HU195965B - Process for producing bicyclic diaza compounds and therapeutic preparations containing same - Google Patents
Process for producing bicyclic diaza compounds and therapeutic preparations containing same Download PDFInfo
- Publication number
- HU195965B HU195965B HU831589A HU158983A HU195965B HU 195965 B HU195965 B HU 195965B HU 831589 A HU831589 A HU 831589A HU 158983 A HU158983 A HU 158983A HU 195965 B HU195965 B HU 195965B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- dioxo
- octahydro
- pyridazo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 145
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 1-carboxy-3-phenylpropylamino Chemical group 0.000 claims description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 41
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 36
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DEEPVUMBLJVOEL-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrazole Chemical compound C1C=CN=N1 DEEPVUMBLJVOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- MSBJCEKFIIGEOW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1NC=CC=C1 MSBJCEKFIIGEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- NDCSDSRKLYSJSD-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyridazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1NC=CC=C1 NDCSDSRKLYSJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 8
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 8
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- GWEBZZCHRNVXFI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1H-pyridazine-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1NC=CC=C1 GWEBZZCHRNVXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- WYRQJCWZHMEHOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl diazepine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC=CC=N1 WYRQJCWZHMEHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IJFLWNYKGMQQOW-UHFFFAOYSA-N methyl pyridazine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NN=C1 IJFLWNYKGMQQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JKEXRGAYWPIPJS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N2C(=O)C(N)CN21 JKEXRGAYWPIPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMFCCYFQTHPJKO-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(CC)CC1=CC=CC=C1 CMFCCYFQTHPJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- ICCPJHSAEVUBIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN2CC(Br)C(=O)N12 ICCPJHSAEVUBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNICCCBGVXGHOQ-LURJTMIESA-N (3S)-3-amino-1,2,3,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]diazepine-5,9-dione Chemical compound N[C@@H]1CCN2N1C(CCCC2=O)=O QNICCCBGVXGHOQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- OJUAMMUUNWSYLW-QMMMGPOBSA-N (3s)-3,9-dihydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC=CN2[C@H](C(=O)O)C=CN21 OJUAMMUUNWSYLW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical group CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PILYOGFZHFRXOH-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl 2-(2,3-dibromopropanoyl)diazinane-1,3-dicarboxylate Chemical compound BrCC(Br)C(=O)N1C(C(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PILYOGFZHFRXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOUUPKDLDFXKDX-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl diazinane-1,3-dicarboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DOUUPKDLDFXKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEPXACTUQNGGHW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-1h-triazine Chemical compound ClN1NC(Cl)=CC(Cl)=N1 QEPXACTUQNGGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKUJYQJGJRUSFD-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-carboxylic acid Chemical compound C1N2CCCC(C(O)=O)N2C(=O)C1NC(C(=O)O)CCC1=CC=CC=C1 UKUJYQJGJRUSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPWZOPWCCVDGPP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 IPWZOPWCCVDGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMASTHFFAMGJKZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dihydropyridazine-3,6-dione Chemical compound BrC1=CC(=O)NNC1=O BMASTHFFAMGJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASBOQIJPHYFTR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(CC1)N(C(C(CCC(OCC2=CC=CC=C2)=O)N(C(C2=CC=CC=C22)=O)C2=O)=O)N1C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(CC1)N(C(C(CCC(OCC2=CC=CC=C2)=O)N(C(C2=CC=CC=C22)=O)C2=O)=O)N1C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O XASBOQIJPHYFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- GIHODXXNWIRGMT-UHFFFAOYSA-N methyl diazepine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C=CC=CC=N1 GIHODXXNWIRGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N pyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN=C1 JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFCQJEKKWXGFKN-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-ethyl-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoic acid Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)O[C@](C(O)=O)(CC)CCC1=CC=CC=C1 SFCQJEKKWXGFKN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-azaniumyl-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBRPJRYJDTVCW-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-phenylpropan-1-one Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 RCBRPJRYJDTVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPFNLCSVVGBTN-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-methyl 2-(2,3-dibromopropanoyl)diazinane-1,3-dicarboxylate Chemical compound BrCC(Br)C(=O)N1C(C(=O)OC)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HRPFNLCSVVGBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVVQQHHVCZLMMP-XIJSCUBXSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl 2-[(2s)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoyl]diazinane-1,3-dicarboxylate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1N(CCCC1C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVVQQHHVCZLMMP-XIJSCUBXSA-N 0.000 description 1
- HWKWYDXHMQQDQJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)CBr HWKWYDXHMQQDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZEKQLIVUNAHRJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylhexanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(Br)C(O)=O HZEKQLIVUNAHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FDMLXNJAVUPKHE-UHFFFAOYSA-N 3,9-dihydropyrazolo[1,2-a]diazepine Chemical compound C1C=CC=CN2CC=CN21 FDMLXNJAVUPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJUAMMUUNWSYLW-UHFFFAOYSA-N 3,9-dihydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC=CN2C(C(=O)O)C=CN21 OJUAMMUUNWSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZNPDRBHSMNEOHH-IKAFLCQNSA-N 3-tert-butyl-2-[(2S)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoyl]-1-phenylmethoxycarbonyldiazinane-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1N(CCCC1(C(C)(C)C)C(O)=O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZNPDRBHSMNEOHH-IKAFLCQNSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MJXXAPORLGKVLB-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-keto-valeric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 MJXXAPORLGKVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- VVOQEPCRLQBWKH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1N(NCC1)C(C(CCC(=O)O)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1N(NCC1)C(C(CCC(=O)O)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)=O VVOQEPCRLQBWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMPKHIPIQGKLBP-NSHDSACASA-N C(C)(C)(C)OC(=O)[C@@H]1C=CN2N1C=CC=CC2 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)[C@@H]1C=CN2N1C=CC=CC2 HMPKHIPIQGKLBP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100018928 Drosophila melanogaster InR gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052614 beryl Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N butyl hypochlorite Chemical group CCCCOCl GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWDGLIWNOMOQHM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrazine;hydrate Chemical compound O.NN.CCO PWDGLIWNOMOQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC1=CC=CC=C1 ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMFPMBWHQNWKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-chlorophenyl)-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 VUMFPMBWHQNWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- DKXXCWZOOOIURS-UHFFFAOYSA-N ethyl diazepine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C=CC=CC=N1 DKXXCWZOOOIURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N ethylone Chemical compound CCNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 MJEMIOXXNCZZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LJDLNNZTQJVBNJ-SNAWJCMRSA-N methyl (2e)-penta-2,4-dienoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C=C LJDLNNZTQJVBNJ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- ZCUUVQGLXPIZRL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methylhexanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCC(C)C ZCUUVQGLXPIZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHINRSSRAMEHK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-phenylpentanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCCC1=CC=CC=C1 XUHINRSSRAMEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ZYIGKXZFSVBTES-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-[(2-methyl-4-oxopyran-3-yl)oxymethyl]-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide Chemical compound O1C(C(=O)NC)=NC(COC=2C(C=COC=2C)=O)=N1 ZYIGKXZFSVBTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABWVLWHPVBHFLQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-phenylpropanoate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 ABWVLWHPVBHFLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- GWWLVCDZFMFJAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl diazinane-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCCNN1 GWWLVCDZFMFJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
- C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Találmányunk új biciklikus vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű biciklikus vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására - a képletben
B jelentése metiléncsoport (-CHj->, etilóncsoport (-CHj-CHj-) vagy viniléncsoport (-CH=CH-);
R* jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport, a fenilcsoporton adott eeetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxivagy fenilcsoporttal mono helyettesített fenil-( 1-4 szénalomoej-alkil-csoport, ftálimido-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-(1 -4 szénatomos) -alkil-csoport;
RJ jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport vagy (í) vagy (ii) általános képletű csoport;
R3 jelentése karboxil- vagy 1-4 szónatomos alkoxi-karbonil-csoport;
R4 és R5 külön-külón hidrogénatomot jelent vagy együtt oxocsoportot képeznek;
R® ós R7 jelentése külön-kűlön hidrogénatom vagy egyikük 1-4 szénatomos alkilcsoport és π jelentése 0, 1 vagy 2.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak és ezért optikailag tiszta diasztereoizomerek, diasztereoizomer racemátok vagy diasztereoizomer keverékek alakjában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi fenti formájának előállítására kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületekben az ősszee aszimmetriás szénatom előnyösen (S)-konfigurációjú.
A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban más megjegyzés hiányában - egyenes- vagy elágazóláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butil-csoport stb.) A fenil-alkil-csoportokban levő fenilceoport adott esetben egy halogén- (azaz fluor-, klór-, bróm- vagy jód-), 1-4 szénatomos alkoxivagy fenil-helyettesítőt hordozhat (a fenil-,
4-klór-fenil-, bifenilil-cBoportot etb. külön megemlítjük). A fenil-alkil-csoport pl. benzil-, 4-klór-benzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 3-(4-klór-fenil)-propil-, 3-14-metoxi-fenill-propil-, 4-fenil-butil-csoport stb. lehet. Az alkoxicsoportok és az alkoxikarbonil-csoportokban levő alkoxicsoportok egyenesvagy elégazóláncúak lehetnek és 1-4 szénatomot tartalmazhatnak. Az alkoxikarbonilcsoport pl. metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös al-csoportját képezik az R1 helyén alkil-, fenil-alkil-, fenil-alkoxi-karbonil-amino-alkil-csoportot, R7 helyén karboxilvagy alkoxikarbonil-csoportol vagy (i) általános képletű csoportot és R3 helyén karboxil- vagy alkoxikarbonil-csoportol tartalmazó származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyős csoportját képezik a B helyén metilén- vagy etiléncsoportot tártál maró származékok. R1 jelentése előnyösen alkil-, fenil-alkil-, ftólimido-alkil- vagy fenil-alkoxi-karbonil-amino-alkil-cBoport. R* előnyösen karboxi]-, alkoxikarbonil- vagy fenil-alkoxikarbonil-esoportot vagy (ii) általános képletű csoportot jelent. R3 előnyösen karboxilcsoportot képvisel. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben n jelentése 2.
Fentiekből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik a B helyén metilén- vagy etiléncsoportot, Rl helyén alkil-, fenil-alkil-, ftáiimido-alkil- vagy fenil-alkoxi-karbonil-amino-alkil-csoportot, R7 helyén karboxil-, alkoxikarbonil- vagy fenil-alkoxikarbonil-amino-csoportot vagy (ii) általános képletű csoportot és R3 helyén karboxilcsoportot tartalmazó származékok, amelyekben n - 2.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
9-(l-karboxi-3-fenil-propii-anrino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)diazepin-l-karbonsav;
9-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-firair)o)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l ,2-a) (1,2)diazepin-l-karbonsav;
8- (l-karboxi-3-fenil-propil-3míno)-2,2,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazc!o! 1,2-a)-(1,2)diazepin-l-kar bonsav;
9- (l-benziloxikarbonil-3-fcnil-prcpil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazoU ,2-a) (1,2) — -diazepin-l-karbonsav;
9-(l-karbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro~6,10-dioxo-6H-piridazc>( 1,2-a) {1,2)diazepin- 1-karbon sav;
9-(l-etilkarbamoi]-3-fenil-propii-am:rio)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l ,2-ni (1,2)diazepin-l-karbonsav;
9-(l-karboxi-4-fenil-buti!-aniino)-okí:ihidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a) (1,2)diazepin-l-karbonsav;
9-fl-karboxi-2-fenil-etil - cíinϊ no) k ucí hidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l ,2-a) (j ,2 idiazepin-1-karbonsav;
9-íl-karboxi-4-melil-pen lil-amino)-ok tahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a) (1,2)di?.zepin-l-karboneav;
9-{l-eloxikarbonil-4-Tnetil-pentii-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pir idarof 1,2-a) (1,2) diazepin-l-karbonsav;
9-(3-/4-klór-fenil/-l-etoxikarbonil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l ,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonBav;
-2195965
9-(l-etoxikarboni]-3-/4-metoxi-fenil/-propil-amino)-oklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a) (1,2, d iazepin-1-karbonsav;
9-(3-/4-bifonilii/-l-etoxikarbonil-propil-amino)-okíahidro-6,10-cíioxo-6H-piridazo{l,2-a)-(1,2) diazepin-l-kar bonsav;
9-(l-eloxikarbonil-5-ftálimido-penliI-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)-d iazepin-1-kar bon sav;
8- ( l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-2,3,
6.7.8.9- hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav;
9- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo(l,2-a) (l,2)diazepin-l-karbonsav és
9-(5-benziloxikarbonil-amino-l-etoxikarbonil-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (1,2) diazepin-l-kar bonsav.
Előnyős tulajdonságokat mutatnak továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
8-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav;
8-( l-etoxik-arbonii-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,9-dioxc-piridazo(l,2-a)piridazin-l- karbonsav-tercier butilészter;
8-(l-metoxikarbcnil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-me tilész tér;
8-(3-feniI-l-foszfcno-propil-amino)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karboneav;
8-( l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-l,4,5,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav;
2-(1-karboxi-3-f enil-propil-amino)-hexahidro-3-oxo-1 H-pirazolo(l,2-a)piridazin-5-kar bonsav;
8-{5-benziloxikarbonil-amino-l-etoxikarbonil-pentil-amino)-3-oxo-piridazo(l,2-a)piridazin-1-karbonsav-meíiiészter;
8-(5-benziloxikarbonil-amino-l-karboxi-pentil-aminoj-oktahidro- 9-oxo-piridazo (1,2-a, pir idazin-l-karbonsav;
8-( l-metoxikarbcnil-4-fenil-butíI-amino)-oktahidro-9-oxo-p.riaazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-me tilész tér;
8-(l-karboxi-4-fenil-butil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazoil ,2-a)piridazin-l-karbonBav; 8-(l-metoxikarbonil-4-metil-penlil-amino)oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a)piridazin-lkarbonsav-metilészter;
8-(1-kar boxi-4-metil-pentil-amino)-oktahid ro-9-oxo-piridazo(l ,2-a)piridazin-l-karbonsav és a
8- (l-etoxikarbonii-3-fenil-propil-amino)-l,4,
6.7.8.9- hexahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav.
Kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
9- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-1-kar bon sav-tercier butilészter;
9-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)-diazepin-1-karbonsav-tercier butilészter;
9-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)-diazepin-l-karbonsav-metiléBzter;
9-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino,-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav-metílészter;
9-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav-metilészter;
9-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav-etilészter;
9-{l-karbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-1-karbonsav-tercier butilészter;
9-(l-etilkarbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (1,2)diazepin-l-karbonsav-tercier butilészter; 9-(l-etoxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonBav-tercier butilészter; 9-(3-/4-klór-fenil/-l-etoxikarbonil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav-tercier bulilészter;
9-(l-etoxikarbonil-3-/4-metoxi-fenil/-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a, (1,2) diazepin-l-kar bonsav-tercier butilészter;
9-(3-/4-bifeniliI/-l-etoxikarbonil-propiI-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)-(l,2)díazepin-l-karbonBav-tercier butilészter;
9-(l-eloxikarbonil-5-ftálimido-penlil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)-diazepin-l-karbonsav-tercier butiléezter;
8- (l-etoxÍkarbonil-3-fenil-propil-amino)-2,3,
6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo(l,2-a)(],2)diazepin-l-karbonBav-lercier butilészter és
9- (5-benziloxikarbonil-amino-l-eloxikarbonil-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav-tercier butilészter.
A találmányunk tárgyát képező eljáráe szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R1, R*, R5 és n jelentése a fent megadott ée Hal jelentése halogénatom) valamely (Hl) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 és RJ jelentése a fenti); vagy
b) valamely (IV, általános képletű vegyületet (mely képletben B, R5, R*, R5 és n jelentése a fent megadott, egy (V, általános képletű vegyülettel (mely képletben Rl és Rl jelentése a fent megadott) reduktíven alkílezünk; vagy
1959G5
c) R1 helyén alkoxikarbonil- vagy aralkoxikarbonil-csoportol vagy (ii) általános képletű csoportot és R3 helyen alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy R3 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyüietet valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 jelentése a fent megadott; R30 jelentése alkoxikarbonilvagy aralkoxiksrbonil-csoport vagy (ii) általános képletű csoport és Q jelentése kilépő csoport), majd kívánt esetben egy, az a), b) vagy c) eljárással előállított (I) általános képletű vegyüietet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
R3 helyén (ii) általános képletű csoportot éa R3 helyén karboxil- vagy tercier butoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy R3 helyén alkoxikarbonil-csoport és R3 helyén karboxil- vagy tercier butoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Rs és R’ jelentése a fent megadott); és/vagy kívánt esetben egy kapott diasztereoizomer keveréket a diasztereoizomer racemátokra vagy optikailag tiszta diaszlereoizomerekre szétválasztunk; és kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává- alakítunk.
A találmányunk szerinti a) eljárás során a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A rekaciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, inért szerves oldószerben hajthatjuk végre. Inért szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.), dimetil-forraamidot, etb. alkalmazhatunk. Savmegkótőszerként előnyösen tercier szerves bázisokat (pl. trietil-amint stb.) használhatunk. Savmegkötőszerként azonban a (III) általános képletű vegyület fölöslege is szolgálhat. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten - kb. 60 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon - hajthatjuk végre.
A b) eljárás szerint a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reduktív alkilezését önmagában ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy a reakciói nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. vízben vagy víz és valamely alkanol elegyében, pl. vize3 etanolban etb.) hajtjuk végre. Előnyösen semleges körülmények között, szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. Az eljárás másik foganatoBÍtási módja szerint a (IV) általános képletű vegyüietet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott képződő Schiff-bázist in situ katalitikusán hidrogénezzük. A katalitikus hidrogénezés sorén a B helyén levő viniléncsoport etilénceoporttá redukálódik. A katalitikus hidrogénezést szokásos körülmények között végezzük el, így pl, nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) vagy Raney-nikkel jelenlétében, inért szerves oldószerben (pl. alkanolban, mint pl. etanolban) szobahőmérsékleten és ΙΙΟ atm. nyomáson dolgozhatunk.
A c) eljáráe során R3 helyén alkoxikarbonil-CBOportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület ée a (VI) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban, dimelil-szulfoxidban, acetonitrilben stb.), mintegy 0-100 °C—os hőmérsékleten, savmegkötőszer (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátrium-karbonát; tercier szerves bázisok, mint pl. trietil-amin; vagy bázikus ioncserélő gyanták) jelenlétében végezhetjük el. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokban Q helyén levő kilépő csoport pl. halogénatom (mint pl. brómatom) vagy -O-SOjY általános képletű szulfonétcsoport lehet (ahol Y jelentése metil-, trifluor-metil- vagy p-tolil-csoport stb.)
Egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyüietet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
A találmányunk szerint az R1 helyén alkoxikarbonil-csoportot és R3 helyén karboxil- vagy tercier butoxikarbonil-csoportoL tartalmazó (I) általános képletű vegyüietet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el így pl. vízben vagy alkoholos közegben, alacsony hőmérsékleten (pl. mintegy 0 °C-on) vagy zárt csőben melegítés közben dolgozhatunk.
Az R3 és/vagy R3 helyén karboxilceoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek észterezését külön bejelentésben ismertetjük (5409/87 alapszamú bejelentés).
Az R3 és/vagy R3 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert savval vagy bázissal történő kezeléssel a megfelelő, R3 és/vagy R3 helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavvá alakíthatjuk (ld. az 5410/87 alapszámú bejelentésünket).
Az R3 és/vagy R3 helyén aralkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrogenolizisével R3 és/ vagy R3 helyén karboxilcsoportot és B helyén metilén- vagy etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Az eljárást az 5411/87 alapszámű megosztással keletkezett bejelentésünk ismerteti, ti.
Egy diasztereoizomer keveréket diasztereoizomer racemátokra vagy optikailag tisz-49 la diasztereoizomerekre választhatunk szél, önmagában ismeri módon.
Az eljárás szerint egy bármely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy bázisokkal képezett sóikká alakíthatunk. A sóképzéshez savként szervetlen savukat (pl. hidrogén-halogenideket, mint pl. hidrogén-bromidot vagy BÓsavat; vagy kénsavat, foszforsavat, salétromsavat stb.) vagy szerves savakat (pl. ecetsavat, maleinsavat, fumársavat, borkösavat, citrorasavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat etb.) alkalmazhatunk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas bázisként pl. alkálifém-hidroxidokat (pl. nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidol), alkáliföldfém-hidroxidokat (pl. kalcium-hidroxidot vagy magnézium-hidroxidot), ammónium-hidroxidot vagy szerves bázisokat (pl. diciklohexil-karbodiimidet stb.) használhatunk.
Az a) eljárásnál felhasznált, B helyén etilén- vagy vinilóncsoportot, R3 helyén karboxil- vagy alkoxikarbonil-csoportol, R4 és R5 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben n = 1, általában ismert vegyületek. A fenti vegyület-csoport specifikusan le nem írt képviselőit a példákban leírtak szerint vagy azzal analóg módon állíthatjuk elő.
A többi (XI) általános képletű vegyület új és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
Ezeket a vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben R4, R5, η, B és Hal jelentése a fent megadott; X jelentése halogénalom és R30 jelentése alkoxikarbonil-csoporl), majd szükség esetén az R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoporlol karboxilcsoporttá, vagy egy másik alkoxikarbonil-csoporttá alakítjuk.
A (VIII) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagában ismert módon végezhetjük. A reakciót megfelelő inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban), adott esetben valamely bázis (pl. alkálifém-karbonát, mint pl. nátrium-karbonát, kálium-karbonát, stb.; vagy tercier szerves bázis, pl. trietil-amin, N-etil-morfolin stb.) jelenlétében, 0-80 ’C-os hőmérsékleten játszathatjuk le. A gyűrűzárést előnyösen in situ, a (VIII) általános képletű vegyület izolálása nélkül hajthatjuk végre.
Az R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportot hidrolízissel alakíthatjuk karboxilcsoporttá. A kapott, R3 helyén karboxil-csoporlot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet észterezhetjük. Az R3 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon történő átészterezéssel R3 helyén másik alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.
Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Vili) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a keletkező (XI) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk (a képletekben B, R30, η, X és Hal jelentése a fent megadott és Z jelentése benziloxikar bonil-csopor t).
A (IX) és (X) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismét vegyületekkel analógak. A (IX) és (X) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. inért szerves oldószeres közegben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. diklór-metánban), savmegkötőszer (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátriumkarbonát; vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, pl, nálrium-hidrogén-karbonát stb.) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk.
A kapott (XI) általános képletű vegyületból a benziloxikarbonil-csoportot önmagában ismert módon hasíthatjuk le, pl. hidrogén-bromiddal, jégecetben szobahőmérséklet körüli hőfokon történő kezeléssel, vagy katalitikus hidrogénezéssel.
Az R4 és Rs helyén együttesen oxocsoportöt tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben n és Hal jelentése a fent megadott és Bz jelentése benzilcsoport), a kapott (XIII) általános képletű vegyületből (mely képletben B, R30, n, Hal Bz és Z jelentése a fent megadott) a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk és a kapott (XIV) általános képletű savat (mely képletben B, R30, n és Hal jelentése a fent megadott) a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk.
A (XII) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (IX) és (XII) általános képletű vegyület reakcióját a (IX) és (X) általános képletű vegyületek reagáltatásával analóg módon végezhetjük el.
A (XIII) általános képletű vegyöletekből a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, pl. nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel. Az R30 helyén levő, tercier butoxikarbonil-csoporttól eltérő csoportot jégecetben hidrogén-bromiddal hasíthatjuk le.
A (XIV) általános képletű savnak a megfelelő (VIII) általános képletű savhalogeniddé történő átalakítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. a megfelelő halogénezőezer (mint pl. tionil-klorid, foszfor-pentaklorid stb.) segítségével.
-511
195955
Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (Ili) általános képlotű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyülotekkel anulógak és azok készítésével husonló módszerekkel állíthatók elő.
A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képlotű vogyűlelek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
A (IV) általános képletű vogyüloteket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddul reagáltatjuk, majd a kapott (XV) áltulános képletű azidot (hol Β, R3, R4, R5 ós n a fenti jelentésű) redukáljuk.
A (II) általános képletű vegyület Ó3 alkálifém-azid {előnyösen nótrium-azid) reakcióját önmagában ismort módon végezhetjük el. így inort szerves oldószer (pl. ketonok, mint pl. aceton) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) dolgozhatunk.
A (XV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert redukciós módszerekkel alakíthatjuk a (II) általános képletű vegyülotokké. Előnyösen járhatunk el oiy módon, hogy a (XV) általános képletű azidot megfelelő inért szerves oldószerben (pl. dioxánban) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten trifenil-foszfinnal reagáltatjuk, majd savas hidrolízisnek votjük alá (pl. sósavval).
A (IV) általános képlotű vegyületeket továbbá oly módon ia előállíthatjuk, hogy valuinely (XVI) általános képlotű vegyülolet ciklizálunk (ahol Β, K30, R4, R5, n és X jelentése a fent megadott és R8 jelentése ftaIoil-amino-csoporl), majd a keletkező (XVII) általános képlotű vegyűletből (ahol B, R30, R4, R5, R8 ós n jelentése a korábbiakban megadott) a ftaloilcsoportol eltávolítjuk; és az R30 helyén levő alkoxikarbonilcsoportot kívánt őseiben karboxilcsoporttá, vagy más alkoxikarbonil-csoporltá alakítjuk, a ftaloilcsoport lehasítása előtt vagy után.
A (XVÍ) általános képletű vegyületek gyűrűzárásál önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. a (Vili) általános képletű vegyületek ciklizáeiójánál megadott körülmények között. Λ (XVI) általános képletű vegyületek ciklizációját előnyösön in situ végezhetjük el.
Λ (XVIi) általános képletű vcgyűlclekból a ftaloilcsoportol önmagában ismort módon távolíthatjuk el. A reakciót pl. liidrazinnnl, előnyösen inért szerves oldószerben (pl. nlkanolbun, mint pl. etanolban) szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (pl. a reukcióclegy forráspontján) hajthatjuk végre.
Az li30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportnak karboxilcsoporttá, vagy inás alkoxiknrbonil-csoporttú történő átalakításét önmagában ismort módon, pl. a (II) általános képletű kiindulási anyagok előállítása kapcsául leírtak szerint végezhetjük el,
Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános kcpletű vegyületet egy (XVIII) általános kcpletű vegyülettel reagáltatunk (ahol Rs, n és X jelentése a Γιιιί megadott), majd a keletkező (XIX) általános képletű vegyűletből a bonziloxikarbonil-csoportol eltávolítjuk (a képletben B, R30, R“, η, X és Z a fenti jelentésű).
Λ (XVIII) áltulános képletű vegyületek ÍHmert anyagok vagy ismort vegyűletekkel unalógnk. A (IX) és (XVIII) általános képletű vegyületek reakcióját a (IX) cb (X) áitulános képletű vegyületek reakciójával analóg módon hajthatjuk végre.
Λ (XIX) általános képletű vegyületekből a benziloxikarbonil-csoportot a (XI) általános képletű vegyületek megfelelő átalakításával, a korábbiakban ismertetett eljárással analóg módon hasíthatjuk le.
Az R4 és R5 helyén együttesen oxocsoportol tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) álLnlánoH képletű vegyületet egy (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R8, n és Bz jelentése a fent megadott), a keletkező (XXI) általános képletű vegyűletből a benzil- és benziloxikarbonil-csoporlot eltávolítjuk, majd a keletkező (XXII) általános képletű savat (mely képletben B, Rs, R30 és n jelentése a fent megadott) a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk.
Λ (XX) általános képletű vegyületek ismort anyagok vagy ismert vegyűletekkel analógak. A (IX) és (XX) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon, a korábbiakban a (IX) és (X) általános képletű vegyületek rcagállnlása kapcsán leírtak szerint végezhetjük el.
A (XXI) általános képletű vegyületekből a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot a korábbiakban a (XIII) áltulános képletű vegyületek hasonló átalakításával kapcsolatban leírtak szerint hasíthatjuk le.
Λ (XXII) általános képletű savnak a megfelelő (XVI) áltaiános képletű savhaIogeníddó történő átalakítását u korábbiakban a (XIV) általános képletű vegyületnek a megfelelő savhalogeniddé Lőrtönő átalakításával analóg módon végezhetjük ol.
A b) és c) eljárásnál alkalmazott (V) és (VI) általános kcpletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületek analógjai és azokhoz hasonló módon állítholók elő.
Az utólagos lépesnél felhasznált (VII) általános képletű vegyületek ismert anyagok.
Az (I) általános képletű vegyületek cs gyógyászatilag alkalmas sóik értékes antihipcrlonziv tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vogyülolek az angiotensin I-nek un7
-613
195905 gíotensin II-vé történő átalakítását olöidézó üngiolenEiiri-bLalakiló enzim (ACE) működését gátolják és ezért angiotensinnel kapcsolatos hiperlonzió csökkentésére vagy enyhítésére alkalmazhatók.
Λζ, (I) áltulános képletű vegyűlotok nngiotensin-ütalnkíló enzim működését gátló hatásáL m aiábbi in vitro teszt segítségével igazoljuk:
A tesztet Cushinan ób Chcung módszere alapján (Biochem. Pharmucol. 20, 1637-1548/ líayakari és tsai módosításainak felhasználásával /anal. Biochcm. 84, 361-369/) végezzük el. Λ szubsztrátumot (2 millimól hippuril-hiszlidiJ-ieucin) angiotcnsin-átulakító enzimmel inkubáljuk, különböző koncentrációjú teszt-vcgyülelel ós 300 millimól nátrium-klo.ridot tartalmazó kúlium-foszfál-pufferben (pH = 8,3; 100 millimól) 24 órán át 37 °C-on (összlérfogat 500 pl). A kontroll kísérlethez teszi-vegyületet nem tartalmazó puffer-olilulot alkalmazunk. (Amennyiben teszt-vegyületként egy észtert alkalmazunk, a teszt elvégzése elölt az észtert előnyösen sertésinüjészteráz enzim segítségévei hasítjuk.) A reakciót 3 ml kálium-foszfút-puffer (píi = 8,3; 200 millimól) 0 °C-on történő hozzáadásával befejezzük. Ezután 2,4,6-triklór-sz-triazin dioxáiius oldatát adjuk hozzá (3%-os, 1,5 ml) és az elegyet a sárga kromofor teljes kialakulásáig keverjük. A mintákból a kiváló csapadékot centrifugálással eltávolítjuk. A 2,4,6-triklór-sz-triazin ós szabad hippursav reakciója révén képzódó sárga kromofort 382 rim-nél spektrofotometriás úton megmérjük. lCso értéknek a Leszt-vegy ülct azon dózisát tekintjük, amely a fenti körülmények között a liippuril-liisztidil-leucin angioterisin által történő hasítását 50%-kal csökkenti.
Az eredményeket az alábbi Táblázatban foglaljuk össze. Az alábbi teszt-vcgyüleloket alkalmazzuk:
A-vogyülot - y(S)-(l-karboxi-3-fonil-propil-amino)-oklahidro-6,10-dioxo-611-piridazo{l,2-u) (1,2)-diazepin-l(S)-karbonsav; A-izomer (1. péida);
B-vogyület = 8(S)-l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo( 1,2-a) piridazin-1-karbonsav; 2. izomer (4. példa);
C-vegyülct = 8-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oklahidro-9-oxo-pÍridazo( ] ,2-a)piridazin~l-knrbonsav; B-rnccmút (7. példu termékének hidrolizált származéka);
D-vegyülcl = 9(S)-(1/R és S/-knrboxi-4-fen il-bu Lil-amino) -ok Lnhid ro-6,10-dioxo-6il-piriduzo(l,2-a) (1,2) d iazcpin-1 (S)-karbonsav; (22. példa);
E-vegyüIet - 9{S)-(1/H és S/-karboxi-2-fonil-elil~undno)-oktnhidro3
-6, J0-dioxo-61i-piridazo(l ,2-a) (1,2) diazepin-1 (S)-karbonsav; (23. példa);
P-vegyülct = 9(S)-(l/lt és S/-karboxi-4-meli]-ponlil-iiiiiini>)-ok lahidro-6,10-dioxo-611-piridazo( 1,2-a) (1,2) diazepin-1 (S)-karbonsav; (24. példa).
1. Táblázat
Teszt-vcgyület lCso
| Λ | 4,2 x | io-> | M |
| B | 2,2 x | ío-8 | M |
| C | 5,5 x | 10-’ | M |
| D | 1,1 x | io-« | M |
| E | 2,6 x | io-8 | M |
| P | 1,2 x | 10-» | M |
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat és gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Ilordozóunyagként enterális (pl. orális) vagy parenLcrális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk (pl. vizet, zselatint, gumiarábikumol, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokal, vazelint stb.). A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. labletln, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehelnek. Λ gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilczés) vethetők aló és/vagy adjuvánsokal (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, nz ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferck) tartalmazhatnak. Λ gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak.
Az (1) állalános képletű vegyületek és gyógyáezatilag alkalmas sóik napi dózisa felnőLtek számára általában kb. 0,1-100 mg, előnyösen kb. 1-50 mg/kg testsúly. Λ napi dózist ogy vagy több részletben adhatjuk be. A fenti dózis-tartományokat azonban csupán tájékoztató jelleggel közöljük; az alkalmazott dózis több tényezőtől (pl. a hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától, a gyógyítandó állapot súlyosságától, a beteg állapotától stb.) függően változhat és u kezelő orvos előírásaitól függ.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
-71S59S5
1. példa
1,25 g 9{S)-amino-oktahidro-6,10-dioXQ” -GH-piridszoí i ,2~a) (1,2)diazepin-l (S)-karbonsav-raonohid-átot és 1,8 g 2-oxo-4-fenil-vajsavat 6 ml 2 π nstrium-hidroxid-oldatban szobahőmérsékleten oldunk. Az oldathoz 0,3 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk és az elegyet 50 percen át keverjük. További 0,3 g nátrium-ciano-bórhidridet, majd 85 perc elteltével újabb 0,3 g nátrium-ciano-bór-hidrídel és 0,9 g 2-0X0-4-fenil-vajsavat adunk hozzá. A pK~t nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,5 és 8 közötti értékre állítjuk be és az elegyet 3 napon át állni hagyjuk. Ezután 100 ml dietil-étert, 20 rol vizet és 30 g Duolit C225 ioncserélő gyantát (ii* forma) adunk hozzá és az elegyet 100 percen át alaposan keverjük. Az éteres fázist eltávolítjuk és a gyantát tartalmazó vizes réteget 10 g fenti gyantával töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot SO ml vízzel mossuk, majd 2% piridint tartalmazó 200 ml vízzel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, 1,1 nyers 9(S)~(1/R és S/-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,lü-dioxo-6jí-p:rídazo( l,2-a)( l,2)diazepin-l{S)~karbc.n:-iavat kapunk.
Az izomer-keveréket Amberlite XAD-2 poliszlirol oszlopon történő kromatografáiissal és 5% metanolt tartalmazó 0,1 mólos vizes ammónium-hidroxiddal végzett eluálással választjuk szél. Az Adiasztereomer terméket a B-díasztereomer termék előtt eluáljuk. Az A-diasztereomer szilikagél vékonyrétegen, 4:1:1 arányú bután-l-ol(víz)ecetsav eleggyel nagyobb Rf értéket ad. Ily módon 0,32 g A-diasztereomcr ammónium-sót és 0,35 g B-diasztereomer ammónium-söt kapunk. A sókból az ammóniát Duolite C225 gyanta segítségével, 2% piridint tartalmazó vízzel végzett eluálással távolítjuk el.
Analízis: CaoKjsNsOs képletra számított·. C%=59.55; H%=6.25; N%=10.4%;
talált (B-diasztereomer): CK=59.50; H%=6.15; NXcl0.5%.
A kiindulási anyagként felhasznált 9(S}~ -ami no-ok tahid r o-6,10-dioxo-6H-pír ídaz-o( 1,2-a) (1,2)diazepin-l (S)-karbonsav-monohidrátot a következő képpen állíthatjuk elő:
A) 16 g finoman porított L-glutaminsav-7-benzil-észter, 11 g finoman porított ftálsavnnhidrid és 20 ml toluol elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hütó alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 50 ml toluolt adunk hozzá cs az elegyet bepároljuk. További 80 ml tcluol hozzáadása után az elegyet kristályosodni hagyjuk. Toluolos átkristályosítás után 15 g ac(S)-(2-benziloxikarbQnil-ctil)-l,3-dihidro-l,3-dioxo-2-izoindol-ecetsavat kapunk. Op.: 96-98 °C; {tí)sí0 = -50,4° (c ~ 1, metanol).
B) 56 g ce(S)~(2~benziloxikarbonil-eli])-1,3-dihidro-l,3-díoxo-2-izoindol-ecetsav éa 500 ml vízmentes dietil-éter clegyét 40 g foszfor-penlakloriddnl szobahőmérsékleten 2 órán ét keverjük. További 2 g foszfot’-pentaklorid hozzáadása utón az elegyet 30 percen ét keverjük, az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot toluollal kétezer bepároljuk, maid 262 ml diklór-metánban oldjuk és jegesvízzel lehűljük. .'iz elegyhez keverés közben 44 g 1- (ben:, iloxi-karbonil )-hexahidr ο-3-pirídazin-karbonsav-tercier butiiészter és 262 ml diklór-net-án oldatát adjuk, majd azonnal 420 rel lepleit vizes nstrium-hidrogén-karbonát-o'datot adagolunk be. Az elegyel szobahőmérsékleten egy éjjelen st állni hagyjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és az emulzió elválásáig részlegesen bepároljuk. A szerves fázist viz.es nátrium-dihidrogén-foszfét-oldaltal, vizes nátrium-kar bonát-oldattal és nátríum-klorid-oldatlal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1040 tn] metanolban oldjuk és atmoszférikus nyomáson 7,4 g 10%os palládium-szén-katalizálor jelenlétében a hidregénfeivétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort eltávolítjuk és a szűrlelet bepároljuk. 61 g nyers gamma!S)-(6-/tercier- butoxíkarboníl/-hexahidi o-i-pír idazinii- karbonil)-l,3-dioxo-2-izcindolin-vajsfivat S2 diaszt iveomer) kapunk. Etilacetát és dietil— -éter elegyéből történő kristályosítás után 19 g S,S-izomert kapunk, op,: 132-134 °C; (cí)^3 = -54,4° (c = 0,5, metanol). Szilíkagélen történő kromatografálás és dietil-éteres eluálás utón kapjuk a 134-137 °C-on olvadó (etil-acetátot éa dietil-éter elegyéből) S,R-izemert; (ac)n25 = -6,2a (c = 0,5, metanol).
C) 2,2 g gamroa(S)-(6(S)-/tercier butoxikar boníl/-hexahidro-l~piridazinil-karbonil)-l,3~dioxo-2-izoindo)in-vajsav és 60 ml vízmertes tetrahidrofurán oldatát 0 ’C-on 1,1 ml N-etil-movfolínnal és 1,1 g foszfor-penlakloriddal keverjük. Egy óra múlva további 0,2 ml N-etil-morfolint és 0,2 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá, majd 5 óra elteltével újabb 0,15 ml N-etil-morfolint éa 0,15 g foszfor-pentakloridot adagolunk be. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot 1 n sósavval cs nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,4 g nyers oktahidro-6,10-díoxo-9'S)-flá]ínhda-6II-piridazo(l,2-a}(l,2)dínr,epÍQ-l(S)-karbonsav-lercier bulilésztert kapunk. Szilikagélen történő kromalografslással és dietil-éteres eluálással végzett tisztítás, majd etil-acetát és dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után 182-185 “C-on olvadó terméket kapunk; (x)d!0 = -80,0° (c = 0,5, metanol).
D) 2,4 g oktahidro-6,10-dioxo-9(S)-ftálimído-őH-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-ns)-karbonsav-tercier bulilésztert 20 ml trifluor-ecelsavbsn oldunk. Az elegyet 80 perc múlva bepároljuk és n maradékot toluol hoz9.
-8195965 ráadása mellett kétszer bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetáttal eldőrzsöljük. 1,7 g cktahidro-6,10-dioxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazc-( 1,2-a) (1,2) diazepin-1 (S)-kar bonsavai kapunk. A termék mintája aceton-víz-elegybol történő átkristályositás után 307-310 °C-on bomlás közben olvad; (oc)d!O = -139° (c = 0,5, dinié til-fór ma mid).
E) 1,9 g oktahidro-6,10-dioxo-9{S)-ftélimido~6H-piridazo(l,2-a)( 1,2) diazepin-1 (S)-karbonsav, 80 ml etanol és 1,4 ml hidrazin-hidrát elegyét 70 “C-on 40 percen át melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 100 ml 2 n ecetsavat adunk, majd szobahőmérsékleten 70 percen át keverjük és szűrjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot vizzel újra bepároljuk. A maradékot 60 ml meleg vízben oldjuk, szűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot 30 ml etanollal hígítjuk és kristályosodni hagyjuk. 2,05 g 9(S)-umino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo-(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-monohidrátot kapunk. Op,: 195-200 °C (bomlás); (oc)d20 = -174,6° (c = 0,5, 2 n sósav).
2. példa
2,3 g 9(S)-amino-cktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a){l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-monohidrát, 25 ml etanol, 5 ml víz, 1,1 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter &3 0,3 g nátrium-ciano-bór-hidrid elegyét szobahőmérsékleten keverjük. A következő 48 órában további 8 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilésztert és 1,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk 55 részletben hozzá keverés közben, majd az elegyet 3 napon át állni hagyjuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 120 ml etil-acetáttal hígítjuk és az oldatot kétszer 50 ml vízzel és kétszer 5 ml telített vizes nálrium-hidrogén-karbonát-oldattaí extraháljuk. A vizes extraktumot 30 ml dietil-éterrel mossuk, pH 3-4 értékre savanyítjuk és előbb 100 ml etil-acetáttal, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-klorid-oldatlal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,7 g nyers 9(S)-(1/R és S/etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino)-oklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a) (1,2)diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk, a diasztereoizomer keverék alakjában. A kapott diasztereoizomer ' keveréket szilikagél vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, 10% ecetsavat tartalmazó dietil-éterrel végzett eluálással választjuk szét. A diaszlereomerek szétválasztását szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 5-15% ecetsavat tartalmazó dietil-éterrel végzett eluálással hajtjuk végre. A kisebb Rí értéket mutató diasztereoizornert (B-izomer) toluolban oldjuk és száraz hidrogén-kloriddal kezeljük. A kapott szilárd anyagot etanol és etil-acetát elegyé10 bői átkrisatlyositjuk. A kapott 9(S)-(1/R vagy S/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahid ro-6,10-dioxo-6H-pir idazo(1,2-a) (1,2) — -diazepin-1 (S)-karbonsnv-hidroklorid 202-207 °C-on olvad (bomlás).
Analízis (RSS) vegyületre: C22H29N2O6.IHCI képletre számított: C%=56.5; H%=6.5; !4%=9.0;
Cl%=7.6;
talált: C%=56.1; H%=6.4; N%=8.8;
Cl%=7.7.
Analízis (SSS) vegyületre: θ22Η29Ν3θε.1,1ΗΟ képletre számított: C%=56.05; H%=6.45; N%=8.9;
talált: C%=55.85; H%=6.45; N%=9.0.
3. példa
Az 1. példa 1. bekezdésében ismerteted eljárással analóg módon 1,13 g 8(S)-amino-2,
3.6.7.8.9- hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazo]o-(l,2-a)(l,2)diazepín-l(S)-karbonsav és 2,7 g 2-oxo-4-fenil-vajsav reakciójával 350 mg SÍSj-tl-karboxi-S-fenil-propil-aminol-Z^jS,
7.8.9- hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo(l,2-a) (1,2) diazepin-1 (S)-kar bonsavat állítunk elő, liofilizált keverék alakjában.
A kiindulási anyagként felhasznált 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pírazolo( 1,2-a) (1,2) diazepin-1 (S(-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
A) 17,2 g akrilsav-tercier butilészterhez addig adunk dietil-éteres diazometán-oldatot, míg a sárga szín a hozzáadás ulár. 2 percig megmarad. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó olajat 300 ml etanolban oldjuk és a kapott oldatot 10%-os palládium-szénkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat 260 ml etil-acetátban oldjuk, majd 24 g nátriurn-hidrogén-karbonátnak 260 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet keverés közben 0 °C-ra hűtjük és 18,76 g klór-hangyasav-benzilészter 50 ml etilacetáttal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A szerves réteget egy óra múlva elválasztjuk, 2 n sósavval és nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 1:1 arányú etilacetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Fehér, 55-57 °C-on olvadó (dietil-éter és n-hexán elegyéből) szilárd anyag alakjában 10,81 g (25%) 1-benzil-3-(tercier-butil)-1,3-pirazolidin-d ikarboxilátot kapunk.
B) 22,02 g cc(S)-(2-benziloxikarbonil-etil)-l,3-dihidro-l,3-dioxo-2-izoindol-ecetsav (az 1. példa szerint előállított vegyület) és 210 ml vízmentes dietil-éter oldatát 15,01 g foszfor-pentakloriddal 2,5 órán át keverjük. Az elegyet ezűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot toluolban kétszer felveszszük és mindkét ízben bepároljuk. A maradé-919 kot 110 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 0 ’C-ra hűtjűk. Az oldathoz 0 ’C-on keverés közben 15,3 g l-benzil-3-(tercierbutiI)-l,3-pirazolidin-dikarboxÍlát és 110 ml diklór-metán oldatát adjuk. Ezután 170 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldalot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A szerves oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáijuk. Színtelen olaj alakjában 25,62 g (78%) l-benziloxikarbonil-2-(4-benziloxikarbonil-2-ftálimido-butiril)-3-pirazolidin-karbonsav-tercier butilésztert kapunk (2 diasztereomer).
C) 24,97 g l-benziloxikarbonil-2-(4-benziloxikarbonil-2-ftálimido-butiril)-3-pirazolidin-karbonsav-tercier butilészter és 250 ml metanol oldatát 2 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet bepároljuk. Gumiszerű maradék alakjában 16 g 2-{4-karboxi-2-ftálimido-butiril)-3-pirazolidin-kar bonsav-tercier butilésztert kapunk. Kitermelés 98%. (2 diasztereomer).
D) 3,45 g 2-(4-karboxi-2-ftálimido-butiril)-3-pirazolidin-karbonBav-tercier butilészter és 0,92 g N-etil-morfolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát 0 ’C-ra hütjük és 1,66 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Újabb 1 óra elteltével további 0,92 g N-etil-morfolint és 1,66 g foszfor-pentakloridot, majd további 1 óra múlva ismét 0,92 g N-etil-morfolinl adagolunk be. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. Dietil-éteres eluálással előbb fehér hab alakjában 1,1 g (33%) 2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-8(S)-ftslimido-lH,5H-pirazolo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert, majd 180-181 ’C-on olvadó (etil-acetát és n-hexán elegyéből), fehér szilárd anyag alakjában 0,52 g (15%) 2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-8(S)-ftálimido-lH,5H-pirazolo( l,2-a)(l,2) diazepin-l(R)-kar bonsav-tercier butilésztert kapunk.
E) Az ID) példában ismertetett eljárással analóg módon 3,72 g 2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-8(S)-ftálimido-lH,5H-pirazolo(l,2-a)(l,2)-diazepin-l(S)-kar bonsav-tercier butilészter és 30 ml trifluor-ecetsavanhidrid reakciójával 2,09 g (65%) 2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-8(S)-f télim idő- lH,5H-pirazolo( 1,2— - a) (l,2)diazepin-US)-karbonsavat állítunk elő. A fehér szilárd anyag 232-233 °C-on olvad (acetonitrilből).
F) Az 1E) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a hidrazin-hidráttal történő reagáltatást nem 70 ’C-on, hanem szobahőmérsékleten végezzük el. 3,57 g 2,3,6l7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-8 (S )-f tálimido-1 H,5H-pir azolo( 1,2-a) (1,2)diazepin-l(S)-karbonsavból kiindulva 2,0 g (88%) 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karboneavat kapunk, liofilizált szilárd anyag alakjá bán.
4. példa
0,9 g oktahidro-8(S)-amino-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsavat (B-izomer) és 3,5 g 2-oxo-4-fenil-butánsavat 25 ml vízben szuszpendálunk és a pH-t nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk be. Ezután 0,72 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá és az oldatot 20 ’C-on 24 órán át keverjük. Ezután szulfonsavas ioncserélő gyantáról 2% piridint tartalmazó vizzel eluáijuk, majd bepároljuk. 0,8 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet Amberlite XAD2-n kromatografálunk ée 5% metanolt tartalmazó 0,1 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluálunk. A 8(S)-(l-karboxi-3-fenil-propÍl-amino)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karboneav két diasztereomerjét kapjuk. Előbb az 1. izomert (240 mg; vízből hidrától képez), majd a 2. izomert (320 mg; vízből 214 ’C-on bomlás közben olvadó hemihidrátot képez) eluáijuk. A kromatográfiás szétválasztás során 200 mg kiindulási amino-vegyületet is kapunk.
Analízis: CMH23N3OS képletre számított: C%=58.6; H%=5.95; N%=10.8;
talált: C%=58.5; H%=6.0; N%=10.7.
A kiindulási anyagként felhasznált oktahidro-8(S)-amino-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsavat (B-izomer) a következőképpen állíthatjuk elő:
A) 29,5 g N-ftaloil-S-aezparaginsav-B-benzíl-észter és 550 ml vízmentes éter oldatához 0 ’C-on 16,7 g „foszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet 0 ’C-on 1,5 órán ót keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 250 ml diklór-metánban oldjuk és 0 ’C-on keverés közben lassan 0 ’C-on 26,8 g 1-benziloxikarbonil-hexahidro-piridazin-3-karboneav-tercier butilészter, 500 ml diklór-metán és 380 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 20 ’C-on 17 órán át keverjük, majd a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izoláljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 térfogotarányú elil-acetót/n-hexán eleggyel eluáijuk. 16,8 g (31%) olajos benzil-(tercier-butil)-hexahidro-2-(3-benziloxikarbonil-2(S)-ftálimido-propionil)-1,3-piridazin-dikarboxilátot (A-d raszter eo11
-1021 mer) és 21,4 g (39%) olajos benzil-(tercier-bu til) -hexahidro-2-(3-be nziloxi-kar bonil-2 (S)-f tálimido-propionil)-l ,3-piridazin-dikarboxilálol (B-diasztereomer) kapunk.
B) 11,1 g benzil-(tercier-butil)-hexahidro-2-(3-benziloxikarbonil-2(S)-ftélimido-propionil)-l,3-piridazin-dikarboxilátot (B-diasztereomer) 220 ml metanolban 1,1 g 10%os palládium-szén-katalizálor jelenlétében 18 órán ál hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Gumiszerű maradék alakjában 6,9 g (94%) hexahidro-2-(3-karboxi-2(S)-ftáliraido-propionil)-3-piridazín-karbonsav-lercier butilésztert kapunk (Bdiasztereomer).
C) 6,9 g hexahidro-2-(3-karboxi-2(S)-ftáliniido-propionil)-3-piridazin-karbonsav-tercier butilészter (B-diasztereomer) és 270 ml tetrahidrofurán jéghideg oldatához
3,4 ml N-etil-morfolint és 3,4 g foszfor-pentakloridot adunk és a reakcióelegyet 20 ’Con másfél órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetát és 0,5 n sósav között megoszlatjuk. A szerves fáziet egymásután nátrium-klorid-oldaltal, telített nátrium-hidrogen-karbonát-oldaltal ée nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. Fehér kristályok alakjában
6,6 g (99%) oktahidro-6,9-dioxo-8(S)-ftálimido-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-tercier butilésztert kapunk (B-diasztereomer). Op.: 131 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből).
D) 6,6 g oktahidro-6,9-dioxo-8(S)-ftálimido-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-lercier butilészter (B-diaeztereomer) és 30 ml trifluor-ecelsav elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradókot ecetsav és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér kristályok alakjában 4,1 g (72%) oktahidro-6,9-dioxo-8(S)-ftálimido-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsavat (B-diasztereomer) kapunk. Op.: 275-277 °C (bomlás).
E) 7,5 g oktahidro-6,9-dioxo-8(S)-ftálimido-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav és 290 ml etanol szuszpenziójához 3 ml hidrazin-hidrátot adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A maradékot 160 ml 2 n ecetsavval 20 °C-on 1 órán át keverjük, majd az elegyet szűrjük, a szürletet szárazra pároljuk és a maradékot négyszer 10 ml etanollal mossuk. 3,4 g (71%) oktahidro-8(S)-ainino-6,9-dioxo-piridazo(l,2-alpiridazin-l-karbonsavat kapunk (B-diasztereomer). A fehér szilárd anyag 263-265 °Con bomlás közben olvad.
5. példa
3,0 g nétrium-ciano-bór-hidrid és 40 ml 50%-os vizes etanol oldatát keverés közben 9,3 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészler és 3,4 g oktahidro-8(S)-amino-6,9-dioxo-piridazo( 1,2-a)piridazin-l-karbonsav (B-d iaszlereoizomer) és 90 ml 50%-os vizes etanol Bzuszpenziójához adjuk. Ezután 1-1 órás időközökben kétszer 1 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilésztert adagolunk be és a keverést 20 ’C-on 18 órán ót folytatjuk. Ezután szulfonsavas ioncserélő gyantáról 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk, majd bepároljuk. A fehér szilárd maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes rétegből 1,2*g reagálatlan kiindulási araino-vegyületet nyerünk vissza. A szerves rétegből 1,8 g 8(S)(l/R,S/-/etoxi-karbonil/-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo( 1,2-a)piridazin-l-karbonsavat kapunk, 193-195 ’C-on olvadó (etil-acetátból) szilárd anyag alakjában. Kitermelés: 45% (a reagált kiindulási amino-vegyületre vonatkoztatva).
Analízis: ΟιιΗτίΝίΟ» képletre számított: C%=60.42; H%=6.52; N%=10.06;
talált: C%=60,59; H%=6.55; N%=9.89.
6. példa
0,6 g 8(S)-amino-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-tercier butilészter, 2,4 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etil-észter és 30 ml etanol oldatát 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor és molekulasziki jelenlétében 65 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletel bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromalografáljuk. A 8(S)-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-tercier butilészter két diaeztereomerjét kapjuk. Előbb az 1. izomert eluáljuk (180 mg; 122-123 ’C-on olvadó /etil— -acetát és n-hexán elegyéből) fehér kristályok alakjában). Másodikként a 2. izomert eluáljuk (100 mg; 96-99 ’C-on olvadó fehér kristályok, n-hexánból).
Analízis; CjsHasNaO* képletre számított: C%=63.4; H%=7,5; N%=8.9;
talált (1. izomer): C%=63.5; H%=7.4; N%=8.7;
talált (2. izomer): C%=63.6; H%=7.4; N%=9.0.
A kiindulási anyagkénL felhasznált
8(S)-amino-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-tercier butilésztert a kővetkezőképpen állíthatjuk elő.
1,0 g oktahidro-6,9-dioxo-8(S)-ftálimido-piridazo(l,2-a)piridazin-l-kar bonsav-tercier butilészter (B-diasztereomer) és 50 ml etanol oldatához 0,25 ml hidrazin-hidrátot adunk ós az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 40 ml 2 n ecetsavval 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 40 ml 2 n ecelsavval 1 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet nátrium-karbonáttal meglugosítjuk és etil-acetáttal exlraháljuk. Az etil-acetátos extraktumból olaj
-1123 alakjában 0,6 g 8(S)-amino-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbon8av-tercier bulilésztert kapunk (B-diaaztereomer).
7. példa
1,6 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo- (1,2-a) piridazin- 1-kar bonsav-rae tilesz tér (A-racemát), 1,27 g 2-amino-4-fenil-vajsav-melil-észter, 0,55 g trietil-amin éa 10 ml dimetil-formamid elegyét 24 órán át 60 °C-on, majd 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lehajtjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Előbb halványsárga olaj alakjában 0,52 g (23%) oktahidro-8-(l-metoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-9-oxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilésztert (A-racemát), majd halványsárga olaj alakjában 0,9 g (40%) oktahidro-8- (1-me toxikarbonil-3-f e nil-p ropil-amino) -9-oxo-piridazo( 1,2-a) piridazin-1-kar bonsav-metilésztert kapunk (B-racemát).
NMR: £ H(CDCb): 1,41-3,00 (14H, m),
3,10-3,53 (3H, m),
3,69 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,40 (IH, m), 7,06-7,30 (5H, m).
A hidrolízissel keletkező dikarbonsav-származék o.p.-je 208-210 ’C.
A kiindulási anyagként felhasznált 8-bróm-oktahidro-9-oxo-pÍrÍdazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilésztert (A-racemát) kővetkezőképpen állíthatjuk elő:
A) 10 g l-benziloxikarbonil-hexahidro-piridazin-3-karbonsav-tercier butilészter és 16,5 g 2,4-dibróm-buliril-klorid 50 ral diklór-metánnal képezett oldatát 3 órán át 100 ml telitett vizes nátrium-karbonát-oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziura-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és dietil-éterrel eluáljuk. Fehér, 8182 °C-on olvadó (dietil-éter és petroléter elegyéből) szilárd anyag alakjában 12,38 g (73%) l-benzil-3-(lercier-butil)-2-(2,4-dibróm-butiril)-hexahidro-l,3-piridazin-dikarboxilátot kapunk (2 racemát).
B) 4 g l-benzil-3-(tercier-butil)-2-(2,4-dibróm-butiril)-hexahidro-l,3-piridazin-dikarboxilát (2 racemát) és 25 ml trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 20 ml metanolban oldjuk és dietil-éteres diazometán-oldaltal észterezzük. Az elegy bepárlása után fehér, 76-76,5 °C-on olvadó (dietil-éterből) szilárd anyag alakjában 3,2 g (87%) l-benzil-3-melil-2(2,4-dibróm-butiril)-bexahidro-l,3-piridazin-dikarboxilátot kapunk (2 racemát).
C) 11 g l-benzil-3-metil-2-(2,4-dibróm-butiril)-hexahidro-l,3-piridazin-dikarboxilát (2 racemát) és 35 ml 45%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldat elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az elegyet bepároljuk. A visszamaradó olajoe maradékot dietiléterrel mossuk, majd diklór-metán és telített vizes nótrium-hidrogén-karbonát-oldat közölt megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfáL felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 50 ml dimetil-foi— mamidban oldjuk és 80 °C-on 2 órán át 3 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében keverjük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátriuni-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bapároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és tercier butil-metil-éterrel eluáljuk. Előbb 3,57 g (30%) 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilésztert (A racemát; fehér szilárd anyag, op.: 95-96 °C, etil-acetát és nhexán elegyéből), majd 2,1 g (33%) 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilésztert (B-racemát; fehér szilárd anyag, op.: 102-103 °C, etil-acetát és n-hexán elegyéből) kapunk.
8. példa
Mintegy 3,7 g (3-fenil-propionil)-foszfonsav és 100 ml víz oldaténak pH-ját 15,5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat becsepegtetésével 7-es mértékre állítjuk be. Ezután keverée közben 0,8 g oktahidro-8(S)-amino-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-kar bonsavat (B-diasztereomer) adunk hozzá és a képződő oldat pH-ját 1,5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,5-re állítjuk be. Az elegyhez 0,67 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, majd egy éjjelen át állni hagyjuk szobahőmérsékleten és szulfonsavas ioncserélő gyantáról vízzel eluáljuk. Bepárlás után 0,295 g oktahidro-8(S)-(3-fenil-l-/R,S/foszfono-propil-amino)-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)-piridazin-l-(S)-karbonsavat kapunk, 165-185 °C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában. Kitermelés 40% (a reagált kiindulási amino-vegyületre vonatkoztatva). A gyantái 2 n ammónium-hidroxid-oldattal eluálva 0,4 g (40%) kiindulási amino-vegyületel kapunk. Analízis: Ci»Hj«O?NjP képletre számított: C%=50.8; H%=5.7; N%=9.9;
talált: C%=51.1; H%=5.4; N%=9.4.
A kiindulási anyagként felhasznált (3-fenil-propionill-foszfoneavat a következőképpen állíthatjuk elő:
A) 10,7 g trimetil-Bzilil-bromidol szobahőmérsékleten egy óra alatt 8,5 g dimetil-(3-fenil-propionil)-foszfonáthoz csepegtetünk.
-1225
Az elegyet további 1 órán át állni hagyjuk, majd 30 ’C-on 0,1 Hgmm nyomáson bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában 12,5 g bisz- (trime lil-szilil) - (3-f enil-propioníl) -foszf oná tol kapunk, amelyeL a következő lépésnél további tisztítás nélkül használunk fel.
B) 6,3 g bisz-(Lrimetil-szilil)-(3-fenil-propionil)-foszfonálot 100 ml vízben szobahőmérsékleten egy órán ál keverünk. A keletkező olajos elegyel kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk és a kb. 3,7 g (3-fenil-propionil)-foszfonsaval tartalmazó vizes réteget a példa 1. bekezdésében ismertetett eljárásnál további tisztítás nélkül használjuk fel.
9. példa
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon 90 mg 8-araino-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsavból kiindulva liofilizált diasztereomer-keverék alakjában 8-{l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-kar bonsavat állítunk elő.
Analízis: CnHnNjOe képletre számított: C%=58.9; H%=5.5; N7.=10.9;
talált: C%=58.6; H%=5.4; N%=10.7.
A kiindulási anyagként felhasznált 8-amino-1,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo(i,2-a)piridazin-l-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
A) 6,3 ml tercier butil-hipokloritot
-20 ’C-on keverés közben 10 g 4-bróm-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-piridazin, 5,83 g metil-pentadienoát és 150 ml diklór-metán szuszpenziójához adunk. A szuszpenziót -20 C-on nitrogén-atmoszférában 8 órán át, majd 20 ’C-on 17 órán keresztül keverjük. A reagólatlan 4-bróm-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahidro-piridazint (5,7 g) leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Fehér kristályok alakjában 2,5 g 8-bróm-l,4,6,9-tetrahidro-6,9~dioxo-piridazo-(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metil-éeztert kapunk. Op.: 201-203 ’C (acetonból). Az anyalúgból szilikagélen történő kroraatografálással és 1:1 térfogatarányú etil-acetát/n-hexán eleggyel végzett eluálással fehér kristályok alakjában 1,2 g 7-bróm-l,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilésztert nyerünk. Op.: 137-141 ’C (toluolból).
B) 2,1 g 8-bróm-l,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo( l,2-a)piridazin-l-karbonsav-mclilésztcr, 0,9 g nátrium-azid és 50 ml aceton elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és viz között megosztjuk. A szerves fázis bepárlása, majd a termék etil-acetét/n-hexán elegyból történő átkristályosítás után, 1,06 g 8-azido-l,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo-(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metiléez14 tért kapunk. Op.: 123-126 ’C (bomlás).
C) lg 8-azido-l,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilészter, 1 g trifenil-foszfin és 15 inl dioxán oldatát 20 “C-on 2 órán ót keverjük. Az elegyet bepároljuk, majd a maradékot 20 ’C-on 40 ml 2 n sósavval 1 órán át keverjük. A kiváló trifenil-foszfin-oxidot szűréssel eltávolítjuk és a szűrietet nátrium-kloriddal telítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos exlraktumból 0,74 g 8-amino-l,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo-(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk. A halványsárga kristályok olvadáspontja 193-194 C (etil-acetát éB n-hexán elegyéből).
D) 100 mg 8-amino-l,4,6,9-tetrahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilészlert 4 ml vízmentes metanolban oldunk és a pH-t metanolos sósavval 4re állítjuk be. Ezután 26 mg nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá és az elegyel 20 ’C-on 24 órán át keverjük. A reakció alatt a pH-t metanolos sósav időnkénti hozzáadásával 4-es értéken tartjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot híg sósav és kloroform között megosztjuk. A szerves rétegből 75 mg átalakulatlan kiindulási anyagot nyerünk vissza. A vizes fázist nátrium-hidrogén-karbonáttal meglugositjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumból 25 mg 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilésztert nyerünk. A fehér kristályok olvadáspontja 174-175 C (bomlás; etil-acetátból).
E) 120 mg 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilészter, 10 ml metanol és 0,32 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 0 ’C-on 45 percen ét keverjük. A képződő oldatot bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és 10 g szulfonsav-tipusü ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopra felvieszük. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 2 n ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Fehér liofilizátum alakjában 100 mg 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbon8avat kapunk.
10. példa
a) 0,896 g 2-an»ino-hexahidro-3-oxo-lH-pirazolo( 1,2-a) pir idazin-5-kar bonsava l (A-racemát) 6 ml vízben oldunk. Az oldathoz
2,4 g 2-oxo-4-fonil-vajsaval adunk, majd az. elegy pH-ját 2 n vizes nátrium-hidroxíd-oldat hozzáadásával 6-ra állítjuk be. Ezután 0,504 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. A kapott oldatot 10 g Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H*-forma) visszük fel. Az eluálást 2% piridint tartalmazó vízzel végezzük el és 0,98 g nyers diasz-1327 tereomer-terraéket kapunk. A vizes kristályosítás után nyert szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk. Fehér, 233-235 ’C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag alakjában 0,36 g (22%) 2-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-hexahidro-3-oxo-lH-pirazolo(l,2-a)piridazin-5-karbonsavat (A-racemát) kapunk. Analízis: CieHnNaOs képletre számított: C%=59.8; H%=6.4; N%=11.6;
talált: C%=59.7; H%=6.3; N%=11.6.
A visszamaradó nyersterméket Amberlite XAD-2 polisztirol gyantán kromatografáljuk, majd az eluálást 0,1 n ammóniuro-hidroxid-oldattal (95:5 térfogatarányú víz-metanol elegyben) végezzük el. Előbb további 0,09 g (6%) fenlemlitett A-racemátot, majd 0,16 g (10%) 2-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-hekszahidro-3-oxo-lH-pirazolo(l,2-a)piridazin-5-karboneaval (B-racemát) kapunk; utóbbi vegyület vizes etanolból történő kristályosítás után 200-202 ’C-on bomlás közben olvadó fehér szilárd anyagot képez.
Analízis: CiaHuNjOs képletre számított: C%=59.8; H%=6.4; N%=11.6;
talált: C%=59.5; H%=6.3; N%=11.3.
b) 0,51 g 2-amino-hexahidro-3-oxo-lH-pirazolo( l,2-a)piridazin-5-karbonsavat (B-racemát) 4 ml vízben oldunk. Ezután 1,37 g 2-oxo-4-fenil-vajsavat adunk hozzá és az elegy pH-ját 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk be. Az elegyhez 0,33 g nátrium-ciano-bór-hidridel adunk, majd szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. A terméket erősen savas ioncserélő gyantán abszorbeáltatjuk, majd 2% piridint tartalmazó vizzel eluáljuk. Vizes kristályosítás után 0,3 g (32%) 2-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino) -hexahid ro-3-oxo-1 H-pirazolo( 1,2-a) piridazin-5-karbonsaval kapunk, fehér szilárd anyag alakjában (2 racemál; C es D racemat). Analízis: CuHuNoOs képletre számítolt: C%=59.8; H%=6.4; N%=11.6;
talált: C%=59.3; H%=6.2; N%=11.5.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-amino-hexahidro-3-oxo-lH-pirazolo(l,2-a)piridazin-5-karbonsavat (A és B raceraát) a kővetkezőképppen állíthatjuk eló:
A) 3,Z g 1-benziloxikarbonil-hexahidro-piridazin-3-karbonsav-tercier butilészter, 5,01 g 2,3-dibróra-propionil-klorid, 50 ml diklór-metán és 50 ml telített vizes nátrium-karbonátoldat elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogénkai—bonát-oldattai és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 105-106 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában
3,7 g (69%) l-benziloxikarbonil-2-(2,3-dibróm-propionil)-hexahidro-3-piridazin-karbonsav-tercier butilésztert kapunk (2 racemát).
B) 1,0 g l-benziloxikarbonil-2-(2,3-dibróm-propionil)-hexahidro-3-piridazin-karbonsav-tercier butilészter (2 racemát) és 15 ml trifluor-ecetsav elegyét l órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyel bepároljuk. A visszamaradó olajat 10 ml etanolban oldjuk és éteres diazometán-oldattal észterezzük. Fehér, 132-134 ’C-on olvadó (etanol és dietil-éter elegyéből) szilárd anyag alakjában 0,89 g (95%) 1-benziloxikarbonil-2-(2,3-dibróm-propionil)-hexahidro-3-piridazin-karbonsav-metilészlert (2 racemát) kapunk.
C) 5,8 g l-benziloxikarbonil-2-(2,3-dibróm-propionil)-hexahidro-3-piridazin-karbonsav-metilészter (2 racemát) és 15 ml 45%os jégecetes hidrogén-bromid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. Az olajszerü szilárd maradékot dietil-éterrel mossuk, majd diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonét-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Tercier bulil-metil-éterrel előbb 0,4 g (12%) 2-bróm-hexahidro-3-oxo-l H-pirazolo( 1,2-a) piridazin-5-karbonsav-metilésztert (A-racemál; 115-117 ’Con olvadó - etil-acetát és hexán elegyéből fehér szilárd anyag), majd 2,54 g (78%) 2-bróm-hexahidro-3-oxo-lH-pirazolo(l,2-a)piridazin-5-karbonsav-metilésztert (B-racemát; op.: 109-112 ’C - etil-acetát és n-hexán elegyéből) eluálunk.
D) 4,5 g 2-bróm-hexahidro-3-oxo-lH-pirazolo(l,2-a)piridazin-5-karbonsav-metilészter (2 racemál), 1,58 g nátrium-azid és 30 ml aceton elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 48 órán át forraljuk. Az elegyet bepéroljuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Dietil-éter és metanol 19:1 arányú elegyével előbb 2,5 g (65%) 2-azido-hexahidro-3-oxo-lH-pirazolo(l,2-a)piridazin-5-karbonsav-metilésztert (A-racemát; 92-93 ’C-on olvadó - etil-acetát és n-hexán elegyéből - fehér szilárd anyag), majd 1,08 g (28%) 2-azido-hexahidro-3-oxo-1 H- pirazolo(l,2-a)piridazin-5-karbonsav-metilésztert (Bracemát; 70,5-71,5 ’C-on olvadó - dietil-éter és n-hexán elegyéből - fehér szilárd anyag) eluálunk.
E) 1,19 g 2-azido-hexahidro-3-oxo-lH-pirazolo(l,2-a)piridazin-5-karbonsav-metilészter (A-racemát), 1,31 g trifenil-foszfin és 25 ml dioxán elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 40 ml 2 n vizes ainmónium-hidroxid-oldattal kezeljük, a kiváló trifenil-foszfin-oxidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet bepárlása után 0,756 g (76%) 2-amino-hexahidro-3-oxo-lH-pirazolo(l,2-a)piridazin-5-karbonsavat (A-racemát) kapunk. A fehér szilárd anyag vizes metanolból történő
-1429 átkristályosítás után 245-246 ’C-on olvad (bomlás).
F) 0,95 g 2-azido-hexahidro-3-oxo-lH-pirazolo(l,2-a)piridazin-5-karbonsav-metílészter (B-racemát), 1,05 g trifenil-foszfin és 20 ml dioxán elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 40 ml 2 n vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, 50 ’C-on 2,5 órán át tartjuk, majd a kiváló trifenil-foszfin-oxidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk. 0,53 g (66%) 2-amino-hexahidro-3-oxo-lH-pirazolo -(1,2-a )piridazin-5-kar bonsavat (B-racemát) kapunk. A fehér szilárd anyag vizes metanolból történő átkristályosítás után 228-230 ’C-on olvad (bomlás).
11. példa
0,873 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-melilószter (A-racemát), 1,016 g N’-benziloxikarbonil-L-lizin-etilészter, 0,303 g trietil-amin és 5 ml dimetil-formamid oldatát 60 ’C-on 16 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 0,933 g (60%) 8-(5-benzil -oxikarbonil-amino-l-retoxikarbonil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilésztart kapunk (2 diasztereomer) halványsárga olaj alakjában.
NMR: <$ H (CDCb): 1,27 (t, 3H, CHaCHi-),
1,3-3,6 (21H), 3,72 és 3,74 (két s, 1,5H, diaszter eomer-OMe),
4,18 (q, 2H, CH3CH2-),
5,10 (s, 2H, PhCHíO-), 5,40 (m, IH, H-loc), 7,37,4 (m, 5H, Ph).
12. példa
2,91 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo(1,2-a) piridazin-1-kar bonsav-metilószter,
2,48 g metil-2-amino-5-fenil-pentanoát, 1,01 g trietil-amin ée 20 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át 60 ’C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán éa telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen extenzív kromatografálásnak vetjük alá. Előbb 0,97 g (23%) 8-( l-metoxikarbonil-4-fenil-bulil-amíno)-ok tahid ro-9-oxo-pir idazo (1,2-a) piridazin-1-karbonsav-metilésztert (A-racemál; halványsárga olaj), majd 1,77 g (42%) 8-(l-metoxikarbonil-4-feníl-bulil-amino)-oktahidro-916
-oxo-piridazo(l,2-a) piridazin- 1-karbonsaval (B-racemát; halványsárga olaj) nyerünk. Analízis „A racemát: CjjHjiNjOs képletre
| számított: | C%=63.3; H%=7.5; N%=10.1; |
| talált: C%=63.45; H%=7.4; N%=10.1. NMR: é H (CDCb): | |
| „A” racemát: | 1,1-3,6 (m, 19K), 3,73 (s, 3H, -OMe), 3,76 (β, 3H, -OMe), 5,41 (m, IH), 7,2-7,3 (m, 5H, Ph). |
| „B racemát: | 1,2-3,8 (m, 19H), 3,68 (s, 3H, -OMe), 3,70 (s, 3H, -OMe), 5,35 (ra, IH), 7,1-7,3 (m, 5H, Ph). |
13. példa
2,04 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo(1,2-a) piridazin-1-kar bonsav-melilészter,
1,23 g metil-2-amino-5-metil-hexanoát, 0,71 g trietil-amin és 15 ml dimetil-formamid elegyét 60 ’C-on 24 órán át, majd szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen extenzív kromatografálásnak vetjük alá. Előbb 0,35 g (14%) 8-(l-metoxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilésztert (A-racemát; 81-84 °C-on olvadó fehér szilárd anyag; etil-acetát és n-hexán elegyéből), majd 0,15 g (6%) 8-(l-metoxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a)piridazin-1-karbonsav-metilésztert kapunk (B-racemát, halványsárga olaj).
NMR: H (CDCb):
| ,A‘ racemát: | 0,88 (d, 6H, /CH3/2CH-), | 1,0- |
| -3,8 (18H), 3,73 (s, 311, -OMe), | ||
| 3,74 (s, 3H, -OMe), 5,38 IH). | (m, | |
| B racemát: | 0,87 (d, 6H, /ClblzCH-), -3,5 (m, 19H), 3,74 (s, 3H, | 1,1— |
| -OMe), 3,76 (s, 311, -OMe), (m, Ili). | 5,40 |
14. példa
Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,78 g 8-amino-1,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo(l,2-a)piridazin-l-karboneavból indulunk ki. 0,54 g 8(S)-(1-/R,S/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-l,4,6,7,8,9-hexahidro-6,9-dioxo-piridazo(l ,2-a)piridazin-l-karbonsavat kapunk olaj alakjában, 30%-os kitermeléssel (az átalakult kiindulási amino-vegyületre számítva). A diasztereomerekel szilikagélen történő kronialografálással és 5% ecetsavai tartalmazó dieLil-éterrel végzett eluálással szétválasztjuk. A két diasztereomert 166-167 ’C-on, illetve
-1531
183-184 ’C-on olvadó (etil-acetát éa n-hexán elegyéből) szilárd anyagok alakjában kapjuk.
15. példa
5,94 g 9(S)-amino-oklahidro-6,10-dioxo-6H-pÍridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonaav-tercier butilészter, 5,42 g etil-2-bróm-4-fenil-butanoát éa 2,0 g trietil-amin 65 ml acetonitrillel képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 17 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát és viz között megosztjuk. A szerves fázist egymásután 2 n vizes ecetsawal és vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékból szilikagélen történő kromatografálással és dietil-éter/n-hexán eleggyel végzett eluálással 3,1 g 9( S) - (l/R/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,lÖ-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)-(l,2)diapezin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert (gumi alakjában) és 3,25 g 9(S)-(l/S/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a)(l, 2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (hexános kezelés után 55-58 °C-on olvadó fehér kristályok alakjában) izolálunk.
Analízis: CieHjiNoOe képletre számított: C%=64.1; H%=7.7; N%=8.6;
talált: C%=64.0; H%=7.7; N%=8.5.
NMR: 5 H (CDCb): 300 MHz;
(RSS) vegyület: 7,22 (5H, m), 5,27 (1H, dd, J = 3,5 Hz), 4,54 (1H, dt,
J = 5,13 Hz), 4,1 (2H, m),
3.5 (1H, dd, J = 7,5 Hz,
12.5 Hz), 3,4 (1H, dl,
J = 13,10 Hz), 3,1 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 2,7 (2H, t,
J = 7,5 Hz), 2,66 (1H, eltűnik), 2,44 (2H, m), 2,26 (2H, ro), 1,9 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz).
(SSS) vegyület: 7,22 (5H, m), 5,28 (1H, dd, J = 3,5 Hz), 4,58 (1H, dt, J = 5,13 Hz), 4,14 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = 7,5,
12,5 Hz), 3,4 (1H, dt,
| J = | 13,10 | Hz), 3,3 | (1H, t, |
| J = | 7,5 H | z), 2,75 | (3H, m), |
| 2,44 | (1H, | m), 2,26 | <2H, m), |
| 1,9 | (5H, | m), 1,65 | (2H, m), |
| 1,44 | (9H, | s), 1,27 | (3H, t, |
J = 7,5 Hz).
A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő:
8,54 g oktahidro-6,10-dioxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-lerciui· buliléezterl 85 ml etanolban szuszpendálunk és 2 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 ’C-on, 2,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot ’C-on 1 órán át keverjük 2 n vizes ecetsavban, majd szűrjük. A ezűrletet szilárd nátrium-karbonáttal meglugositjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot Dzáritjuk és bepároljuk. Gumi alakjában 5,9 g 9(S)-amino-oklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo-(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk.
16. példa
131,8 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert és 61,6 ml trietil-aminl 2,8 liter acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 150,9 g 2(R)-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-4-fenil-butánsav-etilésztert adunk (utóbbi vegyületet 2(R)-hidroxi-4-fenil-vajsavból önmagában ismert módon állítjuk elő) és a reakcióelegyet 20 ’C-on 90 percen át keverjük. Az oldatot bepároljuk és a visszamaradó olajat etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot rövid szilikagél-oszlopon átszűrjük és 3:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Az eluálum bepárlása után 187,5 g 9(S)-(l/S/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier-butilésztert nyerünk.
17. példa
13,7 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l ,2-a) (1,2) diazepin-1 (S )-karbonsav-tercler butilészter, 29 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter, 200 ml tetrahidrofurán és 15 g poritolt 4 A molekulaszita elegyét 20 ’C-on 17 órán át keverjük. Ezután ötször
1,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá, órás időközökben, és a keverést 2 órán át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és dietil— -éter/n-hexán eleggyel eluáljuk. 4,8 g 9(S)-(l/R/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)-diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert és 4,1 g 9{S)-(l/S/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo-(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk.
18. példa
2,0 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6II-piridazo(l,2-n)(] ,2)diazopiri-l(S)-kíirbousav-tercier butilésztert és 4,2 g 2-oxo-4-fcnil-vajsav-etilészlert 5 ml ecetsav és 50 ml etanol elegyében oldunk. Ezután 4 g porított
-1633 molekulaszilát adunk hozzá és az elegyet 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, 20 ’C-on, 4 atm. nyomáson 40 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. 950 ml 9(S)-(l/R/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert és 870 mg 9(S)-(l/S/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pirÍdazo-(1,2-a) (1,2)diazepin-l (S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk.
19. példa
A 18. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,34 g 2-oxo-4-fenil-vajsav és 2,97 g 9(S)-omino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (1,2) diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butilészter reakciójából 1,7 g 9(S)-(l/R/-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert és 1,75 g 9(S)-(l/S/-karboxi-3-fenil-propil-araino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a) (1,2) diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butilészlert állítunk elő. Mindkét diasztereomert szilikagélen történő kromatografálással, gumiszerű anyag alakjában izoláljuk.
20. példa
487 mg 9(S)-(l/S/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazot l,2-a)d ,2 )diazepin-l( Sí-karbonsav-tercier butilésztert metanolban felvesszük és az oldatot ammóniával telítjük. Az elegyet 0 °Con 15 napon át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleg.vgyel eluáljuk. 340 mg 9(S)-(l/S/-karbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-611-piridazol 1,2-a) ( 1,2 )diazepin-l(S (-karbonsav-tercier butilésztert kapunk, gumiszerű anyag alakjában, mely 45%-os ecetsuvas HBrdal 20 “C-on 1 órán át kezelve, bepárlás és dietiléteres kristályosítás után 9(S)-(1/S/-karbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)( l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot ad, 170-190 °C-on bomlás közben olvadó (etanol és etil-acelát elegyéből) fehér kristályos anyag alakjában.
Analízis: CüolkfiNtOs.HBr képletre számított: C%=49.7; H%=5.6; N%=11.6; Br%=16.5; Laláit: C%=50.2; ll%=5.4; N%=11.5; Br%=16.2.
21. példa
A 20. példában ismertetett! eljárással analóg módon 487 mg 9(S)-{ l/S/-etoxikarbo18 nil-3-fenil-propil-araino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva elnnolos etil-aminnal történő reagáltatással 260 mg 9(S)-(l/S/-etilkarbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo-{l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk, gumiszerű anyag alakjában, melynek 210 mg-ja az előző példában leírtakkal analóg módon 180 mg 9(S)—(1/S/— etilkar bamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (1,2) d iazepin-l(S)-karboneavat ad. A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 170 ’C felett bomlik.
Analízis: C»H2sN«0s.HBr képletre számított: C%=51.7; H%=6.1; N%=11.0; Br%=15.6; talált: C%=51.1; H%=5.9; N%=10.7; Br%=15.6.
22. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 241 mg 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (1,2) diazepin-l(S)-karbonsav és 576 mg 2-oxo-5-fenil-pentánsav reakciójával fehér szilárd anyag alakjában 100 mg 9(S)-(1/R/- és -/S/-karboxi-4-fenil-butil-amino)-ok tahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo (1,2-a) (1,2) diazepin-1 (S )-kar bonsavat állítunk elő.
Analízis: C21H27NJO6 képletre számított: C%=60.4; H%=6.5; N%=10.1;
talált: C%=60.1; H%=6.4; N%=10.05.
23. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, 241 mg 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (1,2) diazepin-l(S)-karbonsav és 612 mg nátrium-fenil-piruvát-monohidrát reakciójával 110 mg 9(S)-(1/R/- és -/S/-karboxi-2-fenil-etil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)-(l,2)diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk, fehér szilárd anyag alakjában.
Analízis: CieHijNaOe képletre számítolt: C%=58.6; H%=5.95; N%=10.8;
talált: C%=58.4; H%=6.25; N%=10.8.
24. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 241 mg 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo{ 1,2-a) (1,2)diazepin-l(S)-karbonsav és 432 mg 2-oxo-5-melil-hexénsav reakciójával 68 mg 9(S)-(1/R/- és -/S/-kar boxi-4-me til- pen til-amino)-ok tahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk, fehér szilárd anyag alakjában.
Analízis: CnHíiNiOe képletre számítolt: C%=55.3; H%=7.4; N%=11.4;
talált: C%=55.4; H%=7.4; N%=11.6.
-1735
1959(55
25. példa
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,97 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butiléezter és 2,6 g -2-bróni-5-metil-hexánsav-etilészter reakciójával 1,5 g (33%) 9(S)-(l/R/-etoxikarbonil-4-melil-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészlert és 1,6 g (35%) 9(S)-(l/S/-etoxikarbonil-4-metil-penlil-aniino)-oktahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészlert állítunk eló, halványsárga olaj alakjában. Analízis: C«Hi»NiOe képletre számított: C%=60.9; H%=8.7; N%=9.3;
talált (RSS vegyület): C%=60.8; H%=8.6;
N%=9.0;
talált (SSS vegyület): C%=61.05; H%=8.8;
N%=9.1.
26. példa
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon, 4,45 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6II-piridazo( 1,2-a) (l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 7,21 g
4-(4-klór-fenil)-2-oxo-vajsav-etilészter reakciójával 2,13 g (27%) 9(S)-(3-/4-klór-fenil/-1 (R)-etoxikar bonil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészlert (dietil-éler és n-hexán elegyéből történő átkristályositás után 82-83 ’C-on olvadó fehér kristályok) és 1,49 g (19%) 9(S)-(3-/4-klór-fenil/-1 (S) -etoxikar bonil-propil-amino)-ok lahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (1,2) diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (dietil-éter és n-hexán elegyéből történő átkristályositás után 86-88 °C-on olvadó fehér kristályok) állítunk elő.
Analízis: CmHmCINoOs képletre számított: C%=59.8; H%=6.95; N%=8.05;
talált (RSS vegyület): C%=59.9; H%=7.1;
N%=8.0;
talált (SSS vegyület): C%=59.7; H%=6.9;
N%=8.0.
27. példa
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon, 4,45 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)( l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-lercier butilészter és 5,66 g 4-(4-inetoxi-fenil)-2-oxo-vajsav-etilészter reakciójával 1,21 g (16%) 9(S)-(l/R/-etoxikarboniI-3-(4-metoxi-fenil)-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (1,2) diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (dietil-éter és n-hexán elegyéből történő étkristályositás után 73-74 °C-on olvadó fehér kristályok) és 0,81 g (10%) 9(S)-(l/S/-etoxikarbonil-3-/4-metoxi-fenil/-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( l,2-a)( 1,2 Idiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (dietil-éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosltás után 100-101,5 °C-on olvadó fehér tűk) állítunk elő.
Analízis: CuHííNjO? képletre számított: C%=62.65; H%=7.6; N%=8.1;
talált (RSS vegyület): CX=62.5; H%=7.5;
N%=8.15;
talált (SSS vegyület): C%=62.5; H%=7.5;
N%=8.1.
28. példa
A 17. példában ismerteteti eljárással analóg módon, 4,45 g 9(S)-amino-oklahidro-6,10-dioxo-6H-pirídazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 8,46 g 4-bifenilil-2-oxo-vajsav-etilészter reakciója útján 1,83 g (22%) 9(S)-(3-/4-bifenilil/-l(R)~ -etoxikarbonil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (dietil-éteres étkrietályositás után 136-139 ’C-on olvadó fehér kristályok) és 1,56 g (18%) 9(S)-(3-/4-bifenilil/-l(S)-etoxikarbonil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)-diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (dietil-éteres átkristályosítás után 101-103 °C-on olvadó fehér kristályok) állítunk elő.
Analízis: CjjHtiNsOe képletre számítolt: C%=68.2; H%=7.3; N%=7.45;
talált (RSS vegyület): C%=67.9; H%=7.2;
N%=7.5;
talált (SSS vegyület): C%=68.2; H%=7.2;
N%=7.4.
29. példa
A 16. példában ismertetett eljárással anulóg módon, 1,78 g 9(S)-amino-oklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a) (l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 2,62 g 2(R,S)-trifluormetán-ezulfoniloxi-6-ftáliniido-hexánsav-elilészter reakciójával 1,62 g (46%) 9(S)-(l/R/-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino)-oklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a) (l,2)diazepin-(S)-karbonsav-tercier butilésztert és 1,58 g (45%) 9(S)-(l/S/-etoxikarbonil-5-f tálimido-pen til-amino)-ok tahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo- (1,2-a) (1,2) diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butilésztert állítunk eló. Mindkét anyag halványsárga olajat képez.
Analízis: CjolhoNiOe képletre számítolt: C%=61.6%; H%=6.9; N%-9.6;
talált (RSS vegyület): C%=61.7; H%=6.8;
N%=9.6;
talált (SSS vegyület): C%=61.5; H%=6.8;
N%=9.6
-1837
A 20. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,9 g 9{S)-(l/R/-etoxikarbonil-5-ftélimido-pentil-amino)-ok tahid ro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (1,2 )diazepin-1 (S )-karbonsav-tercier butilészterból kiindulva 1,36 g (69%) 9{S)-(l/R/-etoxikarbonil-5-flálimido-pentil-anuno)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (l,2)diazepin-l (S)-karbonsav-hidrobromidol állítunk eló. A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéböl történő átkristályosítás után 207-208 ’C-on olvad. Analízis: C27H3aN«Oa.HBr képletre számított: C%=51.2; H%=5.5; N%=9.2; Br%=13.1; talált: C%=51.2; H%=5.6; N%=9.1; Br%=13.4.
1,79 g 9(S)-(l/S/-etoxikarbonil-5-ftálimido- pe ntil-amino) -oktahid ro-6, lO-dioxo-611-ρίridazo( 1,2-a) (1,2) diazepin-1 (S) -kar bonsav-tercier butilészterból kiindulva pedig 1,36 g (74%) 9(S)-(l/S/-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo-(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot állítunk eló. A fehér Bzilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéböl történő átkristályosítás után 227-229 ’C-on olvad. Analízis: CieH3iN«Os.l,05 HBr képletre számított: C%=50.9; H%=5.4; N%=9.1; Br%=13.7;
talált: C%=50.8; H%=5.3; N%=8.9; Br%=l3.7.
30. példa
1,15 g 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo( 1,2-a) (l,2)diazepin-l(S)-karboneav-tercier butiléezter és 3,10 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter 50 ml etanollal képezett oldatát 1,0 g 10%-os palládium-szén katalizátor és molekulaBzita jelenlétében 4 atm. nyomáson 48 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Előbb 0,18 g 8(S)-(l/R/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butiléeztert (halványsárga olaj), majd 0,19 g 8(S)-(1/S/etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo(l,2-a)- (1,2) d iazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butilésztert (halványsárga olaj) nyerünk.
NMR: é H (CDCb):
(RSS) vegyület: 1,26 (t, 3H, CH3CH3-),
1,46 (β, 9H, tBu), 1,8-2,6 (m, 7H), 2,39 (dd, IH), 2,72 (t, 2H, PhCHi-), 3,17 (m, IH), 3,19 (t, IH), 3,24 <m, IH), 3,64 (dd, IH), 4,14 (m, 2H), 4,20 (m, IH), 4,76 (dd, IH), 7,1-7,3 (m, 5H, Ph).
(SSS) vegyület: 1,26 (t, 3H, CH3CH1-), 1,45 (s, 9H, tBu), 1,7-2,7 (m,
7H), 2,40 (dd, IH), 2,72 (m, 2H), 3,18 (m, IH), 3,28 (m, IH), 3,35 (l, IH), 4,13 (m 2H), 4,25 (m, IH), 4,76 (dd, IH), 7,1-7,4 (m, 5H, Ph).
A kiindulási anyagként felhasznált 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo( 1,2-a) {1,2)diazepin-1 (S )-kar bonsav-tercier butilésztert a kővetkezőképpen állítjuk elő:
2,48 g 2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-8(S)-ftólimido-lH,5H-pirazolo( 1,2-a) (1,2) diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (a 3/D/ példa szerint állítjuk elő) szobahőmérsékleten 80 ml etanolban 0,3 g hidrazin-hidráttal félórán át keverünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. Ezután 90 ml 2 n ecelsavat adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szürletet szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-rnetánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Gumiszerű anyag alakjában 1,58 g (93%) 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxolH,5H-pirazolo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk.
31. példa
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon, 1,10 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter, 1,40 g 2-bróm-6-benziloxikarbonil-amino-hexánsav-etiléezter ós 0,37 g trietil-amin reakciójával 0,4 g 9(S)-(5-benziloxikarbonil-araino-l(R)-etoxikarbonil-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pir idazof 1,2-a) (1,2) d iazepin -1 (S) -karbonsav-tercier butilésztert (halványsárga olaj) és 0,33 g 9{S)-(5-benziloxikarbonil-amino-1 {S )-e toxikar bonil-pen til-araino) -ok tahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a) (1,2) diazepin-l(S)-karbonBav-tercier butiléeztert (halványsárga olaj) állítunk eló.
Analízis: C3eH«<N«0s képletre számított: C%=61.2; H%=7.5; N%=9.5;
talált (RSS vegyület): C%=60.95; H%=7.4;
N%=9.4;
talált (SSS vegyület): C%=61.2; H%=7.4;
N%=9.3.
32. példa
8,5 g 9(S)-araíno-oktahídro-10-oxo-6H-pir idazo{ 1,2-a) (1,2) d iazepin-1 (S) -kar bonsav-tercier butiléezter és 50 ml acetonitril oldatához 3,0 g trietil-amint és 10,2 g 2(R)-trífluormelilszulfoniloxi-4-fenil-butánsav-etilészterl adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradókot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és dietil-éterrel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 10,6 g 9(S)-(l/S/-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo(l ,2-a) (1,2)-1939
-diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk. A termék mintája n-hexános kristályosítás után 62-63 ’C-on olvad.
Analízis: C2eHj»NaOs képletre számított: C%=65.95; H%=8.3; N%=8.9;
talált: C%=65.8; H%=8.1; N%=8.8.
A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo(l,2-a)-(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil észtert a következőképpen állítjuk elő:
4,27 g oktahidro-6,10-dioxo-9(S)-ftálimido-6H-pirídazo( l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-lercier butilésztert 17 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldathoz adunk ós a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 15 percen át forraljuk. A lehűtött elegyet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 50 ml 2 π vizes sósavval 15 percen át keverjük. Az elegy pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk be, a ezerves fázist elválasztjuk, majd bepároljuk. 3,65 g oktahidro-10-oxo-9 (S )-f tálimido-6H-piridazo( 1,2-a) (l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk, kitermelés: 88%, op.: 137-138 ’C (etil-acelát és n-hexán elegyéből).
20,65 g oktahidro- 10-oxo-9(S)-ftáliraido-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier bulilészter és 200 ml etanol oldatához 5,5 g hidrazin-hidrétot adunk és szobahőmérsékleten 2 órán ót reagálni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékoL 200 ml 2 n vizes eceteawal 16 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatlal meglugosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktum bepárlása után 9,9 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo( 1,2-a) (l,2)diazepin-l (S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk, kitermelés: 70%, op.: 75-77 ’C (n-hexánból).
Az alábbi példákban az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
33. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta (I) általános képletű hatóanyag 10.0
Laktóz 125.0
Kukoricakeményítő 75.0
Talkum 4.0
Magnézium-sztearát 1.0
Összsúly: 215.0 mg
34. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszuln
| (I) általános képletű | |
| hatóanyag | 25.0 |
| Laktóz | 150.0 |
| Kukoricakeményítő | 20.0 |
| Talkum | 5.0 |
| Összeül? | ·: 200.0 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (27)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
B jelentése metiléncsoport (-CHj-), etiléncsoport (-CH2-CH1-) vagy viniléncsoport (-CH=CH-);
R1 jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport, a fenilcsoporton adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoporttal mono helyettesített fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-csoporl, ftálimido-(l-4 szenatomos)-alkil-, vagy fenil--(1-4 szénatomosj-alkoxi-karbonil-amino-(1-4 szénatomos) -alkil-csoport;
R3 jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport vagy (i) vagy (ii) általános képletű csoport;
R3 jelentése karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
R* és R5 külön-külön hidrogénatomot jelent vagy együtt oxocsoportot képeznek;
R6 és R1 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy egyikük 1-4 szénatomos alkilcsoport is lehet és n jelentéee 0, 1 vagy 2 és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben B, R3, R‘, Rs és π jelentése a fent megadott és Hal jelentése halogénalom - valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R* és R3 jelentése a fenti; vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben B, R3, R*, R5 és n jelentése a fent megadott - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R* és R3 jelentése a fent megadott reduktíven alkilezünk; vagy
c) R3 helyén alkoxikarboníl- vagy feníl-alkoxikarbonil-csoportot vagy (ii) általános képletű csoportot és R3 helyén
-2041 alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy R3 helyen alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R1 jelentése a fent megadott; R10 jelentése alkoxikarbonil- vagy fenil-alkoxikarbonil-csoport vagy (ii) általános képletű csoport és Q jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy -O-SO2Y általános képletű szulfonátcsoport, ahol Y metil-, trifluor-metil- vagy p-tolil-csoportot képvisel;
majd kivánt esetben egy, az a), b) vagy c) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
R3 helyén (ii) általános képletű csoportot és R3 helyén karboxilcsoportot vagy tercier butoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy R* helyén alkoxikarbonil-csoportot és R3 helyén karboxil- vagy tercier butoxikarbonil-csoportol tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R® és R7 jelentése a fent megadott; és/vagy kívánt eeetben egy kapott diasztereoizomer keveréket a diasztereoizomer racemátokra vagy optikailag tiszta diasztereoizoinerekre szétválasztunk; és/ kivánt esetben egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás Rl helyén 3-7 szénatomoe alkil-, adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoporttal mono helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot', R1 helyén karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy (i) képletű csoportot és R3 helyén karboxilvagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol B, R®, R5 és n jelentése az 1. igénypontban megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. május 12.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás B helyén metilén- vagy etilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R1, R3, R3, R®, R5, R®, R7 és n jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás Rl helyén 3-7 szénatomos alkil-, adott eeetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoporttal mono helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot, ftálimido-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy fenil— -(1-4 Bzénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-( 1-4 szénatomos)-alkil-caoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (a képletben R‘, R3, R®, R!, B és n jelentése az 1. vagy 3. igénypontban megadott) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
5. Az 1., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás R3 helyén karboxil-, alkoxikarbonilvagy fenil-alkoxikarbonil-csoportot vagy (ii) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol B, Rl, R3, R®, Rs, R®, R7 és n jelentése az 1., 3. vagy 4. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
6. Az 1. vagy 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 helyén karboxilc.soportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol B, Rl, Rl, R®, R5, R®, R7 és n jelentése az 1. vagy a 3-5. igénypontok bármelyikében megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
7. Az 1. és 3-6. igénypontok bármelyiko szerinti eljárás n helyén 2-t tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R1, R3, R3, R®, R5, R« és R7 jelenlése az 1. és 3-6. igénypontok bármelyikében megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
8. Az 1. és a 3-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás B helyén metilén- vagy eliléncsoportot; Rl helyén 3-7 szénatomos alkil-, adott esetben egy halogénatominal, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoportoltal mono helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot, ftálimido-(l-4 szénatomos) -alk ilvagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportol; R3 helyén karboxil-, 1-4 Bzénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénalomos)-alkoxi-karbonil-csoporlot vagy valamely (ii) általános képletű csoportot; vagy R3 helyén karboxilcsoportot és n helyén 2-t tartalmazó (Γ) általános képletű vegyületek előállítására (a képletben B, R®, Rs, R® és R7 jelentése az 1. és 3-7. igénypontok bármelyikében megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
9. A 2. igénypont ezerinti eljárás 9-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. május 12.)
-2143
10. A 2. igénypont szerinti eljáráe 9-(l-eloxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6, lO-dioxo-6H-piridazo{ t,2-a) (l,2)diazepin-1-karboneav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. május 12.)
11. A 2. igénypont szerinti eljárás 8-{l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo(l,2-a)-(l,2)diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. május
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pirídazo(l,2-a)(l,2)~ -diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
12.)
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-{1-kar bamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-1-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljáráe 9-(l-etilkarbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo26H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-1-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(1 -kar boxi-4-fenil-bu til-amino)-oktahidro-6,10-d ioxo-6H-piridazo (1,2-a) (1,2) diazepin-1-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége*. 1983. február 28.)
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(l-karboxi-2-fenil-etil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(l-karboxi-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(l-etoxikarbonil-4-melil-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pirídazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(3-/4-klór-fenil/-l-etoxikarbonil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)-(l,2)diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(l-etoxikarbonil-3-/4-metoxi-fenil/-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(3-/4-bifenilil/-l-etoxikarboniI-propíl-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)-(l,2)diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(1-etoxikar bonil- 5-flálitnido-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)-diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-2,3, 6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo£l,2-a)(l,2)diazepin-1-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége.* 1983. február 28.)
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9- (5-benziloxikar bonil-amino- 1-etoxikar bonil-pentil-amíno)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a)(l,2)diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alklmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
26. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az összes szénatomon (S)-konfigurációt mutató (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk vagy az eljárás során keletkező diasstereomer-keveréket szétválasztjuk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
27. Eljáráe gyógyászati készítmények különösen antihipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, Rl, RJ, R4, R5, β és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot inért, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hodozóanyagokkal és kívánt esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes, az (I) általános képletű vegyülettel
-2245 szipergizmust nem mutató további vegyülettel összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható formára hozunk. (Elsőbbsége: 1983. február 28.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8213850 | 1982-05-12 | ||
| GB08305505A GB2128984B (en) | 1982-05-12 | 1983-02-28 | Diaza-bicyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU195965B true HU195965B (en) | 1988-08-29 |
Family
ID=26282820
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875410A HU198935B (en) | 1982-05-12 | 1983-05-09 | Process for producing bicyclic diaza compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU875409A HU199842B (en) | 1982-05-12 | 1983-05-09 | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU831589A HU195965B (en) | 1982-05-12 | 1983-05-09 | Process for producing bicyclic diaza compounds and therapeutic preparations containing same |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875410A HU198935B (en) | 1982-05-12 | 1983-05-09 | Process for producing bicyclic diaza compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU875409A HU199842B (en) | 1982-05-12 | 1983-05-09 | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4512924A (hu) |
| EP (1) | EP0094095B1 (hu) |
| KR (1) | KR890002106B1 (hu) |
| AR (1) | AR240940A1 (hu) |
| AU (1) | AU567873B2 (hu) |
| BG (1) | BG61123B2 (hu) |
| CA (1) | CA1234568A (hu) |
| CS (2) | CS249128B2 (hu) |
| CU (1) | CU21532A3 (hu) |
| DE (2) | DE3381884D1 (hu) |
| DK (1) | DK160612C (hu) |
| DO (1) | DOP1983004163A (hu) |
| DZ (1) | DZ540A1 (hu) |
| ES (6) | ES522291A0 (hu) |
| FI (1) | FI77244C (hu) |
| FR (1) | FR2531956B1 (hu) |
| GB (1) | GB2128984B (hu) |
| GR (1) | GR77462B (hu) |
| HK (1) | HK91692A (hu) |
| HU (3) | HU198935B (hu) |
| IE (1) | IE56480B1 (hu) |
| IL (1) | IL68620A (hu) |
| IT (1) | IT1212738B (hu) |
| LU (2) | LU84803A1 (hu) |
| MC (1) | MC1515A1 (hu) |
| MY (1) | MY102889A (hu) |
| NL (2) | NL8301640A (hu) |
| NO (1) | NO160368C (hu) |
| PT (1) | PT76681B (hu) |
| SE (1) | SE461792B (hu) |
| SG (1) | SG81192G (hu) |
| ZW (1) | ZW9883A1 (hu) |
Families Citing this family (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| NZ204130A (en) * | 1982-05-12 | 1986-03-14 | Hoffmann La Roche | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
| US4902707A (en) * | 1985-04-30 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Bicyclic pyrazolidinones, compositions and use |
| US4940718A (en) * | 1985-04-30 | 1990-07-10 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones, pharmaceutical compositions and use |
| US4826992A (en) * | 1985-04-30 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 2,3-(Dihydro) bicyclic pyrazolidinones |
| GR861118B (en) * | 1985-04-30 | 1986-08-18 | Lilly Co Eli | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
| ZW11586A1 (en) * | 1985-07-01 | 1987-12-30 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
| US4832763A (en) * | 1985-10-15 | 1989-05-23 | Westinghouse Electric Corp. | Method of stress-relief annealing a magnetic core containing amorphous material |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| GB8629875D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Hoffmann La Roche | Pyridazodiazepine derivatives |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| US4956490A (en) * | 1989-03-09 | 1990-09-11 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing benzylpyruvic acids and esters |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| DE3917255A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schopf Masch | Verfahren und vorrichtung zum aufnehmen eines flugzeugbugfahrwerks durch einen flugzeugschlepper |
| US5011938A (en) * | 1989-10-02 | 1991-04-30 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
| US5389610A (en) * | 1989-11-21 | 1995-02-14 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| EP0487453B1 (de) * | 1990-11-21 | 1996-05-22 | Ciba-Geigy Ag | Silylierte Acylphosphinoxide |
| US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
| US5506193A (en) * | 1991-03-19 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Herbicidally, acaricidally and insecticidally active pyrazolidine compounds |
| TW216770B (hu) * | 1991-07-23 | 1993-12-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| ZA927211B (en) * | 1991-09-27 | 1993-03-24 | Merrell Dow Pharma | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE. |
| JPH06107661A (ja) * | 1991-10-24 | 1994-04-19 | Upjohn Co:The | イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US5442062A (en) * | 1991-10-24 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| EP0640086B1 (en) * | 1992-05-15 | 1999-08-04 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | MERCAPTOACETYLAMIDO PYRIDAZO[ 1,2-a][1,2]DIAZEPINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF ENKEPHALINASE AND ACE |
| DE59310189D1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-08-23 | Hoffmann La Roche | Asymmetrische Hydrierung |
| US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
| JP3420766B2 (ja) * | 1992-10-30 | 2003-06-30 | メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド | エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類 |
| JPH072859A (ja) * | 1993-01-28 | 1995-01-06 | Upjohn Co:The | ピラゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US5476395A (en) * | 1993-03-01 | 1995-12-19 | Methode Electronics, Inc. | Planar fuse panel |
| US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
| ES2154277T3 (es) * | 1993-07-15 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina. |
| CA2183314C (en) * | 1994-02-14 | 1999-08-31 | Gary A. Flynn | Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
| ATE177098T1 (de) * | 1994-02-14 | 1999-03-15 | Merrell Pharma Inc | Mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren |
| DK0745081T3 (da) * | 1994-02-14 | 2002-05-21 | Merrell Pharma Inc | Indan-2-mercaptoacetylamiddisulfidderivater, der er anvendelige som enkephalinase-inhibitorer |
| WO1995021854A1 (en) * | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
| EP0751783B1 (en) * | 1994-03-24 | 2000-02-02 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic use of aminoacetylmercapto derivatives |
| DE69531489T2 (de) * | 1994-03-24 | 2004-04-08 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati | Cholesterin senkende mercaptoacetylamiddisulfidderivate |
| US5756466A (en) | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| FR2777888B1 (fr) | 1998-04-27 | 2004-07-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments |
| AU2003200034B2 (en) * | 1998-04-27 | 2006-07-20 | Aventis Pharma S.A. | New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds |
| FR2777889B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-07-09 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs |
| US6177565B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
| US6559304B1 (en) | 1998-08-19 | 2003-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for synthesizing caspase inhibitors |
| US6703500B2 (en) | 1998-08-19 | 2004-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors |
| FR2788276B1 (fr) | 1999-01-12 | 2001-02-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice) |
| WO2001021259A2 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Emory University | Use and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide |
| US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
| WO2002048715A2 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inflammatory markers for detection and prevention of diabetes mellitus |
| GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
| WO2003094856A2 (en) | 2002-05-09 | 2003-11-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 1l1rl-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| EP1585500B8 (en) | 2002-12-20 | 2017-07-26 | Auritec Pharmaceuticals | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
| US20060293517A1 (en) * | 2003-03-06 | 2006-12-28 | Yatendra Kumar | Enantiomerically pure cilazapril, process for preparation |
| AU2003247159A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-21 | Hetero Drugs Limited | A novel process for the preparation of cilazapril |
| US7491743B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibitors of cellular necrosis |
| AU2004296829A1 (en) | 2003-12-05 | 2005-06-23 | The Cleveland Clinic Foundation | Risk markers for cardiovascular disease |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| WO2005122682A2 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of esters of piperazic acid |
| EP2927693A1 (en) | 2004-10-06 | 2015-10-07 | The Brigham and Women's Hospital | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| EP1846380A4 (en) * | 2005-01-21 | 2010-02-17 | Nicox Sa | HETEROCYCLIC NITROGEN MONOXIDE DONOR COMPOSITIONS CONTAINING CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME |
| EP1848424B1 (en) * | 2005-01-31 | 2017-04-05 | Mylan Laboratories, Inc | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
| EP1982711A1 (en) | 2005-05-31 | 2008-10-22 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comprsing nebivolol |
| US8119358B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| PT1864677E (pt) | 2006-06-02 | 2008-03-13 | Teva Pharma | Formulação estável compreendendo um fármaco sensível à humidade e processo para a sua produção |
| US20070281000A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-06 | Michael Fox | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof |
| WO2007146229A2 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| US20080008751A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-10 | Michael Fox | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof |
| EP2541254B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-11-12 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| GB2460915B (en) * | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
| EP2221299A3 (en) | 2009-02-11 | 2010-11-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of cilazapril intermediates |
| EP2531163A1 (en) | 2010-02-01 | 2012-12-12 | The Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and preventon of restenosis |
| SG10201908570RA (en) | 2010-03-31 | 2019-11-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| EP2555692A2 (en) | 2010-04-08 | 2013-02-13 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
| WO2012049646A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an intermediate of cilazapril |
| EP2537534B1 (en) | 2011-06-22 | 2014-12-17 | Hexal AG | Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use. |
| BR112014001283A2 (pt) | 2011-07-18 | 2017-02-21 | Critical Care Diagnostics Inc | métodos de tratamento de doenças cardiovasculares e prevenção da eficácia da terapia de exercício |
| NZ728724A (en) | 2012-05-11 | 2018-03-23 | Reset Therapeutics Inc | Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators |
| WO2014022195A1 (en) | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Tavakoli Zahra | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
| JP2016514693A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤 |
| EP2976062B1 (en) | 2013-03-21 | 2021-11-03 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| KR20180069055A (ko) | 2015-10-27 | 2018-06-22 | 유프락시아 파마수티컬스 인코포레이티드 | 국소 마취제의 지속 방출 제형 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL60617A0 (en) * | 1979-07-23 | 1980-09-16 | Sparamedica Ag | Triazolopyridazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0025941B1 (de) * | 1979-09-19 | 1983-05-04 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyridazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Pyridazopyridazinderivate |
| EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| EP0047620B1 (en) * | 1980-09-10 | 1985-03-13 | Beecham Group Plc | Aryl diazabicyclyl amides, a process for their preparation and use |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
-
1983
- 1983-02-28 GB GB08305505A patent/GB2128984B/en not_active Expired
- 1983-04-29 ZW ZW98/83A patent/ZW9883A1/xx unknown
- 1983-04-29 CA CA000427095A patent/CA1234568A/en not_active Expired
- 1983-05-02 DK DK194783A patent/DK160612C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 IL IL68620A patent/IL68620A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 NL NL8301640A patent/NL8301640A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-09 HU HU875410A patent/HU198935B/hu unknown
- 1983-05-09 HU HU875409A patent/HU199842B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 AU AU14364/83A patent/AU567873B2/en not_active Expired
- 1983-05-09 HU HU831589A patent/HU195965B/hu unknown
- 1983-05-09 CU CU8335899A patent/CU21532A3/xx unknown
- 1983-05-09 IT IT8321000A patent/IT1212738B/it active
- 1983-05-10 FR FR8307785A patent/FR2531956B1/fr not_active Expired
- 1983-05-10 MC MC821633A patent/MC1515A1/xx unknown
- 1983-05-10 DZ DZ836846A patent/DZ540A1/fr active
- 1983-05-11 DE DE8383104668T patent/DE3381884D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 CS CS833303A patent/CS249128B2/cs unknown
- 1983-05-11 NO NO831675A patent/NO160368C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 AR AR292991A patent/AR240940A1/es active
- 1983-05-11 KR KR1019830002033A patent/KR890002106B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 LU LU84803A patent/LU84803A1/de unknown
- 1983-05-11 ES ES522291A patent/ES522291A0/es active Granted
- 1983-05-11 IE IE1084/83A patent/IE56480B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 DE DE19833317290 patent/DE3317290A1/de not_active Ceased
- 1983-05-11 EP EP83104668A patent/EP0094095B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 SE SE8302716A patent/SE461792B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-12 PT PT76681A patent/PT76681B/pt unknown
- 1983-05-12 DO DO1983004163A patent/DOP1983004163A/es unknown
- 1983-05-12 GR GR71331A patent/GR77462B/el unknown
- 1983-05-12 US US06/493,876 patent/US4512924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-12 FI FI831661A patent/FI77244C/fi not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-02 ES ES528627A patent/ES528627A0/es active Granted
- 1984-01-02 ES ES528628A patent/ES8706672A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528630A patent/ES8607970A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528625A patent/ES528625A0/es active Granted
-
1985
- 1985-02-01 US US06/697,559 patent/US4658024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-14 ES ES554935A patent/ES8800170A1/es not_active Expired
- 1986-11-28 US US06/936,003 patent/US4772701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-08 MY MYPI87001597A patent/MY102889A/en unknown
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914021A patent/CS402191A3/cs unknown
-
1992
- 1992-08-12 SG SG811/92A patent/SG81192G/en unknown
- 1992-11-19 HK HK916/92A patent/HK91692A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88299C patent/LU88299I2/fr unknown
- 1993-06-11 NL NL930055C patent/NL930055I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-21 BG BG98502A patent/BG61123B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU195965B (en) | Process for producing bicyclic diaza compounds and therapeutic preparations containing same | |
| US4808713A (en) | Anthypertensive pyridazo [1,2-a][1,2]diazepines | |
| KR900001191B1 (ko) | 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법 | |
| US4468519A (en) | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| US4379146A (en) | Substituted phosphonamides as antihypertensives | |
| US4849525A (en) | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides | |
| HUT53879A (en) | Improved process for producing decahydro-isoquinoline derivatives | |
| JP4451449B2 (ja) | ホスフィン酸誘導体、アルツハイマー病の処置のためのベータセクレターゼインヒビタ | |
| CA1291478C (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| SK283233B6 (sk) | Deriváty benzazepinon-N-octovej kyseliny substituované kyselinou fosfónovou, ako aj spôsob ich výroby a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny | |
| SK76396A3 (en) | Cyclic amide derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS215036B2 (en) | Method of making the ketol and thioketal derivatives of the mercaptoacylprolins | |
| US5587375A (en) | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP | |
| US5602161A (en) | Tetrazolylphenyl pivalate derivatives and medicinal composition containing the same as effective component | |
| HU192914B (en) | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts | |
| HU181741B (en) | Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives | |
| WO1991015506A1 (en) | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity | |
| FI86849B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| JP2002512250A (ja) | （アルファ−アミノホスフィノ）ペプチド誘導体およびそれを含む組成物 | |
| US4220791A (en) | Mercaptoacylpyrazolidinone carboxylic acid derivatives | |
| US4533661A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| JPS5838260A (ja) | ベンズアゼピン―２―オン，その製造法，およびそれらの化合物を含む医薬製剤 | |
| HU199859B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US6777550B1 (en) | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ACE inhibitors and/or NEP inhibitors | |
| KR900001192B1 (ko) | 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |