksi-alkyyli ja R2 ja R3 ovat kumpikin al-25 kyyli tai aralkyyli, amino-alkyyliksi tai monoalkyyliamino-alkyyli- ryhmäksi, ja i) haluttaessa, pelkistetään R1:ssa oleva nitros-ubstituoitu fenyyliryhmä kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä amino-substituoiduksi fenyyli-ryhmäksi, ja/tai 30 j) haluttaessa, muutetaan R3:ssa oleva amino-subs- tituoitu fenyyli-ryhmä kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä iminoalkyyliamino-ryhmäksi, saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan alkyylisyanidin kanssa trialkyyli-silyylihalogenidin läsnäollessa, ja/tai 63 8 3 0 3 5 k) haluttaessa, erotetaan saatu diastereoisomee-rlsten rasemaattien seos, diastereolsomeerisiksi rasemaa-teiksi tai optisesti puhtaiksi diastereoisomeereiksi, ja/tai 5 1) haluttaessa, jaetaan saatu rasemaatti optisiksi antipodeiksi, ja m) haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9(S)-[[hydrok-si(2-fenetyyli)fosfinyyli]metyyli]-oktahydro-10-okso-6H- 30 pyridatso[l,2-a][l,2]diatsepi ini-1(S)-karboksyylihappo.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9(S)-[hydroksi-(4-fenyylibutyyli)fosfinyyli]-oktahydro-10-okso-6H-pyri-datso[1,2-a][1,2]diatsepi ini-1(S)-karboksyylihappo.

18. Yhdisteet, joilla on yleinen kaava 65 8 3 0 8 5 cb ...

19. Yhdisteet, joilla on yleinen kaava V* 00 „_0Ot v0 H ° 0 COOR 20 jossa R4 ja R5 ovat kumpikin vetyjä tai R4 ja R5 yhdessä muodostavat oksoryhmän; ja R30 on alkyyli tai aralkyyli. 66 83085