HU198935B - Process for producing bicyclic diaza compounds and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing bicyclic diaza compounds and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU198935B HU198935B HU875410A HU541083A HU198935B HU 198935 B HU198935 B HU 198935B HU 875410 A HU875410 A HU 875410A HU 541083 A HU541083 A HU 541083A HU 198935 B HU198935 B HU 198935B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- octahydro
- pyridazo
- formula
- dioxo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 136
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title description 2
- -1 1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino Chemical group 0.000 claims description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 38
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 36
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 36
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- MSBJCEKFIIGEOW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1NC=CC=C1 MSBJCEKFIIGEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NDCSDSRKLYSJSD-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyridazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1NC=CC=C1 NDCSDSRKLYSJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 13
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 13
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOUUPKDLDFXKDX-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl diazinane-1,3-dicarboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DOUUPKDLDFXKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEPXACTUQNGGHW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloro-1h-triazine Chemical compound ClN1NC(Cl)=CC(Cl)=N1 QEPXACTUQNGGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASBOQIJPHYFTR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C(CC1)N(C(C(CCC(OCC2=CC=CC=C2)=O)N(C(C2=CC=CC=C22)=O)C2=O)=O)N1C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(C(CC1)N(C(C(CCC(OCC2=CC=CC=C2)=O)N(C(C2=CC=CC=C22)=O)C2=O)=O)N1C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O XASBOQIJPHYFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- VEJZTZFQMSODJC-UHFFFAOYSA-N diazinane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN(C(O)=O)N1 VEJZTZFQMSODJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RUTUAIDIEIMMSV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[5-bromo-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)pentanoyl]-1h-pyridazine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CNN1C(=O)C(CCCBr)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RUTUAIDIEIMMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC#N WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZYBMAAOZXXKYTG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonyldiazinane-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZYBMAAOZXXKYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)CCBr WYZLYWUZERABRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQQKWULRCDZHD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OXQQKWULRCDZHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMFCCYFQTHPJKO-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(CC)CC1=CC=CC=C1 CMFCCYFQTHPJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GSODHWYZNHBOHR-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CCC=NNC1 GSODHWYZNHBOHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- VVOQEPCRLQBWKH-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1N(NCC1)C(C(CCC(=O)O)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1N(NCC1)C(C(CCC(=O)O)N1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O)=O VVOQEPCRLQBWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMPKHIPIQGKLBP-NSHDSACASA-N C(C)(C)(C)OC(=O)[C@@H]1C=CN2N1C=CC=CC2 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)[C@@H]1C=CN2N1C=CC=CC2 HMPKHIPIQGKLBP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N ethanamine;ethanol Chemical compound CCN.CCO AWYNYGDVTNSMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CCC1=CC=CC=C1 ZLZXSWNRZFMSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 STPXIOGYOLJXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMFPMBWHQNWKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-chlorophenyl)-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 VUMFPMBWHQNWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBQMIWIQGUAOTP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-methoxyphenyl)-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CCC1=CC=C(OC)C=C1 YBQMIWIQGUAOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBRPWCRUJOOTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)hexanoate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCC(C(=O)OCC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)C2=C1 KGBRPWCRUJOOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- YEPNFOMBMXWUOG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-phenylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 YEPNFOMBMXWUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUUVQGLXPIZRL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methylhexanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCC(C)C ZCUUVQGLXPIZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHINRSSRAMEHK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-phenylpentanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CCCC1=CC=CC=C1 XUHINRSSRAMEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
- C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Találmányunk új biciklikus vegyületek is az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű biciklikus vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (a képletben
B jelentése metilén- vagy etiléncsoport',
RÍ jelentése 3 — 7 szénatomos alkilcsoport; ftálim»do-(3-7 szénatomos alkil)-csoport; vagy a fenil-gyűrűn adott esetben halogénatommal, fenilcsoporttal vagy kis szénatom&zámú alkoxicsoport tál helyettesített fenil-(l - 5 szénatomos alkill-csoport;
R2 jelentése karboxil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport vagy valamely (ii) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszáraú alkilcsoport;
R3 jelentése karboxilcsoport;
R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek és n értéke 1 vagy 2.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak és ezért optikailag tiszta diasztereoizomerek, diasztereoizomer racemátok vagy diasztereoizomer keverékek alakjában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi fenti formájának előállítására kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületekben az összes aszimmetriás szénatom előnyösen (S)-konfigurációjú.
A leírásban használt alkilcsoport kifejezésen — önmagában vagy kombinációkban — egyenesvagy elágazóláncú, 1 — 6, előnyösen 1 — 4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport stb.). A fenil-(l —5 szénatomos alkil)csoportokban levő fenilcsoport adott esetben egy vagy több halogén- (pl. azaz fluor-, klór-, brómvagy jód-), alkoxi- és/vagy fenil-helyettesítőt hordozhat. A fenil-alkilcsoport pl. benzil-, 4-klór-bcnzil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propíl-, 3-(4-klór-fenil)-propil-, 3-(4-metoxi-fenil)-propil-, 4-feníl-butil-csoport stb. lehet. Az alkoxicsoport kifejezésen — önmagában vagy az alkoxikarbonilcsoportokban - egyenes- vagy elágazóláncú, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoportok értendők. Az alkoxikarbonilcsoportok közül pl. a metoxi-karbonil- és etoxikarbonilcsoportot említjük meg.
R2 jelentése előnyösen karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport; n értéke előnyösen 2.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
9-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pirida7o[l,2-a][l,2]diazepÍn-llcarbonsav;
9-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-okUbidro-6,10-diox{>-6H-piridazo( l,2-a][l,2]diazepin-1-karbonsav;
8- (l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-piridazolo[l,2-aJ11,2 jdiazepin- 1-karbonsav;
9- (l-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin- 1-karbonsav;
9-(l-karbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][ l,2]dizepin-l-karbonsav;
9-(l-etilkarbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridano[ 1,2-a] J l,2]diazepin-l-karbonsav;
9-(l-karboxi-4-fenil-butil-amino)-oktahidro•6,10-díöxo-6H-piridazinof l,2-a][l,2]diazepin-l-karbonsav;
9-)l-karboxi-2-fenil-etil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a JJl,2Jdiazepin-1-karbonsav;
9-(l-etoxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a][l,2]diazepin-l-karbonsav;
9[3-(4-klór-fenil)-l-etoxikarbonil-propil-amino]oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a]{l,2]díazepin- 1-karbonsav;
9-[l-etoxikarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2Jdiazepin-l-karbonsav;
9-{3-(4-bifenilil)-l-etoxikarboníl-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pirÍdazo[l,2-a][l,2]diazepin-1 -karbonsav;
9-(l-etoxikarbonil-5-ftáIimido-pentil-amino)-(>ktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l-karbonsav;
8- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-píridazolo]l,2-a][l,2]diazepin-l-karbonsav; és
9- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo]l,2-a][l,2]díazepin-1 karbonsav.
Előnyös tulajdonságokat mutatnak továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
8-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav;
S(l-karboxi-4-fenil-butil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a]piridazin-l-karbonsav; és
8-(l-karboxi-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav.
Λ találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R1, R4, Rs és jelentése a fent megadott, R21 jelentése R2 jelentésével azonos és R31 jelentése karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R21 és R31 közül legalább az egyik kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot képvisel) savval vagy bázissal kezelünk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas sóvá alakítjuk.
Az R21 és/vagy R31 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű észtert savval vagy bázissal történő kezeléssel a megfelelő, R2 és/vagy R3 helyén karboxilcsoportot tar-2HU 198935 B talmazó (I) általános képletű karbonsavvá alakítjuk. Az eljárást önmagában ismert módon végezhetjük cl, pl. alkálifém-hidroxiddal (mint pl. nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal), szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten történő kezeléssel. Az R21 é&/vagy R31 helyén tercier butoxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket előnyösen vízmentes savval kezelhetjük.
Egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savakkal vagy bázisokkal képezett sóikká alakíthatunk. A sóképzéshez savként szervetlen savakat (pl. hidrogén-halogenideket, mint pl. hidrogén-bromidot vagy sósavat; vagy kénsavat, foszforsavat, salétromsavat stb.) vagy szerves savakat (pl. ecetsavat, maleinsavat, fumársavat, borkősavat, citromsavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat stb.) alkalmazhatunk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas bázisként pl. alkálifém-hidroxidokat (pl. nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), alkáliföldfém-hidroxidokal (pl. kalcium-hidroxidot vagy magnézium-hidroxidot), ammóniumhidroxidot vagy szerves bázisokat (pl. diciklohexil-karbodiimidet stb.) használhatunk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben B, R4, R5 és R1 jelentése a fent megadott; Hal jelentése halogénatom; R22 jelentése karboxil-, alkoxikarbonil- vagy fenilalkoxikarbonilcsoport vagy (ii) általános képletű csoport és R32 jelentése karboxil- vagy alkoxikarbonil-csoport).
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, inért szerves oldószerben hajthatjuk végre. Inerl szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt stb.), dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként előnyösen tercier szerves bázisokat (pl. trietil-amint stb.) használhatunk. Savmegkötőszerként azonban a (IV) általános képletű vegyület fölöslege is szolgálhat. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten — kb. 60 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon — hajthatjuk végre.
A B helyén etiléncsoportot, R32 helyén karboxil- vagy alkoxikarbonil-csoportot, R4 és R5 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben η- 1, általában ismert vegyületek. A fenti vegyület-csoport specifikusan le nem írt képviselőit a példákban leírtak szerint vagy azzal analóg módon állíthatjuk elő.
A többi (III) általános képletű vegyület új és ezeket a vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben R’, R5, b, B és Hal jelentése a fent megadott; X jelentése halogénatom és R30 jelentése alkoxikarbonil-csoport), majd szükség esetén az R30 helyén lévő alkoxikarbonil-csoportot karboxilcsoporttá vagy egy másik alkoxikarbonil-csoporttá alakítjuk.
Az (V) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagában ismert módon végezhetjük cl. A reakciót megfelelő inért szerves oldószerben (pl dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban), adott esetben valamely bázis (pl. alkálifémkarbonát, mint pl. nátrium-karbonát, káliumkarbonát stb.; vagy tercier szerves bázis, pl. trietil-amin, N-etil-morfolin stb) jelenlétében, 0 — 80 *C-os hőmérsékleten játszathatjuk le. A gyűrűzárást előnyösen in situ, az (V) általános képletű vegyület izolálása nélkül hajthatjuk végre.
Az R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportot a kapott termékben - azaz R32 helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekben — a találmányunk szerinti eljárással analóg módon alakíthatjuk karboxilcsoporttá. A kapott, R32 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kívánt esetben észterezhetjük.
így pl. egy R32 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet a megfelelő alkanollal (pl. metanollal, etanollal stb.) reagáltatunk sav (pl. ásványi sav, mint pl. sósav stb.) jelenlétében vagy megfelelő diazoalkánnal (pl. diazometánnal) hozzuk reakcióba. Alternatív módon egy R32helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon (pl. tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal) történő kezeléssel a megfelelő savkloriddá alakítunk, amelyet — ugyancsak önmagában ismert módon — a megfeleld alkanollal hozunk reakcióba. Egy R32 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kénsav jelenlétében izobuténnel reagáltatva a megfelelő, R32 helyén tercier butoxikarbonilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet állítjuk t lő. Alternatív módon egy R32 helyén alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet ismert módon átészterezéssel a megfelelő, R32 helyén egy másik alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté alakítunk.
Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a keletkező (Vili) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk (a képletekben B, R30, η, X és Hal jelentése a fent megadott és Z jelentése benziloxikarbonil-csoport.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. inért szerves oldószeres közegben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. diklór-metában), savmegkötőszer (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátrium-karbonát; vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, pl. nátrium-hidrogén-karbonát stb.) jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk.
-3HU 198935 Β
A kapott (VIII) általános képletű vegyületből a bcnziloxikarbonil-csoportot önmagában ismert módon hasíthatjuk le, pl. hidrogén-bromiddal, jégecetben szobahőmérséklet körüli hőfokon történő kezeléssel vagy katalitikus hidrogénezéssel. Az R4 és R5 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben n és Hal jelentése a fent megadott és Bz jelentése benzilcsoport), a kapott (X) általános képletű vegyületből (mely képletben B, R30, n, Hal, Bz és Z jelentése a fent megadott) a benzilés benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk és a kapott (XI) általános képletű savat (mely képletben B, R30, n és Hal jelentése a fent megadott) a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk.
A (IX) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (IX) általános képletű vegyület reakcióját a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatásával analóg módon végezhetjük el.
A (X) általános képletű vegyületekből a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel hasíthatjuk le, pl. nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel. Az R30 helyén levő, tercier butoxikarbonil-csoporttól eltérő csoportot jégecetben hidrogén-bromiddal hasíthatjuk le.
A (XI) általános képletű savnak a megfelelő (V) általános képletű savhalogeniddé történő átalakítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. a megfelelő halogénezőszer (mint pl. tionil-klorid, foszfor-pentaklorid stb.) segítségével.
A (IV) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak és azok készítésével hasonló módszerekkel állíthatók elő.
Alternatív módon a (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben B, R32, R4, R5 és n jelentése a fent megadott) valamely (XIII) általános képletű vegyülettel (mely képletben R1 és R22 a fenti jelentésű) reduktíven alkilezünk.
A (XII) és (XIII) általános képletű vegyületek reduktív alkilezését önmagában ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy a reakciót nátríun-ciano-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. vízben vagy víz és valamely alkanol elegyében, pl. vizes etanolban stb.) hajtjuk végre. Előnyösen semleges körülmények között, szobahőmérséklet körüli hőfokon dolgozhatunk. Az eljárás másik foganatosítás! módja szerint a (XII) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott képződő Schiff-bázist in situ katalitikusán hidrogénezzük. A katalitikus hídrogénezést szokásos körülmények között végezzük cl, így pl. nemesfém-katalizátor (pl. szénre felvitt palládium) vagy Raney-nikkel jelenlétében, inért szerves oldószerben (pl. alkanolban, mint pl. etanolban) szobahőmérsékleten és 1 -10 atm. nyomáson dolgozhatunk.
A (XII) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatjuk, majd a kapott (XIV) általános képletű azidot (ahol B, R32, R4, R5 és n a fenti jelentésű) redukáljuk.
A (ΙΙΓ) általános képletű vegyület és alkálifém-azid (előnyösen nátrium-azid) reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így inért szerves oldószer (pl. ketonok, mint pl. aceton) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) dolgozhatunk.
A (XIV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert redukciós módszerekkel alakíthatjuk a (ΧΠ) általános képletű vegyületekké. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XIV) általános képletű azidot megfelelő inért szerves oldószerben (pl. dioxánban) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten trifenil-foszfinnal reagáltatjuk, majd savas hidrolízisnek vetjük alá (pl. sósavval).
A (XII) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XV) általános képletű vegyületet ciklizálunk (ahol B, R30, R4, R’, n és X jelentése a fent megadott és R8 jelentése ftaloil-amino-csoport), majd a keletkező (XVI) általános képletű vegyületből (ahol B, R , R , R5, R8 és n jelentése a korábbiakban megadott) a ftaloilcsoportot eltávolítjuk; és az R30helyén levő alkoxikarbonilcsoportot kívánt esetben karboxilcsoporttá vagy más alkoxikarbonil-csoporttá alakítjuk, a ftaloilcsoport lehasítása előtt vagy után.
A (XV) általános képletű vegyületek gyűrűzárását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el, pl. az (V) általános képletű vegyületek ciklizációjánál megadott körülmények között. A (XV) általános képletű vegyületek ciklizációját előnyösen in situ végezhetjük el.
A (XVI) általános képletű vegyületekből a ftaloilcsoportot önmagában ismert módon távolíthatjuk el. A reakciót pl. hidrazinnal, előnyösen inért szerves oldószerben (pl. alkanolban, mint pl. etanolban) szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján) hajthatjuk végre.
Az R30 helyén levő alkoxikarbonil-csoportnak karboxilcsoporttá, vagy más alkoxikarbonil-csoporltá történő átalakítását önmagában ismert módon, pl. a (III) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán leírtak szerint végezhetjük el.
Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R8, n és X jelentése a fent megadott), majd a keletkező (XVIII) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk (a képletben B, R30, R8, η, X és Z a fenti jelentésű).
A (XVII) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (XVII) általános képletű vegyületek re-41
HU 198935 Β akcióját a (VI) és (VII) általános képletű vegyüIctck reakciójával analóg módon hajthatjuk végre.
A (XVIII) általános képletű vegyületekből a benziloxikarbonil-csoportot a (VIII) általános képletű vegyűletek megfelelő átalakításával, a korábbiakban ismertetett eljárással analóg módon hasíthatjuk le.
Az R* és R5 helyén együttesen oxocsoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk (a képletben R , n és Bz jelentése a fent megadott), a keletkező (XX) általános képletű vegyületből a benzilés benziloxikarbonil-csoportot eltávolítjuk, majd a keletkező (XXI) általános képletű savat (mely képletben B, R8, R30 és n jelentése a fent megadott) a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk.
A (XIX) általános képletű vegyűletek ismert anyagok vagy ismert vegyületekkel analógak. A (VI) és (XIX) általános képletű vegyűletek reakcióját önmagában ismert módon a korábbiakban a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán leírtak szerint végezhetjük el.
A (XX) általános képletű vegyületekből a benzil- és benziloxikarbonil-csoportot a korábbiakban a (X) általános képletű vegyűletek hasonló átalakításával kapcsolatban leírtak szerint hasíthatjuk le.
A (XXI) általános képletű savnak a megfelelő (XV) általános képletű savhalogeniddé történő átalakítását a korábbiakban a (XI) általános képletű vegyületnek a megfelelő savhalogeniddé történő átalakításával analóg módon végezhetjük el.
A (XIII) általános képletű vegyűletek ismert anyagok vagy ismert vegyűletek analógjai és azokhoz hasonló módon állíthatók elő.
Alternatív módszerrel a (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet (ahol R32 jelentése alkoxikarbonil-csoport) valamely (XXÍI) általános képletű vegyűlettel alkilezünk (mely képletben R1 jelentése a fent megadott; R20 jelentése alkoxikarbonil- vagy aralkoxikarbonilcsoport vagy valamely (ii) általános képletű csoport és Q valamely kilépő atomot vagy csoportot képvisel).
Az R32 helyén alkxokarbonil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyület és a (XXII) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen inért szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben stb.), kb. 1 —100 °C-os hőmérsékleten, savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként alkálifém-karbonátokat (pl. nátrium-karbonátot), tercier szerves bázisokat (pl. trietil-amint) vagy bázikus ioncserélő gyantákat alkalmazhatunk. A (XXII) általános képletű vegyületekben Q helyén levő kilépő atom vagy csoport pl. halogénatom (pl. brómatom) vagy -O-SOjY általános képletű szulfonátcsoport lehet (ahol Y metil-, trifluor-metil- vagy p-tolil-csoporlot képvisel).
A (XXII) általános képletű vegyűletek ismertek vagy ismert vegyűletek előállításával analóg módon készíthetők el.
Az (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag értékes antihipertenzív tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyűletek az angiotenzin-I-nek angiotenzin-II-vé történő átalakítását előidéző angiolenzin átalakító enzim (ACE) működéséi gátolják és ezért angiotenzinnel kapcsolatos bipertenzió csökkentésére vagy enyhítésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyűletek angiotenzin-átalakító enzim működését gátló hatását az alábbi in vitro teszt segítségével igazoljuk:
A tesztet Cushman és Cheung módszere alapján Biochem. Pharmacol. 20, 1637 —1648] végezzük el. A szubsztrátumot (2 millimól hippurilhisztidil-leucin) angiotenzin-átalakító enzimmel inkubáljuk, különböző koncentrációjú teszt-vegyületet és 300 millimól nátrium-kloridot tartalmazó kálium-foszfát-pufferben (pH = 8,3; 100 millimól) 24 órán át 37 °C-on (össztérfogat 500 μΐ). A kontroll kísérlethez teszt-vegyületet nem tartalmazó puffer-oldatot alkalmazunk. (Amennyiben teszt-vegyületként egy észtert alkalmazunk, a teszt elvégzése előtt az észtert előnyösen sertésmájészteráz enzim segítségével lehasítjuk.) A reakciót 3 ml kálium-foszfát-puffer (pH = 8,3; 200 millimól) 0 °C-on történő hozzáadásával befejezzük. Ezután 2,4,6-triklór-sz-triazin-dioxános oldatát adjuk hozzá (3%-os, 1,5 ml) és az elegyet a sárga kromofor teljes kialakulásáig keverjük. A mintákból a kiváló csapadékot centrfugálással eltávolítjuk. A 2,4,6-triklór-sz-triazin és szabad hippursav reakciója révén képződő sárga kromofort 382 nm-nél spektrofotometriás úton megmérjük. IC50 értéknek a tesztvegyüiet azon dózisát tekintjük, amely a fenti körülmények között a hippufil-hisztidil-leucin angiotenzin által történő hasítását 50%-kal csökkenti.
Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:
A-vegyület = 9(S)-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahÍdro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a](l,2]diazepin-l(S)-karbonsav; A-izomer
B-vegyület = 8(S)-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo]l,2-a]piridazin-1-karbonsav; 2. izomer
C-vegyület = 8-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,9-dioxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav; B-racemát
D-vegyület = 9(S)-[1(R és S)-karboxi-4-fenil-butil-amino]-oktahidro-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav;
E-vegyület = 9(S)-[1(R és S)-karbo»-2-fenil-etil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a](l,2]diazepin-l(S)-karbonsav;
F-vegyület =» 9(S)-[1(R és S) karboxi-4-metil-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo]l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav.
-5HU 198935 Β .Táblázat
Teszt-vegyület IC50
A 4,2 x ΙΟ’9 M
B 2,2xl0'8M
C 5,5 x ΙΟ’8 M
D 1,1 x 10 8 M
E 2,6 x ΙΟ’8 M
F 1,2x10‘8M
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk (pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearálot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb.). A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik napi dózisa felnőttek számára általában kb. 0,1-100 mg, előnyösen kb. 1-50 mg/kg testsúly. A napi dózist egy vagy több részletben adhatjuk be. A fenti dózis-tartományokat azonban csupán tájékoztató jelleggel közöljük; az alkalmazott dózis több tényezőtől (pl. a hatóanyag aktivitásától, az adagolás módjától, a gyógyítandó állapot súlyosságától, a beteg állapotától stb.) függően változhat és a kezelő orvos előírásaitól függ.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmánunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
160 mg nátrium-hidroxid és 8 ml víz oldatát 403 mg oktahidro-8-(l-metoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-9-oxo-piridazo[l,2-ajpiridazin-l-karbonsav-metilészter (A-racemát) és 8 ml metanol oldatához adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A képződő oldatot 8 ml Zcrolit 225 ioncserélő gyantára (H + -forma) visszük fel, majd 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 112 mg (30%) 8-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a|piridazin-l-karbonsavat (A-racemát) kapunk. A fehér szilárd anyag vizes átkristályosítás után 203 - 204 ’C-on bomlás közben olvad.
Analízis: C19H25N3O5 képletre: számítolt: C: 60,8, H: 6,7, N; 11,2%;
talált: C: 60,6, H: 6,6, N: 11,1%.
A kiindulási anyagként felhasznált oktahidro-8-(l-metoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-9-oxo-piridazo[l,2-a)piridazin-l-karbonsav-metilésztert a következőképpen állíthatjuk elő:
A) 10 g l-benziloxikarbonil-hexahidro-piridazin-3-karbonsav-tercier bulilészter és 16,5 g 2,4-dibróm-butiril-klorÍd 50 ml diklór-metánnal képezelt oldalát 3 órán át 100 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és dietil-éterrel eluáljuk. Fehér, 81 -82 ’C-on olvadó (dielil-éler és petroléter elcgycből) szilárd anyag alakjában 12,38 g (73%) l-benzil-3-(tercier-butil)-2-(2,4-dibróm-butiril)-hexahidro-l,3-piridazin-dikarboxilátot kapunk (2 racemát).
B) 4 g l-benzil-3-(tercier-butil)-2-(2,4-dibróm-butinl)-hexahidro-l,3-piridazin-dikarboxilát (2 racemát) és 25 ml trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat 20 ml metanolban oldjuk és dielil-éteres diazometán-oldattal észicrezzük. Az elegy bepárlása után fehér, 76,-76,5 ’C-on olvadó (dietil-éterből) szilárd anyag alakjában 3,2 g (87%) l-benzil-3-metil-2-(2,4-dibróm-buliriI)-hexahidro-l,3-piridazin-dikarboxilátot kapunk (2 racemát).
C) 11 g l-benzil-3-melil-2-(2,4-dibróm-butiril)-hexahidro-l,3-piridazin-díkarboxilát (2 racemát) és 35 ml 45%-os jégecetes hidrogén-bromid-oldat elegyét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az elegyet bepároljuk. A viszszamaradó olajos maradékot dietil-éterrel mossuk, majd diklór metán és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 50 ml dimetil-formamidban oldjuk és 80 ’C-on 2 órán át 3 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében keverjük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és (tercier butil)-metil-éterrel eluáljuk. Előbb 3,57 g (30%) 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-ajpiridazin-l-karbonsav-metilésztert (A-racemát; fehér szilárd anyag, op.: 95 — 96 ’C, etil-acetát és n-hexán elegyébŐl), majd 2,1 g (33%) 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazoj 1,2-a | piridazin-1 - karbonsav-metilésztert (B-racemát; fehér szilárd anyag, op.: 102-103 ’C, etil-acetát és n-hexán elegyébŐl) kapunk.
D) 1,6 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a)piridazin- 1-karbonsav-metilésztert (A-racemát), 1,27 g 2-amino-4-fenil-vajsav-metilészter, 0,55 g trietil-amin és 10 ml dimetil-formamid elegyét 24 órán át 60 ’C-on, majd 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert
-6HU 198935 Β lehasítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes náirium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Előbb halványsárga olaj alakjában 0,52 g (23%) oklahidro-8-(l-metoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-9-oxo-piridazo[l,2-ajpiridazin-l-karbonsav-metilészter (A-racemát), majd halványsárga olaj alakjában 0,9 g (40% oktahidro-8-(l-metoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-9-oxo-piridazo[l,2-ajpindazin-l-karbonsav-metilészlert kapunk (B-raccmát).
NMR: ί H (CDC13) 1,41 — 3,00 (14H, m), 3,10 — 3,53 (3H, m), 3,69 (3H, s), 3,74 (3H, s), 5,40 (1H, m), 7,06-7,30 (5H, m).
2. példa
120 g nátrium-hidroxid és 6 ml víz oldalát 240 mg oklahidro-8-(l-metoxikarbonil-3-fenil-propÍI-amino)-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (B-racemát) és 6 ml metanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A képződő oldatot 6 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H +-forma) visszük fel, majd 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 173 mg 8-(l-karboxi-3-fenil-propil-amino) oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsavat (B-racemát) kapunk. A fehér szilárd anyag vizes átkristályosítás után 208— 210 °C-on olvad (bomlás).
Analízis: C19H25N3O5 képletre: számított: C: 60,8, H: 6,7, N: 11,2%;
talált: C: 60,6, H: 6,6, N: 11,1%.
3. példa
A)0 ,873 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (A-racemát), 1,016 g Ne-benziloxi-karbonil-L-lizin-etilészter, 0,303 g trietil-amin és 5 ml dimetilformamid oldatát 60 °C-on 16 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklórmetán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 0,933 g (60%) 8-(5-benziloxiformamido-l-etoxikarbonil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazoll,2-a]pindazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk 2 diasztereomer) halványsárga olaj alakjában.
NMR: óH (CDCI3): 1,27 (t, 3H, CH3CH2-), 1,3 - 3,6 (21H), 3,72 és 3,74 (két s, 1,5H, diasztereomer -OMe), 4,18 (q, 2H, CH3CH2 ), 5,10 (s, 2H, PhCH2O), 5,40 (m, 1H, H-Ια), 7,3-7,4 (m, 65H, Ph).
B) 160 mg nátrium-hidroxid és 10 ml víz oldatát 1,04 g 8-(5-benziloxiformamído-l-etóxikarbonil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[1,2-alpíridazin-l-karbonsav-metiIészter (2 diasztereoizomer) és 10 ml metanol oldatához adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. További 80 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel képezett oldatának hozzáadása után az elegyel 2 órán át keverjük a képződő oldatot 10 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H +-forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 600 mg (63%) 8-(5-benziloxiformamido-l-karboxi-penlil-amino-oktahidro-9-oxo-ptridazo[l,2-a)piridazin- 1-karbonsavat (2 diasztereomer, oltalmi körön kívüli vegyület) kapunk. Fehér szilárd anyag (melanol-acetonitnl-elegyből).
Analízis: C23H32N4O7 képletre: számított: C: 58,0, H: 6,8, N: 11,8%;
talált: C: 57,5, H: 6,6, N; 11,85%.
példa
A) 2,91 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a|piridazin-l-karbonsav-metilészter, 2,48 g metil-2-amino-5-fenil-pentanoát, 1,01 g trietilamin és 20 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át 60 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonál-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen extenzív kromatografálásnak vetjük alá. Előbb 0,97 g (23%) 8-(l-metoxikarbonil-4-fenil-buiil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert (A-racemát; halványsárga olaj), majd 1,77 g (42%) 8-(l-metoxikarbonil-4-fenil-butil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo|l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert (B-racemát; halványsárga olaj) nyerünk.
Analízis A racemát: C22H31N3O5 képletre: számítolt: C: 63,3, H: 7,5, N: 10,1%, talált: C: 63,45, H: 7,4, N: 10,1%.
NMR: íH (CDC13): 1,1-3,6 (m, 19H), 3,73 (s, 3H, -OMe), 3,76 (s, 3H, -OMe), 5,41 (m, 1H),
7,2-7,3 (m, 5H,Ph).
B racemát: 1,2-3,8 (m, 19H), 3,68 (s, 3H, OMe), 3,70 (s, 3H, -OMe), 5,35 (m, 1H), 7,1-7,3 (m,5H, Ph).
B) 210 g nátrium-hidroxid 13 ml vízzel képezel t oldatát 740 mg 8-(l-metoxikarbonil-4-fenil-butil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (A-racemát) és 13 ml metanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 13 órán át keverjük, majd 25 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H +-forma) felvisszük és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 0,48 g (69%) 8-(l-karboxi-4-fenil-butil•amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin 1-karbonsavat kapunk (A-racemát). A fehér szilárd anyag vizes metanolból történő kristályosítás után 192 — 194 °C-on olvad (bomlás).
5. példa
240 mg nátrium-hidroxid és 15 ml víz oldatát 834 mg 8-(l-metoxikarbonil-4-fenÍl-butil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-aJpiridazin-l-karbonsav-metilészter (B-racemát) és 15 ml
-7HU 198935 B metanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 30 ml Zerolít 225 ioncserélő gyantára (H+ -forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 0,48 g (61%) 8-(l-karboxi-4-feníl-butilamino)-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a]piridazin-l-karbonsavat kapunk (B-racemát). A fehér szilárd anyag vizes metanolból történő kristályosítás után 213 ’C-on olvad (bomlás).
6, példa
A) 2,04 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[1,2-aJpiridazin-l-karbonsav-metilészter, 1,23 g metil-2-amino-5-metil-hexanoát, 0,71 g trietil-amin és 15 ml dimetil-formamid elegyét 60 ’Con 24 órán át, majd szobahőmérsékleten 458 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó olajat szilikagélen extenzív kromalografálásnak vetjük alá. Előbb 0,35 g (14%) 8-(l-meloxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert (A-racemát; 81 — 84 ’C-on olvadó fehér szilárd anyag; etil-acetát és n-hexán elegyébŐI), majd 0,15 g (6%) 8-(l-metoxikarbonil-4metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[1,2-ajpiridazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk (B-racemát, halványsárga olaj).
NMR: íH (CDC13): A racemát: 0,88 (d, 6H, (CH3)2CH), 1,0-3,8 (18H), 3,73 (s, 3H, OMe), 3,74 (s, 3H, -OMe), 5,38 (m, 1H).
B racemát: 0,87 (d, 6H, (CH3)2CH-), 1,1-3,5 (m, 19H), 3,74 (s, 3H, -OMe), 3,76 (s, 3H, -OMe), 5,40 (m, 1H).
B) 156 mg nátrium-hidroxid és 8 ml víz oldatát 490 mg 8-(l-metoxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-aJpiridazin-l-karbonsav-metilészter (A-racemát) és 8 ml metanol oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A képződő oldatot 20 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H +-forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazd vízzel eluáljuk. 210 mg (47%) 8-(l-karboxi-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[1,2-ajpiridazin-l-karbonsavat (A-racemát) kapunk. A fehér szilárd anyag víz és acetonitril elegyéből történő kristályosítás után 181 -184 ’C-on olvad (bomlás).
Analízis: C16H27N3O5 képletre: számított: C: 56,3, H: 8,0, N: 12,3%;
talált: . C: 56,6, H: 8,05, N: 12,2%.
7. példa mg nálrium-hidroxid és 3 ml víz oldatát 150 mg 8-(l-metoxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-aJpiridazin-l-karbonsav-metilészter (B-racemát) és 3 ml metanol oldatához adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keveijük. A képződő oldatot 8 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H+-forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 66 mg (48%) 8-(l-karboxi-4-metiI-pentil-amino)-oktahidro-9-oxo-piridazo[1,2-aJpiridazin-í-karbonsavat (B-racemát) kapunk. A fehér szilárd anyag víz és acetonitril elegyéből történő kristályosítás után 190-191 ’C-on olvad (bomlás).
Analízis Cl6H27N3O5 képletre: számított: C: 56,3, H: 8,0, N: 12,3%;
talált: C: 56,6, H: 7,8, N: 12,1%.
8. példa
A) 2,91 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[1,2-alpiridazin-l-karbonsav-metilészter, 3,5 g N-(3-fenil-propionil)-L-lízin-metilészler, 1,01 g trietil-amin és 10 ml dimetil-formamid elegyét 60 ’C-on 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. 2,6 g (52%) oktahidro-8-[l-metoxikarbonil-5-(3-fenil-propion-amido)-pentil-amino]-9-oxo-piridazo[l,2-a]pindazÍn-l-karbonsav-metilésztert (2 diasztereomer) kapunk, halványsárga olaj alakjában.
Analízis: C26H38N4O6 képletre: számított: C: 62,1, H: 7,6, N: 11,15%;
talált: C: 62,4, H: 7,5, N: 11,3%.
B) 480 mg nátrium-hidroxid és 20 ml víz oldatát 2,08 g oktahidro-8-[l-metoxikarbonil-5-(3-fenil-propionamido)-pentil-amino]-9-oxo-piridazo[ 1,2-ajpiridazin-1 -karbonsav-metilészter (2 diasztereomer) és 20 ml metanol oldatához adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át forraljuk. A kapott oldatot 40 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára visszük fel (H + -forma) és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 920 mg (48%) 8-jl-karboxi-5-(3-fenil-propionamido)-pentil-amino]-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-aJpiridazin-1-karbonsavat kapunk (2 diasztereomer, oltalmi körön kívüli vegyület). Fehér szilárd anyag (víz és acetonitril elegyéből).
Analízis: képletre:
számított: C: 60,7, N: 7,2, H: 11,8%;
talált: C: 60,5, N: 7,0, Η: 11,8%.
9. példa
A) 1,75 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]pindazin-l-karbonsav-melilészter, 2,46 g N-(benzil-karbamoil)-L-lizin-etilészter, 0,61 g trietil-amin és 10 ml dimetil-formamid elegyét 24 órán át 60 ’C-on, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldát között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában. 1,14 g
-8HU 198935 B (37%) 8-[5-(3-benzil-karbamido)-l-etoxikarbonU-pentil-amino]-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a|piridazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk (2 diasztereomer).
Analízis: C26H39N5O6 képletre: számított: C: 60,3, H: 7,6, N: 13,5%;
talált: C: 60,5, H: 7,5, N: 13,4%.
B) 80 mg nátrium-hidroxid 10 ml vízzel képezett oldatát 775 mg 8-(5-(3-benzil-karbamido)-l-etoxikarbonil-pentil-amíno]-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-ajpiridazin-l-karbonsav-metilészter (2 diasztereomer) és 10 ml metanol oldatához adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A képződő oldatot 30 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H +-forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. A diasztereomerek liofilizált keveréke alakjában 370 mg (52%) 8-[5-(3-benzil-karbamido)-l-karboxi-pentil-amino]-oktahidro-9-oxo-pirida zo] 1,2- a [ pir idazi η-1 - karbonsavat kapunk (oltalmi körön kívüli vegyület).
Analízis: C23H33N5O6 képletre: számított: C: 58,1, H: 7,0, N: 14,7%;
talált: C: 57,7, H: 6,9, N: 14,5%.
10. példa
A) 2,91 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter, 3,77 g NMolilszulfonil-L-lizin-metilészter, 1,01 g trietil-amin és 20 ml dimetil-formamid elegyét 60 ’Con 18 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A viszszamaradó olajat szilikagélen kromatografálji.k és 19:1 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 3,63 g (69%) oktahidro-8-[l-metoxikarbonil-5-(p-toluol-szulfonamido)-pentil-amino]-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk (2 diasztereomer).
Analízis: C24H35N4O7S képletre: számított: C: 54,95, H: 6,9, N: 10,7%;
talált: C: 54,7, H: 7,0, N: 10,9%.
B) 160 mg nátrium-hidroxid 10 ml vízzel képezett oldatát 1,05 g oktahidro-8-(l-metoxikarbonil-5-(p-toluol-szulfonamido)-pentil-amino]--9-oxo-piridazo[ 1,2-a] piridazin-1-karbonsav-metilészler (2 diasztereomer) és 15 ml metanol oldatához adjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután további 80 mg nátrium-hidroxid és 5 ml víz oldatát adjuk hozzá és az elegyet 1 órán keresztül keverjük. A képződő oldatot 40 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H + -forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 552 mg (56%) 8-(l-karboxi-5-(p-toluol-szulfonamido)-pentil-amino]-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-1-karbonsavat kapunk (2 diasztereomer, oltalmi körön kívüli vegyület).
Analízis: C22H32N4O7S képletre: számított: C: 53,2, H: 6,5, N: 11,3%;
talált: C: 53,4, H: 6.4, N: 11,15%.
példa
A) 1,05 g 8-bróm-oktahidro-9-oxo-piridazo[ 1,2-ajpiridazin-1-karbonsav-metilészter, 1,81 g N-(ó-benziloxiformamido-hexanoil)-L-lizin-etilészter, 0,61 g trietil-amin és 8 ml dimetilformamid elegyét 70 °C-on 18 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilíkagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú diklórmetán/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,21 g (53%) 8-{[5-(6-benziloxiformamido-hexánamido)-l-etoxikarbonil-pentilamino}-oktahidro-9-oxo-piridazo(l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilésztert kapunk (2 diasztereomer).
NMR: óH (CDC13): 1,28 (t, 3H, CH3CH2-),
1.2- 3,4 (m, 31H), 3,74 és 3,76 (két s, diasztereomer -OMe), 4,18 (q, 2H, CH3CH2-), 5,10 (s, 2H, PhCH2), 5,38 (m, 1H), 6,0 (m, 1H, NH),
7.2- 7,4 (m, 5H, Ph).
B) 115 mg nátrium-hidroxid 8 ml vízzel képezett oldatát 900 mg 8-{|5-(6-benziloxiformamido-hexánamido)-1 -etoxikarbonil-pentilj-amino}-oktahidro-9-oxo-piridazo[l,2-a]piridazin-l-karbonsav-metilészter (2 diasztereomer) és 12 ml metanol oldatához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. Ezután további 57 mg nátrium-hidroxid és 4 ml víz oldalát adjuk hozzá és az elegyet 2,5 órán át keverjük. A keletkező oldatot 30 ml Zerolit 225 ioncserélő gyantára (H +-forma) visszük fel és 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. 320 mg (38%) 8- {[5-(6-benziloxiformamido-hexánamido)-l-karboxi-pentil]-amino}-oktahidro-9-oxo-piridazo] 1,2-ajpiridazin- 1-karbonsavat kapunk (2 diasztereomer, oltalmi körön kívüli vegyület), fehér szilárd anyag alakjában.
Analízis: C29H43N5O8 képletre: számított: C: 59,1, H: 7,35, N: 11,9%;
talált: C: 58,1, H: 7,2, N: 11,7%.
12. példa
860 mg 9(S)-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil-aminoJ-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert 1 ml ecetsavban oldunk és az oldathoz 4 ml 45%-os ecetsav hidrogén-b romiot adunk. Az oldatot 20 C-on 1 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk a maradékot dietil-éterrel keverjük és szűrjük. 840 mg 9(S)-|l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] (1,2 jdiazepin- l(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk. Op.: 216 — 218 ’C (etanol és etil-acetát elegyéből).
Analízis: C22H29N3O6 · HBr képletre: számított: C: 51,6, H: 5,9, N: 8,2,
Br: 15,6%;.
talált: C: 51,2, H: 5,9, N: 8,2,
Br: 15,7%.
-9HU 198935 B
A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-(1(S)-ctoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo{l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tervier butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő:
A) 16 g finoman porított L-glutaminsav-7-benzil-észter, 11 g finoman porított ftálsavanhidrid és 20 ml toluol elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 50 ml toluolt adunk hozzá és az elegyet bepároljuk. További 80 ml toluol hozzáadása után az elegyet kristályosodni hagyjuk. Toluolos átkristálosítás után 15 g a(S)-(2-benziloxikarbonil-etil)-l,3-dihidro-l,3-dioxo-2-izoindol-ecetsavat kapunk. Op.: 96-98 °C; [aj2°D = — 50,4’(c= 1, metanol).
B) 56 g e(S)-(2-benziloxikarbonil-etil)-l,3-dioxo-2-izoindol-ecetsavés 500 ml vízmentes -dietil-éter elegyét 40 g foszfor-pentakloriddal szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. További 2 g foszfor-pentaklorid hozzáadása után az elegyet 30 percen át keverjük, az oldhatatlan anyagot szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot toluollal kétszer bepároljuk, majd 262 ml diklór-metánban oldjuk és jeges vízzel lehűtjük. Az elegyhez keverés közben 44 g l-(benziloxi-karbonil)-hexahidro-3-piridazin-karbonsav-tercier butilészter és 262 ml diklór-metán oldatát adjuk, majd azonnal 420 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk be. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk és az emulzió elválásáig részlegesen bepároljuk. A szerves fázist vizes nátrium-dihidrogén-foszfátoldattal, vizes nátrium-karbonát-oldattal és nálrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1040 ml metanolban oldjuk és atmoszférikus nyomáson 7,4 g 10%-os palládium—szén-katalizátor jelenlétében a bidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk és a szűrletet bepároljuk. 61 g nyers gamma(S)-[6(tercier butoxikarbónil)-hexahidro-l-piridazinilkarbonil)-l,3-dioxo-2-izoindolin-vajsavat (2 diasztereomer) kapunk. Etilacetát és dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után 19 g S,Sízomert kapunk, op.: 132—134 °C; [aj25p = — 54,4’ (c — 0,5, metanol). Szilikagélen történő krpmatografálás és dietil-éteres eluálás után kapjuk a 134 — 137 ’C-on olvadó (etilacetát és dietil-éter elegyéből) S,R-izomert; {α]2^53 —6,2’(c= 0,5, n tanol).
C) 2,2 g gamma(S)-|6S-(tercier butoxikarbonil)-hexahidro-l-piridazinil-karbonil]-l,3-dioxo-2-izoindolin-v^jsav és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát 0 ’C-on 1,1 ml N-etil-morfolinnal és 1,1 g foszfor-pentakloriddal keverjük. Egy óra múlva további 0,2 ml N-etil-morfolint és 0,2 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá, majd 5 óra elteltével újabb 0,15 ml N-etil-morfolint és 0,15 g foszfor-pentakloridot adagolunk be. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot 1 n sósavval és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,4 g nyers oktahidro-6,10-dioxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo(1,2-a] [ 1,2]diazepin- l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk. Szilikagélen történő kromatografálással és dietiléteres eluálással végzett tisztítás, majd etilacetát és dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után 182 — 185 ’C-on olvadó terméket kapunk; [a |2°o « - 80,0’ (c « 0,5, metanol).
D) 8,54 g oktahidro-6,10-9(S)-ftálimido-6H-piridazo[l,2-a]{l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert 85 ml etanolban szuszpendálunk és 2 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 ’C-on 2,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 20 ’C-on 1 órán át keverjük 2 n vizes ecetsavban, majd szűrjük. A szűrletet szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. Gumi alakjában 5,9 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo6H- piridazo] 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk.
E) 5,94 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2Jdiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter, 5,42 g etil-2-bróm-4-fenil-butanoát és 2,0 g trietil-amin 65 ml acetonitrillel képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 17 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist egymásután 2 n vizes ecetsavval és vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékból szilikagélen történő kromatografálással és dietiléter/n-hexán eleggyel végzett eluálással 3,1 g 9(S)-[l(R)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminoJoktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (gumi alakjában) és 3,25 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminoJ-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (hexános kezelés után 55 — 58 ’C-on olvadó fehér kristályok alakjában) izolálunk.
Analízis: C26H37N3O6 képletre: számított: C: 64,1, H: 7,7, N: 8,6%;
talált: C: 64,0, H: 7,7, N: 8,5%.
NMR: íH (CDCI3): 300 MHz:
(RSS) vegyület: 7,22 (5H, m), 5,27 (1H, dd, J = 3,5Hz), 4,54 (1H, dt, J = 5,13Hz), 4,1 (2H, m), 3,5 (1H, dd, J - 7,5, 12,5Hz), 3,4 (1H, dt, J = 13,10Hz), 3,1 (1H, t, J= 7,5Hz), 2,7 (2H, t, J =-7,5Hz), 2,66 (1H, eltűnik), 2,44 (2H, m), 2,26 (2H, m), 1,9 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,27 (3H, t,J = 7,5Hz).
(SSS) vegyület: 7,22 (5H, m), 5,28 (1H, dd, J = 3,5Hz), 4,58 (1H, dt, J « 5,13Hz), 4,145 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J=7,5, 12,5Hz), 3,4 (1H, dt, J = 13,10Hz), 3,3 (1H, t, J = 7,5Hz), 2,75 (3H, m), 2,44 (1H, m), 2,26 (2H, m), 1,9 (5H, m), 1,65 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,27 (3H, t, J »7,5Hz).
13. példa
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,4 g 9(S)-[l(R)-etoxikarbonil-3-fenil10
-101
-propil-aminoj-oktaliidro-6, I0-dioxo-6H-piridazoj l,2-a([ 1,2(diazepin- l(S)-karbonsav-tercier butilészlerből kiindulva 4,41 g 9(S)-(l(R)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pÍndazo(l,2-a](l,2Jdiazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk, melyet azután sósavas sóvá alakítunk.
Op.: 201 - 203 °C (etanol és etil-acetát elegyéből).
Analízis: C22H29N3O6 · 1,13 HC1 képletre: számított: C: 55,9, H: 6,4, N: 8,9, Cl:
8,5%, talált: C: 56,1, H: 6,2, N: 8,8, Cl:
8,7%.
14, példa
410 mg 9(S)-[l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazofl,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 3 ml trifluor-ecetsav oldatát 20 ’Con másfél órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A habszerfl maradékot etil-acetátban felvesszük és etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, 330 mg 9(S)-[l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a([l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrokloridot kapunk, 198 — 202 'C-on olvadó fehér szilárd anyag alakjában.
Analízis: C27H31N3O6 · HCI képletre: számított: C: 61,2, H: 6,1, N: 7,9, Cl:
6,7%, talált: C: 60,7, H: 6,1, N: 7,9, Cl:
7,2%.
A kiindulási anyagként felhasznált 9(8)-(1 (S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-aminoJ-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2Jdiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő:
A) 2,97 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a](l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert és 5,34 g 2-oxo-4-fenil-butánsav-etil-észtert 50 ml etanolban oldunk, amely 5 ml ecetsavat tartalmaz. Ezután 4 g porított molekulaszitát adunk hozzá, majd az elegyet 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében, 20 'C-on 4 atm. nyomáson 40 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Olajos maradékot kapunk.
íly módon 1,7 g 9(S)-(l(R)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( l,2-a][l,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butil-észtert és 1,75 g 9(S)-(l(S)-karboxi-3-fenil-propil-aminoJ-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. Mindkét diasztereomert szilikagélen történő kromatografálás után gumiszerű anyag alakjában izoláljuk.
B) 500 mg 9(S)-(l(S)-karboxi-3-fenil-propíl-aminoJ-oktahidro-6,10-dÍoxo-6H -piridazoj 1,2-aJ(l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier ' butil-észtert dietil-éterben oldunk és 20 °C-on dietilétercs fcnil-diazometán-oldatot adunk hozzá. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etilacetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Gumiszerű anyag alakjában 430 mg 9(S)-[l(S)-benziloxí-karbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a](l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk.
15. példa
170 mg 9(S)-(l(S)-benziloxikarbonil-3-fenil-propil-amino(-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a]fl,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metilésztert 5 ml ecetsavban oldunk és 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, 20 °C-on, 17 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és etil-acetátos hidrogén-kloridot adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. 85 mg 9(S)-[1(S)-karboxi-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a](l,2(diazepin-l(S)-karbonsav-metilésztert kapunk (oltalmi körön kívüli vegyület, oltalmi körön kívüli eljárással). A fehér szilárd anyag diffúz olvadáspontot ad.
Analízis: C2üH28N3O6 HCI képletre: számított: C: 55,6, H: 9,3, N: 9,3, Cl:
7,8%, talált: C: 55,7, H: 6,1, N: 9,1, Cl:
7,8%.
16. példa
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 260 mg 9(S)-[l(S)-karbamoil-3-feniIpropil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l)2-a][l,2(diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva 250 mg 9(S)-(l(S)-karbamoÍl-3-fenil-propil-amino(-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot kapunk, 170 — 190 °C-on bomlás közben olvadó (etanol és etil-acetát elegyéből) fehér kristályos anyag alakjában.
Analízis: C20H26N4O5 · HBr képletre: számított: C: 49,7, H: 5,6, N: 11,6, Br:
16,5%, talált: C: 50,2, H: 5,4, N: 11,5, Br:
16,2%.
A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1(S)-karbamoil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10- dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepÍn-l(S)-karbonsav-tercier butil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő:
487 mg 9(S)-[l(S)-ctoxikarboni,-3-fenil-prop11- amino|-oktahidro-6,lO-dioxo-6H-piridazo[l,2-a)|l,2jdiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert metanolban felveszünk és az oldatot ammóniával telítjük. Az elegyet 0 “C-on 15 napon át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélcn kromatografáljuk és 3:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk.
340 mg 9(S)-(l(S)-karbamoil-3-fenil-propiI-aminoJ-uktahidro-6,10-dioxo-6H-pirÍdazo[l,211
-111
-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk, gumiszerű anyag alakjában.
17. példa
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 210 mg 9(S)-[l(S)-etilkarbamoil-3-fenil-propil amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2 a][ l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva 180 mg 9(S)-[l(S)-elilkarbamoil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo( 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsavat állítunk elő. A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 170 ’C felett bomlik.
Analízis: C22H29N4O5 · HBr képletre: számított: C: 51,7, H: 6,1, N: 11,0, Br:
15,6%, talált: C: 51,1, H: 5,9, N: 10,7, Br:
15,6%.
A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1 (S)-etilkarbamoil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1(S)-karbonsav-tercier butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő:
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 487 mg 9(S)-[l(S)-eloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ l,2-a][l ,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva etanolos etil-aminnal történő reagáltatással 260 mg 9(S)-[1 (S)-etilkarbamoil-3-fenil-propil-amino|-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2jdiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk, gumiszerű anyag alakjában.
18. példa
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g 9(S)-[l(R)-etoxikarbonil-4-metil-pentil-amino]oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a][l,2jdiaz.epin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva 0,4 g (38%) 9(S)-[ l(R)-etoxikarbonil-4-metil-penlil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidol állítunk elő. A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 220 — 221 °C-on olvad.
Analízis: Cj9H3iN3O6 · HBr képletre: számított: C: 47,7, H: 6,5, N: 8,8, Br:
16,7%, talált: C: 47,6, H: 6,9, N: 8,8, Br:
17,0%.
A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1(R) -etoxikarbonil-4lmetÍl-pentil-aniinoj-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2Jdiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert a következőképpen állítjuk elő:
A 12E) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,97 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepÍn-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 2,6 g 2-bróm-5-metil•hcxánsav-etilészter reakciójával 1,5 g (33%) 9(S) -(l(R)-ctoxikarbonil-4-metil-pentil-aminoJ-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-al[l,2]diazcpin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert és
1,6 g (35%) 9(S)-[-etoxikarbonil-4-metÍl-pentiU -amino]oklahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a]| l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert állítunk elő, halványsárga olaj alakjában.
Analízis: C23H39N3O6 képletre: számítolt: C: 60,9, H: 8,7, N:
9,3%, talált:
(RSS vegyület): C: 60,8, H: 8,6, N:
9,0%, (SSS vegyület): C: 61,05, H: 8,8, N:
9,1%.
19. példa
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-4-metil-pentil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo|l,2-a][l,2|diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva 0,74 g (70%) 9(S)-[1(S)-etoxikarbonil-4-metil-pentil-amino]-oktahidro6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2Jdiazepin-l(S) karbonsav-hidrobromidot állítunk elő. A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után 209 — 210 ’C-on olvad.
Analízis: C(9H31N3O6 · HBr képletre: számítolt: C: 47,7, H: 6,5, N: 8,8, Br:
16,7%, talált: C: 47,6, H: 6,6, N: 8,6, Br:
16,8%.
20. példa
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,28 g 9(S)-[3-(4-kIór-fenil)-l(S)-etoxikarbonil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav tercier butilészterből kiindulva 0,78 g (57%) 9(S)-[3-(4-klór fenil)-1 (S)-eloxikarbonil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat állítunk elő. A fehér kristályok 224-225 °C-on olvadnak (etanol és etil-acetát elegyéből).
Analízis: C22H28CIN3Oft képletre: számított: C: 48,3, H: 6,35, N: 7,7%, talált: C: 48,2, H: 5,3, N: 7,7%.
A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[3-(4-klór-fcnil)-l(S)-eloxikarbonil)-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier-bulil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
4,45 g 9(S)-ainino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a|[l,2]diazepin-1(S)-karbonsav-tercier butilészter, 7,21 g 2-oxo-4-(4-klór-fenil)-vajsav-elilészter, 200 ml tetrahidrofurán és 15 g porított 4A molekulaszita elegyét 20 ’C-on 17 órán át keverjük. Ezután ötször 1,5 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá órás időközökben, és a keverést 2 órán át folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és vizes nálrium-karbonát-oldal között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A
-12HU 198935 Β maradékot szilikagélen kromatografáljuk és dietil-éter/n-hexán eleggyel eluáljuk,
2,13 g (27%) 9(S)-]3-(4-klór-fenil)-l(R)-etoxikarbonil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a](l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (dietil-éter és n- hexán elegyéből történő átkristályosítás után 82-83 ’C-on olvadó fehér kristályok) és 1,49 g (19%) 9(S)-[3-(4-klór-fenil)-l(S)-etoxikarbonil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a](l,2Jdiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (dietil-éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 86—88 ’C-on olvadó fehér kristályok) kapunk.
Analízis: C26H36C1N3O6 képletre; számított: C: 59,8, H: 6,95, N:
8,05%, talált:
(RSS vegyület): C: 59,9, H: 7,1, N:
8,0%, (SSS vegyület): C: 59,7, H: 6,9, N:
8,0%.
21. példa
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,71 g 9(S)-[l(S)-etoxikarboni,-3-(4-metoxi-fenil)-propil-aminoj-oktahidro-6,10-dioxo- jq -6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva 0,49 g (66%) 9(S)-Jl(S)-etoxikarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1-karbonsav-hidrobro- 35 midot állítunk elő. A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 123 —127 °C-on olvad.
Analízis: C23H31N3O7 · HBr képletre: számított: C: 50,55, H: 5,9, N: 7,7, Br: .n
15,35%, 40 talált: ’ C: 50,4, H. 5,8, N: 7,7, Br:
15,4%.
A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1(S)- .
-etoxikarboxil-3-(4-metoxi-fenil)-propil-amino]- 4 -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a]]l,2]diazepin- l(S)-karbonsav-tercier-butilésztert a következőképpen állítjuk elő:
A 20. példában ismertetett eljárással analóg módon, 4,45 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo- 50 -6H-piridazo[l,2-a][ l,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butilészter és 5,66 g 4-(4-metoxi-fenU)-2-oxo-vajsav-etilészter reakciójával 1,21 g (16%) 9(S)-[l(R)-etoxikarbonil-3-(4-metoxi>fenil)-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H- $5 -piridazo] 1,2-a] (l,2]diazepin-l(S)-karbonsavtercier butilészter (dietil-éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 73 — 74 °C-on olvadó fehér kristályok) és 0,81 g (10%) 9(S)-]l(S)-etoxi-karbonil-3-(4-metoxi-fenil)-propil- 60 -amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-pirÍdazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (dietil-éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 100—101,5 ’C-on olvadó fehér tűk) állítunk elő. 65
Analízis: C27H39N3O7 képletre:
| számított: | C: 62,65, H: 7,6, N: |
| 8,1%, | |
| talált: | |
| (RSS vegyület): | C:62,5, H: 7,5, N: |
| 8,15%, | |
| (SSS vegyület): | C: 62,5, H: 7,5, N: |
| 8,1%, |
22, példa
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,36 g 9(S)-[3-(4-bifenilil-l(S)-etoxikarbonil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-aJ[l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva 0,63 g (45%) 9(S)-[3-(4-bifenilÍl)-l(S)-etoxikarbonil-propil-amÍnoJ-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] j 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot állítunk elő, higroszkópos fehér szilárd anyag alakjában.
Analízis: C2gH33N3O6 · HBr képletre: számított: C: 57,15, H: 5,8, N: 7,1%, talált: C: 57,4, H: 6,0, N: 7,1%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
A 20. példában ismertetett eljárással analóg módon, 4,45 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 8,46 g 4-bifenilil-2-oxo-vajsav-etilészter reakciója útján 1,983 g (22%) 9(S)-[3-(4-bifenilil)-l(R)-etoxikarbonil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a]]l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (dietil-éteres átkristályosítás után 136 —139 °C-on olvadó fehér kristályok) és 1,56 g (18%) 9(S)-[3-(4-bifenilil)-l(S)-etoxikarbonil-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (dietil-éteres átkristályosítás után 101 —103 ’C-on olvadó fehér kristályok) állítunk elő.
Analízis: C32H4iN3O6 képletre:
számított:
7,45%, talált:
(RSS vegyület): 7,5%, (SSS vegyület). 7,4%.
C: 68,2, Η: 7,3, N:
C: 67,9, H: 7,2, N: C: 68,2, H: 7,2, N;
23. példa
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,9 g 9(S)-(l(R)-eloxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dÍoxo-6H-pÍridazo] 1,2-a j|l,2)diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva 1,36 g (69%) 9(S)-]l(R)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrobromidot állítunk elő A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 207 — 208 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
1,78 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo] 1,2-a] [ 1,2 Jdiazepin-1 (S)-karbonsav13
-131
-tercier butilésztert és 0,9 ml trietil-amint 40 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 2,62 g 2(RS)-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-6-ftálimido-hexánsav-etil-észtert adunk és a reakcióelegyel 20 ’C-on 90 percen át keverjük. Az oldatot bepároljuk és a visszamaradó olajat etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot rövid szilikagéloszlopon átszűrjük. 1,62 g (46%) 9(S)-[l(R)-eloxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-(S)-karbonsav-tercier butilésztert és 1,58 g (45%) 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a]{ l,2]diazepin-l (S)-karbonsav-tercier butilésztert állítunk elő. Mindkét anyag halványsárga olajat képez.
Analízis: C30H40N4O8 képletre: számított: C: 61,6, H: 6,9, N:
9,6%, talált:
(RSS vegyület): C: 61,7, H: 6,8, N:
9,6%, (SSS vegyület): C: 61,5, H: 6,8, N:
9,6%.
24, példa
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon, 1,79 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazoj 1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészterből kiindulva 1,36 g (74%) -9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazofl,2-a][l,2jdiazepín-l(S)-karbonsav-hidrobromidot állítunk elő. A fehér szilárd anyag etanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 227 — 229 C-on olvad.
Analízis: C26H32N408 képletre: számított: C: 50,9, H: 5,4, N: 9,1, Br:
13,7%, talált: C: 50,8, H: 5,3, N: 8,9, Br:
13,7%.
25. példa
0,15 g 8(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminoj-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pÍrazolo[l,2-aj|l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter és 0,3 ml ecetsav oldatát 1,3 ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldattal szobahőmérsékleten félórán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és az olajos szilárd maradékot dietil-éterrel elkeverjük. 0,11 g (65%) 8(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propilaminoJ-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H- pi razoloj 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-hidrob rom időt kapunk. A halvány cserszínű szilárd anyag.207 — 210 ’C-on olvad.
Analízis: CzjHjvNjC^ · HBr képletre: számított: G: 50,6, H: 5,7, N: 8,4, Br:
16,0%, talált: C: 50,3, H: 5,6, N: 8,4, Br:
15,9%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
A) 17,2 g akrilsav-tercier butilészterhez addig adunk dietil-éteres diazometán-oldatot, míg a sárga szín a hozzáadás után 2 percig megmarad. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó olajat 300 ml etanolban oldjuk és a kapott oldatot 10%-os palládium-szén-kalalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletct bepároljuk. A visszamaradó olajat 260 ntl etil-acetátban oldjuk, majd 24 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 260 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet keverés közben 0 ’C-ra hűljük és 18,76 g klór-hangyasavbezilészter 50 ml etil-acetáttal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A szerves réteget egy óra múlva elválasztjuk, 2 n sósavval és nátrium-klorid-oldaltal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 1:2 arányú etilacetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Fehér, 55 — 57 ’C-on olvadó (dietiléter és nhexán elegyéből) szilárd anyag alakjában 10,81 g (25%) l-benzil-3-(tercier butil)-1,3-piridazolidin-dikarboxilátot kapunk.
B) 22,02 g a(S)-(2-benziloxikarbonil-etil)-l,3-dihidro-l,3-dioxo-2-izoindol-ecetsav (a 12A) példa szerint előállított vegyület) és 210 ml vízmentes dietil-éter oldatát 15,01 g foszfor-pentakloriddal 2,5 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot toluolban kétszer felvesszük és mindkét ízben bepároljuk. A maradékot 110 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 0 ’C-ra hűtjük. Az oldathoz 0 ’C-on keverés közben 15,3 g J -benzil-3-(tercier butil)- 1,3-pirazolidin-dikarboxilát és 110 ml diklór-metán oldalát adjuk. Ezután 170 ml telített vizes nálrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és az elegyel szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A szerves oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 25,62 g (78%) 1-benziloxikarbonil-2-(4-benziloxikarbonil-2-ftálimido-butiril)-3-pirazolidin-karbonsav-tercier butilésztert kapunk (2 diasztereomer).
C) 24,97 g l-benziloxikarbonil-2-(4-benziloxikarbonil-2-ftálimido-butiril)-3-pirazoIidin-karbonsav-tercier butilészter és 250 ml metanol oldatát 2 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. Gumiszerű maradék alakjában 16 g 2-(4-karboxi-2ftálimido-butiril)-3-pirazolidin-karbonsav-tercier butilésztert kapunk. Kitermelés 98% (2 diasztereomer).
D) 3,45 g 2-(4-karboxi-2-ftálimido-butiril)-3-pirazolidi9n-karbonsav-tercier butilészter és 0,92 g N-etil-morfolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát 0 ’C-ra hűljük és 1,66 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Újabb 1 óra elteltével további 0,92 g N-etil-morfolint és 1,66 g foszfor-pentakloridot, majd további 1 óra
-141 múlva ismét 0,92 g N-etil-morfolint adagolunk be. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. Dietil-éteres eluálással előbb fehér hab alakjában 1,1 g (33%) 2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-8(S)-ftálimido-lH,5H-pirazolo[l,2~ -aj[l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert, majd 180-181 °C-on olvadó (etil-acetát és nhexán elegyéből), fehér szilárd anyag alakjában 0,52 g (15%) 2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-8(S)-ftálimido-lH,5H-pirazolo[l,2-a][l,2)díazepin-l(R)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk.
E) 2,48 g 2,3,6,7,8,9-hexabidro-5,9 dioxo-8(S)-ftálimido-1 H,5H-pirazolo( l,2-a]{l,2Jdiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert szobahőmérsékleten 80 ml etanolban 0,3 g hidrazin-hidráttal félórán át keverünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. Ezután 90 ml 2 n ecetsavat adunk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Gumiszerű anyag alakjában 1,58 g (93%) 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahiro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo{l,2-a|[l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk.
F) 1,15 g 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo[l,2-a ](1,2]diazepin-1(S)-karbonsav-tercier butilészter és 3,10 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter 50 ml etanollal képezett oldatát 1,0 g 10%-os palládium-szén-katalizátor és molekulaszita jelenlétében 4 atm. nyomáson 48 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Előbb 0,18 g 8(S)-fl(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propÍl-amino]-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo[l,2-aJ(l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (halványsárga olaj), majd 0,19g8(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-aminoJ-2,3,6,7,8,9-hexahidro-5,9-dioxo-lH,5H-pirazolo[l,2-aj[l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (halványsárga olaj) nyerünk.
NMR: íH (CDC13): (RSS) vegyület: 1,26 (t, 3H, CH3CH2), 1,46 (s, 9H, tBu), 1,8-2,6 (m, 7H), 2,39 (dd, 1Η), 2,72 (t, 2H, PhCHr), 3„l7 (m, 1H), 3,19 (t, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H), 4,14 (m, 2h„ 4,20 (m, 1H), 4,76 (dd, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H, Pb). (SSS) vegyület: 1,26 (t, 3H, CH3CH2), 1,45 (s, 9H, tBu), 1,7-2,7 (m, 7H), 2,40 (dd, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,35 (t, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,76 (dd, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H, Ph).
26. példa
1,35 g 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-feníl-propil-amino|-oktahidroj10-oxo-6H-piridazo|l,2-aJ(l,2Jdiazepin-l(S)-karbonsav-benzilésztert 20 ml etanolban oldunk és az oldatot atmoszférikus nyomáson, 50 mg 10%-os palládium-szén-katalízátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 1,02 g 9(S)[l(S)-eloxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-pindazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk (oltalmi körön kívüli eljárás).
Az előző bekezdés szerint nyert olajat 10 ml etil-acetátban oldjuk és 2 ml 2,5 n etil-acetátos hidrogén-kloridot adunk hozzá. Ezután 100 ml dietil-étert adagolunk be és az elegyet 1 órán át keverjük. A szilárd anyagot szűrjük. Higroszkópos szilárd anyag alakjában 0,72 g 9(S)-[l(S)-ctoxikarbonil-3-renil-propil-aminoJ-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-aj| l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-hidrokloridol kapunk; = —69,1’ (c= Ι,νίζ).
Analízis: C22H31N3Oj · HC1 képletre: számított: C: 58,2, H: 7,1, N: 9,3%, talált: C: 58,2, H: 7,3, N: 9,3%.
A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-[1(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo| 1,2-a]| 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzil-észtert a következőképpen állítjuk elő:
A) 2 g o(S)-(3-bróm-propil)-l,3-dioxo-2-izoíndolin-ecetsav 15 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát 1,34 g foszfor-pentakloriddal szobahőmérsékleten másfél órán át forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot toluollal kétszer újra bepároljuk, majd 25 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz keverés közben 1,64 g 1benziIoxikarbonil-hexahidro-3-piridazin-karbonsav-tercier butilésztert, majd 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú toluol-acetonitril-eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 2,4 g (75%) l-benzil-3-(tercier-butil)-2-(5-bróm-2-ftálimido-valeril)-l,3-piridaztn-dikarboxilátot kapunk (2 diasztereomer).
B) 2,37 g l-benzil-3-(tercier butil)-2-(5-bróm-2-ftálimido-valeriI)-l,3-pindazin-dikarboxilátot (2 diasztereomer) 25 ml etanolban oldunk és az oldatot atmoszférikus nyomáson 50 mg 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében, a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában 1,79 g (96%) 2-(5-bróm-2-ftálimido-valeril)-3-pÍridazin-karbonsav-tercier butilésztert (2 diasztereomer) kapunk.
C) 2-(5-bróm-2-ftálimido-valeril)-3-piridazin-karbonsav-tercier butilésztert (2 diasztereomer) 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oklatot 80 °C-on 60 órán át keveijük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással és 4:1 arányú toluol-ecctsav-elegygyel végzett eluálással tisztítjuk. 3,6 g (33%) ok15
-15HU 198935 Β tahidro-10-oxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo(l,2-al(l,2Jdiazcpin-l(S)-karbonsavat (etil-acetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosftás után 256—258 °C-on olvadó fehér kristályok) és 1,4 g (13%) oktahidro-10-oxo-9(S)-ftálimido-6H-pir idazof 1,2-a] [ l,2]diazepin-1 (R)-karbonsavat (etil-acetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosftás után 241 — 244 °C-on olvadó fehér kristályok) kapunk.
D) 3,57 g oktahidro-10-oxo-9(S)-ftálimido-6H-piridazo(l,2-aJ[l,2Jdiazepin-l(S)-karbonsavat 25 ml 0,4 mólos etanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és 0,5 g hidrazin-hidrát 25 ml etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 80 ml 2 n ecetsavat adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 3 órár át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 40 g Duolite C225 ioncserélő gyantát (H +-forma) tartalmazó oszlopra visszük fel és az oszlopot 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után fehér szilárd anyag alakjában 1,7 g (75%) 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat kapunk. A termék vízacetonitrií-elegyből történő kristályosítás után 247—249 °C-on olvad (bomlás); [»12<1d = -121,9’(c= 0,675, víz).
E) 1,6 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo(l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav és 5 ml metanol oldatához addig adunk dietil-éteres fenil-diazomelán-oldatot, míg a kiindulási anyag elfogy. Az oldószert lehasítjuk és a maradékot diklór-metán és 2 n sósav között megosztjuk. A vizes oldatot kálium-karbonáttal meglúgositjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 1,36 g nyers 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazofl,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-benzilésztert kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható a további reakciókhoz.
F) 1,27 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavbenzilészter, 1,36 g 2(R)-(trifluormetán-szulfoniloxi)-4-fenil-vajsav-etilészter, 0,4 g trietil-amin és 10 ml acetonitril elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással és 1:1 arányú etilacetát/n-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 1,55 g 9(S)-[1(SD)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-pindazo[l,2-a](l,2fdiazepin-l(S)-karbonsav-benzilésztert kapunk.
Analízis: C29H37N3O5 képletre: számított: C: 68,6, H: 7,35, N: 8,3%, talált: C: 68,8, H: 7,3, N: 8,2%.
27. példa
9(S)-[5-(benziloxi-formamido)-l(S)-etoxikarbonil-pentil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H5 -piridazo[l,2-a][l,2jdiazepin-l(S)-karbonsavtercier butilésztert trifluor-ecetsawal reagáltatunk és ily módon 9(S)-[5-(benziloxi-formamído)-l(S)-etoxikarbonil-pentiI-amino]-oktahidro·; -6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a]fl,2]dÍazepin-l(S) karbonsavat állítunk elő (oltalmi körön kívüli vegyüld).
Analízis: C2(,H36N4Og HC1 képletre: számított: C: 54,9, H: 6,55, N: 9,85%, 15 talált: C: 55,1, H: 6,3, N: 9,8%.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
A 12E) példában ismertetett eljárással analóg módon, 1,10 g 9(S)-amino-oktahidro-6,10-dioxo2o -6Hpiridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilészter, 1,40 g 2-bróm-6-(benziloxi-formamido)-hexánsav-stilészter és 0,37 g trietil-amin reakciójával 0,4 g 9(S)-[5-(benziloxi-formamido)-l(R)-etoxikarbonil-pentil-amino]25 -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo{l,2-a][l,2jdiazepin-l(S)-karbonsav-tercier butilésztert (halványsárga olaj) és 0,33 g 9(S)-[5-(benziIoxiformamido)-l(S)-etoxikarbonil-pentil-aminojoktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-aj[l,2f3Q diazepin-l(S)-karbonsav-tercíer butilésztert (halványsárga olaj) állítunk elő.
Analízis: C/joH^N^Og képletre:
| számított: | C: 61,2, H: 7,5, N: |
| 9,5%, talált: | |
| (RSS vegyület): 9,4%, | C: 60,95, H: 7,4, N: |
| (SSS vegyület): 9,3%. | C: 61,2, H: 7,4, N: |
Az alábbi példákban az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be:
28. példa 45
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
| Komponens | Mennyiség |
| (I) általános képletű | mg/tabletta |
| hatóanyag | 10,0 |
| Laktóz | 125,0 |
| Kukor icake ményítő | 75,0 |
| Talkum | 4,0 |
| Magnézium-sztearát | 1,0 |
| Összsúly: | 215,0 |
29,példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készí65 tünk:
-161
Komponens (I) általános képletű hatóanyag
Laktóz
Kukoricakeményítő
Talkum összsúly:
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek (mely képletbenB jelentése metilén- vagy etiléncsoport;R' jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport; ftálimido-(3 —7 szénatomos alkil)-csoport; vagy a fenil-gyűrűn adott esetben halogénatommal, fenilesoporttal vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l —5 szénatomos alkib-csoport;R2 jelentése karboxil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport vagy valamely (ii) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom és R7 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;R3 jelentése karboxilesoport;R4 és R5 jelenté se külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek és n értéke 1 vagy 2) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyűletet (mely képletben B, R1, R4, R5 és n jelentése a fent megadott; R21 jelentése R2 jelentésével azonos és R31 jelentése karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R21 és R31 közül legalább az egyik kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot képvisel) savval vagy bázissal kezelünk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyűletet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk.(Elsőbbség: 1983. 02. 28.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R2 helyén karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbsége: 1982.05.12.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 9-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a](l,2]diazepin-l-karbonsav előállítására, azza/ jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982.05. 12.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(l-benziloxíkarbonil-3-fenil-propil-amÍno)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo(l,2-a][l,2]diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.02. 28.)
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(l-karbamoil-3-fcnil-propil-amino)-oktahidro-6,10-dioxp-6H-piridazo(l,2-a][l,2]diazepin-l-karbonsav előállítása, azzal jellemezve, hogy a megfelelőMennyiség mg/kapszula25,0150,020,05,0200,0 kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1983. 02. 28.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(l-etilkarbamoil-3-fenilpropil-amino)-oktahidro-6,10-dioxo-OH-piridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l-karbonsav előállílására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 02. 28.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(3-(4-klór fenil)-l eloxikarbonil-propil-aminoj-oktahidro-6,1O-dioxo-óH- piridazo[l,2-a][l ,2]diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1983. 02. 28.)
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-[l-etoxikarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-propil-amino]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-1-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1983. 02. 28.)
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-[3-(4-bifenilil)-l-etoxikarbonil-propil-amino]-oktahidro-6,W-dioxo-6H-piridazo[l,2-a](l,2]diazepin-l-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 02. 28.)
- 10 Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(l-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentil-amino)-oktahidro-6,10 dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l-karbonsav-előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 02. 28.)
- 11 Az 1 —10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az összes szénatomon (S)-konfigurációt mutató (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk vagy a keletkező diasztereomer-keveréket szétválasztjuk.(Elsőbbség: 1983. 02. 28.)
- 12 Eljárás gyógyászati készítmények — különösen anlihipertenzív hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletet (mely képletben Rl, R2, R3, R4, R5, B és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot inért, nem toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal és kívánt esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes, az (I) általános képletű vegyüietekkel szinergetikus hatást nem mutató további vegyülettel összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható formára hozzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8213850 | 1982-05-12 | ||
| GB08305505A GB2128984B (en) | 1982-05-12 | 1983-02-28 | Diaza-bicyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU198935B true HU198935B (en) | 1989-12-28 |
Family
ID=26282820
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831589A HU195965B (en) | 1982-05-12 | 1983-05-09 | Process for producing bicyclic diaza compounds and therapeutic preparations containing same |
| HU875410A HU198935B (en) | 1982-05-12 | 1983-05-09 | Process for producing bicyclic diaza compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU875409A HU199842B (en) | 1982-05-12 | 1983-05-09 | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831589A HU195965B (en) | 1982-05-12 | 1983-05-09 | Process for producing bicyclic diaza compounds and therapeutic preparations containing same |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875409A HU199842B (en) | 1982-05-12 | 1983-05-09 | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4512924A (hu) |
| EP (1) | EP0094095B1 (hu) |
| KR (1) | KR890002106B1 (hu) |
| AR (1) | AR240940A1 (hu) |
| AU (1) | AU567873B2 (hu) |
| BG (1) | BG61123B2 (hu) |
| CA (1) | CA1234568A (hu) |
| CS (2) | CS249128B2 (hu) |
| CU (1) | CU21532A3 (hu) |
| DE (2) | DE3381884D1 (hu) |
| DK (1) | DK160612C (hu) |
| DO (1) | DOP1983004163A (hu) |
| DZ (1) | DZ540A1 (hu) |
| ES (6) | ES522291A0 (hu) |
| FI (1) | FI77244C (hu) |
| FR (1) | FR2531956B1 (hu) |
| GB (1) | GB2128984B (hu) |
| GR (1) | GR77462B (hu) |
| HK (1) | HK91692A (hu) |
| HU (3) | HU195965B (hu) |
| IE (1) | IE56480B1 (hu) |
| IL (1) | IL68620A (hu) |
| IT (1) | IT1212738B (hu) |
| LU (2) | LU84803A1 (hu) |
| MC (1) | MC1515A1 (hu) |
| MY (1) | MY102889A (hu) |
| NL (2) | NL8301640A (hu) |
| NO (1) | NO160368C (hu) |
| PT (1) | PT76681B (hu) |
| SE (1) | SE461792B (hu) |
| SG (1) | SG81192G (hu) |
| ZW (1) | ZW9883A1 (hu) |
Families Citing this family (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| NZ204130A (en) * | 1982-05-12 | 1986-03-14 | Hoffmann La Roche | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
| IL78634A0 (en) * | 1985-04-30 | 1986-08-31 | Lilly Co Eli | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
| US4902707A (en) * | 1985-04-30 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Bicyclic pyrazolidinones, compositions and use |
| US4940718A (en) * | 1985-04-30 | 1990-07-10 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones, pharmaceutical compositions and use |
| US4826992A (en) * | 1985-04-30 | 1989-05-02 | Eli Lilly And Company | 2,3-(Dihydro) bicyclic pyrazolidinones |
| ZW11586A1 (en) * | 1985-07-01 | 1987-12-30 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
| US4832763A (en) * | 1985-10-15 | 1989-05-23 | Westinghouse Electric Corp. | Method of stress-relief annealing a magnetic core containing amorphous material |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| GB8629875D0 (en) * | 1986-12-15 | 1987-01-28 | Hoffmann La Roche | Pyridazodiazepine derivatives |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| US4956490A (en) * | 1989-03-09 | 1990-09-11 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing benzylpyruvic acids and esters |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| DE3917255A1 (de) * | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Schopf Masch | Verfahren und vorrichtung zum aufnehmen eines flugzeugbugfahrwerks durch einen flugzeugschlepper |
| US5011938A (en) * | 1989-10-02 | 1991-04-30 | Eli Lilly And Company | 7-substituted bicyclic pyrazolidinones |
| CA2069112A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-22 | Bernard R. Neustadt | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| DE59107840D1 (de) * | 1990-11-21 | 1996-06-27 | Ciba Geigy Ag | Silylierte Acylphosphinoxide |
| US5208230A (en) * | 1990-12-21 | 1993-05-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE |
| WO1992016510A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-10-01 | Ciba-Geigy Ag | Novel herbicidally, acaricidally and insecticidally active compounds |
| TW216770B (hu) * | 1991-07-23 | 1993-12-01 | Hoffmann La Roche | |
| CA2078759C (en) * | 1991-09-27 | 2003-09-16 | Alan M. Warshawsky | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5455242A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5457196A (en) * | 1991-09-27 | 1995-10-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
| JPH06107661A (ja) * | 1991-10-24 | 1994-04-19 | Upjohn Co:The | イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US5442062A (en) * | 1991-10-24 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| KR100281450B1 (ko) * | 1992-05-15 | 2001-02-01 | 슈테펜 엘. 네스비트 | 엔케팔리나제 및 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 유용한 신규 메르캅토아세틸아미도 피리다조[1,2]피리다진, 피라졸로[1,2]피리다진, 피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀 및 피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀 유도체 |
| ATE203242T1 (de) * | 1992-05-18 | 2001-08-15 | Hoffmann La Roche | Asymmetrische hydrierung |
| US5238932A (en) * | 1992-05-20 | 1993-08-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase |
| DK0669936T3 (da) * | 1992-10-30 | 2001-02-05 | Merrell Pharma Inc | Mercaptoacetylamidsubstitueret bicyklisk lactam til anvendelse som enkephalinase- og ACE-inhibitorer |
| JPH072859A (ja) * | 1993-01-28 | 1995-01-06 | Upjohn Co:The | ピラゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US5476395A (en) * | 1993-03-01 | 1995-12-19 | Methode Electronics, Inc. | Planar fuse panel |
| US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
| ATE198551T1 (de) * | 1993-07-15 | 2001-01-15 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische kombination, die einen hemmer des renin-angiotensin-systems und einen endothelin- antagonisten enthält |
| HUT74385A (en) * | 1994-02-14 | 1996-12-30 | Merrell Pharma Inc | Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo[c]azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| WO1995021839A1 (en) * | 1994-02-14 | 1995-08-17 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
| US5530013A (en) * | 1994-02-14 | 1996-06-25 | American Home Products Corporation | Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement |
| DE69524064T2 (de) * | 1994-02-14 | 2002-07-11 | Merrell Pharma Inc | Indan-2-mercaptoacetylamid disulfidderivate als enkephalinase inhibitoren |
| JP3561753B2 (ja) * | 1994-02-14 | 2004-09-02 | メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な、新規な２−置換インダン−２−メルカプトアセチルアミドジスルフィド誘導体類 |
| US5484783A (en) * | 1994-03-24 | 1996-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives |
| DK0751783T3 (da) * | 1994-03-24 | 2000-06-26 | Merrell Pharma Inc | Hypokolesterolæmisk, antiatherosklerotisk og hypotriglyceridæmisk anvendelse af aminoacetylmercaptoderivater |
| NZ282565A (en) * | 1994-03-24 | 1999-11-29 | Merrell Pharma Inc | Condensed mercaptoacetylamidedisulphidebenzazepines used in treating elevated cholesterol levels, atherosclerosis, and hypotriglyceridemia |
| US5756466A (en) | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| AU2003200034B2 (en) * | 1998-04-27 | 2006-07-20 | Aventis Pharma S.A. | New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds |
| FR2777888B1 (fr) | 1998-04-27 | 2004-07-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments |
| FR2777889B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-07-09 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs |
| US6703500B2 (en) | 1998-08-19 | 2004-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors |
| US6177565B1 (en) * | 1998-08-19 | 2001-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesizing piperazic acid |
| US6559304B1 (en) * | 1998-08-19 | 2003-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for synthesizing caspase inhibitors |
| FR2788276B1 (fr) * | 1999-01-12 | 2001-02-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice) |
| AU3885901A (en) * | 1999-09-21 | 2001-04-24 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders |
| US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
| AU3084802A (en) | 2000-12-14 | 2002-06-24 | Brigham & Womens Hospital | Inflammatory markers as tools in the detection and prevention of diabetes mellitus and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of diabetes |
| GB0119305D0 (en) | 2001-04-12 | 2001-10-03 | Aventis Pharma Gmbh | Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use |
| ES2375181T3 (es) | 2002-05-09 | 2012-02-27 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 1l 1rl-1 como un marcador de enfermedades cardiovasculares. |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| CA2510319A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Thomas J. Smith | High pressure compaction for pharmaceutical formulations |
| WO2004078761A1 (en) * | 2003-03-06 | 2004-09-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Enantiomerically pure cilazapril,process for preparation |
| WO2005003134A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-13 | Hetero Drugs Limited | A novel process for the preparation of cilazapril |
| EP3081214A3 (en) | 2003-08-29 | 2016-11-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inhibitors of cellular necrosis |
| ATE546734T1 (de) | 2003-12-05 | 2012-03-15 | Cleveland Clinic Foundation | Risikomarker für eine herzkreislaufkrankheit |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| WO2005122682A2 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of esters of piperazic acid |
| WO2006042192A2 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-20 | The Brigham And Womens's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| EP1846380A4 (en) * | 2005-01-21 | 2010-02-17 | Nicox Sa | HETEROCYCLIC NITROGEN MONOXIDE DONOR COMPOSITIONS CONTAINING CARDIOVASCULAR COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME |
| EP1848424B1 (en) * | 2005-01-31 | 2017-04-05 | Mylan Laboratories, Inc | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
| AP2896A (en) | 2005-05-31 | 2014-05-31 | Mylan Lab Inc | Compositions comprising nebivolol |
| US8119358B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| DE602006000402T8 (de) | 2006-06-02 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabile Zubereitung enthaltend eine feuchtigkeitsempfindliche aktive Substanz und Verfahren zur Herstellung der Zubereitung. |
| US20070281000A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-06 | Michael Fox | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof |
| EP2030025A2 (en) | 2006-06-07 | 2009-03-04 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| US20080008751A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-01-10 | Michael Fox | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof |
| ES2434215T3 (es) | 2007-04-18 | 2013-12-16 | Tethys Bioscience, Inc. | Biomarcadores relacionados con la diabetes y métodos de uso de los mismos |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| GB2462022B (en) | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods thereof |
| EP2221299A3 (en) | 2009-02-11 | 2010-11-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of cilazapril intermediates |
| CN103037829A (zh) | 2010-02-01 | 2013-04-10 | 儿童医院 | 用于治疗和预防再狭窄的远程缺血调节 |
| CA2795053A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| CA2800520A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
| WO2012049646A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an intermediate of cilazapril |
| EP2537534B1 (en) | 2011-06-22 | 2014-12-17 | Hexal AG | Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use. |
| US8748110B2 (en) | 2011-07-18 | 2014-06-10 | Critical Care Diagnostics, Inc. | Methods of treating cardiovascular diseases and predicting the efficacy of exercise therapy |
| CA2873214C (en) | 2012-05-11 | 2021-02-16 | Reset Therapeutics, Inc. | Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators |
| AU2013296803B2 (en) | 2012-08-01 | 2018-03-08 | Eric Ostertag | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
| US9725452B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-08 | Presidents And Fellows Of Harvard College | Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors |
| CN110575445B (zh) | 2013-03-21 | 2023-08-18 | 优普顺药物公司美国分部 | 可注射的持续释放组合物及其用于治疗关节炎症及相关疼痛的方法 |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| ES2672993T3 (es) | 2015-10-27 | 2018-06-19 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones de liberación sostenida de anestésicos locales |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL60617A0 (en) * | 1979-07-23 | 1980-09-16 | Sparamedica Ag | Triazolopyridazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0025941B1 (de) * | 1979-09-19 | 1983-05-04 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyridazopyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend solche Pyridazopyridazinderivate |
| EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3169261D1 (en) * | 1980-09-10 | 1985-04-18 | Beecham Group Plc | Aryl diazabicyclyl amides, a process for their preparation and use |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
-
1983
- 1983-02-28 GB GB08305505A patent/GB2128984B/en not_active Expired
- 1983-04-29 CA CA000427095A patent/CA1234568A/en not_active Expired
- 1983-04-29 ZW ZW98/83A patent/ZW9883A1/xx unknown
- 1983-05-02 DK DK194783A patent/DK160612C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-05-06 IL IL68620A patent/IL68620A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 CU CU8335899A patent/CU21532A3/xx unknown
- 1983-05-09 HU HU831589A patent/HU195965B/hu unknown
- 1983-05-09 HU HU875410A patent/HU198935B/hu unknown
- 1983-05-09 HU HU875409A patent/HU199842B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-05-09 IT IT8321000A patent/IT1212738B/it active
- 1983-05-09 NL NL8301640A patent/NL8301640A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-05-09 AU AU14364/83A patent/AU567873B2/en not_active Expired
- 1983-05-10 FR FR8307785A patent/FR2531956B1/fr not_active Expired
- 1983-05-10 DZ DZ836846A patent/DZ540A1/fr active
- 1983-05-10 MC MC821633A patent/MC1515A1/xx unknown
- 1983-05-11 KR KR1019830002033A patent/KR890002106B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 LU LU84803A patent/LU84803A1/de unknown
- 1983-05-11 SE SE8302716A patent/SE461792B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 IE IE1084/83A patent/IE56480B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 ES ES522291A patent/ES522291A0/es active Granted
- 1983-05-11 EP EP83104668A patent/EP0094095B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 AR AR292991A patent/AR240940A1/es active
- 1983-05-11 DE DE8383104668T patent/DE3381884D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-11 NO NO831675A patent/NO160368C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 CS CS833303A patent/CS249128B2/cs unknown
- 1983-05-11 DE DE19833317290 patent/DE3317290A1/de not_active Ceased
- 1983-05-12 US US06/493,876 patent/US4512924A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-05-12 FI FI831661A patent/FI77244C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-05-12 GR GR71331A patent/GR77462B/el unknown
- 1983-05-12 DO DO1983004163A patent/DOP1983004163A/es unknown
- 1983-05-12 PT PT76681A patent/PT76681B/pt unknown
-
1984
- 1984-01-02 ES ES528625A patent/ES8505173A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528630A patent/ES8607970A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528628A patent/ES8706672A1/es not_active Expired
- 1984-01-02 ES ES528627A patent/ES528627A0/es active Granted
-
1985
- 1985-02-01 US US06/697,559 patent/US4658024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-05-14 ES ES554935A patent/ES8800170A1/es not_active Expired
- 1986-11-28 US US06/936,003 patent/US4772701A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-08 MY MYPI87001597A patent/MY102889A/en unknown
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914021A patent/CS402191A3/cs unknown
-
1992
- 1992-08-12 SG SG811/92A patent/SG81192G/en unknown
- 1992-11-19 HK HK916/92A patent/HK91692A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88299C patent/LU88299I2/fr unknown
- 1993-06-11 NL NL930055C patent/NL930055I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-21 BG BG98502A patent/BG61123B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198935B (en) | Process for producing bicyclic diaza compounds and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4808713A (en) | Anthypertensive pyridazo [1,2-a][1,2]diazepines | |
| CA2224051A1 (en) | Intermediates for producing substituted indoles as phosphodiesterase type iv inhibitors | |
| HU223752B1 (hu) | A gasztrointesztinális keringést elősegítő gyógyászati készítmény | |
| HU193446B (en) | Process for preparing bicyclic piridazine compounds | |
| EP0135349B1 (en) | Condensed seven-membered ring compounds and their production and use | |
| HU189628B (en) | Process for preparing 3-amino/1/benzazepin-2-one-alkanecarboxylic acid derivatives with pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| NO171913B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske forbindelser | |
| HU198492B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4564612A (en) | Condensed, seven-membered ring compounds and their use | |
| US5587375A (en) | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP | |
| EP0154904B1 (en) | Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines | |
| HU210283B (en) | Process for prepg. aminoacide deriv.s and pharmaceutical compn.s containing said compd.s | |
| HU212268B (en) | Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU181741B (en) | Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives | |
| FI86849B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| US3954754A (en) | 3-Hydrazino-cycloalkyl[c]pyridazines | |
| HU192914B (en) | Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts | |
| HU198720B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1566261A (en) | 1,3 - diaza - bicyclo(o,2,0)heptane derivatives | |
| FI81580C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyridazopyridazinderivat och nya mellanprodukter. | |
| JPS5838260A (ja) | ベンズアゼピン―２―オン，その製造法，およびそれらの化合物を含む医薬製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |