BG61123B2 - Бициклични карбоксилни киселини и техни алкилни и аралкилни естери - Google Patents
Бициклични карбоксилни киселини и техни алкилни и аралкилни естери Download PDFInfo
- Publication number
- BG61123B2 BG61123B2 BG98502A BG9850294A BG61123B2 BG 61123 B2 BG61123 B2 BG 61123B2 BG 98502 A BG98502 A BG 98502A BG 9850294 A BG9850294 A BG 9850294A BG 61123 B2 BG61123 B2 BG 61123B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- diazepine
- dioxo
- carboxylic acid
- pyridazo
- octahydro
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- -1 Bicyclic carboxylic acids Chemical class 0.000 title claims description 95
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 172
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005154 alkyl sulfonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract 5
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 47
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- WYRQJCWZHMEHOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl diazepine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=CC=CC=N1 WYRQJCWZHMEHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KOFKPEOVIYWXTC-UHFFFAOYSA-N benzyl diazepine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC=NN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KOFKPEOVIYWXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- GUGCLZQUEANZKP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=NNC=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1=NNC=CC=C1 GUGCLZQUEANZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005192 alkyl ethylene group Chemical group 0.000 claims 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OJUAMMUUNWSYLW-QMMMGPOBSA-N (3s)-3,9-dihydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC=CN2[C@H](C(=O)O)C=CN21 OJUAMMUUNWSYLW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- GIHODXXNWIRGMT-UHFFFAOYSA-N methyl diazepine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C=CC=CC=N1 GIHODXXNWIRGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRCLKWXNSKBMRP-LURJTMIESA-N (3S)-5,9-dioxo-1,2,3,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound OC([C@H](CC1)N(C(CCC2)=O)N1C2=O)=O WRCLKWXNSKBMRP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GOWDIAQQBRKSJH-RYUDHWBXSA-N (3s,6s)-6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-5,9-dioxo-1,2,3,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(=O)O)CN(C(CC2)=O)N1C(=O)[C@H]2N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O GOWDIAQQBRKSJH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- NPLGEEVZJGFJAO-WDSKDSINSA-N (3s,6s)-6-amino-5,9-dioxo-1,2,3,6,7,8-hexahydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@H](N)CCC(=O)N2CC[C@@H](C(O)=O)N21 NPLGEEVZJGFJAO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DOUUPKDLDFXKDX-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl diazinane-1,3-dicarboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DOUUPKDLDFXKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBMAAOZXXKYTG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonyldiazinane-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZYBMAAOZXXKYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C1=NC=CC=C1F NQIBQILAMKZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJUAMMUUNWSYLW-UHFFFAOYSA-N 3,9-dihydropyrazolo[1,2-a]diazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC=CN2C(C(=O)O)C=CN21 OJUAMMUUNWSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEEPVUMBLJVOEL-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrazole Chemical compound C1C=CN=N1 DEEPVUMBLJVOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBNXHHWVVKRDY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-oxohexanoic acid Chemical compound CC(C)CCC(=O)C(O)=O CIBNXHHWVVKRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJXXAPORLGKVLB-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-keto-valeric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 MJXXAPORLGKVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100515517 Arabidopsis thaliana XI-I gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001602876 Nata Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJUAMMUUNWSYLW-MRVPVSSYSA-N OC([C@@H]1N(C=CC=CC2)N2C=C1)=O Chemical compound OC([C@@H]1N(C=CC=CC2)N2C=C1)=O OJUAMMUUNWSYLW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N ethanamine;ethanol Chemical compound CCN.CCO AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N ethyl (2r)-4-phenyl-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CCC1=CC=CC=C1 UDJNHUAEPSYCRU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC1=CC=CC=C1 ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXZHDULBCLKRAE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-5-methylhexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC(C)C SXZHDULBCLKRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNKJLNWXMDLRLO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-(2-phenylphenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RNKJLNWXMDLRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMFPMBWHQNWKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-chlorophenyl)-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 VUMFPMBWHQNWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBQMIWIQGUAOTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=C(OC)C=C1 YBQMIWIQGUAOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKXXCWZOOOIURS-UHFFFAOYSA-N ethyl diazepine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C=CC=CC=N1 DKXXCWZOOOIURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ABWVLWHPVBHFLQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-phenylpropanoate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 ABWVLWHPVBHFLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
- C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията имат формула, в която в означава метилен (-сн2-), етилен (-сн2-сн2-) или винилен (-сн=сн-), r1 означава водород, алкил, аралкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, аралкилкарбониламиноалкил, фталимидоалкил, алкоксикарбониламиноалкил, арилоксикарбониламиноалкил, аралкоксикарбониламиноалкил, алкиламинокарбониламиноалкил, ариламинокарбониламиноалкил, аралкиламинокарбониламиноалкил, алкилсулфониламиноалкил или арилсулфониламиноалкил, r2 означава карбоксил, алкоксикарбонил или група с формула, r3 означава карбоксил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, r4 и r5 означават поотделно водород или заедно означават оксогрупа, r6 и r7 означават поотделно водород, алкил или аралкил или заедно с азотния атом, към който са свързани, означават наситен 5или 6-членен хетеромоноцикличен пръстен, който допълнително съдържа азотен, кислороден или серен атом и n означава числото 0, 1 или 2 и техни фармацевтичноприемливи соли. Съединенията имат антихипертензивни свойства и могат да се използват като лекарства под форма на фармацевтични състави.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до бициклични съединения, метод за тяхното получаване и използването на тези съединения.
По-специално изобретението се отнася до бициклични съединения с обща формула ‘
вкоято’в означава метилен (-СН етилен ( -СН -СН-) или ’ Λ η винилен ( -СН=СН-),
R означава водород, алкил,аралкил, аминоалкил, мсноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, аралкилкарбониламиноалклл, фталимидоалкил, алкоксикарбониламиноалкил, арилоксикарбониламиноалкил, аралкоксикарбониламиноалкил, алкиламинокарбониламиноалкил, ариламинокарбониламиноалкил, аралкиламинокарбониламиноалкил. алкплеулфониламиноалкил или арил3 сулфониламиноалкил
R означава карбоксил алкоксикарбонил или група с формула
или г»
- с
I
R
(1) (2) означава карбоксил
R алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил,
| 4 | 5 | |||||
| R | и | R | означават | поотделно | водород | или заедно оз- |
| начават оксогрупа, 6 7 | ||||||
| R | и | R | означават | поотделно | водород, | алкил или ар- |
алкил и η означава числото 2, и техни фармацеитичноприемливи соли.
Ниво на техниката
В ЕР 0025941 и ЕР 0042100 са «писани пиразолопиридазин и пиридазопиридазин, които също притежават действие, инхибиращо ензима за превръщане на ангиотензин. Пиридазодиазепините съгласно изобретението се различават съществено по наличие на аминогрупа,свързана с бицикъла, както и по наличие на седемчленен пръстен вместо пет-, съответно шестчленен пръстен в известните съединения.
Съединенията с формула I притежават асиметричен въглероден атом и могат да съществуват като оптически чисти диастереомери, като диастереомерни рацемати или като диастереомерни смеси. Настоящото изобретение обхваща всички тези форми. Съединенията съгласно изобретението показват за предпочитане при всеки асиметричен въглероден атом (S ) - конфигурация.
Използваният съгласно описанието термин алкил отдслно или в комбинация означава с права или разклонена верига алкилов остатък с
1-8, за предпочитане 1-4 въглеродни атоми като метил,етил, пропил, изопропил, бутил, трет.бутил, пентил или хексил.
Арилният остатък в аралкил, аралкоксикарбонил, арилоксикарбониламиноалкил, аралкоксикарбониламиноалкил ариламинокарбониламиноалкил, аралкиллкпл или арилсулфониламиноалкил е фенилна група, която може да бъде моно- или полисубституирана халоген (напр флуор, хлор, бром алкил, алкокси алкилни групи нилпропил, 3 или фенил. Примери р-толил, бифенилил за арилни и подобни групи са фенил и примери на ар3-фе(4-хлорофенил)пропил, 3-(4-метоксифенил)пропил, 4-фенилбутил и подобни. Аминометил
2-аминоетил и подобнп са примери за аминоалкилни групи.
Като примери за моноалкиламиноалкилни групи могат да се споменат метиламинометил, 2-мстиламиноетил, 2-етиламиноетил и подобни и като примери за диалкиламиноалкилни групи могат да се споменат
2-диметиламиноетил, 2-диетиламиноетил, 3-диметиламинопропил и подобни. Алкоксигрупата и алкоксиостатъкзГ в една алкоксикарбонилна група е с права или разклонена верига и съдържа 1-S, за предпочитане 1-4 въглеродни атоми. Конкретен пример за алкоксикарбонилна група е метоксикарбонил и етоксикарбонил.
Интересна подгрупа на съединения с формула I са такива, където R означава водород, алкил, аралкил, аминоалкил,моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, аралкилкарбонилампноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, арилоксикарбониламмноалкил, аралкоксикарбониламиноалкил, алкиламинокарбониламиноалкил, ариламинокарбониламиноалкил, аралкиламинокарбониламиноалкил , алкилсулфониламиноалкил или арилсулфонил2 аминоалкил, R означава карбоксил или алкоксикарбонил или група с формула (1) и R означава карбоксил или алкокси карбонил .
Предпочитан са такива, където В клас съединения съгласно изобретението 1 означава метилен или етилен, R озна чава за предпочитане алкил, аралкил, аралкилкарбониламиноалкил, фталимидоалкил, аралкоксикарбониламиноалкил или о аралкиламинокарбониламиноалкил, R означава за предпочитане карбоксил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил или гру3 па с формула (2). За предпочитане R означава карбоксилна група.
От горното следва, че съединенията с формула I, в която:: В означава метилен или етилен, R означава алкил, аралкил, аралкилкарбониламиноалкил, фталимидоалкил, аралкоксикарбониламиноалкил или аралкиламинокарбониламиноалкил, R означава карбоксил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбо3 ниламино или група с формула (2) и R означава карбоксил, са особено предпочитани.
Най-предпочитанп съединения с формула I са:
9-(1-карбокси-3-фенилпрош1ламино)-октахидро-б,10диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна кисе лина ,
9-(1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-октахидро6 б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
S-(1-карбокси-З-фенилпропиламино)-2,3,6,7,8,9-хексах*идро-5,9-диоксо - 1Н , 5Н-пиразоло [ 1,2-а] [ 1,2]диазепин-1карбоксилна киселина,
9-(1-бензилоксикарбонил-З-фснилпропиламино)-октахидро- б , 10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
9-(1 - карбамоил-3-фенилпропиламино)-октахидро-б,10диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
9-(1-етилкарбамоил-3-фенилпропиламино)октахидро-
6.10- диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
9-(1-карбокси-4-фенилбутиламино)-октахидро-б,10диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
9-(1-карбокси-2-фенилетиламино)-октахидро-б,10диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
9-(1-карбокси-4-метилпснтиламино)-октахидро-б,10диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина ,
9- (1-етоксикарбонил-4-мстилпентиламино)-октахидро-
6.10- диоксо-бИ-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
9-[3-(4-хлорофенил)-1-етоксикарбонилпропиламино]октахидро-б,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1карбоксилна киселина,
9-[1-етоксикарбонил~3-(4-метоксифенил)пропиламино]октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
I —[3 — (4-бифенилил)-1-етоксикарбонилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
9-(1-етоксикарбонил-5-фталимидопентиламино)-октахидро-6,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
S-(1-етоксикарбонил-З-фенилпропиламино)-2,3,б,7,S,9хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1карбоксилна киселина,
9-(1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-октахидро10-окса-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина и
9-(5-бензилоксиформамидо-1-етоксикарбонилпентиламино)-октахидро-б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-
1-карбоксилна киселина.
Други примери на интересни съединения с формула I са:
Трет.бутилов естер на 9-(1-етоксикарбонпл-З-фенилпропиламино)-октахидро-б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
Трст.бутилов естер на 9-(1-бснзилоксикарбонил-3-фснилпропиламино)-октахидро-б,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
Метилов естер на 9-(1-бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-октахидро-б,1О-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][ 1,2]диазепин-1-карбосилна киселина,
Метилов естер на 9-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)8 октахидро-6,1О-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1, 2]диазепин-1карбоксилна киселина,
Метилов естер на 9-(1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
Етилов естер на 9-(1-етоксикарбонил-З-фенилпропиламино)-октахидро-б,1О-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
Трет.бутилов естер на 9-(1-карбамоил-З-фенилпропиламино)-октахидро-б,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин- 1 -карбоксилна киселина,
Трет.бутилов естер на 9-(1-етилкарбамоил-3-фенилпропиламино)-октахидро-б,1О-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а] [ 1 ^ίΑΐ^βεπιΐΗ- 1-карбоксилна киселина,
Трет.бутилов естер на 9-(1-етоксикарбонил-4-метилпентиламино)-октахидро-б,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
Трет.бутилов естер на 9-[3-(4-хлорофенпл)-1-етоксикарбонилпропиламино)-октахидро--б,10-диоксо-бН-пирпдазо[1,2-а][1,2]диазспин-1-карбоксилна киселина,
Трет.бутилов естер на 9-[1-етоксикарбонил-3-(4-метоксифенил ) пропиламино ] -октахидро-б , 1 О-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
Трет.бутилов естер на 9-(Х-етоксикарбонил-б-фталимидопентиламино ) -октахидро-6 , 1 О-диоксо-бН-пиридазо [ 1 , 2а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
Трет.бутилов естер на 8-(1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2,3,6,7,S,9-хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразол о[ 1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,
Бензилов естер на 9-(1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-октахидро-10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина и
I
Трет.бутилов естер на 9-(5-бензилоксиформамидо-1етоксикарбонилпентиламино)-октахидро-б,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина.
Съединенията с формула I и техните фармацевтичноприемливи соли, съгласно настоящото изобретение, могат да се получат като
а) съединение с обща формула
5
в която В , R
R,
R и η имат горните значения и Hal означава халоген, взаимодсйствува със съединение с обща формула
R - СН - NH
R където R и R имат горните значения или
5) съединение с обща формула в която в , r
, R , R със съединение с обща формула редуктивно
се алкилира където R г имат горните значения или
в) за получаване на
R означава алкоксикарбонил с формула (2) и R означава карбонил, съединение с обща съединения с формула I, където или аралкоксикарбонил или група алкоксикарбонил или аралкокси3 формула IV, където R означава алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, взаимодействува със съединение с обща формула
| 1 R - | - CH - Q 1 20 R |
| 1 | 20 |
където R има горните значения, R означава алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил или група с формула (2) и Q означава отцепваща се група или
г) за получаване на съединения с формула I, където
3
R означава група с формула (2) п R означава карбоксил или трет.бутоксикарбонил, съединение с формула I, където
R2 означава алкоксикарбонил и R3 означава карбоксил или трет. бутоксикарбонил взаимодействува със съединение с обща формула ^R6 * HN ^R7 в която R6 и R7 имат горните значения или
д) за получаване на съединение с формула I, където В означава етилен, съединение с формула I, където В означава винилен се хидрира каталитично или
е) за получаване на съединения с формула I, където R2 и/или R3 означават алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, съединение с формула I, където R2 и/или R3 означават карбоксил се естерефицира или
ж) за получаване на съединения с формула I, където R2 и/или R3 означават карбоксил, съединение с формула I, където R2 и/или R3 означават алкоксикарбонил се обработват с киселина или база или
з) за получаване на съединения с формула I, където В означава метилен или етилен и R2 и/или R3 означават карбоксил, съединение с формула I, където R2 и/или R3 означават аралкоксикарбонил се хидрират или
и) за получаване на съединения с формула I, където R1 означава аминоалкил, в съединения с формула I, където R1 означава алкоксикарбониламиноалкил, арилоксикарбониламиноалкил или аралкоксикарбониламиноалкил, се отцепва алкоксикарбонилната, арилоксикарбонилната или аралкоксикарбонилната група; и
к) по желание сместа от диастереомери се разделя на диастереомерни рацемати или оптически чисти диастереомери; и/или
л) евентуално рацематът се разделя на два антипода и
м) в даден случай съединение с формула I се превръща във фармацевтично приемлива сол.
Взаимодействието на съединение с формула II със съединение с формула.· III съгласно вариант а) на метода се‘Извършва по познат начин. Целесъобразно е реакцията да се провежда в инертен органичен разтворител и в присъствие на свързващо киселината средство. Подходящи инертни органични разтворители са ароматни въглеводороди като бензен или толуен, диметилформамид и подобни. Свързващото киселината средство за предпочитане е органична база, особено предпочитана е третична органична база като триетиламин и подобни. Ако се прибави излишък от съединение с формула III, то служи едновременно и за свързващо киселината средство. Реакцията целесъобразно се провежда при повишена температура , например при температура между около 60’ и температурата под обратен хладник на реакционната смес.
Редуктивното алкилиране на съединение с формула IV със съединение с формула V съгласно вариант &) на метода се извършва също така по познат начин.Съгласно един метод, взаимодействието се извършва в присъствие на натриев цианоборохидрид в подходящ разтворител като вода, смес от вода и алканол, напр. воден алканол и подобни.Целесъобразно е реакцията да се превежда при неутрални реакционни условия и при приблизително стайна температура. Съгласно друг метод, съединение с формула IV взаимодействува със съединение с формула V и получената Шифова база се хидрира каталитично ин ситу. При това каталитично хидриране виниленовата група едновременно се редуцира до етиленова група. Каталитичното хидриране се извършва при обичайни реакционни условия, например при използване на благородни метали като катализатор, нап. паладий върху въглен или ренейникел, в инертен органичен разтворител като алканол, напр. етанол, при стайна температура и налягане от 1-10 атмосфери.
Взаимодействието на съединение с формула IV, къде- 1 3 то R означава алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, със съединение с формула VI съгласно вариант Б) на метода , се извършва целесъобразно в присъствие на инертен органичен разтворител като диметилформамид, диметилсулфоксид, ацетонитрил и подобни, при температура между около 0’£и 100’С и в присъствие на свързващо киселината средство, като алкалнометален карбонат, например натриев карбонат, третична органична база , напр. триетиламин или йонообменна смола. Означената с Q отцепваща се група в съединение с формула VI може да бъде например халогенен атом като бромен атом или сулфонатна група с формула - О - SO Y, където Y озна2 чава метил, трифлуорметил, р-толил и подобни.
Взаимодействието на съединение с формула I, където
3
R означава алкоксикарбонил и R означава карбоксил или трет. бутоксикарбонил, със съединение с формула VII съгласно вариант на метода £), се извършва по познат начин, например във вода или алкохолна среда при понижена температура, напр. при приблизително 0’С, или в затворена колба при повишена температура.
Каталитичното хидриране на съединение с формула I, където В означава винилен, съгласно вариант на метода , се провежда също по познати методи. Подходящи катализатори, които могат да се използват,са катализатори от благороден метал като паладий, платина, рутений или родий и ренейникел. Катализаторите от благороден метал могат да се поставят върху подходящ носител като паладий върху въглен, родий върху алуминиев оксид и подобни. Каталитичното хидриране се извършва в общоприет инертен органичен разтворител като ароматен въглеводород, напр. бензен, толуен, ксилен и т.н., алканол, напр. метанол, етанол или етер напр.
диоксан. Каталитичното хидриране се извършва за предпочитане при стайна температура и атмосферно налягане, макар че може да се проведе също и при повишена температура и/или налягане.
съединение с формула
е)
Естерифицирането на и/или R означават карбоксил, съгласно вариант се извършва нение с формула , където на метода също по познат начин. Като пример
3 където R и/или R означават карбоксил, съедиI, взаимодеиствува подходящ алканол, напр.метанол, етанол и
т.н., в присъствие на киселина, напр. минерална киселина като солна киселина и т.н., или с подходящ диазоалкан, напр.диазометан или фенилдиазометан. Съгласно алтернативен начин на изпълнение, съединение с формула I, където
3
R и/или R означават карбоксил, може по познат начин, напр. чрез взаимодействие с тионилхлорид, фосфоротрихлорид или фосфоропентахлорид, да се превърне в съответния киселинен хлорид, които след това също по познат начин да взаихмодействува с
3
R и/или R подходящ алканол. Съединение с формула , където означават карбоксил, могат да взаимодеиствуват също с изобутен в присъствие на сярна киселина при което се получава съединение с формула където R и/или R означава бутоксикарбонил.
3
Съединение с формула I, където R и/или R означава алкоксикарбонил, се превръща съгласно вариант на метода
3 в съединение с формула I, където R и/или R означават карбоксил, чрез взаимодействие с киселина или база. Това превръщане се извършва по познат начин, например чрез взаимодействие с алкалнометален хидроксид като натриев хидрокk сид или калиев хидроксид, целесъобразно при температура между стайна и температурата на кипене на реакционната смес или ако алкоксикарбонилната група е трет.бутоксикарбонилна група, чрез взаимодействие с безводна киселина.
Хидрогенолизата на съединение с формула I, където
3
R и/или R означават аралкоксикарбонил, в съединение с фор2 3 мула I, където В означава метилен или етилен и R и/или R означават карбоксил, съгласно вариант на метода 3), се извършва също по познат начин. При тази хпдрогенолиза едновременно се редуцира и виниленовата група В в етиленова група.
Отцепването съгласно вариант на метода И) се извървя по познат начин при което подбраният конкретен метод от нивото зависи от отцепващата се група. Например аралкоксикарбонилната група?напр. бензилоксикарбонил,се отцепва чрез хидрогенолиза или хидролиза.
Разделянето на диастерсомерните смеси на дпастсрео( мерни рацемати или оптически чисти диастереомери, съгласно вариант на метода и разделянето на рацематите на двата оптични антипода съгласно вариант на метода к), се извършва също по познати методи.
Съгласно вариант на метода Д), съединенията с формула I могат чрез взаимодействие с фармацевтичноприемливи киселини или бази да се превърнат във фармацевтичноприемливи соли. Пример за фармацевтичноприемливи соли са неорганични киселини като халогеноводородни киселини, например бромоводород или хлороводород, сярна киселина, фосфорна кисе16 лина и азотна киселина и органични киселини като оцетна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, винена киселина, лимонена киселина, метансулфонова киселина и р-толуенсулфонова киселина. Пример за фармацевтичноприемливи бази са алкалнометални хидроксиди, напр. натриев или калиев хидроксид, алкалоземнометални хидроксиди, напр. калциев или магнезиев хидроксид, амониев хидроксид и органични бази, напр. дициклохексиламин.
Използваните във вариант на метода а) като изходни продукти съединения с формула 11, където В означава метилен или винилен, R означава карбоксил или алкоксикарбонил,
5
R и R заедно означават оксогупа и η означава числото 1, принадлежат към познат клас съединения. Конкретен заместител, който досега не е описан, може да се получи както е описано в следващите примери или по аналогичен начин. Останалите изходни съединения с формула II са нови и също са обект на настоящото изобретение. Те могат например да се получат чрез циклизиране на съединение с обща формула
5 където R , R халоген и R η и Hal означава имат горните значения и X означава алкоксикарбонил.Ако е необходимо, алкоксикарбонилната група R в получения продукт може да се превърне в карбоксилна група или в друга алкоксикарбонилна група или аралкоксикарбонилна група. Циклизирането на t
съединение с формула VIII се извършва по общоприети методи, например в присъствие на подходящ инертен органичен разтворител като диметилформамид или тетрахидрофуран, при желание в присъствие на база като алкалнометален карбонат, напр.
натриев карбонат, калиев карбонат и т.н. или третична органична база напр. триетиламин, н-етилморфолин и т.н., при подходяща температура между 0° и SO’C. Циклизирането целесъобразно се провежда ин ситу, без изолиране на съединение с формула VIII от реакционната среда, в която е получено.
Превръщането на алкоксикарбонилната група R в получения продукт, напр. в съединение с обща формула II, където R означава алкоксикарбонилна група, в карбоксикарбонилна група, може да се извърши по аналогичен начин както по-горе, даден при вариант на метода ж).
Така полученото съединение с формула 11, където R означава карбоксилна група, може при желание, по аналогичен начин както по-горе даден за вариант на метода е), да се естерифпцира. Алтернативно на това може, съединение с формула ·->
II,където R означава алкоксикарбонилна група, по познати ме3 тодп да се превърне в съединение с формула II, където R означава друга алкоксикарбонилна или аралкоксикарбонилна група .
5
Съединенията с формула VIII, където R и R всеки означава водород,могат например да се получат чрез взаимодействие на съединение с обща формула
| ИС . | със съединение с формула | ||
| X - СН - (СН ) - | СН - СОС1 | X | |
| 2 2 η | Hal | ||
| и в полученото | съединение с обща | формула |
XI да се отстрани бензилоксикарбонилната група,при което в гор30 ните формули В, R , η , Хи Hal имат горните значения и Z означава бензилоксикарбонилна група.
Взаимодействието на съединение с формула IX, което е познато или с аналог на познато съединение, се извършва по познати методи, например в присъствие на инертен органичен разтворител, например халогениран въглеводород като мети ленхлорид и в присъствие на свързващо киселината средство, като алкалнометален карбонат, напр. натриев карбонат или алкалнометален бикарбонат, напр. натриев бикарбонат, при приблизително стайна температура.
Отцепването на бензилоксикарбонилната група от съединение с формула XI може да се извърши например чрез вза19 имодействие с бромоводород в оцетна киселина при приблизително стайна температура или посредством водород в присъст вие на катализатор по познати методи^ . 4 5
Съединенията с формула VIII, където R и R заедно означават оксогрупа, могат да се получат например като съединение с горната формула IX взаимодействува със съединение с обща формула
BzO = С - (СП ) - СН - СОС1 - п j
На 1
XI I където η и Hal отстраняват се имат горните значения и Bz означава бензил, бензилната и бензилоксикарбонилната група в полученото съединение с обща формула
η
Hal, Βζ и
XII I където В
Z имат горните значения, и получената сол с обща формула
Hal
XIV където В, R , η и Hal имат горните значения, сс превръ20 щат в съответния киселинен халогенид.
Взаимодействието на съединение с формула IX със съединение с формула XII, което е известно съединение или аналог на известно съединение, може да се проведе по известен начин,както е посочено по-горе за взаимодействието на съединение с формула IX със съединение с формула X.
Отстраняването на бензилната и бензилоксикарбонилната групи от съединение с формула XIII може да се проведе по известни методи, например с помощта на водород, в присъствие на катализатор като алкалоземиометален катализатор, напр. паладий върху въглен или, в случай че R означава нещо друго освен трет.бутоксикарбонил, посредством бромоводород в оцетна киселина.
Превръщането на киселина с формула XIV в съответния киселинен халогенид с формула VIII може също да се извърши по познати методи, например чрез използване на подходящо халогениращо средство като тионилхлорид, фосфоропентахлорид и подобни.
Използваните като изходни продукти съединения с формула III съгласно вариант на метода а) са също познати съединения или аналози на познати съединения, които могат да се получат по аналогичен начин на познатите съединения.
Използваните изходни съединения с формула IV съгласно вариант на метода£)) са нови и също са обект на настоящото изобретение.
Съединенията с формула IV могат да се получат например чрез взаимодействие на съединение с формула II с алкалнометален азпд и редуциране на получеиния азид с обща формула
XV \ z
R
4 където B, R ,R и n имат горните значения.
Взаимодействието на съединение с формула II с алкалнометален азид, например натриев азид,се извършва по познат начин, например в присъствие на инертен органичен разтворител като кетон, напр. ацетон, при повишена температура, например при температура на реакционната смес под обратен хладник.
За редукцията на азиди с формула XV до съединение с формула IV се използват общоприети методи. Съгласно предпочитана форма на изпълнение, азид с формула XV взаимодействува с трифенилфосфин в подходящ инертен органичен разтворител като диоксан при приблизително стайна температура и накрая се хидролизира посредством киселина, напр. солна киселина.
Съединенията с форму/Щ- IV могат например да се получат чрез циклизиране на съединение с обща формула
XVI
4 5 където B, R , R , R η ;ι X имат горните значения и R означава фталоиламиногрупа и отстраняване на фталопламиногрупата от полученото съединение с обща формула където
В,
R R
X /
О R
XVI I
имат горните значения.
Алкоксикарбонилната група R .може преди или след отстраняването на фталоилната група, по желание да се превърне в карбоксилна, друга алкоксикарбонилна или аралкоксикарбонил на група.
Циклизирането на съединение с формула XVI може да се извърши по общоприети известни методи, например по същество по същия начин както е посочено по-горе във връзка с циклизирането на съединение с формула VIII. Съединенията с формула XVI могат да се циклизират за предпочитане ин ситу.
Отстраняването на фталоилната група от съединение с формула XVII се извършва
СЪЩО по познат начин с помощта на инертен органичен разтворител като алканол, напр. етанол, при стайна температура или при по вишена температура, напр.при температура на реакционната смес под обратен хладник.
Евентуалното превръщане на алкоксикарбонилната група
R в карбоксилна група, друга алкоксикарбонилна група или аралкоксикарбонилна група може да се проведе по аналогичен начин както е посочено по-горе във връзка с получаването на изходния продукт с формула
Съединенията с формула където R и
R всеки означава водород могат да се получат например при взаимодействие на съединение е горната формула IX със съединение с обща формула
СН (СН )
СОС1
XVIII
S където R , η
X имат горните значения и отцепване на бензилоксикарбонилната група от полученото съединение с обща формула
XIX
8 където В, R , R
Ζ имат горните значения.
Взаимодействието на съединение с формула IX със съединение е формула XVIII което е познато съединепие или ана24 логично на познато съединение, може да се извърши по същия начин,както е посочено по-горе, във връзка с взаимодействието на съединение с формула IX със съединение с формула X.
Отцепването на бензилоксикарбонилната група от съединение с формула XIX може да се извърши както е посочено по-горе във връзка с отцепването на бензилоксикарбонилната група от съединение с формула XI.
5
Съединенията с формула XVI, където R и R заедно означават оксогрупа, могат да се получат например чрез взаимодействие на съединение с горната формула IX със съединение с обща формула
BzO = С - (СН ) - СН - СОС1 XX η |
R където R ,η и Βζ има горните значения, отстраняване на бензилната и бензилоксикарбонилната групи от полученото съединение с обща формула =
S
R -
XXI
S 30 където В, R , R
Ζ, η и Βζ имат горните значения и превръщане на получената сол с обща формула
XXII където В
30
R ,R и η имат горните значения, в съответния киселинен хлорид.
Взаимодействието на съединение с формула IX със съединение с формула XX, което е познато или е аналог на поз нато съединение, може да се проведе при същите реакционни условия както е посочено по-горе във връзка с взаимодействието на съединение с формула IX със съединение с формула X.
Отцепването на бензилната и бензилоксикарбонйлната група от съединение с формула XXI може да се извърши по същия начин,както е дадено по-горе,във връзка с отцепването на тези групи от съединение с формула XIII.
Превръщането на една сол с формула XXII може да се извърши по същия начин както е дадено по-горе във връзка с превръщането на сол с формула XIV в съответния киселинен хлорид.
Посочените катс изходни продукти съединения с формули V и VI съгласно варианти на метода В) и β) са или известни, или са аналози на известни съединения, които от своя страна могат да се получат по аналогичен начин както извест ните съединения.
Използваните като изходни продукти съединения с формула VII съгласно вариант на метода d) са познати.
Съединенията с формула I и техните фармацевтичнопри26 емливи соли са ценни антихипертензивни средства. Те подтискат ензима,превръщащ ангиотензина(АСЕ), който е отговорен за превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II и поради това t са полезни за избягване и облекчаване на високо кръвно налягане .
Обусловената от ангиотензин активност на настоящите съединения да инхибират ензима,превръщащ ангиотензин ин витро, може да се потвърди от следващия тест.
Предложеният метод се базира на метод на Cushman и
Pharmaco1 • ,20,
1637-1648), като се приложи модификацията на
Hayakar i и сътр. (Anal .Biochem., 84,363369). Субстратът бира в отсъствие или присъствие на различни концентрации от изпитваните съединения в калиевофосфатен буфер (pH 8,3;
100 тМ), които съдържат натриев хлорид (3 тМ), с ензим^превръщащ ангиотензин в продължение на 24 минути при 37’С (обща стойност 500 ц1). (Ако изпитваната субстанция е естер, тогава се препоръчва същият преди провеждането на теста да се отцепи посредством свински чернодробен ензим). Реакцията сс прекъсва чрез прибавяне на 3 ml калиевофосфатен буфер (pH 8,3; 200 тМ) при 0’С. След това взаимодействува с 2,4,б-трихлоро-Б-триазин (3 %) в 1,5 ml дпоксан и след разклащане на получената смес,докато се развие напълно жълтият хромофор. Пробите след това се центрофугират, за да се отстранят получените във всички случаи твърди тела. Образуваният при реакцията на 2,4,б-трихлоро-Б-триазин със свободна хипурова киселина жълт хромофор се определя спектрофотометрично при 382 nm. IC стойността е концентрацията на изпитваното съединение, която намалява разцепването на хипу27 рил-хистидил-левцин посредством ензима,превръщащ ангиотензин при гореспоменатите условия около 50%.
Следващата таблица съдържа резултатите, които са поI лучени с избрани представители на съединенията с формула I, от по-гореописания текст.
Съединение А: 9(S)-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)октахидро-б,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)карбоксилна киселина ; изомер А (сравни пример 1).
Съединение 2)4 9(S)-[1(R и S)-карбокси-4-фенилбутиламино]-октахидро-б,1О-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазе пин- 1 ( S ) -карбоксилна киселина (сравни пример 21).
Съединение С* 9(S)-[1(R и 8)-карбокси-2-фенилетиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо(1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина (сравни пример 22).
Пример : 9(S)-[1(R и S)-карбокси-4-метилфениламино]октахидро-б,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)карбоксилна киселина (сравни пример 23).
Таблица
Съединение IC
| 50 | |
| А | -9 4,2x10 М |
| В | -8 1,1x10 М |
| С | -S 2,6 х 10 М |
| D | -8 1,2x10 М |
Съединенията с формула I и техните фармацевтичноприемливи соли могат да се прилагат като лекарствени средства под форма на фармацевтични препарати, които ги съдържат, заедно с подходящи фармацевтични носители. Като носители при това,за ентерално приложение,например орално или парентерално,могат да се използват подходящи орг анични или неорганични носители, например вода, желатин, гуми арабика,
I лактоза, нишесте, магнезиев стеарат, талк, растително масло, полиалкиленгликол, вазелин и подобни.
Фармацевтичните препарати могат да се прилагат в твърда форма, например таблети, дражета, супозитории или капсули или в течна форма, напр. разтвори, суспензии или емулсии. Фармацевтичните препарати могат да се подложат на обичайните фармацевтични преработки като стерилизация и/или прибавяне на добавки като консерванти, стабилизатори, омрежващи или емулгиращи средства, соли за регулиране на осмотичното налягане или буфери. Фармацевтичните препарати могат също да съдържат и други терапевтичноценни съединения.
Съединенията с формула I и техните фармацевтичноприемливи соли могат да се дават на възрастни в дневни дози от около 0,1 до 100 mg, за предпочитане около
1-50 mg/kg телесно тегло. Дневните дози могат да се дават като еднократна доза или като частични дози. Тук трябва да се каже, че го ре споменатите дозировки са дадени като примерни и те могат да варират нагоре или надолу в зависимост от факторите, ка то специфични свойства на приеманите съединения или соли, от начина на приложението, от степента на лекуваните индикации, от състоянието на пациентите, които трябва да се определят от лекуващия лекар.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери изясняват настоящото изобретение.
Температурите са дадени в Целзиеви градуси.
ПРИМЕР 1
1,25g 9(S)-аминооктахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[l,2-a][l,2]-диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-монохидрат и 1,8 g 2-оксо-4-фенилмаслена киселина се разтнарят в 6 ml
I
2N разтвор на натриев хидроксид. Прибавя се 0,3 g натриев цианоборохидрид и сместа се разбърква в продължение на 50 минути. След това се прибавят още 0,3 g натриев цианоборохидрид и след още 85 минути още 0,3 g натриев цианоборохидрид и 0,9 g 2-оксо-4-фенилмаслена киселина. pH стойността се наглася на 7,5-8 чрез прибавяне на разтвор на натриев хидроксид и сместа сс оставя да стои в продължение на 3 дни. Прибавят се 100 ml диетилов етер, 20 ml вода и 30 g Duolit С 225 йонообменна смола (Н+ форма) и сместа се разбърква добре в продължение на 100 минути. Етерната фаза след това се отстранява и водната фаза, която съдържа смолата се поставя в колона, която е напълнена с други 10 g от гореспоменатата смола. Колоната се промива с 80 ml вода и след това се елуира с 200 ml вода, която съдържа 2% пиридин. Елуатът се изпарява, като се получава 1,1 g сурова 9—(S)— [ 1 (R и S)-карбокси-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина.
Изомерната смес се разделя на колона,съдържаща полистиролова смола Amber lit XAD 2, като се елуира с 0,1 N воден амоняк, който съдържа 5% метанол. Диастереомерът А се изолира преди диастереомера В; Диастереомерът А показва на силикагелна тънкослачмОхроматографска плака, елуирана с бутан-1ол/вода/оцетна киселина (4:1:1), по-висока Rf стойност. По този начин се получават 0,32 g диастереомер А и 0,35 g диастереомер В под форл!а на амониева сол, от която амонякът се отстранява с помощта на Duolit С 225 смола, като .за елуира30
61113 що средство се използва вода, съдържаща 2°0 пиридин.
Използваният като изходен продукт 9(5)-аминооктахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-монохидрат се получава по следния начин:А) g L-глутаминова киселина-у-бензилов естер и g анхидрид на фталова киселина, добре стрити, се разбър кват в 20 ml толуен при температура на обратен хладник в продължение на 2 часа. След това се прибавят 50 ml толуен и реакционната смес се изпарява. Прибавят се още 80 ml то луен и сместа се оставя да кристализира. Прекристализирането из толуен дава 15 g a (S)-2-бензилоксикарбонилетил-1,3дихидро-1,З-диоксо-2-изоиндолооцетна киселина с т. на топене 20
96-98°; [а] = -50,4* (с=1% в метанол).
D
В) 56 g a(S)-(2-бензилоксикарбонилетил)-1,3-дихидро1,З-диоксо-2-изоиндолооцетна киселина в 500 ml в сух диме тилов етер се разбърква в продължение на 2 часа с 40 g фосфоропентахлорид при стайна температура. Прибавят се още 2 g фосфоропентахлорид, сместа се разбърква в продължение на 30 минути, неразтворимите частици се филтрират и филтратът сс изпарява. Остатъкът се изпарява два пъти с толуен и след това се разтваря в 262 ml метиленхлорид и се охлажда с лед/вода. При разбъркване се прибавя 262 ml метиленхлорид, който съдържа 44 g трет.бутилов естер на 1-(бензилоксикарбонил)хексахидро-3-пиридазинкарбоксилна киселина и непосредствено след това се прибавя 420 ml наситен воден рооП&Ор на натриев бикарбонат.Сместа се разбърква една нощ при стайна температура, след това се разрежда с етилаЦетат и се изпарява частично, докато се отдели емулсия. Органичната фаза след това се промива с воден разтвор на натриев хидрофосфат, воден разтвор на натриев карбонат и разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в 1040 ml метанол и при атмосферно налягане се хидрира над 7,4 g 10% паладий върху въглен, докато завърши приемането на водород. Катализаторът се отстранява и филтратът се изпарява,като се получава 61 g сурова гама(S)-(6-трет.бутоксикарбонилхексахидро1 - пиридазинил)-карбонил-1,З-диоксо-2-изоиндолинмаслена киселина (2диастереоизомера) .Кристализирането из етилацетат/диетилов етер дава 19 g (S,S)-изомера с т. на топене 132-134';[а] = D -54,4 °C (с = 0,5% в метанол). Хроматографирането върху силикагел, при използване на диетилов етер като елуент, дава (S,R)изомера с т. на топене 134-137° (из етилацетат/диетилов етер);
[а] = -б , 2°С (с = 0,5% в метанол).
D
С) 2,2 g гама (S)-[-6(S)-TpeT. буТОКСИкарбОНил-хексахидро-1 пиридазинил|-карбонил-1, З-диоксо-2-изоиндолинмаслена киселина в 60 ml сух тетрахидрофуран се разбърква при 0° с 1,1 ml N-етилморфолин и 1,1 g фосфоропентахлорид. След 1 час се прибавя още 0,2 ml N-етилморфолин и 0,15 g фосфоропентахлорид. Реакционната смес се оставя да стои една нощ при стайна температура, изпарява се, остатъкът се разрежда с
150 ml етилацетат, разтворът се промива с 1N разтвор на солна киселина и натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. Изпаряването на разтворителя дава 2,4 g суров трет.бутилов естер на октахидро-6,10-диоксо-9(S)-фталимидо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина.След пречистване чрез хроматография върху силикагел при използване на етер като елуент и кристализиране из етилацетат/диетилов етер, продуктът се топи при 181 -18 5 °C, [а] = -80,0° (с = 0,5%
D в метанол).
D) 2,4 g трет.бутилов естер на октахидро-б,10-диоксо-9(S)-фталимидо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)карбоксилна киселина се разтваря в 20 ml трифлуороцетна киселина. След S0 минути сместа сс изпарява, сместа се разбърква два пъти с толуен и отново се изпарява. Остатъкът се стрива с етилацетат, като се получава 1,7 g октахидро- б,10-диоксо-9(S)-фталимидо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин1(S)-карбоксилна киселина. Проба,прекристализирана из ацс- тсн/всда.се топи при 30-310’Q(разлагане); [α] = -139*0
D (с=0,5% в диметилформамид).
E) 4,9 g октахидро-6,10-диоксо-9(5)-фталимидо-6Нпиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се нагрява в продължение на 40 минути с SO ml етанол, който съдържа 1,4 ml хидразинхидрат. Сместа се оставя да стои една нощ при стайна температура и след това се изпарява. Прибавят се 100 ml 2N оцетна киселина, сместа се разбърква 70 минути при стайна температура и след това се филтрира. Филтратът се изпарява, а остатъкът още веднъж се изпарява с вода.
( След това остатъкът се разтваря в 60 ml топла вода, филтрира се и филтратът се концентрира. След това се разрежда с 30 ml етанол и се оставя да кристализира. По този начин се получава 2,65 g 9(S)-аминооктахидро-6,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-.монохидрат с
т. на топенне 195-200’ (разлагане); [а] = -174,6’ (с= 0,5%
D в 2N солна киселина)
ПРИМЕР 2.
2,3 g 9(5)-аминооктахидро-б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-монохидрат, се разбърква при стайна температура в 25 ml етанол и 5 ml вода с 1,1 g етилов естер на 2-оксо-4-фенилмаслена киселина и 0,3 g натриев цианоборохидрид. През време на следващите 4S
I часа към разбъркваната смес се прибавят още S g етилов естер на 2-оксо-4-фенилмаслена киселина и 1,5 g натриев цианоборохидрид на 5 порции и сместа се оставя да стои в продължение на 3 дни. Сместа се изпарява, остатъкът се разрежда с 120 ml етилацетат и полученият разтвор се промива два пъти с 50 ml вода и с 5 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Водният екстракт се промива с 30 ml диетилов етер, след това се подкислява (pH 3-4) и се екстрахира с 100 ml етилацетат и 50 ml етилацетат. Обединените органични екстракти се промиват с разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват, като се получава 3,7 g сурова 9(S)-[1(R и S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-б , 10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)карбоксилна киселина под форма на диастереомерна смес, която се разделя на силикагелна тънкослойнохроматографска плочка с помощта на разтворител диетилов етер,съдържащ 10% оцетна киселина. Разделянето на двата дпастерес.мсра се осъществява чрез хроматографиране върху силикагелна колона при използване на елуиращо средство диетилов етер, който съдържа 5-15% оцетна киселина. Диастереомерът с по-ниска Rf-стойност (изомер В) се разтваря в толуен и сс обработва със сух хлороводород. Така полученото твърдо веиеспм се прекристализира из етанол/етилацетат, като се получава 9(S) —[1(R и S )-етоксикарбонил- 3-фенилпропиламино]-октахидро-б,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-хидрохлорид с т. на топенне 202-20^° (разлагане).
ПРИМЕР 3,
По аналогичен начин,както е описано в първи абзац например 1, от 1,13 g 8 ( S)-амино-2,3 , б, 7,8,9-хексахидро-
5.9- диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 2,7 g 2-оксо-4-фенилмаслена киселина се получава 350 mg 8(S)-1-(карбокси-3-фенилпропиламино)-
2.3.6.7.8.9- хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина под форма на лиофилизи рана смес.
Използваната като изходен продукт 8(8)-амино-
2,3,6,7,8,9-хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]- диазепин-1(S)-карбоксилна киселина може да се получи по следния начин:
А) 17 g трет.бутилакрилат се смесва с разтвор на диазометан в диетилов етер, докато жълтият цвят остава в продължение на 2 минути след прибавянето. Разтворителят се отстранява чрез изпаряване, оставащото масло се разтваря в 300 ml етанол и разтворът се хидрира върху 10% паладий върху въглен. Катализаторът се отфилтрира и филтратът се изпарява. Оставащото масло се разтваря в етилацетата и се при бавя разтвор от 24 g натриев бикарбонат в 260 ml вода.
Сместа се охлажда при разбъркване до ОХ и се смесва на капки с разтвор на 18,76 g бензилхлороформиат в 50 ml етилаце тат. След 1 час органичната фаза се отделя, промива се с
2N солна киселина и разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Оставащото масло се хроматографира върху силикагел. Елуира се с етилацетат/н-хексан (1:1),като се получава 10,81 g (25%) 1-бензилов 3-трет.бутилов естер на 1,З-пиразолидинодикарбоксилнЛ киселина като ^5 бяло твърдо вещество с т. на топене 55-57’(из диетилов етер/ н-хексан) .
B) 22,02 g a (S)-(2-бензилоксикарбонилетил)-1,3-ди-
I хидро-1,З-диоксо-2-изоиндолооцетна киселина (получена както е описано в пример 1) в 210 ml сух диетилов етер се разбърква с 15,01 g фосфоропентахлорид в продължение на 2 1/2 часа. Сместа се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се разбърква два пъти с толуен,като всеки път се изпарява, след което остатъкът се разтваря в 110 ml метиленхлорид и разтворът се охлажда до 0“^. Разтворът след това се разбърква при 0’G и се смесва с разтвор на 15,3 g 1-бензилов 3трет.бутилов естер на 1,3-пиразолидинодикарбоксилна киселина в 110 ml метиленхлорид. Прибавя се 170 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се разбърква 1 час при стайна температура. Органичният разтворител се изпарява и остатъкът се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Така полученото масло се хроматографира върху силикагел. Елуирането с етилацетат/н-хексан (1:1) дава 25,62 g (7S%) трет.бутилов естер на 1-бензилокспкарбонил-
2-(5-бензилоксикарбонил-2-фталимидобутирил)-3-пиразолидинокарбоксилна киселина (2 диастереомера) под форма на безцветно масло.
C) 24,97 g трет.бутилов естер на 1-бензилоксикарбонил-2-(5-бензилоксикарбонил-2-фталимидобутирил)-3-пиразолидинокарбоксилна киселина се разтваря в 250 ml метанол и се хидрира върху 2 g 10% паладий върху въглен. Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява, като се получава 16 g (98%) трет.бутилов естер на 2-(5-карбокси-2-фталимидобути•6 рил)-3-пиразолидинокарбоксилна киселина (2 диастереомера) под форма на смола.
, D) Разтвор на 3,45 g трет.бутилов естер на 2-(5-карбокси-2-фталимидобутирил)-3-пиразолидинокарбоксилна киселина и 0,92 g N-етилморфолин в 50 ml сух тетрахидрофуран се охлажда при разбъркване до 0’С и се смесва с 1,66 g фосфоропентахлорид. След 1 час се прибавя още 0,92 g N-етилморфолин и 1,66 g фосфоропентахлорид и след още 1 час още 0,92 g Nетилморфолин. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Оставащото масло се хроматографира върху силикагел. Елуирането с диетилов етер дава 1,1 g (33%) трет.бутилов естер на 2,3,6,7,8,9хексахидро-5,9-диоксо-8(8)-фталимидо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а]- [1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина под форма на бяла пяна и след това 0,52 g (15%) трет.бутилов естер на 2,3,6,7,
8,9-хексахидро-5,9-диоксо-8(5)-фталимидо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1(R)-карбоксилна киселина с т. на топене ISO—181° (из етилацетат/хексан).
E) По аналогичен начин, както е описано в пример 1D , от трет.бутилов естер на 2,3,6,7,8,9-хексахидро-5,9-дпоксо-
8(S)-фталимидо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина в 30 ml трифлуорооцетна киселина се получава 2,09 g (65%) 2,3,6,7,8,9-хексахидро-5,9-диокса-8(S)фталимидо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина под форма на бяло твърдо вещество с т. на топене 232-233’ (из ацетонитрил).
F) По аналогичен начин,както е описано в пример 1Е), но при използване на хидразиихидрат при стайна температура вместо при 7 0 X?, от 3,57 g 2,3,6,7,8,9-хексахидро-9,10диоксо-8(S)-фталимидо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазеI пин-1(S)-карбоксилна киселина се получава 2,0 g(88%) 8(S)амино-2,3,6,7,8,9-хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина под форма на лиофилизирано твърдо вещество.
ПРИМЕР 4.
5,94 g трет.бутилов естер на 9(S)-амино-октахидро-
6.10- диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 5,42 g етилов естер на 2-бром-4-фенилбутанова киселина и 2,0 g триетиламин се разтварят в б5 ml ацетонитрил и разтворът се вари в продължение на 17 часа под обратен хладник. След изпаряване, остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. Органичната фаза се промива последователно с 2N водна оцетна киселина и воден разтвор на натриев карбонат и след това се изпарява. След хроматографиране върху колона със силикагел при използване на диетилов етер/ н-хексан като елупращо средство се получава 3,1 g трет.бутилов естер на 9(S)-[1-(R)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино Ιο ктахидро-б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(5)карбоксилна киселина като смола и 3,25 g трет.бутилов естер на 9(8'-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-
6.10- диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като бели кристали с т. на топене 55-58’ след обработване с хексан.
Използваният като изходен продукт трет.бутилов естер на 9(S)-амино-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]дпазепин-1(S)-карбоксилна киселина може да се получи както следва :
8,54 g трет.бутилов естер на октахидро-б,10-диоксо9(S)-фталимидо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се суспендира в 85 ml етанол и взаимодействува с 2 ml хидразинхидрат. Сместа се разбърква в продължение на 2 1/2 часа при 20°C и след това се изпарява. Остатъкът се разбърква в продължение на 1 час с 2N водна оцетна киселина и след това се филтрира.Филтратът се алкализира с твърд натриев карбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният екстракт се суши и изпарява, при което се получава 5,9 g трет.бутилов естер на 9(S)-амино-октахидро-б,10-диоксобН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като смола.
ПРИМЕР 5.
131,8 g трет.бутилов естер на 9(S)-амино-октахидро-
6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)карбоксилна киселина и 61,6 ml триетиламин се разтварят в 2,8 1 ацетонитрил. Разтворът се смесва с 150,9 g етилов естер на 2(R)— трифлуорометансулфонилокси-4-фенилбутанова киселина (получен след стандартен метод от 2(К)-хидрокси-4-бутанова киселина) и сместа се разбърква в продължение на 90 минути. Разтворът се изпарява и оставащото масло се разпределя между етилацетат и вода. Органичната фаза се суши и изпарява и остатъкът се филтрира на къса колона от силикагел при из- (з:Н ползване на етилацетат/н-хексанУкато елуиращо средство. Изпаряването на елуата дава 187,5 g трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина.
ПРИМЕР б.
13,7 g трет.бутилов естер на 9(S)-амино-октахидро-
6,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(Б)-карбоксилна киселина и 29 g етилов естер на 2-оксо-4-фенилбутанова киселина се разбъркват при 20*£ в продължение на 17 часа в 200 ml тетрахидрофуран в присъствие на 15 g стрито 4А молекулно сито.В едночасови интервали се прибавят 5 порции от по 1,5 g натриев цианоборохидрид. След завършване на прибавянето се разбърква още 2 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между етилацетат и разтвор на натриев карбонат. Органичната фаза се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел,като се използва диетилов етер/н-хексан като елуиращо средство. Така се получава 4,8 g трет.бутилов естер на 9(S)-[1(R)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 4,1 g трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро- 6 ,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1( S) карбоксилна киселина.
ПРИМЕР 7.
2,0 g трет.бутилов естер на 9(S)-амино-октахидро-
6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 4,2 g етилов естер на 2-оксо-4-бутанова киселина се разтварят в 50 ml етанол, който съдържа 5 ml оцетна киселина. Прибавя се 4 g стрито молекулно сито и сместа се хидрира в присъствие на 10% паладий върху въглен при 20°£ и 4 атмосфери, в продължение на 40 часа. Филтрирането и изпаряването дава маслообразен остатък, който се хроматографира върху силикагел,като се използва етилацетат/н-хексан като елуиращо средство. По този начин се получава 950 mg трет.бутилов естер на 9(8)-[1(К)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-б,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 870 mg трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6 , 10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина.
ПРИМЕР 8.
860 mg трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се разтваря в 1 ml оцетна киселина и се смесва с 4 ml 45%-ен разтвор на бромоводород в оцетна киселина. Разтворът се оставя да стои при 20’Седин час и след това се изпарява. Остатъкът се разбърква с диетилов етер и се филтрира,като се получава 840 mg 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино-октахидро-б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)карбоксилна киселина-хидробромид с т. на топене 216-218’С (из етанол/етилацетат).
ПРИМЕР 9.
По аналогичен начин на описания в пример 8,5Ло'РТ бутилов естер на 9(S)-[1(R)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1, 2-а ][1,2]диазепин1(S)-карбоксилна киселина се получава 4,41 g 9(S> —[1(R)— етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксопиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселинахидробромид с т. на топене 201-203’ (из етанол/етилацетат).
По аналогичен начин на описания в пример 7 от 5,34
ПРИМЕР 10 g 2-оксо-4-фенилмаслена киселина и 2,97 g трет.бутилов естер на 9(S)-амино-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2—а][1,2]— диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се получава 1,7 g трет. бутилов естер на 9(S)-[1(R)-карбокси-3-фенилпропиламино]октахидро-б,10-диоксо-6Н-пиридазо{1,2-а][1,2]диазепин-1(S)карбоксилна киселина и 1,75 g трет.бутилов естер на 9(S)— [1(S)-карбокси-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Нпиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина, като двата изомера след хроматография върху силикагел се изолират като смола.
ПРИМЕР 11.
500 mg трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-карбокси-3фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а]- [1.2] диазепин-1(S)карбоксилна киселина се разтваря в диетилов етер и се смесва при 20’С с разтвор на фенилдиазометан в диетилов етер. Разтворът се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел,като се използва етилацетат/нхексан (1:1) за елуиращо средство. По този начин се получава 430 mg трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-бензилоксикарбонил-
3-фенилпропиламино]-октахидро-б,10-циоксо-6Н-пиридазо[1,2-а]- [1.2] диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като смола.
ПРИМЕР 12.
410 mg трет.бутилов естер на 9(5)-[1(5)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо(1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се смесва с 3 ml трифлуорооцетна киселина. Разтворът се оставя да стои в продължение на 1 1/2 часа при 20*С и след това се изпарява. Оставащата пяна се разбърква с етилацетат и се прибавя разтвор на хлороводород в етилацетат. Изпадащият твърд продукт се филтрира, като се получава 330 mg ( S)-[1(S)—бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахид-
I ро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][ 1 ,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-хидрохлорид, като бяло твърдо вещество с т. на топене 198-202¾.
ПРИМЕР 13.
260 mg 9(S)-[1(S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин- 1 ( S ) -карбоксилна киселина се разтваря в диетилов етер и разтворът се смесва при 20£с разтвор на диазометан в диетилов етер. След 10 минути разтворът се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се и се изпарява. Хроматографирането на оставащата смола върху силикагел при използване на етилацетат/хексан (1:1) като елуиращо средство дава 180 mg метилов естер на 9(S)-[1(S)-бензилоксикарбонил3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като безцветна смола.
ПРИМЕР 14.
170 mg метилов естер на 9(S)-[ 1 (S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се разтваря в 5 ml оцетна киселина и се хидрира в присъствие на 10% паладий върху въглен при 20°C и атмосферно налягане. Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се разбърква с етилацетат и се прибавя разтвор на хлороводород в етилацетат. Изпадналото твърдо вещество се филтрира, като се получава 85 mg метилов естер на 9(S)-[1(S)-карбокси41
3-фенилпропиламино]-октахидро-б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а ΙΕ 1 , 2 ] диазепин-1 ( S )-карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество с дифузна точка на топене.
ПРИМЕР 15.
715 mg 9(S)-[1(R и S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,1О-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин- 1(S)-карбоксилна киселина се разтваря в диетилов етер и разтворът се смесва с разтвор на диазометан в диетилов етер. Диастереомерите се разделят върху силикагел, като се използва етилацетат/н-хексан (1:1) като елуент.
По този начин под формата на кристална хлороводородна сол из етилацетат се получават метилов естер на 9(S)-[1(R)етоксикарбонил—3—фенилпропиламино]-октахидро-б,Ю.диоксо6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(б)-карбоксилна киселинахидрохлорид с т. на топене 161-163'(разлагане) и метилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6 ,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(8)карбоксилна киселина-хидрохлорид с т. на топене 175-178'С (разлагане).
ПРИМЕР 16.
500 mg 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин1(S)-карбоксилна киселина се разтваря в 30 ml етанол и разтворът се насища със сух хлороводород. След 17 часово престояване при 2О'£ разтворът се изпарява и остатъкът се смесва с диетилов етер. Чрез филтриране се получава етилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(8)~ карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество с т. на то44 пенне 187-189’0(разлагане ).
ПРИМЕР 17.
487 mg трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил- 3-фенилпропиламино]-октахидро-б,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се разбърква с метанол и разтворът се насища с амоняк. Сместа се оставя да стои 15 дни при 0’0 и след това се изпарява. Хроматографирането на остатъка върху силикагел при използване на етилацетат/н-хексан (3:1) като елуиращо средство дава 340 mg трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-карбамоил-3фенилпропиламино]-октахидро-б,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а]- [1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като смола.
ПРИМЕР 18.
По аналогичен начин на описания в прпимер 8 от 260 mg трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-карбамоил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин- 1 ( S ) -карбоксилна киселина се получава 250 mg 9(S)-[1(S)карбамоил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-хидробромид като бели кристали с т. на топене 170-190’(разлагане); (из етанол/етилацетат).
ПРИМЕР 19.
По аналогичен начин на описания в пример 17 от
487 mg трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3фенилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1.2-а]- [1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина при използване на етанолен етиламин се получава 260 mg трет.бутилов естер на 9(S)-[1(8)-етилкарбамоил-3-фенилпропиламино]-октахидро-б.10диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(8)-карбоксилна ки-
4Г селина като смола.
ПРИМЕР 20, t По аналогичен начинткакто е описано в пример 8, от
210 mg трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-етилкарбамоил-3-фенилпропиламино]-октахидро-6,1О-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а ΙΕ 1 , 2 ] диазепин-1 ( S )-карбоксилна киселина се получава 180 mg 9(S)-[ 1 (S ) - етилкарбамоил-3-фенилпропиламино]-октахидро6,1О-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество, което след кристализиране из етанол/етилацетат се разлага над 170°£
ПРИМЕР 21.
По аналогичен начин на описания в пример 1 от 241 mg 9(S)-амино-октахидро-б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 576 mg 2-оксо-5-фенилпентанова киселина се получава 100 mg 9(S)-[1(R и S)-Kapбокси-4-фенилбутиламино]-октахидро-6,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 22.
По аналогичен начин, както е описано в пример 1, от 241 mg. 9(S)-амино-октахидро-б,1О-диоксо-бН-пиридазо[1,2а][1,2]диазепин-1(S)карбоксилна киселина и 612 mg натриев фенилпируват-монохидрат се получава 110 mg 9(S)-[1(R и S)карбокси-4-фенилетиламино]-октахидро-6,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 23.
По аналогичен начин,както е описано в пример 1, от 241 mg 9(S)-амино-октахидро-6,10-диоксо-пиридазо{1,246
a][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 432 mg 2-оксо5-метилхексанова киселина се получава 6S mg 9(S)-[1R и S)карбокси-4-фенилметиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 24.
По аналогичен начин на описания в пример 1 от 2,97 g трет.бутилов естер на 9(8)-амино-октахидро-6,10-диоксо6Н-пиридазо[1.2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 2,6 g етилов естер на 2-бром-5-метилхексанова киселина се получава 1,5 g (33%) трет.бутилов естер на 9(S)-[1(R)етоксикарбонил-4-метилпентиламино]-октахидро-6,10-диоксо6Н-пиридазо[1,2—а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 1,6 g (35%) трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил- 4 -метил пентил амино ]-октахидро-6,10-диоксо-бНпиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(З)-карбоксилна киселина и двете под формата на бледожълтеникаво масло.
ПРИМЕР 25.
По аналогичен начин на описания в пример 8. от 1,0 g трет.бутилов естер на 9(S)-[1(R)-етоксикарбонил-4-метилпентиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се получава 0,4 g (3$%) 9(8)-[1(К)-етоксикарбонил-4-метиллентиламино]-октахидро-
6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-хидробромид като бяло твърдо вещество с т. на топене 220-221 (из етанол/етилацетат).
ПРИМЕР 2 6.
По аналогичен начин на описания в пример 8 от 1 g трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-4-метилпен47 тиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се получава 0,74 g (70%) 9 ( S)- [ 1(S)-етоксикарбонил-4-метилпентиламино]-октахидроI
6.10- диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-хидробромид като бяло твърдо вещество с т. на топене 209-210 *С ( из етанол/етилацетат).
ПРИМЕР 27.
По аналогичен начин на описания в пример 6 от 4,45 g трет.бутилов естер на 9(8)-амино-октахидро-6,10-диоксо-6Нпиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 7,21 g етилов естер на 4-(4-хлорофенил)-2-оксо-бутанова киселина се получава 2,13 g (27%) трет.бутилов естер на 9(S)— [3-(4-хлорофенил)-1(R)-етоксикарбонилпропиламино]-октахидро-
6.10- диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина под форма на бели кристали с т. на топене 82-83‘Q (из диетилов етер/н-хексан) и 1,49 g (19%) трет.бутилов естер на 9(S)-[3-(4-хлорофенил)-1(S)-етоксикарбонилпропиламино ] -октахидро-6 ,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-
1(S)-карбоксилна киселина като бели кристали с т. на топене S6-88° (из диетилов етер/н-хексан).
ПРИМЕР 28.
По аналогичен начин на описания в пример 8 от 1,28 g трет.бутилов естер на 9(S)-[3-(4-хлорофенил)-1(S)-етоксикарбонилпропиламино ] -октахидро-6 ,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2— а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се получава 0,78 g (5 7%) 9(S )-[3-(4-хлорофенил)-1(S)-етоксикарбонилпропиламино]октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)карбоксилна киселина като бели кристали с т. на топене 224225’ (из етанол/етилацетат).
6112.3
ПРИМЕР 29.
По аналогичен начин на описания в пример 6 от 4,45 g трет.бутилов естер на 9(S)-амино-октахидро-6,10-диоксо6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 5,66 g етилов естер на 4-(4-метоксифенил)-2-оксо-бутанова киселина се получава 1,21 g (16%) трет.бутилов естер на 9(S)-[1(R)-етоксикарбонил-3-(4-метоксифенил)пропиламино]октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)карбоксилна киселина като бели кристали с т. на топене 7374’ (из диетилов етер/н-хексан) и 0,81 g (10%) трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-(4-метоксифенил)пропиламино]-октахидро-б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като бели игли с т. на топене 100-101,5* (из диетилов етер/н-хексан).
ПРИМЕР 30,
По аналогичен начин на описания в пример 8 от 0,71 g трет.бутилов естер на 9(8)-[1(8)-етоксикарбонил-3-(4-метоксифенил)пропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се получава 0,49 g (66%) 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-(4-метоксифенил)пропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-хидробромид като бяло твърдо вещество с т. на топене 123-127’ (из етанол/етилацетат).
ПРИМЕР 31,
По аналогичен начин както е описано в пример 6 от
4,45 g трет.бутилов естер на 9(S)-амино-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 8,46 g етилов естер на 4-бифенилил-2-оксо-бутанова киселина се получава 1,83 g (22%) трет.бутилов естер на 9(S)-[349 (4-бифенилил)-1(R)-етоксикарбонилпропиламино]-октахидро-6,10диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1( S)-карбоксилна киселина като бели кристали с т. на топене 136-139’ (из диетилов етер) и 1,56 g (18%) трет.бутилов естер на 9(S)-[3-(4-бифенилил- 1 ( S )-етоксикарбонилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина с т. на топене 101-103’ (из диетилов етер).
ПРИМЕР 32.
По аналогичен начин на описания в пример 6 от 1,36 g трет.бутилов естер на 9(S)-[3-(4-бифенилил)-1(S)-етоксикарбонилпропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се получава 0,63^ ($9ί]9 ( S ) - [ 3 - ( 4-бифенилил -1 ( S ) - етоксикарбонилпропиламино ] - октахидро-6,10,-диоксо-бН-пиридазо [1,2-а][1,2]диазепин-1(8)-карбоксилна киселина-хидрохлорид като хигроскопично бяло твърдо вещество.
ПРИМЕР 33,
По аналогичен начин на описания в пример 5 от 1,78 g трет.бутилов естер на 9(8)-амино-октахидро-6,10-диоксо-6Нпиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 2,62 g етилов естер на 2(R,S)-трифлуорометансулфонилокси-6фталимидохексанова киселина се получава 1,62 g (46%) трет. бутилов естер на 9(8)-[1(Р)-етоксикарбонил-5-фталимидопентиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и 1,58 g (45%) трет.бутилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-5-фталимидопентиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин- 1 ( S ) -карбоксилна киселина и двата под форма на леко жълтеникаво масло.
ПРИМЕР 34.
По аналогичен начин на описания в пример 8 от 1,9 g трет.бутилов естер на9(S)-[1(R)-етоксикарбонил-5-фталимидопентиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се получава 1,36 g (69%) 9(S)-[1(R)-етоксикарбонил-5-фталимидопентиламино]-октахидро-
6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-хидробромид като бяло твърдо вещество с т. на топене 207-208°C(из етанол/етилацетат).
ПРИМЕР 3 5.
По аналогичен начин на описания в пример 8 от 1,79 g трет.бутилов естер на 9(S )-[1(S)-етоксикарбонил-5-фталимидопентиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2—а][1,2]— диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се получава 1,36 g (74%) 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-5-фталимидопентиламино]-октахидро-б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-хидробромид като бяло твърдо вещество с т. на топене 227-229°C(из етанол/етилацетат).
ПРИМЕР 36,
Разтвор на 1,15 g трет.бутилов естер на 8(Б)-амино-
| 2,3,6,7,8,9-хексахидро-5,9-диоксо-1Н. | ,5Н-пиразоло[1,2-а](1,2 ] - |
| диазепин-1(S)-карбоксилна киселина и | 3,10 g етилов естер на |
| 2-оксо-4-фенилбутанова киселина в 50 | ml етанол се хидрира |
| над 1,0 g 10% паладий върху въглен в | присъствие на молекулно |
сито при 4 атмосфери в продължение на 48 часа. Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, при което най-напред се получава 0,18 g трет.бутилов естер на 8(S)-[1(R)-етоксикарбонил-3фенилпропиламино ] - 2 , 3,6,7,8,9-хексахидро-5,9-диоксо - 1Н, 5Н51 пиразоло[1.2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като бледо жълтеникаво масло и след това 0,19 g трет.бутилов ест,ер на 8(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-
2.3.6.7.8.9- хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като бледо жълтеникаво масло.
Използваният като изходен продукт трет.бутилов естер на 8(S)-амино-2,3,6,7,8,9-хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина може да се получи както следва:
2,48 g трет.бутилов естер на 2,3,6,7,8,9-хексахидро-
5.9- диоксо-8(S)-фталимидо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин1(S)-карбоксилна киселина (получен както е описан в пример 3D) се разбърква при стайна температура в продължение на половин час в 80 ml етанол с 0,3 g хидразинхидрат.Реакционната смес след това се изпарява, прибавя се 90 ml 2N оцетна киселина, сместа се разбърква в продължение на един час при стайна температура и се филтрира. Филтратът се алкализира с твърд натриев карбонат и след това се екстрахира два пъти с метиленхлорид. Обединените метиленхлоридни екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват, р:ато се получава 1,58 g (93%) трет.бутилов естер на 8(Б)-амино-
2.3.6.7.8.9- хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като смола.
ПРИМЕР 37.
Разтвор от 0,15 g трет.бутилов естер на 8(S)-[1(S)етоксикарбонил-3-фенилпропиламино] — 2,3,6,7,8,9-хексахидро-
5.9- диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-Kap6oKсилна киселина в 0,3 ml оцетна киселина взаимодействува при стайна температура в продължение на половин час с 1,3 ml 45%-ен разтвор на бромоводород в оцетна киселина. Сместа след това се изпарява и оставащият твърд маслен продукт
I се стрива с диетилов етер,като се получава 0,11 g (65%)
8(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2,3,6,7,8,9хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин1(S)-карбоксилна киселина-хидробромид като леко жълтокафяво оцветено твърдо вещество с т. на топене 207-210о£,
ПРИМЕР 38.
1,27 g бензилов естер на 9(S )-амино-октахидро-10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина, 1,36 g етилов естер на 2(R)-трифлуорометансулфонилокси-
4-фенилбутанова киселина и 0,4 g триетиламин в 10 ml ацетонитрил се разбъркват в продължение на 16 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Органичният разтвор се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с помощта на хроматография върху силикагел при използване на етилацетат/н-хексан (1:1) като елуиращо средство се получава 1,55 g бензилов естер на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3фенилпропиламино]-октахидро-10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2 ] диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като безцветно масло.
Използваният като изходен продукт бензилов естер на 9(S)-амино-октахидро-10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1 (S)-карбоксилна киселина може да се получи както следва:
А) 2 g a(S)-(3-бромопропил)-1,3-диоксо-изоиндолинооцетна киселина в 15 ml сух диетилов етер се разбърква при стайна температура в продължение на 1 1/2 часа с 1,34 g фосфоропентахлорид. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разбърква два пъти с толуен и отново се изпарява и след това се в 25 ml метиленхлорид. Към този разтвор при,разбъркване се прибавя 1,64 g трет.бутилов естер на
1-бензилоксикарбонилхексахидро-З-пиридазинкарбоксилна кисе лина в 10 ml метиленхлорид и след това 25 ml наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Реакционната смес се разбърква 3 часа при стайна температура и след това фазите се разделят. Органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с помощта на хроматография върху силикагел при използване на толуен/ацетонитрил (4:1) като елуиращо сред ство се получава 2,4 g (75%) 1-бензилов 3-трет.бутилов естер на 2-(5-бромо-2-фталимидовалерил)- 1,3-пиридазин-дикарбоксилна киселина (2 диастереомера) като масло.
В) 2,37 g 1-бензилов 3-трет.бутилов естер на 2-(5бромо-2-фталимидовалерил)-1,3-пиридазинодикарбоксилна киселина (2 диастереомера) се разтваря в 25 ml етанол и разтворът се хидрира при атмосферно налягане над 50 mg 10% па ладий върху въглен, докато престане поемането на водород.
Катализаторът се филтрира и фиртратът се изпарява,като се получава 1,79 g (96%) трет.бутилов естер на 2-(5-бромо-2фталимидовалерил)-3-пиридазинокарбоксилна киселина (2 диа стереомера) като масло.
С) 15 g трет.бутилов естер на 2-(5-бромо-2-фталимидовалерил)-3-пиридазинкарбоксилна киселина (2-диастереомера) се разтваря в 200 ml сух диметилформамид и разтворът се разбърква 60 часа при 80^. Разтворителят след това се изпаря ва и остатъкът се разпределя между вода и метиленхлорид.
Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява.
След пречистване на остатъка с помощта на хроматография върху силикагел при използване на толуен/оцетна киселина (4:1) като елуиращо средство се получава 3,6 g (33%) октахидро-10t оксо-9(S)-фталимидо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като бели кристали с т. на топене 256-258’0 (из етилацетат/н-хексан) и 1,4 g (13%) октахидро-10-оксо-9(8)фталимидо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(К)-карбоксилна киселина като бели кристали с т. на топене 241-244’С(из етилацетат/н-хексан) .
D) 3,57 g октахидро-10-оксо-9(8)-фталимидо-6Н-пири- дазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се разтваря в 25 ml 0,4 М етанолен разтвор на натриев хидроксид и се прибавя 0,5 g хидразиихидрат в 25 ml етанол. Сместа се разбърква 4 часа при стайна температура и след това се изпарява. Прибавя се 80 ml 2N оцетна киселина, сместа се разбърква 3 часа при стайна температура и след това се филтрира. Филтратът се изпарява и остатъкът се нанася на коло-
| на с 40 g Duoli t | С225 йонообменна смола (Н+ форма). Коло- |
| ната се елуира с | вода,съдържаща 2% пиридин и елуатът се |
| изпарява,като се | получава 1,7 g (75%) 9(S)-амино-октахидро- |
10-оксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като бяло твърдо вещество. След кристализиране из вода/ацетонитрил киселината се топи при 247-249’ (разлагане);
[а] = -121,9’ (¢=0,6^5% във вода).
D
Е) 1,6 g 9(S)-амино-октахидро-10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина в 5 ml метанол се смесва с разтвор на фенилдиазометан в диетилов етер до пълно взаимодействие. Разтворителят се изпарява и оста тъкът се разпределя между метиленхлорид и 2N солна киселина.
Водният разтвор се алкализира с калиев карбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният разтвор се промива с разтвор( на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява,като се получава 1,36 g бензилов естер на 9(S)-aMHно-октахидро-10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1( S) карбоксилна киселина като масло, което се използва без по-нататъшно пречистване.
ПРИМЕР 3 9.
1,35 g 9(S )-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]октахидро-10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина се разтваря в 20ml етанол и разтворът се хидрира при атмосферно налягане върху 50 mg 10% паладий върху въглен,докато завърши поемането на водород. Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява, като се получава 1,02 g 9 ( S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-10оксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като безцветно масло. Това масло се разтваря в 10 ml етилацетат и се прибавя 2 ml 2,5 N хлороводород в етилацетат. След това се прибавя 100 ml диетилов етер и сместа се разбърква един час. Полученият твърд продукт се филтрира, като се получава 0,72 g (60%) 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино]-октахидро-10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина-хидрохлорид като хигроско20 пично твърдо вещество;[α] = -69,1’ (с= 1% във вода).
D
ПРИМЕР 40.
По аналогичен начин,както е описано в пример 4, от
1,10 g трет.бутилов естер на 9(S )-амино-октахидро-6,10-диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(5)-карбоксилна киселина, 1,40 g етилов естер на 2-бромо-6-бензилоксиформамидо56 хексанова киселина с 0,37 g триетиламин, се получава трет. бутилов естер на 9(S)-[5-бензилоксиформамидо-1(R)-етоксикарбонилпентиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а]I [1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като леко жълтеникаво масло и 0,33 g трет.бутилов естер на 9(S)-[5-бензилоксиформамидо-1(S)-етоксикарбонилпентиламино]-октахидро-
6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина като жълтеникаво масло.
ПРИМЕР 41.
Чрез взаимодействие на трет.бутилов естер на 9(S)[5-бензилоксиформамидо-1(5)-етоксикарбониламино]-октахидро-
6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина с трифлуороцетна киселина се получава 9(S)-[5бензилоксиформамидо-1(S)-етоксикарбонилпентиламино]-октахидро- 6,10тдиоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина.
Приложение на изобретението
Следващият пример илюстрира фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно изобретението:
ПРИМЕР А
Таблети,съдържащи следните съставки,могат да се поучат по обичаен начи:
Състав За таблета
| Съединения с формула I | 10,0 | mg |
| Лактоза | 125,0 | mg |
| Царевично нишесте | 75,0 | mg |
| Талк | 4,0 | mg |
| Магнезиев стеарат | 1,0 | mg |
Общо тегло 125,0 mg
ПРИМЕР В
Капсули,съдържащи следния състав,могат да се получат по обичаен начин:
Състав За капсула
| Съединение с формула I Лактоза | 25,0 mg | |
| 150,0 | mg | |
| Царевично нишесте | 20,0 | mg |
| Талк | 5,0 | mg |
| Общо тегло | 200,0 | mg |
Claims (33)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИСъединения с обща формула в която: в означава метилен (-СН -)
- 2 винилен ( -СН=СН-),R означава водород, алкил етилен ( -СН -СН-) или2 2 аралкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, аралкилкарбониламиноалкил, фталимидоалкил, алкоксикарбониламиноалкил, арилоксикарбониламиноалкил, аралкоксикарбониламиноалкил, алкиламинокарбониламиноалкил, ариламинокарбониламиноалкил, аралкиламинокарбониламиноалкил, алкилсулфониламиноалкил или арилсулфонил аминоалкил’,R означава карбоксил, алкоксикарбонил или група с формула или м- С - N - R IR (1) (2)R означава карбоксил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил ’,4 5R и R означават поотделно водород или заедно означават оксогрупа;6 7 1 R и R означават поотделно водород, алкил или аралкил и η означава числото 2, където арил означава в даден случай чрез халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил или фенил моно- или полисубституирана фенилна група и алкил и алкокси -самостоятелно или в комбинация- означава остатък с 1-8 въглеродни атоми и техни фармацевтичноприемливи соли.2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R означава водород, алкил, аралкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, аралкилкарбониламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, аралкоксикарбониламиноалкил,арилоксикарбониламиноалкил,алкиламинокарбоаминокарбониламиноалкил, ариламинокарбониламиноалкил,аралкиламинокарбониламиноалкил, алкилсулфониламиноалкил или арилсулфониламиноалкил, R означава карбоксил или алкоксикарбонил или група с формула (1) и R означава карбоксил или алкоксикарбонил .
- 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че В означава метил или етилен.
- 4. Съединение съгласно претенция 1 или 3, характери- зиращо се с това, че R означава алкил, аралкил, аралкилкар5ониламиноалкил, фталимидоалкил, аралкоксикарбониламиноалкил или ариламинокарбониламиноалкил.
- 5. Съединение съгласно претенция 1,3 или 4, характе- ризиращо се с това, че R означава карбоксил, алкоксикар60 бонил, аралкоксикарбонил или група с формула 2 .
- 6.Съединение съгласно претенция или една от претецции3-5 характеризиращо се с това, че означава карбоксил.
- 7.Съединение съгласно претенция или една от претенции3-6 или етилен характеризиращо се с това, чеR означава алкил, аралкил, аралкилкарбониламиозначава метилен ноалкил,фталимидоалкил, аралкоксикарбониламиноалкил или 2 ариламинокарбониламиноалкил, R карбонил или група с формула 2 означава карбоксил, алкокси3 , R означава карбоксил и η означава числото 2.
- 8.9-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-октахидро-6,10- диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна кисе лина .
- 9.9-(1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина.
- 10.8-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)-2,3,6,7,8,9-хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1 карбоксилна киселина.
- 11.9-(1-бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-окта- хидро-6 ,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбок силна киселина.
- 12.9-(1-карбамоил-З-фенилпропиламино)-октахидро-6,10- диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна ки селина .
- 13.9-(1-етилкарбамоил-З-фенилпропиламино)октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина.
- 14.9-(1-карбокси-4-фенилбутиламино)-октахидро-6,ΙΟ61 диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина .
- 15.9- (1-карбокси-2-фенилетиламино)-октахидро-6,10диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина.
- 16.9- (1-карбокси-4-метилпентиламино)-октахидро-6,10диоксо-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина .
- 17.9- (1-етоксикарбонил-4-метилпентиламино)-октахидробя 10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина.
- 18.9- [3-(4-хлорофенил)-1-етоксикарбонилпропиламино]октахидро-б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1карбоксилна киселина.
- 19.9- [1-етоксикарбонил-3-(4-метоксифенил)пропиламино]октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина.
- 20.9- [3-(4-бифенилил)-1-етоксикарбонилпропиламино]-октахидро-б, 10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина.
- 21.9- (1-етоксикарбонил-5-фталимидопентиламино)-октахидро-б ,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-кар^оксилна киселина.
- 22.8- (1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2,3,6,7,8,9хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а](1,2]диазепин-1карбоксилна киселина.
- 23.9- (1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино) - октахидро-10-окса-бН-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина .
- 24.9-(5-бензилоксиформамидо-1-етоксикарбонилпентилами- но)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин1-карбоксилна киселина,I
- 25.Трет.бутилов естер на 9-(1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2] диазепин-1-карбоксилна киселина,Трет.бутилов естер на 9-(1-бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,Метилов естер на 9-(1-бензилоксикарбонил-З-фенилпропиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]~ диазепин-1-карбосилна киселина,Метилов естер на 9-(1-карбокси-3-фенилпропиламино)октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1карбоксилна киселина,Метилов естер на 9-(1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,Етилов естер на 9-(1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин- 1 -карбоксилна киселина,Трет.бутилов естер на 9-(1-карбамоил-З-фенилпропиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин- 1-карбоксилна киселина,Трет.бутилов естер на 9-(1-етилкарбамоил-З-фенилпропиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,Трет.бутилов естер на 9-(1-етоксикарбонил-4-метилпентиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2 ] 63 диазепин-1-карбоксилна киселлина,Трет.бутилов естер на 9-[3-(4-хлорофенил)-1-етоксика^бонилпропиламино)-октахидро--б,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина tТрет.бутилов естер на 9-[1-етоксикарбонил-3-(4-метоксифенил)пропиламино]-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,Трет.бутилов естер на 9-(1-етоксикарбонил-5-фталимидопентиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,Трет.бутилов естер на 8-(1-етоксикарбонил-З-фенилпропиламино)-2,3,6,7,8,9-хексахидро-5,9-диоксо-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,Бензилов естер на 9-(1-етоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-октахидро-10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина,Трет.бутилов естер на 9-(5-бензилоксиформамидо-1етоксикарбонилпентиламино)-октахидро-6,10-диоксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксилна киселина.
- 26.Съединение съгласно една от претенции 1-25, харак- теризиращо се с това, че конфигурацията на всеки асиметричен въглероден атом е S-конфигурация.
- 27. Съединение с обща формулаIV в която В означава метилен,3 етилен или винилен, R карбоксил, алкоксикарбонил λвсеки означава водород или или аралкоксикарбонил,4 5R и R означава4 5R и R заедно означават оксогрупа и η означава числото2, като арил означава в даден случай чрез халоген, алкил алкокси, трифлуорометил или фенил моно- или полисубституиран фенил и алкил и алкокси имат1-8 въглеродни атоми.Съединение с обща формулаXVIIa в която iСII означава метилен, етилен или3 винилен, R ва карбоксил, 5R означа4 алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, R4 5 всеки означава водород или R и R заедно означават оксогрупа, R означава фталоиламино и η е числото 2, като арил означава в даден случай с халоген, алкил, алкокси, трифлуорометил или фенил моно- или полисубституиран фенил и алкил и алкокси имат1-8 въглеродни атоми.29.Съединение съгласно една от претенции1-26 или негова фармацевтичноприемлива сол като фармацевтично активно вещество.
- 30. Съединение съгласно една от претенции 1-26 или негова фармацевтичноприемлива сол като антихипертензивно средство.
- 31. Метод за получаване на съединения с обща формулаI съгласно претенция 1 и на техни фармацевтичноприеимливи соли, характеризиращ се с това, чеI и На 1а) съединение с обща формула в която4 RX и η имат означава халоген, дадените в претенция 1 значения взаимодействува със съединение с обща формулаIII в която1 2 R и R имат дадените в претенция 1 значения илив) съединение с обща формула в която4 RIV имат дадените в претенция 1 значения, се алкилира редуктивно със съединение с обща формула 1R - С = 0I ‘ 2R1 2 в която 1 р> и r имат дадените в претенция 1 значения илис) за получаване на съединения с формула I, къдетоR означава алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил или група 3 с формула 2 и R означава алкоксикарбонил или аралкокси3 карбонил, съединение с обща формула IV, където R означава алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, взаимодействува със съединение с обща формулаVI.. 1 в Която R има дадените в претенция 1 значения, R означава алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил или група с формула 2 иQ означава отцепваща се група илиd) за получаване на съединения с формула I, където2 3R означава група с формула 2 и R означава карбоксил с формула I, където или трет.бутоксикарбонил, съединение2 3R означава алкоксикарбонил и R означава карбоксил или трет.бутоксикарбонил взаимодействува със съединение обща формула6 7 в която R и R имат дадените в претенция 1 значения илиVIIe) за получаване на съединение с формула I, в коятоВ означава етилен, съединение с формула I, където В означава^ винилен се хидрира каталитично илиf) за получаване на съединения с формула I, в коятоR и/или R означават алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, съединение с формула I, където R и/или R означават карбоксил естерифицира илиg) за получаване на съединения с формула I, в коятоR и/или R означават карбоксил, съединение с формула I, където R и/или R означават алкоксикарбонил се обработват с киселина или база илиh) за получаване на съединения с формула I, в коятоВ означава метилен или етилен и R и/или R означават кар23 боксил, съединение с формула I, където R и/или R означават аралкоксикарбонил се хидрират илиi) за получаване на съединения с формула I, в която:R означава аминоалкил, в съединения с формула I, в която'R означава алкоксикарбониламиноалкил, арилоксикарбониламиноалкил или аралкоксикарбониламиноалкил, се отцепва алкоксикарбонилната, арилоксикарбонилната или аралкоксикарбонилната група иj) по желание получената смес от диастереомери се разделя на съответните диастереомерни рацемати или оптически чисти диастереомери и/илиk) при желание полученият рацемат се разделя на двата антипода иl) при желание полученото съединение с формула I се превръща във фармацевтичноприемлива сол.
- 32. Метод съгласно претенция 31, характеризиращ се с това, че съединение с формула I, където R означава водород, алкил, аралкил,аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, аралкилкарбониламиноалкил, алкоксикарбониламиноI алкил, арилоксикарбониламиноалкил, аралкоксикарбониламиноалкил, алкиламинокарбониламиноалкил, ариламинокарбониламиноалкил,аралкиламинокарбониламиноалкил, алкилсулфониламиноалкил или арилсулфониламиноалкил, R означава карбоксил или алкок3 сикарбонил или група с формула 1 и R означава карбоксил или алкоксикарбонил или негова фармацевтичноприемлива сол
се получава съгласно вариантите на метода а),Ь), е) , f), g), i) , j), к) и/или 1). 3 3.Лекарствено > средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно една от претенции 1- 26 или негова фармацевтичноприемлива сол. - 34. Антихипертензивно средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно една от прпетенции1-26 или негова фармацевтичноприемлива сол.
- 35. Използване на съединение съгласно една от претен- ции 1-26 или негова фармацевтичноприемлива сол, за получа/ ване на антихипертензивно средство.
- 36. Използване на 9(S)-[1(S)-етоксикарбонил-3-фенил- пропиламино]-октахидро-10-оксо-6Н-пиридазо[1,2-а][1,2]диазепин-1(S)-карбоксилна киселина за получаване на антихипертензивно средство.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8213850 | 1982-05-12 | ||
| GB08305505A GB2128984B (en) | 1982-05-12 | 1983-02-28 | Diaza-bicyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61123B2 true BG61123B2 (bg) | 1996-11-29 |
Family
ID=26282820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98502A BG61123B2 (bg) | 1982-05-12 | 1994-02-21 | Бициклични карбоксилни киселини и техни алкилни и аралкилни естери |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4512924A (bg) |
| EP (1) | EP0094095B1 (bg) |
| KR (1) | KR890002106B1 (bg) |
| AR (1) | AR240940A1 (bg) |
| AU (1) | AU567873B2 (bg) |
| BG (1) | BG61123B2 (bg) |
| CA (1) | CA1234568A (bg) |
| CS (2) | CS249128B2 (bg) |
| CU (1) | CU21532A3 (bg) |
| DE (2) | DE3317290A1 (bg) |
| DK (1) | DK160612C (bg) |
| DO (1) | DOP1983004163A (bg) |
| DZ (1) | DZ540A1 (bg) |
| ES (6) | ES522291A0 (bg) |
| FI (1) | FI77244C (bg) |
| FR (1) | FR2531956B1 (bg) |
| GB (1) | GB2128984B (bg) |
| GR (1) | GR77462B (bg) |
| HK (1) | HK91692A (bg) |
| HU (3) | HU195965B (bg) |
| IE (1) | IE56480B1 (bg) |
| IL (1) | IL68620A (bg) |
| IT (1) | IT1212738B (bg) |
| LU (2) | LU84803A1 (bg) |
| MC (1) | MC1515A1 (bg) |
| MY (1) | MY102889A (bg) |
| NL (2) | NL8301640A (bg) |
| NO (1) | NO160368C (bg) |
| PT (1) | PT76681B (bg) |
| SE (1) | SE461792B (bg) |
| SG (1) | SG81192G (bg) |
| ZW (1) | ZW9883A1 (bg) |
Families Citing this family (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA833214B (en) * | 1982-05-12 | 1983-12-28 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
| US4940718A (en) * | 1985-04-30 | 1990-07-10 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones, pharmaceutical compositions and use |
| US4826992A (en) * | 1985-04-30 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 2,3-(Dihydro) bicyclic pyrazolidinones |
| DE3677253D1 (de) * | 1985-04-30 | 1991-03-07 | Lilly Co Eli | 7-substituierte bicyclische pyrazolidinone. |
| US4902707A (en) * | 1985-04-30 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Bicyclic pyrazolidinones, compositions and use |
| ZW11586A1 (en) * | 1985-07-01 | 1987-12-30 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
| US4832763A (en) * | 1985-10-15 | 1989-05-23 | Westinghouse Electric Corp. | Method of stress-relief annealing a magnetic core containing amorphous material |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| GB8629875D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Hoffmann La Roche | Pyridazodiazepine derivatives |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| US4956490A (en) * | 1989-03-09 | 1990-09-11 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing benzylpyruvic acids and esters |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| DE3917255A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schopf Masch | Verfahren und vorrichtung zum aufnehmen eines flugzeugbugfahrwerks durch einen flugzeugschlepper |
| US5011938A (en) * | 1989-10-02 | 1991-04-30 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
| AU6880291A (en) * | 1989-11-21 | 1991-06-13 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| AU7168091A (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| EP0487453B1 (de) * | 1990-11-21 | 1996-05-22 | Ciba-Geigy Ag | Silylierte Acylphosphinoxide |
| US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
| ES2089506T3 (es) * | 1991-03-19 | 1996-10-01 | Ciba Geigy Ag | Nuevos compuestos con actividad herbicida, acaricida o insecticida. |
| TW216770B (bg) * | 1991-07-23 | 1993-12-01 | Hoffmann La Roche | |
| ZA927211B (en) * | 1991-09-27 | 1993-03-24 | Merrell Dow Pharma | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE. |
| US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5442062A (en) * | 1991-10-24 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPH06107661A (ja) * | 1991-10-24 | 1994-04-19 | Upjohn Co:The | イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| HU223663B1 (hu) * | 1992-05-15 | 2004-11-29 | Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. | Enkefalináz és ACE gátló hatású 9-[(2-acetil-tio-3-fenil)-propanoil-amino]-piridazo[1,2-a][1,2]diazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| EP0570764B1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-07-18 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Asymmetrische Hydrierung |
| US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
| EP0669936B1 (en) * | 1992-10-30 | 2000-11-22 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| JPH072859A (ja) * | 1993-01-28 | 1995-01-06 | Upjohn Co:The | ピラゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US5476395A (en) * | 1993-03-01 | 1995-12-19 | Methode Electronics, Inc. | Planar fuse panel |
| US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
| DE59409631D1 (de) * | 1993-07-15 | 2001-02-15 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält |
| KR100357354B1 (ko) * | 1994-02-14 | 2003-01-30 | 메렐 파마슈티칼스 인크. | 엔케팔리나제및안지오텐신전환효소(ace)의억제제로서유용한신규의머캅토아세틸아미드디설파이드유도체 |
| WO1995021854A1 (en) * | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| HUT74584A (en) * | 1994-02-14 | 1997-01-28 | Merrell Pharma Inc | Novel heterocycle fused benzazepine-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
| HUT76479A (en) * | 1994-02-14 | 1997-09-29 | Merrell Pharma Inc | Novel fused benzazepinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing them |
| US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
| ATE189392T1 (de) * | 1994-03-24 | 2000-02-15 | Merrell Pharma Inc | Hypocholesterolemische, antiatherosklerotische und hypotriglyceridemische verwendung von aminoacetylmercapto derivaten |
| JPH10503468A (ja) * | 1994-03-24 | 1998-03-31 | メリル・フアーマシユウテイカルズ・インコーポレイテツド | 低コレステロール血性、抗アテローム性動脈硬化性および低トリグリセライド血性のメルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体 |
| US5756466A (en) | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) * | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| AU2003200034B2 (en) * | 1998-04-27 | 2006-07-20 | Aventis Pharma S.A. | New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds |
| FR2777888B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-07-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments |
| FR2777889B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-07-09 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs |
| US6703500B2 (en) | 1998-08-19 | 2004-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors |
| US6177565B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
| US6559304B1 (en) | 1998-08-19 | 2003-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for synthesizing caspase inhibitors |
| FR2788276B1 (fr) * | 1999-01-12 | 2001-02-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice) |
| AU3885901A (en) * | 1999-09-21 | 2001-04-24 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders |
| US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
| CA2427271A1 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inflammatory markers for detection and prevention of diabetes mellitus |
| GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
| AU2003234407B2 (en) | 2002-05-09 | 2008-12-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 1L1RL-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| EP1585500B8 (en) * | 2002-12-20 | 2017-07-26 | Auritec Pharmaceuticals | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
| WO2004078761A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Enantiomerically pure cilazapril,process for preparation |
| AU2003247159A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-21 | Hetero Drugs Limited | A novel process for the preparation of cilazapril |
| ES2567135T3 (es) | 2003-08-29 | 2016-04-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Derivados de hidantoína como inhibidores de necrosis celular |
| JP4625812B2 (ja) | 2003-12-05 | 2011-02-02 | ザ クリーブランド クリニック ファウンデーション | 心臓血管疾患に対するリスクマーカー |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| WO2005122682A2 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of esters of piperazic acid |
| EP1809759B1 (en) | 2004-10-06 | 2013-09-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| WO2006078995A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Nitromed, Inc. | Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use |
| AP2764A (en) * | 2005-01-31 | 2013-09-30 | Mylan Lab Inc | Hydroxylated nebivolol metabolites |
| EP2808015A1 (en) | 2005-05-31 | 2014-12-03 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comprising nebivolol |
| US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| US20070281000A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-06 | Michael Fox | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof |
| DK1864677T3 (da) | 2006-06-02 | 2008-04-28 | Teva Pharma | Stabil formulering omfattende et fugtsensitivt lægemiddel og fremstillingsmetoder deraf |
| EP2924440A3 (en) | 2006-06-07 | 2016-03-09 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| US20080008751A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-10 | Michael Fox | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof |
| EP2541254B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-11-12 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| GB2460915B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
| EP2221299A3 (en) | 2009-02-11 | 2010-11-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of cilazapril intermediates |
| JP2013518618A (ja) | 2010-02-01 | 2013-05-23 | ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン | 再狭窄を治療および予防するための遠隔虚血コンディショニング |
| SG10201908570RA (en) | 2010-03-31 | 2019-11-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| AU2011237461B2 (en) | 2010-04-08 | 2015-11-26 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
| WO2012049646A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an intermediate of cilazapril |
| EP2537534B1 (en) | 2011-06-22 | 2014-12-17 | Hexal AG | Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use. |
| CN106908604B (zh) | 2011-07-18 | 2019-01-29 | 重症监护诊断股份有限公司 | 治疗心血管疾病和预测运动疗法功效的方法 |
| MX361457B (es) | 2012-05-11 | 2018-12-06 | Reset Therapeutics Inc | Sulfonamidas que contienen carbazol como moduladoras de criptocromo. |
| EP2879666B1 (en) | 2012-08-01 | 2020-04-08 | Tavakoli, Zahra | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
| JP2016514693A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤 |
| TWI686213B (zh) | 2013-03-21 | 2020-03-01 | 美商優普順藥物公司美國分部 | 可注射持續釋放組合物及使用其治療關節之發炎及與發炎有關之疼痛之方法 |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| SG11201803156TA (en) | 2015-10-27 | 2018-05-30 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc | Sustained release formulations of local anesthetics |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL60617A0 (en) * | 1979-07-23 | 1980-09-16 | Sparamedica Ag | Triazolopyridazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0025941B1 (de) * | 1979-09-19 | 1983-05-04 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyridazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Pyridazopyridazinderivate |
| EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| EP0047620B1 (en) * | 1980-09-10 | 1985-03-13 | Beecham Group Plc | Aryl diazabicyclyl amides, a process for their preparation and use |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
-
1983
- 1983-02-28 GB GB08305505A patent/GB2128984B/en not_active Expired
- 1983-04-29 CA CA000427095A patent/CA1234568A/en not_active Expired
- 1983-04-29 ZW ZW98/83A patent/ZW9883A1/xx unknown
- 1983-05-02 DK DK194783A patent/DK160612C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 IL IL68620A patent/IL68620A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 IT IT8321000A patent/IT1212738B/it active
- 1983-05-09 HU HU831589A patent/HU195965B/hu unknown
- 1983-05-09 CU CU8335899A patent/CU21532A3/xx unknown
- 1983-05-09 NL NL8301640A patent/NL8301640A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-09 HU HU875409A patent/HU199842B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 AU AU14364/83A patent/AU567873B2/en not_active Expired
- 1983-05-09 HU HU875410A patent/HU198935B/hu unknown
- 1983-05-10 FR FR8307785A patent/FR2531956B1/fr not_active Expired
- 1983-05-10 MC MC821633A patent/MC1515A1/xx unknown
- 1983-05-10 DZ DZ836846A patent/DZ540A1/fr active
- 1983-05-11 DE DE19833317290 patent/DE3317290A1/de not_active Ceased
- 1983-05-11 SE SE8302716A patent/SE461792B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 AR AR292991A patent/AR240940A1/es active
- 1983-05-11 LU LU84803A patent/LU84803A1/de unknown
- 1983-05-11 DE DE8383104668T patent/DE3381884D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 IE IE1084/83A patent/IE56480B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 KR KR1019830002033A patent/KR890002106B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 NO NO831675A patent/NO160368C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 CS CS833303A patent/CS249128B2/cs unknown
- 1983-05-11 ES ES522291A patent/ES522291A0/es active Granted
- 1983-05-11 EP EP83104668A patent/EP0094095B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-12 FI FI831661A patent/FI77244C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-12 GR GR71331A patent/GR77462B/el unknown
- 1983-05-12 US US06/493,876 patent/US4512924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-12 DO DO1983004163A patent/DOP1983004163A/es unknown
- 1983-05-12 PT PT76681A patent/PT76681B/pt unknown
-
1984
- 1984-01-02 ES ES528630A patent/ES8607970A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528628A patent/ES8706672A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528627A patent/ES528627A0/es active Granted
- 1984-01-02 ES ES528625A patent/ES8505173A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-02-01 US US06/697,559 patent/US4658024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-14 ES ES554935A patent/ES8800170A1/es not_active Expired
- 1986-11-28 US US06/936,003 patent/US4772701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-08 MY MYPI87001597A patent/MY102889A/en unknown
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914021A patent/CS402191A3/cs unknown
-
1992
- 1992-08-12 SG SG811/92A patent/SG81192G/en unknown
- 1992-11-19 HK HK916/92A patent/HK91692A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88299C patent/LU88299I2/fr unknown
- 1993-06-11 NL NL930055C patent/NL930055I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-21 BG BG98502A patent/BG61123B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61123B2 (bg) | Бициклични карбоксилни киселини и техни алкилни и аралкилни естери | |
| US4808713A (en) | Anthypertensive pyridazo [1,2-a][1,2]diazepines | |
| US4762924A (en) | Bicyclic compounds | |
| KR100482499B1 (ko) | 벤자제핀-,벤즈옥사제핀-및벤조티아제핀-n-아세트산유도체와그제조방법및그들을함유한약제학적조성물 | |
| FI95693C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminohappojohdannaisten va lmistamiseksi | |
| US4399136A (en) | Pyrazolopyridazine antihypertensives | |
| EP0565721B1 (en) | 1,4-benzothiazepine derivative | |
| US4757069A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| CZ104595A3 (en) | Derivatives of hydroxamic acid with tricyclic substituents | |
| US3586683A (en) | 2,5(5) - di(tri)substituted - 10b-hydroxy-3,6 - dioxo-octahydro-oxazolo(3,2-a) pyrrolo(2,1-c)pyrazine derivatives of lysergic acid | |
| PL152507B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of straight amides | |
| US20080070885A1 (en) | Macrocyclic compounds having aspartic protease inhibiting activity and pharmaceutical uses thereof | |
| HU192914B (en) | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts | |
| US5401875A (en) | 2-aminocarboxylic acids and their derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| FI81580C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridazopyridazinderivat och nya mellanprodukter. | |
| CZ280148B6 (cs) | Anelované deriváty azepinonu a azocinonu, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek je obsahující | |
| EP0508004A1 (en) | Phenylsulfonylalkanoic acid compounds | |
| CS250699B2 (en) | Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production |