FI77244C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrazolo- och pyridazolo/1,2-a/diazepiner samt i detta foerfarande anvaendbara mellanprodukter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrazolo- och pyridazolo/1,2-a/diazepiner samt i detta foerfarande anvaendbara mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77244C FI77244C FI831661A FI831661A FI77244C FI 77244 C FI77244 C FI 77244C FI 831661 A FI831661 A FI 831661A FI 831661 A FI831661 A FI 831661A FI 77244 C FI77244 C FI 77244C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dioxo
- compound
- diazepine
- octahydro
- pyridazo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 title description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- -1 carboxy-3-phenylpropylamino Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- QSFVGDAIUIVOAI-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3-diazepine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=CN1 QSFVGDAIUIVOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- GUGCLZQUEANZKP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=NNC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1=NNC=CC=C1 GUGCLZQUEANZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQJHYIZYTQFKEN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrazolidin-1-yl]-1-oxobutan-2-yl]-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(=O)N1C(CC)C(=O)N1NCCC1C(=O)OC(C)(C)C JQJHYIZYTQFKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150047265 COR2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100467189 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) QCR2 gene Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- RUTUAIDIEIMMSV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-bromo-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentanoyl]-1h-pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CNN1C(=O)C(CCCBr)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RUTUAIDIEIMMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVRIWPRNWPQALW-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl 2-[2-(1,3-dioxo-5-phenylmethoxycarbonylisoindol-2-yl)butanoyl]pyrazolidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)N1C(=O)C(CC)N(C(C1=C2)=O)C(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FVRIWPRNWPQALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTRBIIDYMYVRNE-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=CN1 DTRBIIDYMYVRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbutyrate Chemical compound [O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIBNXHHWVVKRDY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-oxohexanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(=O)C(O)=O CIBNXHHWVVKRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJXXAPORLGKVLB-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-keto-valeric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 MJXXAPORLGKVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC1=CC=CC=C1 ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZHDULBCLKRAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-5-methylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC(C)C SXZHDULBCLKRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNKJLNWXMDLRLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-(2-phenylphenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RNKJLNWXMDLRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMFPMBWHQNWKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-chlorophenyl)-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 VUMFPMBWHQNWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBQMIWIQGUAOTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=C(OC)C=C1 YBQMIWIQGUAOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBRPWCRUJOOTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)hexanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCC(C(=O)OCC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)C2=C1 KGBRPWCRUJOOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- YEPNFOMBMXWUOG-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-4-phenylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 YEPNFOMBMXWUOG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MQGYVGKMCRDEAF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 MQGYVGKMCRDEAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
- C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 77244
Menetelmä uusien, farmakologisesti aktiivisten pyratsolo-ja pyridatso£L, 2-§j7diatsepiinien valmistamiseksi sekä tässä menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien
farmakologisesti aktiivisten pyratsolo- ja pyridatso-/1,2-a7diatsepiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
10 R5 \ (I) , Vr,
15 R -CH-NH 0 COOR
L? jossa R1 on C^_g-alkyyli, fenyylirenkaassa mahdollisesti halogeenilla, C^_^-alkoksilla tai fenyylillä substituoitu 20 fenyyli-C^_4-alkyyli, amino-C^_4-alkyyli, ftaali-imido-C1_4~alkyyli tai fenyyli-C1_4-alkoksikarbonyyliamino-C^_4~alkyyli, R2 on hydroksi, C^_4~alkoksi, fenyyli-C^_4~alkoksi, amino tai C^_4~alkyyliamino, R^ on vety, C1_4~alkyyli tai fenyyli-C1_4~alkyyli, R4 ja R5 merkitse-25 vät kumpikin vetyä tai ne merkitsevät yhdessä oksoryhmää, ja m on 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Lisäksi keksinnön kohteena ovat eräät uudet, keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttökelpoiset välituot-30 teet.
Havaitaan, että kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrisia hiiliatomeja ja sen vuoksi ne voivat esiintyä optisesti puhtaina diastereoisomeereina, diastereo-isomeeri-rasemaateina tai diastereomeeriseoksina. Tämän 35 keksinnön piiriin on tarkoitus sisällyttää kaikki nämä muodot. Tämän keksinnön yhdisteissä konfiguraatio kunkin 2 77244 epäsymmetrisen hiiliatomin kohdalla on ensisijaisesti (S)-muotoa vastaava.
Tässä patenttiselityksessä käytettyinä termi "al-kyyli", yksinään tai yhdistelmässä, tarkoittaa suoraket-5 juista tai sivuketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1-6, ensisijaisesti 1-4 hiiliatomia (esim. metyyli, etyyli, pro-pyyli, isopropyyli, butyyli, tert.-butyyli, pentyyli ja heksyyli). Alkoksiryhmä ja alkoksiosa voi olla suoraket-juinen tai sivuketjuinen jä siinä on ensisijaisesti 1-4 10 hiiliatomia.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 9-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro-6,10-di-okso-6H-pyridatso/T, 2-^7/J,27diatsepiini-l-karboksyyli-happo, 15 9-(l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro- 6,10-diokso-6H-pyridatsoZ.I > 2-a//Ϊ, 2/diatsepiini-l-kar- ;· ·' boksyylihappo, 8- (l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino) — 2,3,6,7,8,9-heksa- · j hydro-5,9-diokso-lH, 5H-pyratsolo/1,2-a//1,27diatsepiini- 20 1-karboksyylihappo, 9- (l-bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l, 2-a//Γ, 27diatsepii-ni-l-karboksyylihappo, 9-(l-karbamoyyli-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro-6,10-25 diokso-6H-pyridatso/T, 2-a7/T, 27diatsepiini-l-karboksyv- lihappo, 9-(l-etyylikarbamoyyli-3-fenyylipropyyliamino)oktahydro-. 6,10-diokso-6H-pyridatso/T, 2-al /T, 27diatsepiini-l-kar- bok syy1ihappo, '** 30 9-(l-karboksi-4-f enyylibutyyliamino) -oktahydro-6,10-di- okso-6H-pyridatso/T, 2-a/ZI , 2/diatsepiini-l-karboksyyli-: happo, 9- (l-karboksi-2-fenyylietyyli'amino) -oktahydro-6,10-diok-so-6H-pyridatso/I, 2-a/J\, J/diatsepiini-l-karboksyyli-35 happo, 3 77244 9- (l-karboksi-4-metyylipentyyliami.no) -oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T, 2-a7/T, 27diatsepiini-l-karboksyy-lihappo, 9-(l-etoksikarbonyyli-4-metyylipentyyliamino)-oktahydro-5 6,10-diokso-6H-pyridatso/T, 2-ä~J/T, 27diatsepiini-l-kar- boksyy1ihappo, 9-/.3- (4-kloorifenyyli) -l-etoksikarbonyylipropyyliaminq7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/I,2-iE7/J, J/diatsepii-ni-l-karboksyylihappo, 10 9-/T-etoksikarbonyyli-3-(4-metoksifenyyli)propyyliamino7- oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T, 2-aJJl,27diatsepii-ni-l-karboksyylihappo, 9-/3- (4-bifenylyyli) -l-etoksikarbonyylipropyyliaminqT'-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l, 2-£j ,J[7diatsepii-15 ni-1-karboksyylihappo, *" 9-(l-etoksikarbonyyli-5-ftaali-imidopentyyliamino)-okta- hydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T, 2-aT/ZI/-27diatsepiini- 1-karboksyylihappo, 8- (l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2,3,6,7,8,9- 20 heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyratsolo/l", 2-a7/X,27diatse- ! piini-1-karboksyylihappo, 9- (l-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro- 10- okso-6H-pyridatso/T, 2-£j £L, 27diatsepiini-l-karboksyv-1ihappo ja 25 9- (5-bentsyylioksiformamido-i-etoksikarbonyylipentyyli- amino) -oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l, 2-aJ /Sr 2/-‘ diatsepiini-1-karboksyylihappo.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I .! mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväk- 30 syttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että
a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II
R< . r5 35 C-«0:H2,n (i1’
Hai T
0 R3 4 77244 3 4 5
jossa R , R , R ja m merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai merkitsee halogeeniatomia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III
5 R1 - CH - NH- I (III) COR2 1 . 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai
b) alkyloidaan pelkistävästi yhdiste, jolla on yleinen kaava IV
R* r5 H2N o coor3 : : 3 4 5
jossa R , R , R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, yh-20 disteen kanssa, jolla on yleinen kaava V
R1 - C = O
I (V) COR2 2^ . 1 . 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, 2 jossa R merkitsee C^_4~alkoksi-, fenyyli-C^_^-alkoksi-, amino- tai C^^-alkyyliaminoryhmää, ja R3 merkitsee C^_4~ 30 alkyyli- tai fenyyli-C, .-alkyyliryhmää, kaavan IV mukai- 3
nen yhdiste, jossa R merkitsee C^_4~alkyyli- tai fenyyli-C1_4~alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VI
R1 - CH - Q
35 I (VI) 1 20 COR υ 5 77244 1 20 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, R merkitsee C^_4~alkoksi-, fenyyli-C^^-alkoksi-, amino- tai C^_4- alkyyliaminoryhmää ja Q merkitsee poistuvaa atomia tai ryhmää, tai 5 d) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, 2 3
jossa R merkitsee aminoa tai C^_4-alkyyliaminoa ja R
merkitsee vetyä tai tert.-butyyliryhmää, kaavan I mukai- 2 nen yhdiste, jossa R merkitsee C, .-alkoksiryhmää ja 3 1-4 R merkitsee vetyä tai tert.-butyyliryhmää, saatetaan 10 reagoimaan ammoniakin tai C^_4-alkyyliamiinin kanssa, tai e) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, 2 jossa R merkitsee C^_4~alkoksi- tai fenyyli-C1_4~alkok-siryhmää ja/tai R3 merkitsee C^_4~alkyyli- tai fenyyli-
Cn .-alkyyliryhmää, esteröidään sopivasti kaavan I mukai- 1-4 2 3
15 nen yhdiste, jossa R merkitsee hydroksiryhmää ja/tai R
merkitsee vetyä, tai f) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, 2 3 : jossa R merkitsee hydroksiryhmää ja/tai R merkitsee ve- 2 tyä, kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R merkitsee 3 20 C1_4-alkoksiryhmää ja/tai R merkitsee C^_4~alkyyliryh-mää, käsitellään hapolla tai emäksellä, tai g) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, 2 3 josas R merkitsee hydroksiryhmää ja/tai R merkitsee vetyä, hydrogenolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 2 3 25 R merkitseee fenyyli-C^_4-alkoksiryhmää ja/tai R merkitsee fenyyli-C^_4-alkyyliryhmää, tai
h) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa R^ merkitsee amino-C^_4-alkyyliryhmää, lohkaistaan fenyyli-C^_4~alkoksikarbonyyliryhmä vastaavasta kaavan I
;- 30 mukaisesta yhdisteestä, joisa R1 merkitsee fenyyli-C1-4~ alkoksikarbonyyliamino-C^_4-alkyyliryhmää, ja 1) haluttaessa, erotetaan saatu diastereoisomeeri-seos diastereoisomeeri-rasemaateiksi tai optisesti puhtaiksi diastereoisomeereiksi, ja/tai 35 2) haluttaessa, erotetaan saatu rasemaatti kahdek si antipodiksi, ja 6 77244 3) haluttaessa, kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa menetelmän suoritusmuodon (a) 5 mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Tarkoituksenmukaisesti reaktio suoritetaan neutraalissa orgaanisessa liuottimessa ja happoa sitovan aineen läsnäollessa. Sopivia neutraaleja orgaanisia liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt (esim. bentseeni, tolueeni 10 jne.), dimetyyliformamidi ja näiden kaltaiset liuottimet. Käytettävä happoa sitova aine on ensisijaisesti orgaaninen emäs ja erityisesti tertiäärinen orgaaninen emäs kuten trietyyliamiini jne. Kuitenkin voidaan käyttää ylimäärin kaavan III mukaista yhdistettä ja se voi tällöin 15 toimia happoa sitovana aineena. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti normaalia korkeammassa lämpötilassa (esim. lämpötilan ollessa välillä noin 60°C - reaktioseok-: : sen kiehumislämpötila).
Kaavan IV mukaisen yhdisteen pelkistysalkylointi 20 kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa menetelmän suoritusmuodon (b) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla. Eräässä menetelmässä reaktio voidaan suorittaa natriumsyaaniboorihydridin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten vedessä, veden ja alkanolin (esim. ve-25 sipitoinen etanoli) seoksessa. Tämä reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti neutraaleissa olosuhteissa ja suunnilleen huoneen lämpötilassa.
* ' 3
Kaavan IV mukaisen yhdisteen, jossa R merkitsee C1_4-alkyyli- tai fenyyli-C1_4-alkyyliryhmää, reaktio 30 kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa tämän keksinnön suoritusmuodon (c) mukaisesti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti neutraalin orgaanisen liuottimen (esim. dimetyyli-formamidin, dimetyylisulfoksidin, asetonitriilin jne.) läsnäollessa lämpötilan ollessa noin 0°C - 100°C 35 ja happoa sitovan aineen kuten alkalimetallikarbonaatin 7 77244 (esim. natriumkarbonaatin), tertiäärisen orgaanisen emäksen (esim. trietyyliamiinin) tai emäksisen ionin-vaihtohartsin läsnäollessa. Poistuva atomi tai ryhmä, joka on merkitty Q:lla kaavan VI mukaisessa yhdisteessä, 5 voi olla, esimerkiksi, halogeeniatomi kuten bromiatomi tai sulfonaattiryhmä, jonka kaava on -0-S02Y, jossa Y merkitsee metyyli-, trifluorimetyyli- tai p-tolyyli-ryhmää tai näiden kaltaista ryhmää.
2
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R merkitsee 3 10 alkoksiryhmää ja R merkitsee vetyä tai tert.-butyyli- ryhmää, reaktio kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa tämän menetelmän suoritusmuodon (d) mukaisesti voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti; esimerkiksi vedessä tai alkoholisessa väliaineessa al-15 haisessa lämpötilassa (esim. noin 0°C;ssa) tai suljetussa putkessa normaalia korkeammassa lämpötilassa.
2
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R merkitsee 3 ; ; hydroksiryhmää ja/tai R merkitsee vetyä esteröinti tä- män menetelmän suoritusmuodon (e) mukaisesti voidaan 20 suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Tällaisen kaavan I mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida sopivan alkanolin (esim. metanolin, etanolin jne.) kanssa hapon (esim. epäorgaanisen hapon kuten kloorive-tyhapon jne.) läsnäollessa tai sopivan diatsoalkaanin 25 (esim. diatsometaanin tai fenyylidiatsometaanin) kanssa.
2
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukainen yhdiste, jossa R merkitsee hydroksiryhmää ja/tai R^ merkitsee vetyä, voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla (esim. käsittelemällä tionyylikloridin, fosforitrikloridin tai fosfo-30 ripentakloridin kanssa) vastaavaksi happokloridiksi, jonka annetaan sitten reagoida, niin ikään sinänsä tunnetulla tavalla, sopivan alkanolin kanssa. Kaavan I mu- 2 kaisen yhdisteen, jossa R merkitsee hydroksiryhmää ja/ 2 tai R merkitsee vetyä, voidaan antaa reagoida isobutee-35 nin kanssa rikkihapon läsnäollessa, jolloin saadaan vas- 8 77244 2 taavaa kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R merkitsee 3 tert.-butoksiryhmää ja/tai R merkitsee tert.-butyyli-ryhmää.
2
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R merkitsee 3 5 C^_^-alkoksiryhmää ja/tai R merkitsee C^_^-alkyyliryh- mää, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaisesti yhdis- 2 3
teeksi, jossa R merkitsee hydroksiryhmää ja/tai R
merkitsee vetyä, tämän menetelmän suoritusmuodon (f) mukaisesti käsittelemällä hapon tai emäksen kanssa.
10 Tämän menetelmän suoritusmuoto suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla; esimerkiksi käsittelemällä alkalime-tallihydroksidin kuten natriumhydroksidin tai kalium-hydroksidin kanssa, tarkoituksenmukaisesti lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ja seoksen kiehumispisteen 15 välillä, tai alkoksikarbonyyliryhmän ollessa tert.- butoksikarbonyyliryhmä, käsittelemällä vedettömällä ha-: : polla.
2
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R merkitsee ' 3 fenyyli-C^_^-alkoksiryhmää ja/tai R merkitsee fenyyli- 20 C. .-alkyyliryhmää, hydrogenolyysi kaavan I mukaisen 2 yhdisteen saamiseksi, jossa R merkitsee hydroksiryhmää : 3 ja/tai R merkitsee vetyä, tämän menetelmän suoritusmuodon (g) mukaisesti, voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla.
25 Menetelmän suoritusmuodon (h) mukainen lohkaisu voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, tietyn valittavan lohkaisumenetelmän riippuessa lohkaistavan ryhmän luonteesta. Fenyyli-C^_^-alkoksikarbonyyliryhmä (sim. bentyylioksikarbonyyli) voidaan lohkaista pois 30 hydrogenolysoimalla tai hydrolysoimalla.
Diastereoisomeeriseosten erottaminen diastereo-isomeeri-rasemaateiksi tai optiseksi puhtaiksi diaste-reoisomeereiksi samoin kuin rasemaattien erottaminen kahdeksi antipodiksi voidaan suorittaa sinänsä tunnettu-35 jen menetelmien mukaisesti.
9 77244
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi käsittelemällä farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai emäksen kanssa. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista 5 ovat epäorgaaniset hapot kuten halogeenivetyhapot (esim. bromivetyhappo tai kloorivetyhappo), rikkihappo, fosfo-rihappo ja typpihappo, ja orgaaniset hapot kuten etik-kahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, viinihappo, sitruunahappo, metaanisulfonihappo ja paratolueenisulfoni-10 happo. Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä emäksistä ovat alkalimetallihydroksidit (esim. natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi), maa-alkalimetallihydroksi-dit (esim. kalsiumhydroksidi tai magnesiumhydroksidi), ammoniumhydroksidi ja orgaaniset emäkset (esim. disyklo-15 heksyyliamiini).
Kaavan II mukaiset lähtöaineet, joita käytetään tämän menetelmän suoritusmuodossa (a), ovat uusia. Niitä voidaan valmistaa, esimerkiksi, syklisoimalla yhdiste, jonka yleiskaava on 20 R5
R4-fX
(?H2*2 I <CH2>m VIII
25
Hai ^ j :: ° r30 4 5 30 jossa R , R , m ja Hai merkitsevät samaa kuin edellä, . 30 X merkitsee halogeeniatomia ja R merkitsee C^_4-alkoksi- karbonyyliryhmää, ja tarvittaessa, tuotteessa oleva 30 C^_4-alkoksikarbonyyliryhmä R muutetaan karboksyyliryh-mäksi, erilaiseksi C^_4-alkoksikarbonyyliryhmäksi tai fenyyli-C^_4-alkoksikarbonyyliryhmäksi.
10 77244
Kaavan VIII mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa tavanomaiseen tapaan; esimerkiksi sopivan neutraalin orgaanisen liuottimen (esim. dimetyyli-formamidin tai tetrahydrofuraanin) läsnäollessa ja va-5 linnaisesti emäksen kuten alkalimetallikarbonaatin (esim. natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin jne.) tai tertiää-risen orgaanisen emäksen (esim. trietyyliamiinin, N-etyylimorfoliinin jne.) läsnäollessa, sopivassa lämpötilassa, joka on välillä 0°C - 80°C. Syklisointi on 10 tarkoituksenmukaista suorittaa in situ; se on, eristämättä kaavan VIII mukaista yhdistettä väliaineesta, jossa se on valmistettu.
Tuotteessa, s.o. kaavan II mukaisessa yhdistees- 3 sä, jossa R merkitsee C^_£-alkyyliryhmää, olevan C. ,- 3 Ö J- ^ 15 alkoksikarbonyyliryhmän R muuttaminen karboksyyli- ryhmäksi voidaan suorittaa samalla tavalla, jota on selostettu aikaisemmin tämän keksinnön menetelmän suori- tusmuodon (f) yhteydessä. Näin saatu kaavan II mukainen 3 yhdiste, jossa R merkitsee vetyä, voidaan sitten, ha-20 luttaessa, esteröidä samalla tavalla, jota on selostettu tämän menetelmän suoritusmuodossa (e). Vaihtoehtoi- 3 sesti kaavan II mukainen yhdiste, jossa R merkitsee C^_^-alkyyliryhmää, voidaan trans-esteröidä tunnettujen menetelmien mukaisesti, jolloin saadaan kaavan II 25 mukaista yhdistettä, jossa R merkitsee erilaista C^_4~ alkyyliryhmää tai fenyyli-C. .-alkyyliryhmää.
1-4 4 c
Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä, joissa R ja RJ merkitsevät kumpikin vetyatomia, voidaan valmistaa, esimerkiksi, antamalla yhdisteen, jonka yleiskaava on 30 ZN^\ I <CH2>m <IX) HN v.
35 u li 77244 reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on
x-ch2-(ch2)2-ch-coci X
Hai 5 ja poistamalla bentsyylioksikarbonyyliryhmä saadusta yhdisteestä, jonka yleiskaava on
CVX
io (chV zr\ en 1 (ch )
N / 2 m XI
Hal^ ^ N/ O r30 30 15 joissa kaavoissa R , m, X ja Hai merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Z merkitsee bentsyylioksikarbonyy-liryhmää.
Kaavan IX mukaisen yhdisteen, joka on tunnettu yhdiste tai analoginen tunnetun yhdisteen kanssa, reak-20 tio kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa, joka niinikään on tunnettu yhdiste tai analoginen tunnetun yhdisteen kanssa, voidaan suorittaa yleisesti tunnetulla tavalla; esimerkiksi neutraalin orgaanisen liuottimen (esim. ha-logenoidun hiilivedyn kuten dikloorimetaanin) läsnäolles-25 sa ja happoa sitovan aineen kuten alkalimetallikarbonaa-tin (esim. natriumkarbonaatin) tai alkalimetallivety-karbonaatin (esim. natriumvetykarbonaatin) läsnäollessa suunnilleen huoneen lämpötilassa.
Bentsyylioksikarbonyyliryhmän lohkaisu kaavan XI 30 mukaisesti yhdisteestä voidaan suorittaa, esimerkiksi, käsittelemällä jääetikkahapossa bromivedyn kanssa noin huoneen lämpötilassa tai käyttämällä vetyä katalyytin läsnäollessa tunnettujen menetemien mukaisesti.
4 5
Kaavan VIII mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R 35 merkitsevät yhdessä oksoryhmää, voidaan valmistaa, esimerkiksi, antamalla tässä edellä mainitun kaavan IX mukaisen yhdisteen reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on i2 77244
Bz'Q
^C-(CH ) -CH-C0C1 XII
‘ ‘ I
Cr Hal 5 jossa vastineella Hal on aikaisemmin mainittu merkitys ja Bz merkitsee bentsyyliryhmää, poistamalla bentsyyli- ja bentsyylioksikarbonyyliryhmät muodostuneesta yhdisteestä,jonka yleiskaava on 10 0^ . OBz X\
(CH_)_ , \ XIII
h22 J <PVm
Hal^ ^ Nsf// 15 0 j^30 jossa vastineilla R^, m, Hai, Bz ja Z on aikaisemmin mainittu merkitys, ja muuttamalla saatu happo, jonka yleiskaava on 20 X f\
I 2 2 (CH0) XIV
CH J / 2 m 25 Hai " I 30
0 RJU
jossa vastineilla R^, m ja Hai on aikaisemmin mainittu merkitys, 30 vastaavaksi happohalogenidiksi.
Kaavan IX mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XII mukaisen yhdisteen kanssa,joka on tunnettu yhdiste tai analoginen tunnetun yhdisteen kanssa, voidaan suorittaa tavalla, joka on analoginen menetelmän kanssa, jota on 35 selostettu aikaisemmin kaavan IX mukaisen yhdisteen ja kaavan X mukaisen yhdisteen reaktion yhteydessä.
i3 77244
Bentsyyli- ja bentsyylioksikarbonyyliryhmien poisto kaavan XIII mukaisesta yhdisteestä voidaan suorittaa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti; esimerkiksi käyttämällä vetyä katalyytin kuten jalometallikata-5 lyytin (esim. palladium-hiilen) läsnäollessa tai R^^:n merkitessä muuta kuin tert.-butoksikarbonyyliryhmää, käyttämällä bromivetyä jääetikkahapossa.
Kaavan XIV mukaisen hapon konversio vastaavaksi kaavan VIII mukaiseksi happohalogenidiksi voidaan suo-10 rittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti; esimerkiksi käyttämällä sopivaa halogenointiainetta kuten tionyylikloridia, fosforipentakloridia ja näiden kaltaista halogenointiainetta.
Menetelmän suoritusmuodossa (a) käytetyt kaavan 15 III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai tunnettujen yhdisteiden kanssa analogisia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä.
Tämän menetelmän suoritusmuodossa (b) lähtöainei-20 na käytettävät kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja muodostavat myöskin tämän keksinnön kohteen .
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa, esimerkiksi, antamalla kaavan II raukaisen yhdisteen rea-25 goida alkalimetalliatsidin kanssa ja pelkistämällä muodostunut atsidi, jonka yleiskaava on R4 ^,R5
30 | I <CH2»m XV
CH N. / n3/ t ^ 3 4 5 jossa vastineilla R , R , R ja m on aikaisemmin mainittu 35 merkitys.
la 77244 14
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio aikaiimetal-liatsidin, ensisijaisesti natriumatsidin kanssa, voidaan suorittaa tunnetulla tavalla; esimerkiksi neutraalin orgaanisen liuottimen (esim. ketonin kuten asetonin) läs- 5 näollessa normaalia korkeammassa lämpötilassa (esim. reaktioseoksen kiehumislämpötilassa).
Kaavan XV mukaisen atsidin pelkistämiseen voidaan käyttää tavanomaisia menetelmiä, jolloin saadaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä. Ensisijaiseen menetelmään sisäl- 10 tyy kaavan XV mukaisen atsidin käsittely sopivassa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa trifenyylifosfiinin kanssa suunnilleen huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen seuraa hydrolysointi hapolla (esim. käyttämällä kloorivetyhappoa).
15 Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös, esimerkiksi syklisoimalla yhdistettä, jonka yleiskaava on R5
20 R4-C-X
<^h2)2 hn^\n
in I (CH2)m XVI
r*' ö ]30 25 30 4 5 jossa vastineilla R , R , R , m ja X on aikaisemmin 8 mainittu merkitys ja R merkitsee ftaloyyliaminoryhmää, ja poistamalla ftaloyyliryhmä saadusta yhdisteestä, jonka yleiskaava on 30 4 5
R\^ ^ R
Jh L >CH2>m r8 ^ \ c/\/ 35 ö I*» 77244 15 . . _30 _4 5 8 .
jossa vastineilla R , R , R , R ja m on aikaisemmin mainittu merkitys; jolloin C1_4-alkoksikarbonyyliryhmä R30 muutetaan valinnaisesti karboksyyliryhmäksi, erilaiseksi C^_4~alkoksi-5 karbonyyliryhmäksi tai fenyyli-C^_4~alkoksikarbonyyli- ryhmäksi ennen ftaloyyliryhmän poistamista tai sen poistamisen jälkeen, kuten sopivaksi katsotaan.
Kaavan XVI mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa yleisesti tunnetulla tavalla? esimerkiksi pää-10 asiallisesti samalla tavalla, jota on selostettu aikaisemmin kaavan VIII mukaisen yhdisteen sykiisoinnin yhteydessä. Kaavan XVI mukaiset yhdisteet syklisoidaan ensisijaisesti in situ.
Ftaloyyliryhmän poistaminen kaavan XVII mukaises-15 ta yhdisteestä voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä hydratsiinia, mukavasti neutraalissa orgaanisessa liuottimessa kuten alkanolissa (esim. etanolissa) huoneen lämpötilassa tai sitä korkeammassa lämpötilassa (esim. seoksen kiehumislämpötilassa).
20 Valinnainen C^_4-alkoksikarbonyyliryhmän R3^ kon versio karboksyyliryhmäksi, erilaiseksi C^_4~alkoksikar-bonyyliryhmäksi tai fenyyli-C^^-alkoksikarbonyyliryh-mäksi voidaan suorittaa analogisella tavalla, jota on selostettu aikaisemmin kaavan II mukaisten lähtöainei-25 den valmistuksen yhteydessä.
4 5
Kaavan XVI mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R merkitsevät kumpikin vetyatomia, voidaan valmistaa, esimerkiksi, antamalla edellä esitetyn kaavan IX mukaisen yhdisteen reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on 30
X-(CH0)--CH-COC1 XVIII
,8 g jossa R :11a ja X:llä on aikaisemmin mainittu merkitys, 35 ja poistamalla bentsyylioksikarbonyyliryhraä muodostuneesta yhdisteestä, jonka yleiskaava on ie 77244 ch2-x w* «κ'Χ CH I \
R8/ \ XIX
5 0 Νγ «30 30 8 jossa vastineilla R , R , m, X ja Z on aikaisemmin mainittu merkitys.
Kaavan IX mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XVIII 10 mukaisen yhdisteen kanssa, joka on tunnettu yhdiste tai tunnetun yhdisteen analogi, voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on selostettu aikaisemmin kaavan IX mukaisen yhdisteen ja kaavan X mukaisen yhdisteen reaktion yhteydessä .
15 Bentsyylioksikarbonyyliryhmän poistaminen kaavan XIX mukaisesta yhdisteestä voidaan suorittaa samalla tavalla kuin aikaisemmin on selostettu poistettaessa bent- syylioksikarbonyyliryhmä kaavan XI mukaisesta yhdisteestä.
4 5
Kaavan XVI mukaisia yhdisteitä, joissa R ja R 20 yhdessä merkitsevät oksoryhmää, voidaan valmistaa, esimerkiksi, antamalla edellä esitetyn kaavan IX mukaisen yhdisteen reagoida yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on
BzO
25 ^Jc- (CH2) 2-CH-COCl XX
C> R8 8 jossa R :11a ja Bz:lla on aikaisemmin mainittu merkitys, poistamalla bentsyyli- ja bentsyylioksikarbonyyliryhmät 30 saadusta yhdisteestä, jonka yleiskaava on O OBz <ch,)2 zP^\
35 CH N JCli2)m XXI
r8/ 6 [30 17 77244 8 30 jossa vastineilla R , R , m, Z ja Bz on aikaisemmin mainittu merkitys, ja muuttamalla muodostunut happo, jonka yleiskaava on 5 (CH2>2
CH I ^a2)m XXII
r8/ 10 δ A30 8 30 jossa vastineilla R , R ja m on aikaisemmin mainittu merkitys, vastaavaksi happohalogenidiksi.
15 Kaavan IX mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XX
mukaisen yhdisteen kanssa, joka on tunnettu yhdiste tai tunnetun yhdisteen analogi, voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on selostettu aikaisemmin kaavan IX mukai-sen yhdisteen ja kaavan X mukaisen yhdisteen reaktion 20 yhteydessä.
Bentsyyli- ja bentsyylioksikarbonyyliryhmien poistaminen kaavan XXI mukaisesti yhdisteestä voidaan suorittaa samalla tavalla kuin aikaisemmin on selostettu poistettaessa nämä ryhmät kaavan XIII mukaisesti yhdisteestä. 25 Kaavan XXII mukaisen hapon konversio vastaavaksi kaavan XVI mukaiseksi happohalogenidiksi voidaan suorittaa samalla tavalla kuin on selostettu aikaisemmin kaavan XIV mukaisen hapon konversion yhteydessä vastaavaksi happohalogenidiksi.
30 Menetelmän suoritusmuodoissa (b) ja (c) käytetyt kaavojen V ja VI mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai tunnettujen yhdisteiden analogeja, joita voidaan valmistaa samalla tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä .
35 Menetelmän suoritusmuodossa (d) käytetyt kaavan VII mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä.
is 772 4 4
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina. Ne inhibioivat verisuonia supistavaa ainetta muuntavan entsyymin (ACE) vaikutus-5 ta, joka aiheuttaa angiotensiini I:n muuttumisen angio- gensiini II:ksi ja sen vuoksi ne ovat käyttökelpoisia alentaessaan tai lievittäessään angiotensiiniin liittyvää liiallista painetta.
Näiden yhdisteiden aktiivisuus inhibioida angioten-10 siiniä muuttavan entsyymin vaikutusta in vitro voidaan määrittää seuraavan kokeen avulla.
Käytetty menetelmä perustuu Cushman'in ja Cheung'in menetelmään (Biochem. Pharmacol., 20, 1637-1648) siihen liittyvien Hayakari'n ym.:n (Anal. Biochem., 84, 361-369) 15 esittämin sovellutuksin. Viljelyainetta (hippuryyli- histidyyli-leusiinia, 2 mmoolia) haudotaan angiotensii-niä muuttavan entsyymin kanssa siten, että läsnä on tai ei ole erilaisin konsentraatioin koeainetta kaliumfosfaatti-puskurissa (pH 8,3; 100 mmoolia), joka sisältää 20 natriumkloridia (300 mmoolia), 24 minuuttia 37°C:ssa : (kokonaisarvo 500 jul) . (Jos koeaine on esteriä, se on tarkoituksenmukaista lohkaista sianmaksa-esteraasin avulla ennen kokeen suorittamista. Reaktio päätetään lisäämällä 3 ml kaliumfosfaatti-puskuria (pH 8,3; 200 mmoo-25 lia) 0°C:ssa. Lisätään 2,4,6-trikloori-s-triatsiinia (3 %) 1,5 ml:ssa dioksaania ja seosta sekoitetaan kunnes keltainen väri on kehittynyt täydellisesti. Sitten näytteet sentrifugoidaan kaiken muodostuneen sakan poistamiseksi. 2,4,6-trikloori-s-triatsiinin vapaan hippuri-30 hapon kanssa reagoidessa muodostunut keltainen väri mi tataan spektrofotometrisesti kohdalta 382 nm. IC^Q-arvot määritetään koeaineen konsetraationa, joka vähentää 50 % angiotensiiniä muuntavan entsyymin aiheuttamaa hippuryyli-histidyyli-leusiinin lohkeamista edellä mainituissa olo-35 suhteissa.
Tulokset,jotka on saatu edellä selostetussa kokeessa käyttämällä koeaineena kaavan I mukaisia tyypillisiä yhdisteitä, on koottu seuraavaan taulukkoon.
i9 77244
Yhdiste A: 9(S)-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro-6,l0-diokso-6H-pyridatso- 11,2-4?ö-1^7diatsepiini-l(S)-karboksyy-lihappo; isomeeri A (katso esimerkki 1).
5 Yhdiste B: 9(S)-/I(R ja S)-karboksi-4-fenyylibutyy- liaminö7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-datso/J,2-a7/T,27diatsepiini-l(S)-karbok-syylihappo (katso esimerkkiä 21).
Yhdiste C: 9(S)-/I(R ja S)-karboksi-2-fenyylietyyli-10 amino7oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso- ΖΓ, 2-47ZJ/27diatsepiini-l(S)-karboksyyli-happo (katso esimerkkiä 22).
Yhdiste D: 9(S)-/1(R ja S)-karboksi-4-metyylipentyy-liamino/-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-15 datso/J, 2-£7β-,27diatsepiini-l (S) -kar- boksyylihappo (katso esimerkkiä 23).
Yhdiste E: 8(S)-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliami-no)-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-1H,5H-pyratsolo/l,2-a//l,27diatsepiini-20 (S)-karboksyylihappo (katso esimerkkiä 3).
Taulukko 25 Yhdiste IC50 -9 A 4,2 x 10 moolia
_ O
B 1,1 x 10 moolia "8 C 2,6 x 10 moolia D 1,2 x 10 ® moolia -9 E 4,5 x 10 moolia
I___I
35 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut tisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää lääkkeinä farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät 20 7 7 2 4 4 niitä seostuvan farmaseuttisen kantaja-aineen yhteydessä. Tämä kantaja-aine voi olla orgaanista tai epäorgaanista kantaja-ainetta, joka soveltuu annettavaksi sisällisesti (esim. suun kautta) tai parenteraalisesti, jolloin esi-5 merkkejä sellaisista kantaja-aineista ovat vesi, gelatiini, arabikumi, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstearaat-ti, talkki, kasvisöljyt, polyalkyleeniglykolit vaseliini jne. Farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa kiinteäksi muodoksi (esim. tableteiksi, lääkerakeiksi, peräpui-10 koiksi tai kapseleiksi) tai nestemäiseksi muodoksi (esim. liuoksiksi/ suspensioiksi tai emulsioiksi). Farmaseuttisia valmisteita voidaan käsitellä standardinmukaisin farmaseuttisin työmenetelmin kuten streriloimalla ja/tai ne voivat sisältää apuaineita kuten suojaavia aineita, 15 stabiloivia aineita, kostutusaineita tai emulgoivia aineita, suoloja osmoottisen paineen vaihtelemiseksi tai puskureita. Farmaseuttiset valmisteet voivat myös sisältää muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-20 tisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa täysikasvuisille päivittäisen annostuksen ollessa noin 0,1 mg-100 mg, ensisijaisesti noin 1 mg - 50 mg, kehon painon kiloa kohden. Päivittäinen annoste voidaan antaa yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina. On täysin ymmärrettävää, että edel-25 lä mainittu annosalue on annettu ainoastaan esimerkin muodossa ja sitä voidaan vaihdella pienemmäksi tai suuremmaksi riippuen sellaisista tekijöistä kuten annettavasta tietystä yhdisteestä tai suolasta, antotiestä, hoidettavan oireen vakavuudesta ja hoitavan lääkärin määrittelemästä 30 potilaan tilasta.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä.
Esimerkki 1 12,5 g 9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-datso/T, 2-a7ZIr 27diatsepiini-l(S)-karboksyylihappomono-35 hydraattia ja 1,8 g 2-okso-4-fenyylivoihappoa liuotettiin 6 mlraan 2-norm. natriumhydroksidiliuosta huoneen lämpötilassa. Lisättiin 0,3 g natriumsyaaniboorihydrdiä 2i 77244 ja seosta sekoitettiin 50 minuuttia. Sitten lisättiin edelleen 0,3 g natriumsyaaniboorihydridiä ja, edelleen 85 minuutin kuluttua, lisättiin vielä 0,3 g natriumsyaaniboorihydridiä ja 0,9 g 2-okso-4-fenyylivoihappoa.
5 pH säädettiin välille 7,5-8 lisäämällä natriumhydroksi- diliuosta ja seos jätettiin paikoilleen 3 päiväksi. Lisättiin 100 ml dietyylieetteriä, 20 ml vettä ja 30 g Duolite C225-ioninvaihtohartsia (H+-muotoa) ja seosta sekoitettiin hyvin 100 minuuttia. Eetterifaasi poistet-10 tiin ja hartsia sisältävä vesifaasi kaadettiin kolonniin, johon oli pantu edelleen 10 g edellä mainittua hartsia. Kolonni pestiin 80 ml:11a vettä ja sitten eluoitiin 200 ml:11a vettä, jossa oli 2 % pyridiiniä. Eluaatti haihdutettiin kuiviin ja saatiin 1,1 g raakaa 9(S)~ZI(R ja 15 S)-karboksi-3-fenyylipropyyliamino7-oktahydro-6,10-diok- so-6H-pyridatso/l, 2-a7/I ,_27diatsepiini-l (S) -karboksyyli-happoa.
Isomeeriseos erotettiin kolonneissa, joissa oli Amberlite XAD-2 polystyreeni-hartsia, käyttämällä elu-20 ointiin 0,1-molaarista ammoniakin vesiliuosta, jossa oli 5 % metanolia. Tuotteen diastereomeeri A eluoitui ennen tuotteen diastereomeeria B; diastereomeerin A Rf-arvo oli myös suurempi piidioksidi-ohutkerroskromatograafi-levyillä eluoitaessa butan-l-oli/vesi/etikkahappo-seok-25 sella (4:1:1). Saatiin 0,32 g diastreomeeria A ja 0,35 g diastreomeeria B ammoniumsuoloina, joista ammoniakki poistettiin Duolite C225-hartsin avulla käyttämällä eluointiin vettä, jossa oli 2 % pyridiiniä.
Lähtöaineena käytetty 9(S)-amino-oktahydro-6,10-30 diokso-6H-pyridatsoZI,2-£7ZI,£7diatsepiini-l(S)-karbok- syylihappo-monohydraattia valmistettiin seuraavasti: (A) Seosta, jossa oli 16 g L-glutamiinihappo-^-bentsyyliesteriä ja 11 g ftaalihappoanhydridiä, molemmat hienoina jauheina, sekoitettiin 20 ml:ssa tolueenia kie-35 humislämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin 50 ml tolueenia ja seos haihdutettiin kuiviin. Sitten lisättiin edelleen 80 ml tolueenia ja seos jätettiin kiteytymään. Kiteytet- 22 7 7 2 4 4 täessä uudelleen tolueenista saatiin 15 g ot(S) - (2-bents-yylioksikarbonyylietyyli)-1,3-dihydro-l,3-diokso-2-iso-indolietikkahappoa, jonka sulamispiste oli 96-98°C; = ~50,4° (c = 1 metanolissa).
5 (B) 56 g ot(S) - (2-bentsyylioksikarbonyylietyyli) - 1,3-dihydro-l,3-diokso-2-isoindolietikkahappoa sekoitettiin 500 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä 40 gramman kanssa fosforipentakloridia huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Lisättiin vielä 2 g fosforipentakloridia, seosta sekoitet-10 tiin 30 minuuttia, liukenematon kiinteä aine suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös haihdutettiin kahdesti kuiviin tolueenin kanssa, sitten se liuotettiin 262 mlraan dikloorimetaania ja jäähdytettiin jää/vesi-seoksessa. Seosta sekoitettiin lisättäessä 262 ml 15 dikloorimetaania, jossa oli 44 g tert.-butyyli-1-(bents-yylioksikarbonyyli)heksahydro-3-pyridatsiinikarboksylaat-tia, ja heti sen jälkeen 420 ml kyllästettyä natriumvety-karbonaatin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa, sitten laimennettiin etyyliasetaatilla 20 ja haihdutettiin osittain kunnes emulsio erottui. Orgaaninen faasi pestiin natriumdivetyfosfaatin vesiliuoksella, natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 1040 ml:aan metanolia ja hydrattiin ilmakehän pai-25 nessa 7,4 grammalla 10 %:ista palladium-puuhiiltä kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Katalyytti poistettiin ja suo-dosa haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 61 g raakaa gamma(S)-(6-tert.-butoksikarbonyyli-heksahydro-l-pyridat-sinyyli)karbonyyli-1,3-diokso-2-isoindoliinivoihappoa 30 (2 diastereomeeria). Kiteyttämällä etyyliasetaatti/dietyy- lieetteri-seoksesta saatiin 19 g S,S-iomeeria, jonka sulamispiste oli 132-134°C; = -54,4° (c = 0,5 meta nolissa) . Kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluointiin dietyylieetteriä saatiin S,R-isomeeria, jonka 35 sulamispiste oli 134-137°C (etyyliasetaatti/dietyylieet- teri-seoksesta); /pC7q^ = -6,2° (c = 0,5 metanolissa).
23 77244 (C) Seosta, jossa oli 2,2 g gamma(S)-(6S-tert.-butoksikarbonyyli-heksahydro-l-pyridatsinyyli)karbonyyli- 1,3-diokso-2-isoindoliinivoihappoa 60 ml:ssa kuivaa tetra-hydrofuraania 0°C:ssa, sekoitettiin 1,1 ml:n kanssa N- 5 etyylimorfoliinia ja 1,1 gramman kanssa fosforipentaklo-ridia. Tunnin kuluttua lisättiin edelleen 0,2 ml N-etyy-limorfoliinia ja 0,2 g, fosforipentakloridia, edelleen 5 tunnin kuluttua lisättiin vielä 0,15 ml N-etyylimorfo-liinia ja 0,15 g fosforipentakloridia. Seos jätettiin 10 paikoilleen huoneen lämpötilaan yön ajaksi, haihdutettiin kuiviin, jäännös laimennettiin 150 ml:11a etyyliasetaattia, liuos pestiin 1-norm. suolahapolla ja natrium-kloridiliuoksella ja sitten kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin 2,4 g raakaa 15 tert.-butyyli-oktahydro-6,10-diokso-9(S)-ftaali-imido- 6H-pyridatsoZJ~, 2-a//1,27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia. Puhdistuksen jälkeen kromatografioimalla silikageelillä, käyttämällä eluointiin dietyylieetteriä, ja kiteyttämällä etyyliasetaatti/dietyylieetteri-seoksesta, tuote suli 20 182-185°C:ssa; = -80,0° (c = 0,5 metanolissa) .
(D) 2,4 g tert.-butyyli-oktahydro-6,10-diokso-9 (S) -f taali-imido-6H-pyridatsoZI, 2-§7/J ,_27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia liuotettiin 20 mlraan trifluori-etikkahappoa. 80 minuutin kuluttua seos haihdutettiin 25 kuiviin ja jäännös haihdutettiin uudelleen kuiviin kahdesti tolueenista. Jäännöstä trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin 1,7 g oktahydro-6,10-diokso-9(S)-ftaali-imido-6H-pyridatso/X,2-a7/I,27diatsepiini-l(S)-karboksyylihappoa. Näyte, joka kiteytettiin uudelleen 30 asetoni/vesi-seoksesta, suli 307-310°C:ssa (hajoten);
LdCJ^Q = -1-39° (c = 0,5 dimetyyliformamidissa) .
(E) 4,9 grammaa oktahydro-6,10-diokso-9(S)-ftaali-imido-6H-pyridatso/l, 2-c[7^I,27diatsepiini-l (S) -karboksyylihappoa lämmitettiin 70°C:ssa 40 minuuttia 80 ml:ssa 35 etanolia 1,4 ml:n kanssa hydratsiinihydraattia. Seoksen annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan ja sitten haihdutettiin kuiviin. Lisättiin 100 ml 2-norm.
24 7 7 2 4 4 etikkahappoa, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 70 minuuttia ja sitten suodatettiin. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös haihdutettiin uudelleen kuiviin veden kanssa. Jäännös liuotettiin sitten 60 ml:aan läm-5 mintä vettä, suodatettiin, suodos konsentroitiin, jäännös laimennettiin 30 ml:11a etanolia ja jätettiin kiteytymään. Saatiin 2,65 g 9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/_l, 2-a//T,_27diatsepiini-1 (S) -karboksyylihappo-monohydraattia, jonka sulamispiste oli 195-200°C (hajoten); 10 Zp47q^ = “174,6° (c = 0,5 2-norm. suolahapossa).
Esimerkki 2 2,3 grammaa 9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/1,2-a7/_l, 27diatsepiini-l (S) -karboksyylihappo-monohydraattia sekoitettin huoneen lämpötilassa 25 ml:ssa 15 etanolia ja 5 ml:ssa vettä 1,1 gramman kanssa etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia ja 0,3 gramman kanssa natrium-syaaniboorihydridiä. Seuraavien 48 tunnin aikana lisättiin edelleen 8 g etyyli-2-okso-4-fenyylibutyraattia ja 1,5 g natriumsyaaniboorihydridiä viitenä eränä sekoitet-20 tuun seokseen, joka jätettiin sitten paikoilleen 3 päivän ajaksi. Seos haihdutettiin kuiviin, jäännös laimennettiin 120 ml :11a etyyliasetaattia ja liuos uutetttiin kahdella 50 ml:n erällä vettä ja 5 ml :11a kyllästettyä natriumvety-karbonaatin vesiliuosta. Vesiuute pestiin 3 0 ml :11a dietyy-25 lieetteriä, tehtiin sitten happameksi pH-arvoon 3-4 ja uutettiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja sen jälkeen 50 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 3,7 g raakaa 9(S)-/1R ja 30 S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliaminp7-oktahydro-6,10- diokso-6H-pyridatsoZi") 2-ςΓ7/Γ, 27diatsepiini-l (S) -karboksyyli-happoa diastreomeeriseoksena, joka voitiin erottaa piidi-oksidi-ohkokerroskromatograafilevyillä käyttämällä elu-ointiin dietyylieetteriä, jossa oli 10 % etikkahappoa.
35 Diastreomeerien erottaminen suoritettiin kromatografroi malla piidioksidikolonnissa käyttämällä eluointiin di- 23 7 7 2 4 4 etyylieetteriäf jossa oli 5-15 % etikkahappoa. Diastereo-meeri, jonka Rf-arvo oli alhaisempi (isomeeri B) , liuotettiin tolueeniin ja käsiteltiin kuivan kloorivedyn kanssa. Saatu liuos kiteytettiin uudelleen etanoli/etyy-5 liasetaatti-seoksesta , jolloin saatiin 9(S)-/1(R tai S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliaminq^-oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridatso^j, 2-aJt fl, 27diatsepiini-l (S) -karbok-syylihappo-hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 202-207°C (hajoten).
10 Esimerkki 3
Samalla tavalla kuten on selostettu esimerkin 1 ensimmäisessä kappaleessa, 1,13 grammasta 8{S)-amino- 2,3,6,7 ,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyratsolo-(\ ,2-a7^1,27diatsepiini-l(S)-karboksyylihappoa ja 2,7 15 grammasta 2-okso-4-fenyylivoihappoa saatiin 350 mg 8(S)-(l-karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5 ,9-diokso-lH,5H-pyratsolo/l,2-a7/l ,27di-atsepiini-1(S)-karboksyylihappoa lyofiilisena seoksena.
Lähtöaineena käytettyä 8(S)-amino-2,3,6,7,8.9-20 heksahydro-5 #9-diokso-lH,5H-pyratsolo^l ,2-a7^1,2^di- atsepiini-1(S)-karboksyylihappoa valmistettiin seuraavasti : (A) 17,2 g tert.-butyyliakrylaattia käsiteltiin diatsometaanin dietyylieetteriliuoksen kanssa kunnes kel-25 täinen väri säilyi lisäyksen jälkeen 2 minuutin ajan. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin, saatu öljy liuotettiin 300 ml:aan etanolia ja saatua liuosta hyd-rattiin 10 %:sella palladium-hiilellä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin.
30 Saatu öljy liuotettiin 260 ml:aan etyyliasetaattia ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 24 g natriumvetykarbo-naattia 260 ml.ssa vettä. Sekoitettu seos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 18,76 g bentsyyliklooriformiaattia 50 ml:ssa 35 etyyliasetaattia. Tunnin kuluttua orgaaninen kerros ero- 2« 77244 tettiin, pestiin 2-norm. suolahapolla ja natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy kromatografioitiin silika-geelillä. Eluoimalla etyyliasetaatti/n-heksaaniseoksel-5 la (ljl) saatiin 10 ,81 g (25 %) l-bentsyyli-3-tert.-bu- tyyli-1,3-pyratsolidiinidikarboksylaattia valkeana kiinteänä aineenaf jonka sulamispiste oli 55-57°C (dietyy-lieetteri/n-heksaani-seoksesta).
(B) Seosta, jossa oli 22,02 g oi. (S) - (2-bentsyy- 10 lioksikarbonyylietyyli)-1,3-dihydro-l,3-diokso-2-iso- indolietikkahappoa (valmistettu esimerkissä 1 selostetulla tavalla) 210 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä, sekoitettiin 15,01 gramman kanssa fosforipentakloridia 2,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suodos haihdutet-15 tiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kahdesti tolueeniin ja haihdutettiin kummallakin kerralla kuiviin, sitten se liuotettiin 110 ml:aan dikloorimetaania ja liuos jäähdytettiin 0°C:seen. Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa lisättäessä liuos, jossa oli 15,3 g l-bentsyyli-3-tert.-bu-20 tyyli-1,3-pyratsolidiinidikarboksylaattia 110 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten lisättiin 170 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Orgaaninen liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös uutet-25 tiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridi- liuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy kromatografioitiin silikagee-lillä. Eluoimalla etyyliasetaatti/n-heksaani-seoksella (1:1) saatiin 25,62 g (78 %) tert.-butyyli-l-bentsyyli-30 oksikarbonyyli-2-(5-bentsyylioksikarbonyyli-2-ftaali- imidobutyryyli)-3-pyratsolidiinikarboksylaattia (2 diastereomeeria) värittömänä öljynä.
(C) 24,97 g tert.-butyyli-l-bentsyylioksikarbo-nyyli-2-(5-bentsyylioksikarbonyyli-2-ftaali-imidobuty- 35 ryyli)-3-pyratsolidiinikarboksylaattia liuotettiin 250 ml:aan metanolia ja hydrattiin 2 grammalla 10 %:tista 27 77244 palladium-hiiltä. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 16 g (98 %) tert.-butyyli-2-(5-karboksi-2-ftaali-imidobuty-ryyli)-3-pyratsolidiinikarboksylaattia (2 diastereomee-5 ria) hartsin muodossa, (D) Sekoitettu liuos, jossa oli 3,45 g tert.-bu-tyyli-2-(5-karboksi-2-ftaali-imidobutyryyli)-3-pyratso-lidiinikarboksylaattia ja 0,92 g N-etyylimorfoliinia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin 0°C:seen ja käsiteltiin 1,66 gramman kanssa fosforipentakloridia. Tunnin kuluttua lisättiin edelleen 0,92 g N-etyylimorfo-liia ja 1,66 g fosforipentakloridia, ja edelleen tunnin kuluttua lisättiin toiset 0,92 g N-etyylimorfoliinia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös 15 jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin.
Orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy kromatografioitiin silikageelillä. Eluoimalla dietyylieetterillä saatiin 20 ensin 1,1 g (33 %) tert.-butyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5 ,9-diokso-8 (S) -f taali-imido-lH ,5H-pyratsolo^l ,2-a^[l ,2\J-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia valkeana vaahdon muodossa ja sitten 0,52 g (15 %) tert.-butyyli-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-8(S)-ftaali-imido-lH,5H-pyratsolo-25 /1,2-a/^l/2/diatsepiini-l(R)-karboksylaattia valkean kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 180 -181°C (etyyliasetaatti/n-heksaaniseoksesta), (E) Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1(D) 3,72 grammasta tert.-butyyli-2,3,6,7,8,9-heksa- 50 hydro-5,9-diokso-8(S)-ftaali-imido-lH,5H-pyratsolo^l ,2-a7~ (1,2/diatsepiini-l(S)-karboksylaattia ja 30 mlssta tri-fluorietikkahappoa saatiin 2,09 g (65 %) 2,3,6,7,8,9-hek-sahydro-5,9-diokso-8(S)-ftaali-imido-lH,5H-pyratsolo-,2-sl/(l ,27diatsepiini-3,,(.S) -karboksyylihappoa valkean 55 kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 232-233°C (asetonitriilistä).
28 7724 4 (F) Samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 1(E), mutta suorittamalla käsittely hydratsiinihydraatilla huoneen lämpötilassa 70°C:n asemesta, 3,57 grammasta 2.3.6.7.8.9- heksahydro-5,9-diokso-8(S)-ftaali-imido-lH,5H-5 pyratsolo/1,2-aJ/l,27diatsepiini-l(S)-karboksyylihappoa saatiin 2,0 g (88 %) 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-heksahydro- 5.9- diokso-lH,5H-pyratsolo^l,2-äT/,27diatsepiini-l(S) -karboksyylihappoa lyofilisoituneen kiinteän aineen muodossa.
Esimerkki 4 10 5,94 g tert.-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,10- diokso-6H-pyridatso/l", 2-a//f, 27diatsepiini-l (S) -karbok-sylaattia, 5,42 g etyyli-2-bromi-4-fenyylibutanoaattia ja 2,0 g trietyyliamiinia liuotettiin 65 ml:aan asetonit-riiliä ja liuosta kiehutettiin paluujäähdyttäjän alla 15 17 tuntia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös jaet tiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 2-norm. etikkahapon vesiliuoksella ja natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöksestä eristettiin, 20 silikageeli-kolonnissa kromatografioinnin jälkeen, eluoin-tiin dietyylieetteri/n-heksaaniseosta käyttäen, 3,1 g tert.-butyyli-9(S)-ZT(R)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipro-pyyliamin&7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZl·, 2~ä7 ZT~,_27~ diatsepiini-1(S)-karboksylaattia hartsina ja 3,25 g tert.-25 butyyli-9(S)-β. (S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliami-nö7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/r, 2-a7/JT,27diatse-piini-1(S)-karboksylaattia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli heksaanilla käsittelemisen jälkeen 55-58°C.
Lähtöaineena käytettyä tert.-butyyli-9(S)-amino-30 oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso^T, 2-a/[J., 27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia valmistettiin seuraavasti: 8,54 g tert.-butyyli-oktahydro-6,10-diokso-9(S)-ftaali-imido-6H-pyridatso/T,2-äJ/Γ, 27-diatsepiini-l(S)-karboksylaattia suspendoitiin 85 ml:aan etanolia ja lisät-35 tiin 2 ml hydratsiinihydraattia. Seosta sekoitettiin 20°C:ssa 2,5 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jään- 29 77244 nöstä sekoitettiin 20°C:ssa tunnin ajan 2-norm. etikkaha-pon vesiliuoksen kanssa ja sitten suodatettiin. Suodos tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute kuivattiin 5 ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 5,9 g tert.-bu-tyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-ZJ,2-s7ZJ,27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia hartsina.
Esimerkki 5 131,8 g tert.-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,ΙΟΙ 0 diokso-6H-pyridatso/l,2-KJ/T, 27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia ja 61,6 ml trietyyliamiinia liuotettiin 2,8 litraan asetonitriiliä. Liuosta käsiteltiin 150,9 gramman kanssa etyyli-2(R)-trifluorimetaanisulfonyylioksi-4-fe-nyylibutanoaattia ^valmistettu standardin mukaisin mene-15 ternin 2(R)-hydroksi-4-fenyylivoihapost£7 ja seosta sekoitettiin 20°C:ssa 90 minuuttia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt öljy jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös suodatettiin lyhyen si-20 likageeli-kolonnin läpi käyttämällä eluointiin etyyliase-taatti/n-heksaani-seosta (3:1). Haihduttamalla eluaatti kuiviin saatiin 187,5 g tert.-butyyli-9(S)-/1(S)-etoksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliaminö7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZT, 2-£7/r»27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia. 25 Esimerkki 6 13,7 g tert.-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZT, 2-a7/1,27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia ja 29 g etyyli-2-okso-4-fenyylibutanoaattia sekoitettiin 20°C:ssa 17 tuntia 200 ml:ssa tetrahydro-30 furaania, jolloin läsnä oli 15 g jauhettua 4A-molekyyli-seulaa. Tunnin väliajoin lisättiin viisi 1,5 gramman erää natriumsyaaniboorihydridiä ja sekoittamista jatkettiin edelleen 2 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja natriumkar-35 bonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografioitiin 30 77244 silikageelillä käyttämällä eluointiin dietyylieetteri/n-heksaani-seosta, jolloin saatiin 4,8 g tert.-butyyli-9(S)-/J-(R)~etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyllaminä7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZly 2-a//l~,27diatse-5 piini-1(S)-karboksylaattia ja 4,1 g tert.-butyyli-9(S)-Π- (S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino7-oktahyd-ro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZI~f 2-ä7/T,27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia.
Esimerkki 7 10 2,0 g tert.-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,10- diokso-6H-pyridatso/l.2-ä7/T, 2~7diatsepiini-l(S)-karboksylaattia ja 4,2 g etyyli-2-okso-4-fenyylibutanoaattia liuotettiin 50 ml:aan etanolia, jossa oli 5 ml etikka-happoa. Lisättiin 4 g jauhettua molekyyliseulaa ja seos-15 ta hydrattiin 10 %:isella palladium-hiilellä 20°C:ssa 4 ilmakehän paineessa 40 tuntia. Suodattamalla ja haihduttamalla sen jälkeen kuiviin saatiin öljyistä jäännöstä, joka kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä eluointiin etyyliasetaatti/n-heksaani-seosta.
20 Saatiin 950 mg tert.-butyyli-9(S)-£T(R)-etoksikarbonyy- li-3-fenyylipropyyliamino/'-ok tahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T, 2-a7/T~, 2~7diatsepiini-l (S) -karboksylaattia ja 870 mg tert .-butyyli-9 (S) -β. (S) -etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamin57-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-25 datso/Γ, 2-ä//r, 27diatsepiinl-l (S) -karboksylaattia.
Esimerkki 8 860 mg tert.-butyyli-9(S)-/l(S)-etoksikarbonyy-1i-3-fenyy1ipropyy1iamlno7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T", 2-ä7/T, 27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia 30 liuotettiin 1 ml:aan etikkahappoa ja liuosta käsiteltiin 4 ml:n kanssa 45 %:ista bromivedyn etikkahappoliuosta. Liuoksen annettiin olla paikoillaan 20°C:ssa tunnin ajan ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin dietyylieetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin 35 saatiin 840 g 9(S)~/J(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipro-pyyliamino/-ok tahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZr> 2-jä7~ 3i 77244 ΖΓ, 2~7diatsepiini-l (S) -karboksyylihappo-hydrobromidia, jonka sulamispiste oli 216-218°C (etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
Esimerkki 9 5 Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on selostet tu 5,4 grammasta tert.-butyyli-9(S)-/T(R)-etoksikarbo-nyyli-3-fenyylipropyyliaminö7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZT, 2-a7ZJ/_Z7diatsepiini-l (S) -karboksylaattia saatiin 4,41 g 9 (S) -q (R) -etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyy-10 liaminoy-oktahydro-e , 10-diokso-6H-pyridatsoZJ~, 2-a7ZT/ 27~ diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo-hydrobromidia, jonka sulamispiste oli 201-203°C (etanoli/etyyliasetaatti-seok-sesta).
Esimerkki 10 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 on selostetu 5,34 grammasta 2-okso-4-fenyylivoihappoa ja 2,97 grammasta tert.-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T, 2-57ZJ”, 27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia saatiin 1,7 g tert.-butyyli-9(S)-Il (R)-karboksi-3-fenyyli-20 propyyliamind7~oktahydro-6, 10-diokso-6H-pyridatsoZl, 2-I~7-/T,_27diatsepiini-1 (S) -karboksylaattia ja 1,75 g tert.-butyy-11-9(S)-£I(S) -karboksi-3-fenyylipropyyliamirtö7-oktahydro- 6.10- diokso-6H-pyridatsoZI,2-aJ/l, 27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia, jotka kummatkin diastereomeerit eristettiin 25 silikageelillä kromatografioinnin jälkeen hartseina.
Esimerkki 11 500 mg tert.-butyyli-9(S)~Zl(S)-karboksi-6-fenyy-lipropyyliamino/-oktahydro-6,lO-diokso-öH-pyridatso-ZT/ 2-äJ (1, 27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia liuotettiin 30 dietyylieetteriin ja käsiteltiin 20°C:ssa fenyylidiatso-· metaanin dietyylieetteri-liuoksen kanssa. Liuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä eluointiin etyyliasetaatti/n-heksaani-35 seosta (1:1), jolloin saatiin 430 mg tert.-butyyli-9(S)—/1 (S) — bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliaminQ7~oktahydro- 6.10- diokso-6H-pyridatso/r, 2-_a7Z?» Z7diatsepiini-3{S) -karboksylaattia hartsia.
32 77244
Esimerkki 12 410 mg tert.-butyyli-9(S)-/1(S)-bentsyylioksi-karbonyyli-3-fenyylipropyyliamino/-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T, 2-ä7/J"» £7diatsepiini-l (S) -karboksylaat-5 tia käsiteltiin 3 ml:n kanssa trifluorietikkahappoa, liuos jätettiin paikoilleen 20°C:seen 1,5 tunnin ajaksi ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt vaahto liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin kloorivedyn etyyliasetaattiliuosta. Saostunut kiinteä aine suodatet-10 tiin erilleen, jolloin saatiin 330 mg 9(S)-/I(S)-bentsyy-lioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-eH-pyridatso/JT, 2-äJ/J, 27diatsepiini-l (S) -karboksyy-1ihappo-hydrokloridia valkeana kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 198-202°C.
15 Esimerkki 13 260 mg 9(S)-/I(S)-bentsyylioksikarbonyyli-3-fe-nyylipropyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-/1,2-äJ £T, 27diatsepiini-l (S) -karboksyylihappoa liuotettiin dietyylieetteriin ja liuosta käsiteltiin 20°C:ssa 20 diatsometaanin dietyylieetteriliuoksen kanssa. 10 minuutin kuluttua liuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kro-matografroimalla jäännös-hartsi silikageelillä käyttämällä eluointiin etyyliasetaatti/heksaani-seosta (1:1) 25 saatiin 180 mg metyyli-9(S)~/l(S)-bentsyylioksikarbonyyli- 3-£enyylipropyyliaminö7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridat-so/T,2-ä7/T, 27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia värittömänä hartsina.
Esimerkki 14 30 170 mg metyyli-9(S)-/T(S)-bentsyylioksikarbonyyli- 3-fenyy1ipropyy1iamino7-oktahvdro-6,10-diokso-6H-pyri-datsoZT,2-£7ZI"»27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia liuotettiin 5 ml:aan etikkahappoa ja hydrattiin 10 %:isella palladium-hiilellä 20°C:ssa ilmakehän paineessa 17 tuntia. 35 Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja li- 33 7 7 2 4 4 sättiin kloorivedyn etyyliasetaattiliuosta. Saostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen, jolloin saatiin 85 mg metyyli-9(S)~Z1(S)-karboksi-3-fenyylipropyyliami-no/-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZjr, 2~ä7/l > 27diatse-5 piin.i-1 (S) -karboksylaattia valkeana kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli diffuusio.
Esimerkki 15 715 mg 9(S)-/T(R) ja S)-etoksikarbonyyli-3-fe-nyy1ipropyy1iamind7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-10 /Τ', jT7diatsepiini-l (S)-karboksyylihappoa liuotet tiin dietyylieetteriin ja liuosta käsiteltiin diatsome-taanin dietyylieetteriliuoksen kanssa. Diastereomeerit erotettiin kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluointiin etyyliasetaatti/n-heksaani-seosta (1:1) 15 ja eristettiin kiteisinä hydrokloridisuoloina etyyliasetaatista, jolloin saatiin metyyli-9(S)-/T(R)-etoksikar-bonyyli-3-fenyylipropyyliamino/-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T7 2-_ä7/f, 27diatsepiini-l (S) -karboksylaatti-hydrokloridia, jonka sulamispiste oli 161-163°C (hajo-20 ten) ja metyyli-9(S)-/I(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyyli-propyyliaminö7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-/T~, 2-ä7/r. 27diatsepiini-l (S) -karboksylaatti-hydroklori-dia, jonka sulamispiste oli 175-178°C (hajoten) .
Esimerkki 16 25 500 mg 9(S)-/X(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipro pyy liamino7oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridatsoZT, 2-ä7 fl,27-diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa liuotettiin 30 ml:aan etanolia ja liuos kyllästettiin kuivalla kloorivedyllä.
17 tuntia 20°C:ssa paikoillaan ollut liuos haihdutet-30 tiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin dietyylieetterin kanssa. Suodattamalla saatiin etyyli-9(S)-ZT(S)-etok-sikarbcmyyli-3-fenyylipropyyliamind7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZr, 2~ä7/T. 2Tdiatsepiini-l(S)-karboksylaatti-hydrokloridia valkeana kiinteänä aineena, jonka sulamis-35 piste oli 187-189°C (hajoten).
34 7 7 2 4 4
Esimerkki 17 487 mg tert.-butyyli-9(S)-/T(S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-datso/Γ^ 2-a7[Ϊ, 27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia liuo-5 tettiin metanoliin ja liuos kyllästettiin ammoniakilla.
Seoksen annettiin olla paikoillaan 0°C:ssa 15 päivää ja sitten se haihdutettiin kuiviin. Kromatografioimalla jäännös silikageelillä käyttämällä eluointiin etyyli-asetaatti/n-heksaani-seosta (3:1), saatiin 340 mg tert♦-10 butyyli-9 (S) -/J. (S) -karbamoyy.li-3-fenyylipropyyliaminö7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZr, 2-^7/T, 27diatse-piini-1(S)-karboksylaattia hartsina.
Esimerkki 18
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on selostettu 15 260 mg:sta tert.-butyyli-9(S)-ZI(S)-karbamoyyli-3-fe- nyylipropyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-/T,2-ä7/T,27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia saatiin 250 mg 9(S)-/X (S)-karbamoyyli-3-fenyylipropyyliamino7-oktahydro- 6,10-diokso-6H-pyridatsoZJ,2-ä7/I,Z7diatsepiini-1(S)-kar-20 boksyylihappo-hydrobromidia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 170-190°C (hajoten) (etanoli/etyyliasetaat-ti-seoksesta.
Esimerkki 19
Samalla tavalla kuin esimerkissä 17 on selostet-25 tu 487 mg:sta tert.-butyyli-9(S)-{1(S)-etoksikarbonyy- li-3-fenyylipropyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T~, 2-ä7/T",j27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia, käyttämällä etyyliamiinin etanoliliuosta, saatiin 260 mg tert.-butyyli-9(S)~ZT(S)-etyylikarbamoyyli-3-fenyylipro-30 pyyliaminö7-oktahydro-6 , lO-diokso-eH-pyridatso/TT, 2-a7- LT, f7diatsepiini-l(S)-karboksylaattia hartsin muodossa.
Esimerkki 20
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on selostettu 210 mg:sta tert.-butyyli-9(S)-/I(S)-etyylikarbamoyyli-35 3-fenyylipropyyliaminp7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri- datso/J", 2-a7ZT, 27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia saatiin 180 mg 9(S)-ZI(S)-etvvlikarbamovyli-3-fenvylipropyyliami- 35 77244 no7-oktahvdro-6,10-diökso-6H-pyridatsoZr, 2-a7ZX,27diat-sepiini-1(S)-karboksyylihappoa valkeana kiinteänä aineena, joka hajaantui etanoli/etyyliasetaattiseoksesta kiteyttämisen jälkeen 170°C:n yläpuolella.
5 Esimerkki 21
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu 241 mg:sta 9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridat-so/T,2-ä/Zif27diatsepiini-l(S)-karboksyylihappoa ja 576 mg:sta 2-okso-5-fenyylivaleriaanahappoa saatiin 10 100 mg 9(S)~Z1(R) ja S)-karboksi-4-fenyylibutyyliamind7- oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l, 2-a7 JT,_2[7diatse-piini-1(S)-karboksyylihappoa valkeana kiinteä aineena.
Esimerkki 22
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu 15 241 mg:sta 9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso- ΖΓ/ 2-A7Zr,^7diatsepiini-l (S) -karboksyylihappoa ja 612 mgrsta natriumfenyylipyruvaatti-monohydraattia saatiin 110 mg 9(S)-/I(R ja S)-karboksi-2-fenyylietyyliaminö7-oktahydro- 6,10-diokso-6H-pyridatsoZ3-»2-ä7/T,27diatsepiini-l (S) -20 karboksyylihappoa valkeana kiinteänä aineena.
Esimerkki 23
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on selostettu 241 mg:sta 9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-/Γ, 2—äy/T^JZdiatsepiini-l(S)-karboksyylihappoa ja 432 mg:sta 25 2-okso-5-metyylikapronihappoa saatiin 68 mg 9(S)-Π- (R ia S)-karboksi-4-metyylipentyyliaminö7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZT^ 2-a7</X~/_27diatsepiini-l (S) -karboksyylihappoa valkeana kiinteä aineena.
Esimerkki 24 30 Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 on selostettu 2,97 grammasta tert.-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/ii 2-ä?ZI~> 27diatsepiini-l (S) -karboksy-laattia ja 2,6 grammasta etyyli-2-bromi-5-metyyliheksa-noaattia saatiin 1,5 g (33 %) tert.-butyyli-9(S)-ZT(R)-35 etoksikarbonyyli-4-metyylipentyyliamin07-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/r'. 2-ä7/T. 27diatsepiini-l (S) -karboksy-laattia ja 1,6 g (35 %) tert.-butyyli-9(S)~/T(S)-etoksi- 36 7 7 2 4 4 karbonyyli-4-metyylipentyyliamind7~oktahydro-6·10~diokso- 6H-pyridatso/l, 2-aJH, 27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia, kumpaankin vaaleankeltaisina öljyinä.
Esimerkki 25 5 Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on selostettu 1,0 grammasta tert.-butyyli-9(S)-ZJ(R)-etoksikarbonyyli- 4-metyylipentyyliamino/-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-datso2-slJ/1,27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia saatiin 0,4 g (38 %) 9 (S) -/X(R)-etoksikarbonyyli-4-metyyli-10 pentyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/r, 2-aJ-/T, J7diatsepiini-1(S)-karboksyylihappo-hydrobromidia valkeana kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 220-221°C (etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
Esimerkki 26 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on selostettu 1 grammasta tert .-butyyli-9 (S)-/]T(S)-etoksikarbonyyli- 4-metyy1ipentyv1iaminö7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-datso^/T", 2-aJ/T, 27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia saatiin 0,74 g (70 %) 9(S)~/T(S)-etoksikarbonyyl·i-4-metyyl·i-20 pentyyliaminp7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l~, 2-ä7~ /1", 27diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo-hydrobromidia valkeana kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 209-210°C (etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
Esimerkki 27 25 Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 on selostettu 4,45 grammasta tert.-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/TT2-a7/3T, 27diatsepiini-l (S)-karboksylaattia ja 7,21 grammasta etyyli-4-(4-kloorifenyyli)- 2-okso-butanoaattia saatiin 2,13 g (27 %) tert.-butyyli-30 9(S)-/J-(4-kloorifenyyli)-1(R)-etoksikarbonyylipropyyli- amino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZX~/ 2-ä7ZT, £7-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 82-83°C (dietyylieetteri/n-heksaani-seok-sesta) ja 1,49 g (19 %) tert.-butyyli-9-(S)- ET- (4-kloori-35 fenyyli)-1(S)-etoksikarbonyyli-propyyllaminö7-oktahydro- 6,10-diokso-6H-pyridatsoir, 2-ä7v£T,27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 86-88°C (dietyylieetteri/n-heksaani-seoksesta).
37 7 7 2 4 4
Esimerkki 28
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on selostettu 1,28 grammasta tert.-butyyli-9(S)-[2-(4-kloorifenyyli)-1(S)-etoksikarbonyylipropyyliaminö7-oktahydro-6,10-diokso-5 6H-pyridatso/T, 2-ä/IT, 27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia saatiin 0,78 g (57 %) 9(S)~ZJ~ (4-kloorifenyyli-l(S)-etoksikarbonyyl ipropyyliaminö7oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-datso/T, 2-c1/IS· 27diatsepiini-l(S)-karboksyylihappoa valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 224-225°C, (etano-10 li/etyyliasetaatti-seoksesta).
Esimerkki 29
Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 on selostettu 4,45 grammasta tert.-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diQkso-6H-pyridatso/T", 2-a7/I~f 27diatsepiini-l (S) -karboksy-15 laattia ja 5,66 grammasta etyyli-4-(4-metoksifenyyli)-2- okso-butanoaattia saatiin 1,21 g (16 %) tert.butyyli-9(S) -g(R)-etoksikarbonyyli-3-(4-metoksifenyyli)-propyyliami-no7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T, 2-a~7 /T,j7diatse-piini-1(S)-karboksylaattia valkeina kiteinä, joiden sula-20 mispiste oli 73-74°C (dietyylieetteri/n-heksaaniseoksesta) ja 0,81 g (10 %) tert.-butyyli-9 (S) -/J. (S) -etoksikarbonyyli-3- (4-metoksifenyyli)-propyyliaminQ/-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZT, 2-^ä7/T, 27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia valkeina neulasina, joiden sulamispiste oli 100-25 101,5°C (dietyylieetteri/n-heksaani-seoksesta).
Esimerkki 30
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on selostettu 0,71 grammasta tert.-butyyli-9(S)-/1(S)-etoksikarbonyyli- 3-(4-metoksifenyyli)propyyliamino/-oktahydro-6,10-diokso-30 6H-pyridatso/T^2-~a7TT. 27diatsepiini-l (S) -karboksylaattia saatiin 0,49 g (66 %) 9 (S) -/I~(S) -etoksikarbonyyli-3 - (4-metoksifenyyli)propyyliaminjö7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T, 2-Ä7ZT»-27diatsepiini-l (S) -karboksyylihappo-hydrobromidia valkeana kiinteänä aineena, jonka sulamis-35 piste oli 123-127°C (etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
38 7 7 2 4 4
Esimerkki 31
Samalla tavalla kuin esimerkissä 6 on selostettu 4,45 grammasta tert.-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso^l, 2-a} fl, 2/7diatsepiini-l (S) -karboksy-5 laattia ja 8,46 grammasta etyyli-4-bifenylyyli-2-okso- butanoaattia saatiin 1,83 g (22 %) tert.-butyyli-9(S) -fi>- (4-bifenvlvvli) -1 (R) -etoksikarbonwlipropwliaminq?-oktahydro-6,10-diokso-6H-pvridatso^l.2-a7^1,27diatsepii-ni-1(S)-karboksylaattia valkeina kiteinä, joiden sulamis-10 piste oli 136-139°C (dietyylieetteristä) ja 1,56 g (18 %) tert-butyyli-9(S)-^3-(4-bifenvlvvli)-1(S)-etoksikarbo-nyylipropyyliamino?-oktahvdro-6,10-diokso-6H-pvridatso-fl ,2-a? fl .27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 101-103°C (dietyylieet- 15 teristä).
Esimerkki 32
Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on selostettu 1,36 grammasta tert.-butyyli-9(S)-^3-(4-bifenylyyli)-1(S)-etoksikarbonyylipropyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-20 öH-pyridatso^i,2-a.)fl ,2.7diatsepiini-l(S)-karboksylaat tia saatiin 0,63 g (45 %) 9(S)-fl-(4-bifenvlvvli)-1(S)-etoksikarbonyylipropyyliamino7-oktahvdro-6, 10-diokso-6H-pyridatso,/! ,2-a? fl f2?cliatsepiini-l (S) -karboksvvlihappo-hydrobromidia hygroskooppisena valkeana kiinteänä ainee-2 5 na.
Esimerkki 33
Samalla tavalla kuin esimerkissä 5 on selostettu 1,78 grammasta tert,-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridatso/lL ,2-a7/l,27diatsepiini-l (S) -30 karboksylaattia ja 2,62 grammasta etyyli-2(R,S)-trifluo-rimetaanisulfonyylioksi-6-ftaali-imidoheksanoaattia saatiin 1,62 g (46 %) tert.-butvvli-9(S)-/l(R)-etoksikarbo-nyyli-5-ftaali-imidopentyyliamino7-oktahvdro-6.10-diokso-6H-pyridatso^j,2-aJ flr27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia 35 ja 1,58 g (45 %) tert.-butyyli-9(S)-^1(S)-etoksikarbo- 39 7 7 2 4 4 nyyli-5-ftaali-imidopentyyliaminc>7~oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso^lt2-a7^1^27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia, kumpiakin vaaleankeltaisina öljyinä.
Esimerkki 34 5 Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on selostet tu 1,9 grammasta tert.-butyyli-9(S)-ζΐ(R)-etoksikarbo-nyyli-5-ftaali-imidopentyyliaming7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso^l ,2-a/(1,27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia saatiin 1,36 g (69 %) 9(S)-fl (R)-etoksikarbonyyli-5-ftaa-10 li-imidopentyyliamino7~oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso- (1,2-a] (1,27diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo-hydrobro-midia valkeana kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 207-208°C (etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
Esimerkki 35 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 8 on selostet tu 1,79 grammasta tert.-butyyli-9(S)-ζΐ(S)-etoksikarbonyyli -5-ftaali-imidopentyyliaminq7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso^l ,2-a.)(Ύ , 2,7diatsepiini-l (S) -karboksylaattia saatiin 1,36 g (73 %) 9(S)-/1(S)-etoksikarbonyyli-5-20 f taali-imidopentyyliamino,7-oktahydro-6 ,10-diokso-6H- pyridatso/1,2-a7/l,27diatsepiini-l(S)-karboksyylihappo-hydrobromidia valkeana kiinteänä aineena,jonka sulamispiste oli 227-229°C (etanoli/etyyliasetaatti-seoksesta).
Esimerkki 36 25 Liuosta, jossa oli 1,15 g tert. -butyyli-8(S)-ami- no-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyratsolo-^1,2-a7^1,27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia ja 3,10 g etyyli-2-okso-4-fenyylibutanoaattia 50 ml:ssa etanolia, hydrattiin 1,0 grammalla 10 %:ista palladium-hiiltä mole-30 kyyliseulan läsnäollessa 4 ilmakehän paineessa 48 tuntia.
Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin silikageelil-lä, jolloin saatiin 0,18 g tert.-butyyli-8(S)~/l(R)~ etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino7-2,3,6 ,7,8,9-heksa-3 5 hydro-5 ,9-diokso-lH ,5H-pyratsoloTl ,2-aJ ,2,/diatsepiini- 4o 77244 1(S)-karboksylaattia vaaleankeltaisena öljynä ja sen jälkeen 0,19 g tert.-butyyli-8(S)-fl (S)-etoksikarbonyy-li-3-fenyylipropyyliaminq7~2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyratsolo/l,2-a7/1,27diatsepiini-l(S)-5 karboksylaattia vaaleankeltaisena öljynä.
Lähtöaineena käytettyä tert.-butyyli-8(S)-amino-2,3,6,7/8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyratsolo^l,2-a) -0 '2M atsepiini-1(S)-karboksylaattia valmistettiin seuraavasti : 10 2,48 grammaa tert.-butyyli-2 ,3,6,7,8 ,9-heksahydro- 5,9-diokso-8 (S) -ftaali-imido-lH,5H-pyratsolo^l ^-a^^l ,2)-diatsepiini-1(S)-karboksylaattia ^valmistettu esimerkissä 3(D) selostetulla tavalla^ sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia 80 mlrssa etanolia 0,3 gramman kans-15 sa hydratsiinihydraattia ja sitten seos haihdutettiin kuiviin. Lisättiin 90 ml 2-norm. etikkahappoa, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja sitten suodatettiin. Suodos tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja sitten uutettiin kahdesti dikloori-20 metaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,58 g (93 %) tert.-butyyli-8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH,5H-pyratsolo^l ,2-a) (l ,2/diatse-piini-1(S)-karboksylaattia hartsina.
25 Esimerkki 37
Liuosta, jossa oli 0,15 g tert.-butyyli-8(S)-(l (S)-etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliaminq7-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-diokso-lH , 5H-pyratsolo^l,2-a} ζ\ ,2^/diatse-piini-1(S)-karboksylaattia 0,3 ml:ssa etikkahappoa, kä-30 siteltiin huoneen lämpötilassa 0,5 tunnin ajan 1,3 ml:n kanssa 45 %:ista bromivedyn etikkahappoliuosta. Sitten seos haihdutettiin kuiviin ja saatua öljyä trituroitiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 0,11 g (65 %) [8 (S) -etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino^-2 ,3,6,7,8,9-3 5 heksahydro-5,9-diokso-lH /SH-pyratsolo/l, 2-a7/*l ,2ydiatse-piini-1(S)-karboksyylihappo-hydrobromidia väriltään vaa- 4i 772 4 4 lean nahanruskeana kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 207-210°C.
Esimerkki 38
Seosta, jossa oli 1,27 g bentsyyli-9(S)-amino-okta-5 hydro-10-okso-6H-pyridatso^l,2-aJ fl ,27diatsepiini-l(S) - karboksylaattia, 1,36 g etyyli-2(R)-trifluorimetaanisul-fonyylioksi-4-fenyylibutanoaattia ja 0,4 g trietyyliamii-nia 10 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla 10 kuiviin ja jäännös jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Sen jälkeen kun oli puhdistettu kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluointiin etyyliasetaatti/n-heksaani-seosta 15 (1:1), saatiin 1,55 g bentsyyli-9(S) -Λ(?ι-e toksikarbo- nyyli-3-fenyylipropyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridat-so^l ,2-a),27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia värittömänä öljynä.
Lähtöaineen käytettyä bentsyyli-9(S)-amino-okta-20 hydro-lO-okso-öH-pyridatso^l ,2-a} fl,27diatsepiini-l(S) -karboksylaattia valmistettiin seuraavasti: (A) Seosta, jossa oli 2 g ^(S)-(3-bromipropyyli)- 1,3-diokso-2-isoindoliini-etikkahappoa 15 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä, sekoitettiin 1,34 gramman kanssa fos-25 foripentakloridia huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös haihdutettiin uudelleen kaksi kertaa kuiviin tolueenin kanssa ja liuotettiin sitten 25 ml:aan dikloorimetaania. Liuosta sekoitettiin lisättäessä 1,64 g tert.-butyyli-l-bentsyyli-30 oksikarbonyyli-heksahydro-3-pyridatsiinikarboksylaattia 10 ml:ssa dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 25 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sitten kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin natrium-35 kloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Sen jälkeen kun oli puhdistettu kroma- 42 77244 tografioimalla silikageelillä käyttämällä eluointiin tolueeni/asetonitriili-seosta (4:1), saatiin 2,4 g (75 %) 1- bentsyyli-3-tert,-butyyli-2-(5-bromi-2-ftaali-imido-valeryyli)-1,3-pyridatsiinidikarboksylaattia (2 diaste- 5 reomeeria) öljynä.
(B) 2,37 g l-bentsyyli-3-tert.-butyyli-2-(5-bromi- 2- ftaali-imidovaleryvli)-1,3-pyridatsiinidikarboksylaat-tia (2 diastereomeeria) liuotettiin 25 ml:aan etanolia ja liuosta hydrattiin ilmakehän paineessa 50 mg:11a 10 10 %:ista palladium-hiiltä kunnes vedyn sitoutuminen oli päättynyt. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suo-dos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,79 g (96 %) tert.-butyyli-2-(5-bromi-2-ftaali-imidovaleryyli)-3-pyridatsiinikarboksylaattia (2 diastereomeeria) öljynä.
15 (C) 15 g tert.-butyyli-2-(5-bromi-2-ftaali-imido valeryyli ) -3-pyridatsiinikarboksylaattia (2 diastereomeeria) liuotettiin 200 ml:aan kuivaa dimetyyliformami-dia ja liuosta sekoitettiin 80°C:ssa 60 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös jaettiin 20 veteen ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Sen jälkeen kun jäännös oli puhdistettu kromatografioimalla silikageelillä käyttämällä eluointiin tolueeni/etikkahappo-seosta (4:1), saatiin 3,6 g 25 (33 %) oktahydro-10-okso-9(S)-ftaali-imido-6H-pyridatso- (\ ,2-&y(l, 2/?diatsepiini-l (S) -karboksyylihappoa valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 256-258 C (etyyliasetaat-ti/n-heksaani-seoksesta) ja 1,4 g (13 %) oktahydro-10-okso-9 (S) -ftaali-imido-6H-pyridatso^”l , 2-a7,2^diatse-30 piini-1(R)-karboksyylihappoa valkeina kiteinä, joiden sulamispiste oli 241-244°C (etyyliasetaatti/n-heksaani-seoksesta).
(D) 3,57 g oktahydro-10-okso-9(S)-ftaali-imido-6H-pyridatso^l ,Ι-ά)£\., 2,7diatsepiini-l (S) -karboksyylihap-35 poa liuotettiin 25 ml*aan 0,4-mol. natriumhydroksidin 43 7 7 2 4 4 etanoliliuosta ja lisättiin 0,5 g hydratsiinihydraattia 25 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Lisättäessä 80 ml 2-norm. etikkahappoa, seosta sekoitettiin 5 huoneen lämpötilassa 3 tuntia ja sitten suodatettiin.
Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös pantiin kolonniin, jossa oli 40 g Duolite C225-ioninvaihtohartsia (H+-muotoa). Kolonni eluoitiin vedellä, jossa oli 2 % pyridiiniä ja eluaatti haihdutettiin kuiviin, jolloin 10 saatiin 1,7 g (75 %) 9(S)-amino-oktahydro-10-okso-6H- pyridatso^l,2-a7 fi- ^^diatsepiini-l(S)-karboksyylihappoa valkeana kiinteänä aineena. Vesi/asetonitriili-seoksesta kiteyttämisen jälkeen tämä happo suli 247-249°C:ssa (hajoten) ; = -121,9° (c = 0,675 vedessä).
15 (E) Seosta, jossa oli 1,6 g 9(S)-amino-oktahydro- 10-okso-6H-pyridatso^l ,2-a) ,2,7diatsepiini-l (S) -karboksyylihappoa 5 ml:ssa metanolia, käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli fenyylidiatsometaania dietyylieette-rissä kunnes lähtöainetta ei enää ollut jäljellä. Liuot-20 timet poistettiin haihduttamalla kuiviin ja jäännös jaettiin dikloorimetaaniin ja 2-norm. suolahappoon liukeneviin osiin. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi käyttämällä kaliumkarbonaattia ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen liuos pestiin natriumkloridiliuoksella, kuivat-25 tiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,36 g raakaa bentsyyli-9(S)-amino-oktahydro- 10-okso-6H-pyridatso^l,2-a/^l,27diatsepiini-l(S) -karbok-sylaattia öljynä, jota käytettiin edelleen enempää puhdistamatta.
30 Esimerkki 39 1,35 g bentsyyli-9(S)-^l(S)-etoksikarbonyyli-3-fe-nyylipropyyliaminq7 oktahydro-10-okso-6H-pyridatso^l,2-a) -ζ\ ,2<7diatsepiini-l (S) -karboksylaattia liuotettiin 20 ml: aan etanolia ja liuosta hydrattiin ilmakehän paineessa 50 mg: 35 11a 10 %:ista palladium-hiiltä kunnes vedyn sitoutuminen oli päättynyt. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja 44 7 7 2 4 4 suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,02 g -etoksikarbonvvli-3-fenvylipropyyliamino?-oktahydro-10-okso-6H-pvridatso/l,2-a7/l,2/diatsepiini-1(S)-karboksyylihappoa värittömänä öljynä. Tämä öljy 5 liuotettiin 10 ml saan etyyliasetaattia ja lisättiin 2 ml 2,5-norm. kloorivedyn etyyliasetaattiliuosta. Sitten lisättiin 100 ml dietyylieetteriä ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen, jolloin saatiin 0,72 g (60 %) 9(S)-il (S)-10 etoksikarbonvvli-3-fenvvlipropvvliamino?-oktahvdro-10- okso-6H-pyridatso^~l, 2-a7^1,2/diatsepiini-l (S) -karboksvv-lihappo-hydrokloridia hygroskooppisena kiinteänä aineena; ~ *1° <c = 1 vedessä).
Esimerkki 40 15 Samalla tavalla kuin esimerkissä 4 on selostet tu 1,10 grammasta tert.-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso^l ,2-a.), 2>?diatsepiini-l (S) -karboksy-laattia, 1,40 grammasta etyyli-2-bromi-6-bentsyylioksi-formamidoheksanoaattia ja 0,37 grammasta trietyyliamiinia 20 saatiin 0,4 g tert. -butvvll-9 (S) - ^5-bentsyylioksiformami-do-1(R)-etoksikarbonyylipentyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-a7/1,27diatsepiini-l(S)-karboksy-laattia vaaleankeltaisena öljynä ja 0,33 g tert.-butyy- li-9 (S) -^5-bentsyylioksiformamido-l (S) -etoksikarbonvvli-25 pentyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pvridatsop. ,2-a7-/1 ,27diatsepiini-l(S)-karboksvlaattia vaaleankeltaisena öljynä.
Esimerkki 41 Käsittelemällä tert. -butyyli-9 (S) -^-bentsyyli-30 oksiformamido-1(S)-etoksikarbonyylipentyyliamino/-oktahydro-6 ,10-diokso-6H-pyridatso£lt2-aJ /1,2/diatsepiini-1(S)-karboksylaattia trifluorietikkahapon kanssa voidaan saada 9(S)-/5-bentsyylioksiformamido-l(S)-etoksikarbo-nyylipentyyliamino/-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-35 ζΐ,2-a)f\r27diatsepiini-l(S)-karboksyylihappoa.
45 7 7 2 4 4
Esimerkki 42
Liuosta, jossa oli 0,25 g bentsyyli-9(S)-£5-bentsyyli-oksiformamido-1 (S) -etoksikarbonyylipentyyliamino7-oktahydro-1 0-okso-6H-pyridatso/"l, 2-sJC\, 2_7diatsepiini-1 (S) -karboksy-5 laattia 10 ml:ssa etanolia, hydraattiin 10 %:isella palladium-hiilellä 20°C:ssa normaalipaineessa 48 tuntia. Katalyytit poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännöksen käsittely dietyylieetterillä antoi 0,05 g 9(S) -£S-amino-1(S)-etoksikarbonyyllpentyyllaminQ7-oktahydro-10-okso-1 0 6H-pyridatso//i, 2-zQC\, 27diatsepiini-1 (S)-karboksyylihappoa amorfisena, ei-valkeana jähmeänä aineena.
Lähtöaineena käytetty bentsyyli-9(S)-/5-bensyylioksi-formamido-1(S)-etoksikarbonyylipentyyliamino7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso/Tl, 2-a7Z?l,27diatsepiini-1 (S) -karboksylaatti 15 valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 0,887 g bentsyyli-9(S)-amino-okta-hydro-10-okso-6H-pyridatso£1,2-a7Z/1,27diatsepiini-1 (S) -kar-boksylaattia, 4,46 g etyyli-6-bentsyylioksiformamido-2(R ja S)-bromiheksanoaattia ja 0,283 g trietyyliamiinia 30 ml:ssa 20 asetonitriiliä, sekoitettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin dikloorimetaaniin ja natriumbikarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistet-25 tiin kromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluointiin tolueenin ja etyyliasetaatin 1:1-seosta. Saatiin 0,681 g bentsyyli-9(S)-/B-bentsyylioksiformamido-1(R)-etoksikarbo-nyylipentyyliaminq7-oktahydro-10-okso-6H-pyridatso-/j,2-a7-C\,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia öljynä ja 0,622 g 30 bentsyyli-9 (S) -/lj-bentsyylioksiformamidia-1 (S) -etoksikarbo-nyylipentyyliamin<27-oktahydro-10-okso-eH-pyridatso/fl, 2-a7-Π,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia öljynä.
46 7 7 2 4 4
Esimerkki 43
Seosta, jossa oli 372 mg 9 (S) -/l5-bentsyylioksiformami-do-1(S)-etoksikarbonyylipentyyliamino7~oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/~1,2-aJ£\ , 2_7diatsepiini-1 (S) -karboksyylihapon 5 hydrokloridia 15 mlrssa etanolia, hydrattiin 20 mg:11a 10 %:ista palladium-hiiltä 24 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Hiertäminen etyyliasetaatilla antoi 128 mg (45 %) 9(S)-Z3~amino-1(S)-etoksikarbonyylipentyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyri-1 0 datso/~1 ,2~a7ZTl ,2_7diatsepiini-1 (S)-karboksyylihapon hydrokloridia amorfisena valkeana jähmeänä aineena.
Lähtöaineen käytetty 9 (S) -/5>-bentsyylioksiformamido-1(S)-etoksikarbonyylipentyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/"1,2-a7Z*1 ,2_7diatsepiini-1 (S) -karboksyylihapon 15 hydrokloridi valmistettiin seuraavasti: 1,10 g:sta tert-butyyli-9(S)-amino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/j,2-$J [Λr27diatsepiini-1(S)-karboksylaat-tia ja 1,40 g:sta etyyli-6-bentsyylioksiformamido-2(R ja S)-bromiheksanoaatista saatiin analogisesti esimerkissä 31 ku-20 vatulla tavalla silikageelillä kromatografoinnin jälkeen (eluointi dietyylieetterin ja metanolin seoksella) 337 mg tert-butyyli-9(S)-Z$-bentsyylioksiformamido-1(R)-etoksikarbo-nyylipentyyliamino_7-oktahydro-6,10-diokso-öH-pyridatso/l ,2-aJ-C\ ,27~diatsepiini-1(S)-karboksylaatti öljynä ja 265 mg tert-25 butyyli-9(S)-/5-bentsyylioksiformamido-1(S)-etoksikarbonyy-lipentyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZl,2-aJ-/1 ,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia öljynä.
Analogisesti esimerkissä 39 kuvatulla tavalla 1,18 g:sta tert-btuyyli-9(S)-£5-bentsyylioksiformamido-1(S)-etok-30 sikarbonyylipentyyliamino7-oktahydro-6,10-dioksi-6H-pyridat-so/1,2-sJC\ ,27diatsepiini-1(S)-karboksylaattia saatiin 0,66 g 9(S)-£5-bentsyylioksiformamido-1(S)-etoksikarbonyylipen-tyyliamino7-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-^7/1,2j -diatsepiini-1(S)-karboksyylihapon hydrokloridia amorfisena 35 valkeana jähmeänä aineena.
47 7 7 2 4 4
Esimerkki 44
Metyyli-9(R)-bromioktahydro-6,10-diokso-6H-pyridat-soZ.l#2-ä?Z3-/2?diatsepiini-l(R)-karboksylaatin reaktio metyyli-2(S)-amino-4-fenyylibutanoaatin kanssa (menetel-5 mä a)
Seosta, jossa oli 9(R)-bromioktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-a/^T,|7diatsepiini-l(R)-karboksylaattia (636 mg, 2 mmol), metyyli-2(S)-amino-4-fenyylibutanoaat-tia (463 mg, 2,4 mmol) ja trietyyliamiinia (202 mg, 2mmol) 10 dimetyyliformamidissa (2 ml), sekoitettiin 80°C:ssa 72 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin veteen ja dikloorimetaaniin liukeneviin osiin. Orgaaninen liuos haihdutettiin kumiksi. Kromatografointi silikageelillä antoi 77 mg metyyli-2-formamido-4-fenyyli-15 butanoaatin ja metyyli-9 (R)-/JL (S) - (metoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyliamino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-U, 2-a?/_l, 2/diatsepiini-l (R) -karboksylaatin seosta (moolisuhde 0,5:1) vaalean keltaisena kumina. Uusi elu-ointi antoi metyyli-9(S)-/T(S)-(metoksikarbonyyli)-3-20 fenyylipropyyliamino-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso-ZJ,2-a7ZT,27diatsepiini-l(S)-karboksylaattia vaalean keltaisena kumina.
Claims (20)
1. Analogiamenetelmä farmakologisesti aktiivisten pyratsolo- ja pyridatsoloZT,2-ä7diatsepiinien valmistami-5 seksi, joilla on yleinen kaava I 4 5 R R \ k"1’· 10 1 )^c A , R -CH-NH ö COOR f 2 COR jossa R·*· on C^g-alkyyli, fenyylirenkaassa mahdollisesti halogeenilla, C^_^-alkoksilla tai fenyylillä substituoitu 15 fenyyli-C1_4-alkyyli, amino-C1_4-alkyyli, ftaali-imido- C1_4~alkyyli tai fenyyli-C1_4~alkoksikarbonyyliamino-C1_4-alkyyli, R2 on hydroksi, C^_4~alkoksi, fenyyli-C^_4~alkok-si, amino tai C^_4-alkyyliamino, R^ on vety, C^_4~alkyyli tai fenyyli-C1_4-alkyyli, R4 ja R5 merkitsevät kumpikin 20 vetyä tai ne merkitsevät yhdessä oksoryhmää, ja m on 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-(Ι-ΙΟ karboksi-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro-6,10-diokso- 6H-pyridatso/l,2-aj /1,2/diatsepiini-l-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään tähän tarkoitukseen sopivia lähtöaineita. 5J 7?244
2. R4 R5 /k \ 1 JWm (II) 3^ 3 Hai » COOR 30 3 4 5 jossa R , R , R ja m merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai merkitsee halogeeniatomia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava III COR2
35 R1 - CH - NH2 (II1) 49 77244 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) alkyloidaan pelkistävästä yhdiste, jolla on yleinen kaava IV \ r5 ( I (CH2>m (IV) H2N ö coor3 10 3 4 5 . jossa R , R , R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V r1 - f - 0 (V)
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-(l-etok-sikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatsoZJ., 2-a/Z_l,27diatsepiini-l-karboksyy] ihapon va] -mistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään tähän 5 tarkoitukseen sopivia lähtöaineita.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-(l-karb-oksi-3-fenyylipropyyliamino)-2,3,6,7,8,9-heksahydro-5,9-di-okso-ΙΗ, 5H-pyratsolo/T, 2-ä~/ /JL, 27diatsepiini-l-karboksyyli-hapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käyte- 10 tään tähän tarkoitukseen sopivia lähtöaineita.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9 —(1— bentsyylioksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro- 6,10-diokso-6H-pyridatso/l,2-ä//I,27diatsepiini-l-karboksyy-lihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käyte- 15 tään tähän tarkoitukseen sopivia lähtöaineita.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-(l-kar-bamoyyli-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/_l, 2-ä]/_1,2/diatsepiini-l-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään tähän tar- 20 koitukseen sopivia lähtöaineita.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-(l-etyy-likarbamoyyli-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridatso/T, 2-a7/T, 27diatsepiini-l-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään tähän 25 tarkoitukseen sopivia lähtöaineita.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-(l-karb-oksi-4-fenyylibutyyliamino)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyrid-atso/X,2-^7/1,27diatsepiini-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään tähän tarkoitukseen 30 sopivia lähtöaineita.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-(l-karb-oksi-2-fenyylietyyliamino)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridat-so/l,2-a7/J.,27diatsepiini-l-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään tähän tarkoitukseen 35 sopivia lähtöaineita. 52 77244
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-(l-karb-oksi-4-metyylipentyyliamino)-oktahydro-6,10-diokso-6H-pyridat-so/Γ, 2-a"//1,2/diatsepiini-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään tähän tarkoitukseen 5 sopivia lähtöaineita.
10 C^_4~alkoksiryhmää ja/tai R merkitsee C^_4-alkyyliryhmää, käsitellään hapolla tai emäksellä, tai g) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, 2 3 jossa R merkitsee hydroksiryhmää ja/tai R merkitsee vetyä, hydrogenolysoidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa 2 3 15. merkitsee fenyyli-C^^-alkoksiryhmää ja/tai R merkitsee fenyyli-C-L_4-alkyyliryhmää, tai h) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, jossa R"*· merkitsee amino-C^_4-alkyyliryhmää, lohkaistaan fenyyli-C^_4-alkoksikarbonyyliryhmä vastaavasta kaavan I 20 mukaisesta yhdisteestä, jossa R^ merkitsee fenyyli-C^_4~ alkoksikarbonyyliamino-C^_4-alkyyliryhmää, ja 1. haluttaessa, erotetaan saatu diastereoisomeeri-seos diastereoisomeeri-rasemaateiksi tai optisesti puhtaiksi diastereoisomeereiksi, ja/tai 25 2) haluttaessa, erotetaan saatu rasemaatti kahdek si antipodiksi, ja 3. haluttaessa, kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-(l-etok-sikarbonyyli-4-metyylipentyyliamino)-oktahydro-6,10-dioksi-6H-pyridatso/_l, 2-ä//1,2/diatsepiini-l-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään tähän 10 tarkoitukseen sopivia lähtöaineita.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-/_T-(4-kloorifenyyli)-l-etoksikarbonyylipropyyliaminn7-oktahydro- 6.10- diokso-6H-pyridatso/_l, 2-a//_l, ^/diatsepiini-l-karboksyy-lihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käyte- 15 tään tähän tarkoitukseen sopivia lähtöaineita.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-/_l-etok-sikarbonyyli-3- (4-metoksifenyyli) propyyliamincT/-oktahydro- 6, 10-diokso-6H-pyridatso/_l, 2-a//_1, i/diatsepiini-l-karboksyy-lihapon valmistamiseksi , tunnettu siitä, että käyte-20 tään tähän tarkoitukseen sopivia lähtöaineita.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-/T-(4-bifenylyyli)-l-etoksikarbonyylipropyyliamino/-oktahydro- 6.10- diokso-6H-pyridatso/i , 2-a//_1,27diatsepiini-l-karboksyy-lihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käyte- 25 tään tähän tarkoitukseen sopivia lähtöaineita.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9-(l-etok-sikarbonyyli-5-ftaali-imidopentyyliamino)-oktahydro-6,10-di-okso-6H-pyridatso/i, 2-a//_!, 27diatsepiini-l-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään tä- 30 hän tarkoitukseen sopivia lähtöaineita.
15 COR2 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, jos- 2 sa R merkitsee C^_4-alkoksi-, fenyyli-C1_4~alkoksi-, ami- 20 no- tai C^_4-alkyyliaminoryhmää, ja R3 merkitsee C^_4-al- kyyli- tai fenyyli-C-, .-alkyyliryhmää, kaavan IV mukainen 3 1-4 yhdiste, jossa R merkitsee C^_4-alkyyli- tai fenyyli-C^_4-alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VI 25 R1 2 - CH - Q j 20 (VI) COR . 20 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, R merkitsee C^_4~ 30 alkoksi-, fenyyli-C1_4~alkoksi-, amino- tai C1_4~alkyyli- aminoryhmää ja Q merkitsee poistuvaa atomia tai ryhmää, tai d) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, jos- 2 3 sa R merkitsee ammoa tai C^_4-alkyyliaminoa ja R merkitsee vetyä tai tert.-butyyliryhmää, kaavan I mukainen . 2 3 35 yhdiste, jossa R merkitsee C^_4~alkoksiryhmää ja R merkitsee vetyä tai tert.-butyyliryhmää, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai C^_4-alkyyliamiinin kanssa, tai so 77244 e) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, jos- 2 sa R merkitsee C^_^-alkoksi- tai fenyyli-C^ ^-alkoksiryh-mää ja/tai R"^ merkitsee C^^-alkyyli- tai fenyyli-C^ 4~ alkyyliryhmää, esteröidään sopivasti kaavan I mukainen yh- 2 3 5 diste, jossa R merkitsee hydroksiryhmää ja/tai R merkitsee vetyä, tai f) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I, 2 3 jossa R merkitsee hydroksiryhmää ja/tai R merkitsee ve- 2 tyä, kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R merkitsee 3
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-(l-etok-sikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-2,3,6,7,8,9-heksahydro- 5,9-diokso-lH, 5H-pyratsoloA , 2-a//J »Z/diatsepiini-l-karbok-syylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käy-35 tetään tähän tarkoitukseen sopivia lähtöaineita. 53 77244
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9— C1 — etoksikarbonyyli-3-fenyylipropyyliamino)-oktahydro-10-ok-so-6H-pyridatsoZJ/2-a7 ZJ,27diatsepiini-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään 5 tähän tarkoitukseen sopivia lähtöaineita.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 9- (5-bentsyylioksiformamido-l-etoksikarbonyylipentyyliamino)-oktahydro-6, 1 0-diokso-6H-pyridatsoZT» 2-_£JZJ/.27 dia tsepiini-1-karboksyylihapon valmistamiseksi, tunnettu siilo tä, että käytetään tähän tarkoitukseen sopivia lähtöaineita.
19. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-18 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen okso-pyratsolo- tai -pvridatsolo/T.2-a7diatsepiinin valmistamiseksi, t u n - 15. e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa kunkin epäsymmetrisen hiiliatomin kohdalla konfiguraatio on (S).
20. Kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi patenttivaatimuksen 1 mukaisissa menetelmissä b) ja c) käyttökelpoinen yhdiste, tunnettu siitä, että 20 sillä on kaava IV 4 5 / >N—' ^ \._ J, (CH2} m (IV) 3 4 5 jossa R , R , R ja m merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1. 54 77244
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI871424A FI81580C (fi) | 1982-05-12 | 1987-04-01 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridazopyridazinderivat och nya mellanprodukter. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8213850 | 1982-05-12 | ||
| GB8213850 | 1982-05-12 | ||
| GB08305505A GB2128984B (en) | 1982-05-12 | 1983-02-28 | Diaza-bicyclic compounds |
| GB8305505 | 1983-02-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831661A0 FI831661A0 (fi) | 1983-05-12 |
| FI831661L FI831661L (fi) | 1983-11-13 |
| FI77244B FI77244B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77244C true FI77244C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=26282820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831661A FI77244C (fi) | 1982-05-12 | 1983-05-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrazolo- och pyridazolo/1,2-a/diazepiner samt i detta foerfarande anvaendbara mellanprodukter. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4512924A (fi) |
| EP (1) | EP0094095B1 (fi) |
| KR (1) | KR890002106B1 (fi) |
| AR (1) | AR240940A1 (fi) |
| AU (1) | AU567873B2 (fi) |
| BG (1) | BG61123B2 (fi) |
| CA (1) | CA1234568A (fi) |
| CS (2) | CS249128B2 (fi) |
| CU (1) | CU21532A3 (fi) |
| DE (2) | DE3381884D1 (fi) |
| DK (1) | DK160612C (fi) |
| DO (1) | DOP1983004163A (fi) |
| DZ (1) | DZ540A1 (fi) |
| ES (6) | ES522291A0 (fi) |
| FI (1) | FI77244C (fi) |
| FR (1) | FR2531956B1 (fi) |
| GB (1) | GB2128984B (fi) |
| GR (1) | GR77462B (fi) |
| HK (1) | HK91692A (fi) |
| HU (3) | HU195965B (fi) |
| IE (1) | IE56480B1 (fi) |
| IL (1) | IL68620A (fi) |
| IT (1) | IT1212738B (fi) |
| LU (2) | LU84803A1 (fi) |
| MC (1) | MC1515A1 (fi) |
| MY (1) | MY102889A (fi) |
| NL (2) | NL8301640A (fi) |
| NO (1) | NO160368C (fi) |
| PT (1) | PT76681B (fi) |
| SE (1) | SE461792B (fi) |
| SG (1) | SG81192G (fi) |
| ZW (1) | ZW9883A1 (fi) |
Families Citing this family (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| NZ204130A (en) * | 1982-05-12 | 1986-03-14 | Hoffmann La Roche | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
| IL78634A0 (en) * | 1985-04-30 | 1986-08-31 | Lilly Co Eli | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
| US4902707A (en) * | 1985-04-30 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Bicyclic pyrazolidinones, compositions and use |
| US4940718A (en) * | 1985-04-30 | 1990-07-10 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones, pharmaceutical compositions and use |
| US4826992A (en) * | 1985-04-30 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 2,3-(Dihydro) bicyclic pyrazolidinones |
| ZW11586A1 (en) * | 1985-07-01 | 1987-12-30 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
| US4832763A (en) * | 1985-10-15 | 1989-05-23 | Westinghouse Electric Corp. | Method of stress-relief annealing a magnetic core containing amorphous material |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| GB8629875D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Hoffmann La Roche | Pyridazodiazepine derivatives |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| US4956490A (en) * | 1989-03-09 | 1990-09-11 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing benzylpyruvic acids and esters |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| DE3917255A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schopf Masch | Verfahren und vorrichtung zum aufnehmen eines flugzeugbugfahrwerks durch einen flugzeugschlepper |
| US5011938A (en) * | 1989-10-02 | 1991-04-30 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
| CA2069112A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-22 | Bernard R. Neustadt | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| DE59107840D1 (de) * | 1990-11-21 | 1996-06-27 | Ciba Geigy Ag | Silylierte Acylphosphinoxide |
| US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
| WO1992016510A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-10-01 | Ciba-Geigy Ag | Novel herbicidally, acaricidally and insecticidally active compounds |
| TW216770B (fi) * | 1991-07-23 | 1993-12-01 | Hoffmann La Roche | |
| CA2078759C (en) * | 1991-09-27 | 2003-09-16 | Alan M. Warshawsky | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| JPH06107661A (ja) * | 1991-10-24 | 1994-04-19 | Upjohn Co:The | イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US5442062A (en) * | 1991-10-24 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| KR100281450B1 (ko) * | 1992-05-15 | 2001-02-01 | 슈테펜 엘. 네스비트 | 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 신규 메르캅토아세틸아미도 피리다조[1,2]피리다진, 피라졸로[1,2]피리다진, 피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀 및 피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀 유도체 |
| ATE203242T1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-08-15 | Hoffmann La Roche | Asymmetrische hydrierung |
| US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
| DK0669936T3 (da) * | 1992-10-30 | 2001-02-05 | Merrell Pharma Inc | Mercaptoacetylamidsubstitueret bicyklisk lactam til anvendelse som enkephalinase- og ACE-inhibitorer |
| JPH072859A (ja) * | 1993-01-28 | 1995-01-06 | Upjohn Co:The | ピラゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US5476395A (en) * | 1993-03-01 | 1995-12-19 | Methode Electronics, Inc. | Planar fuse panel |
| US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
| ATE198551T1 (de) * | 1993-07-15 | 2001-01-15 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische kombination, die einen hemmer des renin-angiotensin-systems und einen endothelin- antagonisten enthält |
| HUT74385A (en) * | 1994-02-14 | 1996-12-30 | Merrell Pharma Inc | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| WO1995021839A1 (en) * | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
| DE69524064T2 (de) * | 1994-02-14 | 2002-07-11 | Merrell Pharma Inc | Indan-2-mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase inhibitoren |
| JP3561753B2 (ja) * | 1994-02-14 | 2004-09-02 | メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な、新規な２−置換インダン−２−メルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類 |
| US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
| DK0751783T3 (da) * | 1994-03-24 | 2000-06-26 | Merrell Pharma Inc | Hypokolesterolæmisk, antiatherosklerotisk og hypotriglyceridæmisk anvendelse af aminoacetylmercaptoderivater |
| NZ282565A (en) * | 1994-03-24 | 1999-11-29 | Merrell Pharma Inc | Condensed mercaptoacetylamidedisulphidebenzazepines used in treating elevated cholesterol levels, atherosclerosis, and hypotriglyceridemia |
| US5756466A (en) | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| AU2003200034B2 (en) * | 1998-04-27 | 2006-07-20 | Aventis Pharma S.A. | New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds |
| FR2777888B1 (fr) | 1998-04-27 | 2004-07-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments |
| FR2777889B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-07-09 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs |
| US6703500B2 (en) | 1998-08-19 | 2004-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors |
| US6177565B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
| US6559304B1 (en) * | 1998-08-19 | 2003-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for synthesizing caspase inhibitors |
| FR2788276B1 (fr) * | 1999-01-12 | 2001-02-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice) |
| AU3885901A (en) * | 1999-09-21 | 2001-04-24 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders |
| US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
| AU3084802A (en) | 2000-12-14 | 2002-06-24 | Brigham & Womens Hospital | Inflammatory markers as tools in the detection and prevention of diabetes mellitus and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of diabetes |
| GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
| ES2375181T3 (es) | 2002-05-09 | 2012-02-27 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 1l 1rl-1 como un marcador de enfermedades cardiovasculares. |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| CA2510319A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Thomas J. Smith | High pressure compaction for pharmaceutical formulations |
| WO2004078761A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Enantiomerically pure cilazapril,process for preparation |
| WO2005003134A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-13 | Hetero Drugs Limited | A novel process for the preparation of cilazapril |
| EP3081214A3 (en) | 2003-08-29 | 2016-11-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inhibitors of cellular necrosis |
| ATE546734T1 (de) | 2003-12-05 | 2012-03-15 | Cleveland Clinic Foundation | Risikomarker für eine herzkreislaufkrankheit |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| WO2005122682A2 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of esters of piperazic acid |
| WO2006042192A2 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-20 | The Brigham And Womens's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| EP1846380A4 (en) * | 2005-01-21 | 2010-02-17 | Nicox Sa | HETEROCYCLIC NITROGEN MONOXIDE DONOR COMPOSITIONS CONTAINING CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME |
| EP1848424B1 (en) * | 2005-01-31 | 2017-04-05 | Mylan Laboratories, Inc | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
| AP2896A (en) | 2005-05-31 | 2014-05-31 | Mylan Lab Inc | Compositions comprising nebivolol |
| US8119358B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| DE602006000402T8 (de) | 2006-06-02 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabile Zubereitung enthaltend eine feuchtigkeitsempfindliche aktive Substanz und Verfahren zur Herstellung der Zubereitung. |
| US20070281000A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-06 | Michael Fox | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof |
| EP2030025A2 (en) | 2006-06-07 | 2009-03-04 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| US20080008751A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-10 | Michael Fox | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof |
| ES2434215T3 (es) | 2007-04-18 | 2013-12-16 | Tethys Bioscience, Inc. | Biomarcadores relacionados con la diabetes y métodos de uso de los mismos |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| GB2462022B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof |
| EP2221299A3 (en) | 2009-02-11 | 2010-11-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of cilazapril intermediates |
| CN103037829A (zh) | 2010-02-01 | 2013-04-10 | 儿童医院 | 用于治疗和预防再狭窄的远程缺血调节 |
| CA2795053A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| CA2800520A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
| WO2012049646A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an intermediate of cilazapril |
| EP2537534B1 (en) | 2011-06-22 | 2014-12-17 | Hexal AG | Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use. |
| US8748110B2 (en) | 2011-07-18 | 2014-06-10 | Critical Care Diagnostics, Inc. | Methods of treating cardiovascular diseases and predicting the efficacy of exercise therapy |
| CA2873214C (en) | 2012-05-11 | 2021-02-16 | Reset Therapeutics, Inc. | Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators |
| AU2013296803B2 (en) | 2012-08-01 | 2018-03-08 | Eric Ostertag | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
| US9725452B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-08 | Presidents And Fellows Of Harvard College | Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors |
| CN110575445B (zh) | 2013-03-21 | 2023-08-18 | 优普顺药物公司美国分部 | 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法 |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| ES2672993T3 (es) | 2015-10-27 | 2018-06-19 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL60617A0 (en) * | 1979-07-23 | 1980-09-16 | Sparamedica Ag | Triazolopyridazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0025941B1 (de) * | 1979-09-19 | 1983-05-04 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyridazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Pyridazopyridazinderivate |
| EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3169261D1 (en) * | 1980-09-10 | 1985-04-18 | Beecham Group Plc | Aryl diazabicyclyl amides, a process for their preparation and use |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
-
1983
- 1983-02-28 GB GB08305505A patent/GB2128984B/en not_active Expired
- 1983-04-29 CA CA000427095A patent/CA1234568A/en not_active Expired
- 1983-04-29 ZW ZW98/83A patent/ZW9883A1/xx unknown
- 1983-05-02 DK DK194783A patent/DK160612C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 IL IL68620A patent/IL68620A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 CU CU8335899A patent/CU21532A3/xx unknown
- 1983-05-09 HU HU831589A patent/HU195965B/hu unknown
- 1983-05-09 HU HU875410A patent/HU198935B/hu unknown
- 1983-05-09 HU HU875409A patent/HU199842B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 IT IT8321000A patent/IT1212738B/it active
- 1983-05-09 NL NL8301640A patent/NL8301640A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-09 AU AU14364/83A patent/AU567873B2/en not_active Expired
- 1983-05-10 FR FR8307785A patent/FR2531956B1/fr not_active Expired
- 1983-05-10 DZ DZ836846A patent/DZ540A1/fr active
- 1983-05-10 MC MC821633A patent/MC1515A1/xx unknown
- 1983-05-11 KR KR1019830002033A patent/KR890002106B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 LU LU84803A patent/LU84803A1/de unknown
- 1983-05-11 SE SE8302716A patent/SE461792B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 IE IE1084/83A patent/IE56480B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 ES ES522291A patent/ES522291A0/es active Granted
- 1983-05-11 EP EP83104668A patent/EP0094095B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 AR AR292991A patent/AR240940A1/es active
- 1983-05-11 DE DE8383104668T patent/DE3381884D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 NO NO831675A patent/NO160368C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 CS CS833303A patent/CS249128B2/cs unknown
- 1983-05-11 DE DE19833317290 patent/DE3317290A1/de not_active Ceased
- 1983-05-12 US US06/493,876 patent/US4512924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-12 FI FI831661A patent/FI77244C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-12 GR GR71331A patent/GR77462B/el unknown
- 1983-05-12 DO DO1983004163A patent/DOP1983004163A/es unknown
- 1983-05-12 PT PT76681A patent/PT76681B/pt unknown
-
1984
- 1984-01-02 ES ES528625A patent/ES8505173A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528630A patent/ES8607970A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528628A patent/ES8706672A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528627A patent/ES528627A0/es active Granted
-
1985
- 1985-02-01 US US06/697,559 patent/US4658024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-14 ES ES554935A patent/ES8800170A1/es not_active Expired
- 1986-11-28 US US06/936,003 patent/US4772701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-08 MY MYPI87001597A patent/MY102889A/en unknown
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914021A patent/CS402191A3/cs unknown
-
1992
- 1992-08-12 SG SG811/92A patent/SG81192G/en unknown
- 1992-11-19 HK HK916/92A patent/HK91692A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88299C patent/LU88299I2/fr unknown
- 1993-06-11 NL NL930055C patent/NL930055I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-21 BG BG98502A patent/BG61123B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77244C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva pyrazolo- och pyridazolo/1,2-a/diazepiner samt i detta foerfarande anvaendbara mellanprodukter. | |
| US4692438A (en) | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity | |
| EP0135349B1 (en) | Condensed seven-membered ring compounds and their production and use | |
| US4808713A (en) | Anthypertensive pyridazo [1,2-a][1,2]diazepines | |
| US4399136A (en) | Pyrazolopyridazine antihypertensives | |
| PT90659B (pt) | Processo para a preparacao de inibidores de renina contendo diois | |
| IL85668A (en) | Benzodiazepine analogues, pharmaceutical preparations containing them and a process for their preparation | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| HUT77743A (hu) | 2-Helyettesített-1,2,5-tiadiazolidin-3-on-1,1-dioxid-származékok, alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására és ezeket tartalmazó készítmények | |
| AU593181B2 (en) | Non-peptidic renin inhibitors | |
| US4225495A (en) | Pyrrolo or pyrido [2,1-c][1,4] thiazines or thiazepines | |
| EP0093805A1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| DE3902615A1 (de) | Aminomethyl-peptide, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| FI81580C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridazopyridazinderivat och nya mellanprodukter. | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP0186431B1 (en) | Anti-hypertensive octahydro-6-azaindole dipeptide derivatives | |
| JPS6165884A (ja) | 二環式化合物、製造方法および薬物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L18 Extension date: 20050806 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |