SE461792B - Terapeutiskt verksamma bicykliska foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

Terapeutiskt verksamma bicykliska foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav

Info

Publication number
SE461792B
SE461792B SE8302716A SE8302716A SE461792B SE 461792 B SE461792 B SE 461792B SE 8302716 A SE8302716 A SE 8302716A SE 8302716 A SE8302716 A SE 8302716A SE 461792 B SE461792 B SE 461792B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
formula
compound
octahydro
alkyl
Prior art date
Application number
SE8302716A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8302716D0 (sv
SE8302716L (sv
Inventor
M R Attwood
C H Hassall
R W Lambert
G Lawton
S Redshaw
Harpenden
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SE8302716D0 publication Critical patent/SE8302716D0/sv
Publication of SE8302716L publication Critical patent/SE8302716L/sv
Publication of SE461792B publication Critical patent/SE461792B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/409—Compounds containing the structure P(=X)-X-acyl, P(=X) -X-heteroatom, P(=X)-X-CN (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/650947—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

461 792 2 vari R3 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aral- koxikarbonylgrupp, R4 och R5 betecknar vardera en väteatom eller betecknar R4 och R5 tillsammans en oxogrupp, R6 och R7 betecknar vardera en väteatom eller en alkylgrupp och n står för 0, l eller 2, jämte farmaceutiskt godtagbara salter därav.
Det bör noteras att föreningarna med formeln I innehåller asymmetriska kolatomer och därför kan existera som optiskt rena diastereoisomerer, som diastereoisomerracemat eller som diastereomerblandningar. Föreliggande uppfinning avser att om- fatta samtliga dessa former. I föreningarna enligt föreliggan- de uppfinning är strukturen vid varje asymmetrisk kolatom företrädevis (S).
Som det användes i föreliggande beskrivning betyder uttrycket "alkyl". ensamt eller i kombination, en alkylgrupp med rak eller grenad kedja innehållande från l till 8, företrädesvis från l till 4, kolatomer (som t.ex. metyl, etyl, propyl, iso- propyl, butyl, tert.-butyl, pentyl och hexyl). Arylgruppen föreliggande i en aralkyl-, aralkoxikarbonylaminoalkyl-, aralkylaminokarbonylaminoalkyl- eller arylsulfonylaminoalkyl- grupp är fenylgruppen eller en fenylgrupp uppvisande en eller fler substituenter valda bland halogen (dvs. fluor, klor, brom eller jod), alkyl, alkoxi, trifluormetyl, fenyl och liknande.
Exempel på arylgrupperna är fenyl, 4-klorfenyl, p-tolyl, bi- fenylyl och liknande och exempel på aralkylgrupper är bensyl, 4-klorbensyl. 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 3-(4-klorfenyl)pro- pyl, 3-(4-metoxifenyl)propyl, 4-fenylbutyl och liknande.
Amino-alkylgruppen kan exempelvis vara aminometyl, 2-amino- etyl, etc. Metylaminometyl, 2-metylaminoetyl, 2-etylamino- etyl, etc. kan nämnas som exempel på monoalkylaminoalkylgrup- per och 2-dimetylaminoetyl, 2-dietylaminoetyl, 3-dimetylamino- propyl, etc. kan nämnas som exempel på dialkylaminoalkyl- - grupper. Acylenheten i en acylaminoalkylgrupp kan härledas från en mättad eller omättad alifatisk karboxylsyra, från en cykloalifatisk karboxylsyra, från en aromatisk karboxylsyra, från en aralifatisk karboxylsyra eller från en heterocyklisk karboxylsyra, och exempel på sådana syror utgöres av ättik- 3 461 792 syra, propionsyra, smörsyra, valeriansyra, cyklopropankar- boxylsyra, cyklopentankarboxylsyra, bensoesyra, p-klorbensoe- syra, fenylättiksyra, nikotinsyra, etc. En alkoxigrupp och alkoxienheten i en alkoxikarboxylgrupp kan ha rak eller gre- nad kedja och innehålla från 1 till 8, företrädevis från l till 4, kolatomer. Särskilda exempel på alkoxikarbonylgrupper är metoxikarbonyl och etoxikarbonyl. Den heteromonocykliska 6 och R7 tillsammans med kväveatomen ringen betecknad med R till vilken de är bundna kan exempelvis vara pyrrolidino, piperidino, morfolino, tiamorfolino och liknande.
En intressant subklass av föreningar med formeln I innefattar de i vilka Rl betecknar en väteatom eller en alkyl-, aralkyl-, amínoalkyl-, acylaminoalkyl-, aralkoxikarbonylaminoalky1-, aralkylaminokarbonylaminoalkyl- eller arylsulfonylaminoalkyl- grupp, R2 betecknar en karboxyl~ eller alkoxikarbonylgrupp eller en grupp med formeln (i) tidigare angiven och R3 beteck- nar en karboxyl- eller alkoxikarbonylgrupp.
En föredragen klass av föreningar tillhandahållen enligt före- liggande uppfinning innefattar de i vilka B betecknar en mety- len- eller etylengrupp. Rl betecknar företrädesvis en alkyl-, aralkyl-, acylaminoalkyl-, ftalimidoalkyl-, aralkoxikarbonyl- aminoalkyl- eller aralkylaminokarbonylaminoalkylgrupp. R2 be- tecknar företrädesvis en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller ar- alkoxikarbonylgrupp eller en grupp med formeln (ii) tidigare angiven. R3 betecknar företrädesvis en karboxylgrupp. Före- ningar med formeln I vari n står för 2 föredrages även.
Av föregående framgår att de särskilt föredragna föreningarna med formeln I angiven ovan är de i vilka B betecknar en mety- len- eller etylengrupp, R1 betecknar en alkyl-, aralkyl-, acylaminoalkyl-, ftalimidoalkyl-, aralkoxíkarbonylaminoalkyl- eller aralkylaminokarbonylaminoalkylgrupp, R2 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbonylaminogrupp eller en grupp med formeln (ii) tidigare angiven, R3 betecknar en karboxylgrupp och n står för 2. 461 792 4 Särskilt föredragna föreningar med den ovan angivna formeln I är: 9-(l-karboxi-3-fenylpropylamino)-oktahydro-6,l0-dioxo-6H- pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin-l-karboxylsyra, 9-(l-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamíno)-oktahydro-6,l0-dioxo- öl-I-pyridazo/l , 2-a//l , Z/diazepin-l-karboxylsyra , 9-(l-bensyloxikarbonyl-3-fenylpropylamino)-oktahydro-6,10- dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin-1-karboxylsyra, 9-/3-(4-klorfenyl)-l-etoxikarbonylpropylamino/-oktahydro-6,10- dioxo-6H-pyrídazo/l,2-a//1,2/diazepin-l-karboxylsyra, 9-/l-etoxikarbony1-3-(4-metoxifenyl)propylamino/-oktahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin-1-karboxylsyra, 9-/3-(4-bifenylyl)-l-etoxíkarbonylpropylamino/-oktahydro-6,10- dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1-karboxylsyra och 9-(l-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino)-oktahydro-l0-oxo-6H- pyridazo/1,2-a//l,2/-diazepin-1-karboxylsyra.
Enligt förfarandet tillhandahållet enligt föreliggande upp- finníng framställes föreningarna med formeln I och deras farmaceutískt godtagbara salter genom att man (a) låter en förening med den allmänna formeln: B II vari B, R3, R4, R5 och n har ovan angiven betydelse och Hal betecknar en halogenatom, reagera med en förening med den allmänna formeln Rl"- CH - NH | R2 2 III vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse eller (b) reduktivt alkylerar en förening med den allmänna formeln R4 RS <=< (ca ) N/\ Å 2 n | B IV N å' få vari B, R3, R4, R5 och n har ovan angiven betydelse, med en förening med den allmänna formeln vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, eller (c) för framställningen av en förening med formeln I vari R2 betecknar en alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbonylgrupp el- ler en grupp med formeln (ii) och R3 betecknar en alkoxi- karbonyl- eller aralkoxikarbonylgrupp, låter en förening med ovan angiven formel IV, vari R3 betecknar en alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbonylgrupp, reagera med en förening med den allmänna formeln R - CH - Q VI I R20 vari Rl har ovan angiven betydelse, R20 betecknar en alkoxi- karbonyl- eller aralkoxikarbonylgrupp eller en grupp med for- meln (ii) och Q betecknar en lämnande atom eller grupp, eller (d) för framställningen av en förening med formeln I vari R2 betecknar en grupp med formeln (ii) och R3 betecknar en karboxylgrupp eller tert.butoxikarbonylgruppen, låter en fö- rening med formeln I vari R2 betecknar en alkoxikarbonylgrupp och R3 betecknar en karboxylgrupp eller tert.butoxikarbonyl- gruppen, reagera med en förening med den allmänna formeln HN VII vari R6 och R7 har ovan angiven betydelse, (e) för framställningen av en förening med formeln I vari B betecknar en etylengrupp, katalytiskt hydrerar en förening med formeln I vari B betecknar en vinylengrupp, eller 7 461 792 (f) för framställningen av en förening med formeln I vari R2 och/eller R3 betecknar en alkoxikarbonyl- eller aralkoxi- karbonylgrupp, lämpligt förestrar en förening med formeln I vari R2 och/eller R3 betecknar en karboxylgrupp, eller (g) för framställningen av en förening med formeln I vari R2 och/eller R3 betecknar en karboxylgrupp, behandlar en före- ning med formeln I vari R2 och/eller R3 betecknar en alkoxi- karbonylgrupp, med en syra eller en bas, eller (h) för framställningen av en förening med formeln I vari B betecknar en metylen- eller etylengrupp och R2 och/eller R3 betecknar en karboxylgrupp, hydrogenolyserar en förening med formeln I vari R2 och/eller R3 betecknar en aralkoxikarbonyl- 9IUPPf eller (i) för framställningen av en förening med formeln I vari Rl betecknar en amino-alkylgrupp, avspjälkar alkoxikarbonyl-, aryloxikarbonyl- eller aralkoxikarbonylgruppen från en mot- svarande förening med formeln I vari Rl betecknar en alkoxi- karbonylamino-alkyl-, aryloxikarbonylamino-alkyl- eller ar- alkoxikarbonylamino-alkylgrupp, och (j) om så önskas, separerar en erhållen diastereoisomer- blandning i diastereoisomerracematen eller optískt rena diastereoisomererna, och/eller (k) om så önskas, uppdelar ett erhållet racemat i de tvâ antipoderna, och (1) om så önskas, omvandlar en förening med formeln I i ett farmaceutiskt godtagbart salt. 46? 792 Reaktionen mellan en förening med formeln II och en förening med formeln III enligt utföringsform (a) av förfarandet kan genomföras på i och för sig känt sätt. Reaktionen genomföres lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av ett syrabindande medel. Lämpliga inerta, organiska lösningsme- del inkluderar aromatiska kolväten (såsom bensen, toluen etc.), dimetylformamid och liknande. Det använda syrabindande medlet är företrädesvis en organisk bas och särskilt en tertiär or- ganisk bas såsom trietylamin etc. Ett överskott på en före- ning med formeln III kan emellertid användas och därigenom tjäna som syrabindande medel. Reaktionen genomföras lämpli- gen vid förhöjd temperatur (t.ex. en temperatur från cirka 600 C till reaktionsblandningens återflödestemperatur).
Den reduktiva alkyleringen av en förening med formeln IV med en förening med formeln V enligt utföringsform (b) av förfa- randet kan genomföras pâ i och för sig känt sätt. Enligt ett sätt kan reaktionen genomföras i närvaro av natriumcyanobor- hydrid i ett lämpligt lösningsmedel såsom vatten, en bland- ning av vatten och en alkanol (t.ex. vattenbaserad etanol) etc. Lämpligen genomföras denna reaktion under neutrala be- tingelser och vid ungefärligen rumstemperatur. Enligt ett an- nat sätt får en förening med formeln IV reagera med en före- ning med formeln V och bildad Schiffs bas hydreras kataly- tiskt in situ. I denna katalytiska hydrering reduceras sam- tidigt en vinylengrupp B till en etylengrupp. Den katalytiska hydreringen genomföres under sedvanliga betingelser; exempel- vis med användning av en ädelmetallkatalysator (såsom palla- dium-på-kol) eller Raney-nickel i ett inert organiskt lös- ningsmedel (t.ex. en alkanol såsom etanol) vid rumstemperatur och ett tryck av l till 10 atmosfärer. I I Reaktionen mellan en förening med formeln IV, vari R3 beteck- nar en alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbonylgrupp, och en förening med formeln VI enligt utföringsform (c) av förelig- gande förfarande genomföras lämpligen i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel (t.ex. dimetylformamid, dimetylsulf- oxid, acetonitril etc.) vid en temperatur från cirka Oo C 461 792 till 1000 C och i närvaro av ett syrabindande medel såsom ett alkalimetallkarbonat (t.ex. natriumkarbonat), en tertiär orga- nisk bas (exempelvis trietylamin) eller ett basiskt jonbytar- harts. Den lämnande atomen eller gruppen betecknad med Q i en förening med formeln VI kan exempelvis utgöras av en halogen- atom såsom en bromatom eller en sulfonatgrupp med formeln -O-SOZY, vari Y betecknar en metyl-, trifluormetyl-, p-tolyl- eller liknande grupp.
Reaktionen mellan en förening med formeln I, vari R2 beteck- nar en alkoxikarbonylgrupp och R3 betecknar en karboxylgrupp eller tert.butoxikarbonylgruppen, och en förening med formeln VII enligt utföringsform (d) av föreliggande förfarande kan genomföras enligt i och för sig kända sätt; exempelvis i vat- ten eller ett alkoholhaltigt medium vid låg temperatur (t.ex. cirka OO C) eller i ett förseglat rör vid förhöjd tem- peratur.
Den katalytiska hydrcringen av en förening med formeln I var- vid B betecknar en vinylengrupp enligt utföringsform (e) av föreliggande förfarande kan genomföras på ett allmänt känt sätt. Lämpliga användbara katalysatorer är ädelmetallkataly- satorer (t.ex. palladium, platina, rutenium eller rodium) och Raney-nickel. Ädelmetallkatalysatorn kan uppbäras på ett lämp- ligt bärarmaterial (t.ex. palladium-på-kol, rodium-på-alumi- niumoxid etc.). Den katalytiska hydreringen kan genomföras i ett sedvanligt inert, organiskt lösningsmedel som t.ex. ett aromatiskt kolväte (exempelvis bensen, toluen, xylen etc.) , en alkanol (exempelvis metanol, etanol etc.) eller en eter (såsom dioxan etc.). Den katalytiska hydreringen genomföres fördelaktigt vid rumstemperatur och atmosfärstryck, även om den kan genomföras vid förhöjd temperatur och/eller tryck. 2 och/eller R3 betecknar en karboxylgrupp enligt utföringsform (f) av fö- Förestringen av en förening med formeln I, vari R religgande förfarande, kan genomföras enligt i och för sig kända sätt. Så kan exempelvis en förening med formeln I vari R2 och/eller R3 betecknar en karboxylgrupp reagera med en 461 792 10 lämplig alkanol (t.ex. metanol, etanol etc.) i närvaro av en syra (t.ex. en oorganisk syra såsom saltsyra etc.) eller med en lämplig diazoalkan (exempelvis diazometan eller fenyldi- azometan). Alternativt kan en förening med formeln I vari R2 och/eller R3 betecknar en karboxylgrupp omvandlas på i och för sig känt sätt (som exempelvis genom behandling med tionyl- klorid, fosfortriklorid eller fosforpentaklorid) i motsvarande syraklorid, som sedan får reagera, ånyo på i och för sig känt sätt, med en lämplig alkanol. En förening med formeln I vari R2 och/eller R3 betecknar en karboxylgrupp kan reagera med isobuten i närvaro av svavelsyra för att ge en motsvarande förening med formeln I vari R2 och/eller R3 betecknar en tert.butoxikarbonylgrupp.
En förening med formeln I, vari R2 och/eller R3 betecknar en alkoxikarbonylgrupp, omvandlas i en motsvarande förening med formeln I vari R2 och/eller R3 betecknar en karboxylgrupp en- ligt utföringsform (g) av föreliggande förfarande genom be- handling med en syra eller en bas. Denna utföringsform av förfarandet genomföres på i och för sig känt sätt: exempel- vis genom behandling med en alkalimetallhydroxid såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, lämpligen vid en tem- peratur mellan rumstemperatur och blandningens kokpunkt, el- ler, där alkoxikarbonylgruppen utgöres av tert.butoxikarbo- nylgruppen, genom behandling med vattenfri syra.
Hydrogenolysen av en förening med formeln I, vari R2 och/el- ler R3 betecknar en aralkoxikarbonylgrupp, för att ge en före- ning med formeln I, vari B betecknar en metylen- eller etylen- grupp och R2 och/eller R3 betecknar en karboxylgrupp, enligt utföringsform (h) av föreliggande förfarande kan genomföras på i och för sig känt sätt. I denna hydrogenolys reduceras samtidigt en vinylengrupp B till en etylengrupp.
Spjälkningen enligt utföringsform (i) av förfarandet kan ge- nomföras på i och för sig känt sätt, varvid den särskilt val- da spjälkningsmetoden beror på beskaffenheten hos den grupp som skall avspjälkas. Så kan exempelvis en aralkoxikarbonyl- 461 792 ll grupp (såsom bensyloxikarbonyl) avspjälkas genom hydrogeno- lys eller hydrolys.
Separeringen av diastereoisomerblandningarna i diastereo- isomerracematen eller optiskt rena diastereoisomerer enligt utföringsform (j) av föreliggande förfarande och uppdelningen av racematen i de två antipoderna enligt utföringsform (k) av föreliggande förfarande kan genomföras enligt i och för sig kända sätt.
Enligt utföringsform (1) av föreliggande förfarande kan före- ningar med formeln I omvandlas i farmaceutiskt godtagbara salter genom behandling med en farmaceutiskt godtagbar syra eller bas._ Exempel på farmaceutiskt godtagbara syror är o- organiska syror såsom vätehalogensyror (t.ex. bromvätesyra eller klorvätesyra), svavelsyra, fosforsyra och salpetersyra och organiska syror såsom ättiksyra, maleínsyra, fumarsyra, vinsyra, citronsyra, metansulfonsyra och paratoluensulfonsyra.
Exempel på farmaceutiskt godtagbara baser utgöres av alkali- metallhydroxider (t.ex. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), alkaliska jordartsmetallhydroxider (t.ex. kalciumhydroxid el- ler magnesiumhydroxid), ammoniumhydroxid och organiska baser (såsom dicyklohexylamin).
Utgångsmaterialen med formeln II använda enligt utföringsfor- men (a) av föreliggande förfarande, varvid B betecknar en etylen- eller vinylengrupp, R3 betecknar en karboxyl- eller alkoxikarbonylgrupp, R4 och R5 betecknar tillsammans en oxo- grupp och n står för l, utgör allmänt kända föreningar. Sär- skilda representativa föreningar, som inte hittills beskri- vits, kan framställas enligt beskrivningen i följande exempel eller i analogi därmed.
De återstående utgångsmaterialen med formeln II är nya och utgör även ett ändamål med föreliggande uppfinning. De kan exempelvis framställas genom att cyklisera en förening med den allmänna formeln 461 792 RS | _ R¶- --3 (ï“=>==“T/\ gg N VIII m1/ *í/ Y 0 ao R vari R4, Rs, n, B och Hal har ovan angiven betydelse, X betecknar en halogenatom och R3o betecknar en alkoxi- karbonylgrupp, och, om så är nödvändigt, omvandla alkoxikarbonylgruppen R30 i produkten till en karboxylgrupp, en annan alkoxikarbonyl- grupp'eller en aralkoxikarbonylgrupp.
Cykliseringen av en förening med formeln VIII kan genomföras på sedvanligt sätt; exempelvis i närvaro av ett lämpligt, inert och organiskt lösningsmedel (såsom dimetylformamid el- ler tetrahydrofuran) och eventuellt i närvaro av en bas så- som ett alkalimetallkarbonat (t.ex. natriumkarbonat, kalium- karbonat etc.) eller en tertiär organisk bas (såsom trietyl- amin, N-etylmorfolin etc.) vid en lämplig temperatur mellan 00 C och 80° C. Cykliseringen genomföres lämpligen in sítu; d.v.s. utan att isolera föreningen med formeln VIII ur det medium i vilket den framställts.
Omvandlingen av alkoxikarbonylgruppen R30 i produkten, d.v.s. en förening med formeln II vari R3 betecknar en alkoxi- karbonylgrupp, till en karboxylgrupp kan genomföras på sätt analogt med det beskrivet tidigare i samband med utförings- form (g) av förfarandet enligt föreliggande uppfinning. Den så erhållna föreningen med formeln II vari R3 betecknar en karboxylgrupp kan sedan, om så önskas, förestras på sätt ana- logt med det beskrivet i utföringsform (f) av föreliggande förfarande. Alternativt kan en förening med formeln II vari R3 461 792 13 betecknar en alkoxikarbonylgrupp trans-förestras enligt kända 3 beteck- nar en annan alkoxikarbonylgrupp eller en arálkoxikarbonyl- QIUPP. metoder för att ge en förening med formeln II vari R Föreningarna med formeln VIII vari R4 och R5 var och en beteck- nar en väteatom kan exempelvis framställas genom att en före- ning med den allmänna formeln Zfi//^\\\ 1 B HN\\1/// IX E30 får reagera med en förening med den allmänna formeln X - CH - (CH2)n ~ CH - COCl X l Hal 2 och bensyloxikarbonylgruppen avlägsnas ur den resulterande föreningen med den allmänna formeln CH2-X I (Cfi2)n mixa B C N XI m” Hïf O R i vilka formler B, R30, n, X och Hal har ovan angiven bety- delse och Z betecknar en bensyloxikarbonylgruppw Reaktionen mellan en förening med formeln IX, som är en känd förening eller en analog av en känd förening, och en förening med formeln X, som ävenså är en känd förening eller en ana- log av en känd förening, kan genomföras på ett allmänt känt 461 792 14 sätt; exempelvis i närvaro av ett inert organiskt lösningsme- del (t.ex. ett halogenerat kolväte såsom diklormetan) och i närvaro av ett syrabindande medel såsom ett alkalimetallkarbo- nat (t.ex. natriumkarbonat) eller ett alkalimetallbikarbonat (såsom natriumbikarbonat) vid ungefärligen rumstemperatur.
Spjälkningen av bensyloxikarbonylgruppen från en förening med formeln XI kan exempelvis genomföras genom behandling med bromväte i isättiksyra vid cirka rumstemperatur eller med an- vändning av väte i närvaro av en katalysator enligt kända tekniker.
Föreningarna med formeln VIII vari R4 och R5 tillsammans be- tecknar en oxogrupp kan framställas genom att man exempelvis reagerar en förening med formeln IX, angiven ovan, med en fö- rening med den allmänna formeln B20 C - (CH2)n - CH - COCl XII o f Hal \\/ vari n och Hal har ovan angiven betydelse och Bz betecknar en bensylgrupp, avlägsnar bensyl- och bensyloxikarbonylgrupperna ur den resul- terande föreningen med den allmänna formeln o oäsc/ BZ I /\ (CIHZM UL B xn: cH\ N Hal/ C/ N Rao vari B, R3°, n, Hal, Bz och Z har ovan angiven betydelse, och omvandlar den resulterande syran med den allmänna formeln 461 792 is o\\\c/on.
I .
(C212) n HN/\ | W 3 XIV ca N Hai/ \'c|/ o Rao vari B, R3°, n och Hal har ovan angiven betydelse, till en motsvarande syrahalogenid.
Reaktionen mellan en förening med formeln IX och en förening med formeln XII, som är en känd förening eller en analog av en känd förening, kan genomföras på sätt analogt med det be- skrivet tidigare i samband med reaktionen mellan en förening med formeln IX och en förening med formeln X.
Borttagandet av bensyl- och bensyloxikarbonylgrupperna ur en förening med formeln XIII kan genomföras enligt allmänt kända metoder; exempelvis med användning av väte i närvaro av en katalysator såsom en ädelmetallkatalysator (t.ex. palladium- pâ-kol) eller, när R3° betecknar annan grupp än en tert.- butoxikarbonylgnmp med användning av bromväte i isättiksyra.
Omvandlingen av en syra med formeln XIV till en motsvarande syrahalogenid med formeln VIII kan på liknande sätt genomföras enligt i och för sig kända metoder; exempelvis med användning av ett lämpligt halogeneringsmedel såsom tionylklorid, fos- forpentaklorid och liknande.
Utgångsmaterialen med formeln III använda i utföringsform (a) av föreliggande förfarande är kända föreningar eller analoger av kända föreningar, som kan framställas på sätt liknande de för de kända föreningarna.
Föreningarna med formeln IV använda som utgångsmaterial i ut- 461 792 16 föringsform (b) av föreliggande förfarande är nya och utgör även ett ändamål med föreliggande uppfinning.
Föreningarna med formeln IV kan framställas genom att man exempelvis reagerar en förening med formeln II med en alkali- metallazid och reducerar resulterande azid med den allmänna formeln 4 5 R R \\\C (CH/) 2 i B. XV N/CHN/N 3 H O 3 vari B, R3, R4, Rs och n har ovan angiven betydelse.
Reaktionen mellan en förening med formeln II och en alkalime- tallazid, företrädesvis natriumazid, kan genomföras på känt sätt; exempelvis i närvaro av ett inert organiskt lösningsme- del (t.ex. en keton såsom aceton) vid en förhöjd temperatur (såsom återflödestemperaturen hos reaktionsblandningen).
Konventionella förfaranden kan användas för att reducera en azid med formeln XV för att ge en förening med formeln IV.
Ett föredraget förfarande innefattar att man behandlar en azid med formeln XV med trifenylfosfin i ett lämpligt inert och organiskt lösningsmedel såsom dioxan vid cirka rumstempe- ratur åtföljt av syrahydrolys (exempelvis med~saltsyra).
Föreningarna med formeln IV kan också framställas genom att man exempelvis cykliserar en förening med den allmänna for- meln 17 461 792 RS ' RaLx (clmfln i B XVI 118/ CHw/N Ål, Rao vari B, R30, R4, R5, n och X har ovan angiven betydelse och R8 betecknar en ftaloylaminogrupp, och avlägsnar ftaloylgruppen ur den resulterande föreningen med den allmänna formeln R4 Rs \C/ (°*f2”>f>ï”\ CH N XVII Rs'/I \\Cl/' 'l Rao vari B, R30, R4, R5, R8 och n har ovan angiven betydelse; varvid alkoxikarbonylgruppen R3° eventuellt omvandlas till en karboxylgrupp, till en annan alkoxikarbonylgrupp eller till en aralkoxikarbonylgrupp före eller efter ftaloylgruppens av- lägsnande alltefter lämplighet.
Cykliseringen av en förening_med formeln XVI kan genomföras på ett allmänt känt sätt; exempelvis på i huvudsak samma sätt som det beskrivet tidigare i samband med cykliseringen av en förening med formeln VIII. Föreningarna med formeln XVI cyk- liseras företrädesvis in situ.
Ftaloylgruppens avlägsnande ur en förening med formeln XVII 46l 792 18 kan genomföras på känt sätt med användning av hydrazin, lämp- ligen i ett inert organiskt lösningsmedel såsom en alkanol (exempelvis etanol) vid rumstemperatur eller förhöjd tempera- tur (såsom vid blandningens återflödestemperatur).
Den eventuella omvandlingen av en alkoxikarbonylgrupp R30 till en karboxylgrupp, en annan alkoxikarbonylgrupp eller en aralkoxikarbonylgrupp kan genomföras på sätt analogt med det beskrivet tidigare i samband med beredningen av utgångsmate- rialen med formeln II.
Föreningarna med formeln XVI vari R4 och RS var och en beteck- nar en väteatom kan framställas genom att man exempelvis rea- gerar en förening med formeln IX, tidigare angiven, med en förening med den allmänna formeln X - CH2 - (CH2)n “ CH - COCl XVIII R8 vari R8, n och X har ovan angiven betydelse, och avlägsnar bensyloxikarbonylgruppen ur den resulterande föreningen med den allmänna formeln CH2-X uâzxfn zu/\ B CH _ N - xix RB,/' \b«/' \\r/// 'i 30 O R vari B, R30, R8, n, X och Z har ovan angiven betydelse.
Reaktionen mellan en förening med formeln IX och en förening med formeln XVIII,som är en känd förening eller en analog av en känd förening, kan genomföras på samma sätt som det be- 461 792 19 skrivet tidigare i samband med reaktionen mellan en förening med formeln IX och en förening med formeln X.
Bensyloxikarbonylgruppens avlägsnande ur en förening med for- meln XIX kan genomföras på samma sätt som det beskrivet tidi- gare i samband med avlägsnandet av bensyloxikarbonylgruppen ur en förening med formeln XI.
Föreningarna med formeln XVI vari R4 och R5 tillsammans be- tecknar en oxogrupp kan framställas genom att man exempelvis reagerar en förening med formeln IX, ovan angiven, med en fö- rening med den allmänna formeln Bz0\\ /C - (CI-I2)n - CH - COCl XX 0 R8 vari R8, n och Bz har ovan angiven betydelse, avlägsnar bensyl- och bensyloxikarbonylgrupperna ur den re- sulterande föreningen med den allmänna formeln o šc/osz | (cu2)n zN/\ _ I | B xxI cn N 8/ \ / R c N R30 vari B, R8, R30, n, Z och Ez har ovan angiven betydelse, och omvandlar den resulterande syran med den allmänna formeln 461 792 20 O 0 \C/ “ l zcnzæn aN/\ I i B xxn 8/§H\\ N R c/ få R3° vari B, R8, R30 och n har ovan angiven betydelse, till en motsvarande syrahalogenid.
Reaktionen mellan en förening med formeln IX och en förening med formeln XX, som är en känd förening eller en analog av en känd förening, kan genomföras på samma sätt som det beskrivet tidigare i samband med reaktionen mellan en förening med for- I meln IX och en förening med formeln X.
Avlägsnandet av bensyl- och bensyloxikarbonylgrupperna ur en förening med formeln XXI kan genomföras på samma sätt som det beskrivet tidigare i samband med avlägsnandet av dessa grup- per ur en förening med formeln XIII.
Omvandlingen av en syra med formeln XXII till en motsvarande syrahalogenid med formeln XVI kan genomföras på analogt sätt med det beskrivet tidigare i samband med omvandlingen av en syra med formeln XIV till en motsvarande syrahalogenid.
Utgångsmaterialen med formlerna V och VI använda i utförings- formerna (b) och (c) av förfarandet är kända föreningar eller analoger av kända föreningar, som kan framställas på sätt lik- nande de kända föreningarna.
Utgångsmaterialen med formeln VII använda i utföringsform (d) av förfarandet utgör kända föreningar.
Föreningarna med formeln I och deras farmaceutiskt godtagbara 46? 792 21 salter är användbara som antihypertensiva medel. De inhiberar angiotensin-konverterande enzym (ACE), som åstadkommer omvand- lingen av angiotensih I till angiotensin II och är sålunda an- vändbara för att reducera eller lindra angiotensin-relaterad hypertension.
Föreliggande föreningars_aktivitet för att inhibera angioten- sin-konverterande enzym in vitro kan bestämmas enligt följande test.
Använd metod baserar sig på metoden enligt Cushman och Cheung (Biochem. Pharmacol., 20, 1637-1648) innefattande modifika- tionerna införda av Hayakari et al (Anal. Biochem., 84, 361 - 369). Substratet (hippuryl-histidyl-leucin, 2mM) inkuberas med angiotensin-konverterande enzym i närvaro eller frånvaro av olika koncentrationer av testsubstans i kaliumfosfatbuf- fert (pH 8,3; 100 mM) innehållande natriumklorid (300 mM) i 24 minuter vid 37° c (tøtait värde soo P1) . (om testsubstan- sen är en ester är det lämpligt att spjälka den med hjälp av svinleveresteras innan testet genomföres). Reaktionen stoppas genom tillsats av 3 ml kaliumfosfatbuffert (pH 8,3; 200 mM) vid o° c. zflne-triklør-s-triazin (3 en i 1,5 m1 aioxan tiil- sättes och blandningen omröres till dess att den gula kromo- foren utvecklats fullständigt. Proverna centrifugeras sedan för att avlägsna eventuellt bildad fällning. Den gula kromo- foren bildad genom reaktionen mellan 2,4,6-triklor-s-triazí- nen och fria hippursyran mätes spektrofotometriskt vid 382 nm.
ICSO-värden definieras som den koncentration av testsubstan- sen, vilken med 50 % reducerar spjälkningen av hippuryl- histidyl-leucin åstadkommen av angiotensin-konverterande enzym under tidigare nämnda betingelser.
Resultaten erhållna i föregående test med användning av re- presentativa föreningar med formeln I som testsubstans sam- manställes i följande tabell.
Förening A: 9(S)-(l-karboxi-3-fenylpropylamino)~oktahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)- 461 792 Förening B: Förening C: Förening D: Förening E: Förening F: 22 karboxylsyra; isomer A (se exempel l). 8(S)-(l-karboxi-3-fenylpropylamino)-oktahydro- 6,9-dioxopyridazo/1,2-a/pyridazin-l-karboxyl- syra: isomer 2 (se exempel 4) 8-(l-karboxi-3-fenylpropylamino)-oktahydro-9- oxopyridazo/1,2-a/pyridazin-1-karboxylsyra; racemat B (se exempel 9). 9(S)-/l(R och S)-karboxi-4-fenylbutylamino/-okta- hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin- l(S)-karboxylsyra (se exempel 48). 9(S)~/l(R och S)-karboxi-2-fenylety1amino/-okta- hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/diazepín- l(S)-karboxylsyra (se exempel 49). 9(S)-/l(R och S)-karboxi-4-metylpentylaminol- oktahydro-6,l0-dioxo-6H~pyridazo/l,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylsyra (se exempel 50).
Tabell Förening IC 10” io' 10' lo' 1o'8 1o'8 A 4,2 'ÉFJUOW F' N F' N XXX-XXX 333333 Föreningarna med formeln I och deras farmaceutiskt godtagbara salter kan användas som läkemedel i form av farmaceutiska be- redningar innehållande dessa i konbination med ett förenligt farmaceutiskt bärarmaterial. Detta bärarmaterial kan utgöras av ett organiskt eller oorganiskt bärarmaterial, som är läm- 461 792 23 pat för enteral (exempelvis oral) eller parenteral admini- stration, exempel på sådana bärarmaterial är vatten, gelatin, gummíarabikum, mjölksocker, stärkelse, magnesiumstearat, talk, vegetabiliska oljor, polyalkylenglykoler, vaselin etc. De far- maceutiska beredningarna kan framställas i en fast form (så- som tabletter, dragêer, suppositorier eller kapslar) eller i flytande form (t.ex. som lösningar, suspensioner eller emulsioner). De farmaceutiska beredningarna kan genomgå far- maceutiska standardförfaranden såsom sterilisering och/eller kan innehålla hjälpmedel såsom konserverande, stabiliserande, vät- eller emulgeringsmedel, salter för att variera det osmo- tiska trycket eller buffertmedel. De farmaceutiska bered- ningarna kan också innehålla andra terapeutiskt värdefulla äm- nen.
Föreningarna med formeln I och deras farmaceutiskt godtagbara salter kan administreras till vuxna i en daglig dos av från cirka 0,l mg till l00 mg, företrädesvis cirka l mg till 50 mg per kg kroppsvikt. Den dagliga dosen kan administreras som en enda dos eller i uppdelade doser. Det bör noteras att det ti- digare nämnda doseringsintervallet endast ges som exempel och kan varieras uppåt och nedåt beroende på faktorer såsom den särskilda förening eller salt som administreras, administre- ringssättet, allvaret hos det behandlade tillståndet och pa- tientens kondition enligt läkarens bedömning.
Följande exempel illustrerar föreliggande uppfinning: Exempel l 1,25 g 9(S)~amino-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a/- /1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra-monohydrat och l,8 g 2-oxo-4- fenylsmörsyra löstes i 6 ml 2 N natriumhydroxidlösning vid rumstemperatur. 0,3 g natriumcyanoborhydrid tillsattes och blandningen omrördes i 50 minuter. Därefter tillsattes ytter- ligare 0,3 g natriumcyanoborhydrid och efter en period om yt- terligare 85 minuter tillsattes vidare 0,3 g natriumcyanobor- hydrid och 0,9 g 2-oxo-4-fenylsmörsyra. pH justerades till 7,5 461 792 24 till 8 genom tillsats av natriumhydroxidlösning och blandning- en fick stå i 3 dagar. l00 ml dietyleter, 20 ml vatten och 30 g Duolite ® C225 jonbytarharts (E+-form) tillsattes' och blandningen omrördes noga i 100 minuter. Den eterhaltiga fasen avlägsnades och den vattenhaltiga fasen innehållande hartset hälldes på en kolonn laddad med ytterligare l0 g av tidigare nämnt harts. Kolonnen tvättades med 80 ml vatten och eluera- des därefter med 200 ml vatten innehållande 2 % pyridin.
Eluatet indunstades och gav l,l g rå 9(S)-/l(R och S)-karboxi- 3-fenylpropylamino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a/- /1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra.
Isomerblandningen separerades på kolonner av AmberliueGDXAD-2 polystyrenharts med användning av 0,1 M vattenbaserad ammoniak innehållande 5 % metanol för elueringen. Produktdiastereome- ren A eluerades före produktdiastereomeren B; diastereomeren A uppvisade det högre Rf-värdet på kiseldioxid-tunnskiktskro- matografi-skivor eluerade med butan-1-ol/vatten/ättiksyra (4:l:l). 0,32 g diastereomer A och 0,35 g diastereomer B er- hölls i form av ammoniumsalter, ur vilka ammoniak avlägsnades med hjälp av Duolite@9C225 harts med användning av vatten innehållande 2 % pyridin för elueringen.
Det som utgângsmaterial använda 9(S)-amino-oktahydro-6,l0-di- oxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin~l(S)-karboxylsyra-mono- hydratet bereddes enligt följande: (A) 16 g L-glutaminsyra-1'-bensylester och ll g ftalsyra- anhydrid, båda finpulvriserade, omrördes i 20 ml toluen vid återflödestemperatur i 2 timmar. 50 ml toluen tillsattes och blandningen indunstades. Ytterligare 80 ml toluen tillsattes därefter och blandningen fick stå för att kristallisera. Om- kristallisering ur toluen gav l5 g' 0L(S)-(2-bensyloxikarbo- nyletyl)-l,3-dihydro-l,3-dioxo-2-isoindolättiksyra med smält- punkt 9s° - 9a° c; /CL/š° = -so,4° (C = 1 1 metanol).
(B) S6 g 0L(S)-(2-bensyloxikarbonyletyl)-l,3-dihydro-l,3- dioxo-2-isoindolättiksyra i 500 ml torr dietyleter omrördes 461 792 25 med 40 g fosforpentaklorid vid rumstemperatur i 2 timmar. Yt- terligare 2 g fosforpentaklorid tillsattes, blandningen omrör- des i 30 minuter, olöst fast substans avfiltrerades och filt- ratet indunstades. Aterstoden indunstades 2 gånger med toluen, löstes sedan i 262 ml diklormetan och kyldes i is/vatten.
Blandningen omrördes samtidigt som 262 ml diklormetan inne- hållande 44 g tert.butyl-l-(bensyloxikarbonyl)hexahydro-3- pyridazínkarboxylat tillsattes, omedelbart âtföljt av 420 ml mättad vattenhaltig natriumbikarbonat. Blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur, utspäddes därefter med etyl- acetat och indunstades delvis till dess emulsionen separerade.
Den organiska fasen tvättades med vattenbaserat natriumdi- vätefosfat, vattenbaserat natriumkarbonat och natriumklorid- lösning, torkades samt indunstades. Återstoden löstes i 1040 ml metanol och hydrerades vid atmosfärstryck över 7,4 g 10 % palladium-på-träkol till dess väteupptagningen upphört.
Katalysatorn avlägsnades och filtratet indunstades för att ge6l g rå gamma(S)-(6-tert.butoxikarbony1-hexahydro-1-pyridazinyl)- karbonyl-l,3-dioxo-2-isoindolinsmörsyra (2 diastereomerer).
Kristallisering ur etylacetat/dietyleter gav 19 g av S,S- isomeren, smäitpunkt 132° - 134° c; /u /šs = -s4,4° (C = 0,5 i metanol). Kromatografi på silikagel med användning av dietyleter för elueringen gav S,R-isomeren, smältpunkt 1340 - 1370 C (ur etylacetat/dietyleter); /0¿/š5 = -6,20 (c = 0,5 i metanol).
(C) 2,2 g gamma(S)-(65-tert.butoxikarbonyl-hexahydro-l- pyridazinyl)karbonyl-1,3-dioxo-2-isoindolinsmörsyra i 60 ml torr tetrahydrofuran vid 00 C omrördes med 1,1 ml N-etyl- morfolin och 1,1 g fosforpentaklorid. Efter 1 timme tillsattes ytterligare 0,2 ml N-etylmorfolin och 0,2 g fosforpentaklorid och efter ytterligare 5 timmar tillsattes vidare 0,15 ml N- etylmorfolin och 0,15 g fosforpentaklorid. Blandningen läm- nades att stâ vid rumstemperatur över natten, indunstades, återstoden utspäddes med 150 ml etylacetat, lösningen tvätta- des med 1 N saltsyra och natriumkloridlösning och torkades därefter över magnesiumsulfat. Indunstning av lösningsmedlet gav 2,4 g rå tert.butyl-oktahydro-6,l0-dioxo-9(S)-ftalimido- 461 792 26 GH-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1(S)-karboxylat. Efter re- ning genom kromatografi på silikagel med användning av dietyl- eter för elueringen och kristallisering ur etylacetat/dietyl- eter smälte produkten vid 1820 - 1850 C; /Ca/go = -80,00 (c = 0,5 i metanol).
(D) 2,4 g tert.butyl-oktahydro-6,l0-dioxo-9(S)-ftalimido- 6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin-l(S)-karboxylat löstes i 20 ml trifluorättiksyra. Efter 80 minuter indunstades blandningen och återstoden åter-indunstades två gånger med toluen. Ater- stoden triturerades med etylacetat för att ge 1,7 g okta- hydro-6,l0-dioxo-9(S)-ftalimido-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/- diazepin-l(S)-karboxylsyra. Ett prov omkristalliserat ur aceton/vatten smälte vid 3o7° - 31o° c (med sönaeraelningn /cx /šo g= -139° (c = 0,5 i aimetylformamia).
(E) 4,9 g oktahydro-6,10-dioxo-9(S)-ftalimido-6H-pyridazo- /1,2-a//l,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra uppvärmdes till 70° C i 40 minuter i 80 ml etanol med 1,4 ml hydrazinhydrat. Bland- ningen lämnades att stå över natten vid rumstemperatur och indunstades sedan. 100 ml 2 N ättiksyra tillsattes, bland- ningen omrördes vid rumstemperatur i 70 minuter och filtrera- des därefter. Fíltratet indunstades och återstoden åter-in- dunstades med vatten. Återstoden löstes sedan i 60 ml varmt vatten, filtrerades, filtratet koncentrerades, återstoden ut- späddes med 30 ml etanol och lämnades för att kristallisera.
Därvid erhölls 2,65 g 9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H- pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra-monohydrat med smältpunkt 195° - 2oo° c (sönderaelning) ; /oL /1230 = -174,6° (c = 0,5 i 2 N saltsyra).
Exempel 2 2,3 g 9(S)-amino-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2- diazepin-l(S)-karboxylsyra-monohydrat omrördes vid rumstempe- ratur i 25 ml etanol och S ml vatten med l,l g etyl-2-oxo-4- fenylbutyrat och 0,3 g natriumcyanoborhydrid. Under de föl- jande 48 timmarna tillsattes ytterligare 8 g etyl-2-oxo-4- 461 792 27 fenylbutyrat och 1,5 g natriumcyanoborhydrid i 5 portioner till den omrörda blandningen, som sedan lämnades för att stå i 3 dagar. Blandningen indunstades, återstoden utspäddes med 120 ml etylacetat och lösningen extraherades med två 50 ml portioner vatten och med 5 ml mättad vattenbaserad natriumbi- karbonat. Det vattenbaserade extraktet tvättades med 30 ml dietyleter, surgjordes sedan till pH 3 till 4 och extrahera- des med l00 ml etylacetat och därefter med 50 ml etylacetat.
De kombinerade organiska extrakten tvättades med natrium- kloridlösning, torkades över magnesiumsulfat samt indunstades. 3,7 g rå 9(S)-/l(R och S)-etoxikarbonyl-3-fenylpropy1amino/- oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)- karboxylsyra erhölls i form av diastereomer blandning, som kunde separeras på kiseldioxid-tunnskiktskromatografi-skivor med användning av dietyleter innehållande 10 % ättiksyra för elueringen. Separeringen av diastereomererna erhölls genom kromatografi på en kiseldioxidkolonn användande dietyleter innehållande 5 till 15 % ättiksyra för elueringen. Diastereo- meren med lägre Rf (isomer B) löstes i toluen och behandlades med torrt klorväte. Den resulterande fasta substansen om- kristalliserades ur etanol/etylacetat för att Qe 9(S)-/l(R eller S)-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/-oktahydro-6,l0- dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra- hydroklorid med smältpunkt 2020 - 2070 C (sönderdelníng).
Exemgel 3 Pâ sätt analogt med det beskrivet i det första stycket av exempel l erhölls från 1,13 g 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexa- hydro-5,9-dioxo-lH,SH-pyrazolo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)- karboxylsyra och 2,7 g 2-oxo-4-fenylsmörsyra, 350 mg 8(S)- (l-karboxi-3-fenylpropylamino)-2.3.6,7,8,9-hexahydro-5,Q- dioxo-ln,SH-pyrazolo/l,2-a//l,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra i form av en lyofiliserad blandning.
Den som utgångsmaterial använda 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexa- hydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)- karboxylsyran bereddes enligt följande: 461792 28 (A) 17,2 g tert.butyl-akrylat behandlades med en lösning av diazometan i dietyleter till dess en gul färgning kvarstod i 2 minuter efter tillsatsen. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning, den resulterande oljan löstes i 300 ml etanol ' och den erhållna lösningen hydrerades över 10 % palladium-på- kol. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet indunstades. Den resulterande oljan löstes i 260 ml etyl- acetat varefter en lösning av 24 g natriumbikarbonat i 260 ml vatten tillsattes. Den omrörda blandningen kyldes till Oo C och behandlades droppvís med en lösning av 18,76 g bensyl- klorformiat i S0 ml etylacetat. Efter l timme avskildes det organiska skiktet, tvättades med 2 N saltsyra och natrium- kloridlösning, torkades över magnesiumsulfat samt indunstades.
Den resulterande oljan kromatograferades på silikagel. Elue- ring med etylacetat/n~hexan (l:l) gav 10,81 g (25 %) l- bensyl-3-tert.butyl-l,3-pyrazolidindikarboxylat i form av en vit fast substans med smältpunkt 55 - 570 C (ur dietyleterl- n-hexan).
(B) 22,02 g 0((S)-(2-bensyloxikarbonyletyl)fl,3-dihydro- l,3-dioxo-2-isoindolättiksyra (framställd enligt beskrivningen i exempel l) i 210 ml torr dietyleter omrördes med 15,01 g fosforpentaklorid i 2,5 timme. Blandningen filtrerades och filtratet indunstades. Återstoden upptogs tvâ gånger i toluen och indunstades varje gång, löstes därefter i ll0 ml diklor- metan och lösningen kyldes till 0° C. Lösningen omrördes vid Oo C under det att en lösning av 15,3 g 1-bensyl-3-tert.butyl- l,3-pyrazolidindikarboxylat i 110 ml diklormetan tillsattes. 170 ml mättad vattenbaserad natriumbikarbonatlösning tillsatf tes därefter och blandningen omrördes vid rumstemperatur i l timme. Det organiska lösningsmedlet avlägsnades genom indunst- ning och återstoden extraherades med etylacetat. Extraktet tvättades med natriumkloridlösning, torkades över magnesium- sulfat samt indunstades. Den erhållna oljan kromatograferades på silikagel. Eluering med etylacetat/n-hexan (l:l) gav 25,62 g (78 %) tert.butyl-l-bensyloxikarbonyl-2-(5-bensyloxi- karbonyl-2-ftalimidobutyryl)-3-pyrazolidinkarboxylat (2 di- astereomerer) i form av en färglös olja. 461 792 29 (C) 24,97 g tert.butyl-l-bensyloxikarbonyl-2-(5-bensyloxi- karbonyl-2-ftalimidobutyryl)-3-pyrazolidinkarboxylat löstes i 250 ml metanol och hydrerades över 2 g 10 % palladium-på-kol.
Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet in- dunstades för att ge 16 g (98 %) tert.buty1-2-(5-karboxi-2- ftalimidobutyryl)-3-pyrazolidinkarboxylat (2 diastereomerer) i form av ett gummi.
(D) En omrörd lösning av 3,45 g tert.butyl-2-(5-karboxi-2- ftalimidobutyryl)-3-pyrazolidinkarboxylat och 0,92 g N-etyl- morfolin i 50 ml torr tetrahydrofuran kyldes till OO C och behandlades med 1,66 g fosforpentaklorid. Efter 1 timme till- sattes ytterligare 0,92 g N-etylmorfolin och 1,66 g fosfor- pentaklorid och efter ytterligare 1 timme tillsattes vidare 0,92 g N-etylmorfolin. Lösningsmedlet avlägsnades genom in- dunstning och återstoden uppdelades mellan vatten och etyl- acetat. Det organiska skiktet tvättades med mättad vattenba- serad natriumbikarbonatlösning, torkades över magnesiumsulfat samt indunstades. Den erhållna oljan kromatograferades på si- likagel. Eluering med dietyleter gav först 1,1 g (33 %) tert.butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-ftalimido- lH,5H-pyrazolo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av ett vitt skum och sedan 0,52 g (15 %) tert.butyl-2,3,6,7,8,9- hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-ftalimido-lH,5H-pyrazolo/1,2-a//l,2/- diazepin-l(R)-karboxylat i form av en vit,fast substans med smältpunkt 180 - 1810 C (ur etylacetat/n-hexan).
(E) På sätt analogt med det beskrivet i exempel 1 (D), er- hölls från 3,72 g tert.butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo- 8(S)-ftalimido-lH,SH-pyrazolo/1,2-a//1,2/diazepin-(18)- karboxylat och 30 ml trifluorättiksyra 2,09 g (65 %) 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-ftalimido-lH,5H-pyrazolo- /1,2-a//l,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra i form av en vit, fast substans med smältpunkt 232 - 2330 C (ur acetonitril).
(F) Pâ sätt analogt med det beskrivet i exempel 1 (E), men genomförande behandlingen med hydrazinhydrat vid rumstempera- tur i stället för via 7o° c, erhölls från 3,57 g 2,3,s,7,ß,9- <1 461 92 3,, hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-ftalimido-lH,SH-pyrazolo/l,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylsyra 2,0 g (88 %) 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9- hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo/1,2-a//l,2/diazepin-l(S)- karboxylsyra i form av en lyofiliserad fast substans.
Exemgel 4 0,9 g oktahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/PYridazin- l-karboxylsyra (isomer B) och 3,5 g 2-oxo-4-fenylbutanoin- syra suspenderades i 25 ml vatten och pH justerades till 7 med natriumhydroxid. 0,72 g natriumcyanoborhydrid tillsattes och lösningen omrördes vid 200 C i 24 timmar. Eluering ur ett sulfonsyra-jonbytarharts med 2 % pyridin i vatten âtföljt av indunstning gav 0,8 g av en vit fast substans, som kromato- graferades på Amberlite XAD 2 med användning av 0,1 N ammo- niumhydroxid i vatten innehållande 5 % metanol för elueringen i syfte att ge 8(S)-(l-karboxi-3-fenylpropylamino)-oktahydro- 6,9-dioxo-pyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylsyra som tvâ diastereomerer; isomer l (240 mg) eluerades först och bildade ett hydrat av vatten och isomer 2 (320 mg) eluerades därefter och bildade ett hemihydrat av vatten med smältpunkt 2140 C (sönderdelning). 200 mg av aminosyra-utgângsmaterialet erhölls även från kromatografin.
Den som utgångsmaterial använda oktahydro-8(S)-amino-6,9-di- oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylsyran (isomer B) bered- des enligt följande: (A) En lösning av 29,5 g N-ftaloyl-S-aspartinsyra-12-bensyl- ester i 500 ml torr eter behandlades vid 0° C med 16,7 g fos- forpentaklorid. Blandningen omrördes vid 0° C i 1,5 timme och indunstades sedan. Återstående olja löstes 1 250 ml di- klormetan och sattes långsamt vid-00 C till en omrörd bland- ning av 26,8 g 1-bensyloxikarbonylpiperazinsyra-tert.butyl- ester i 500 ml diklormetan och 380 ml mättad vattenbaserad natriumbikarbonatlösning. Blandningen omrördes vid 200 C i 17 timmar och skikten separerades. Det organiska skiktet tvätta- des med natriumkloridlösning, torkades över magnesiumsulfat 31 461 792 samt índunstades. Ur återstoden isolerades, efter kolonnkro- matografi på silíkagel med användning av etylacetat/n-hexan (l:2, volym/volym för elueringen), 16,8 g (31 %) oljigt bensyl- tert.buty1-hexahydro-2-/3-bensyloxikarbonyl-2(S)-ftalimido- propionyl/-l,3-pyridazindikarboxylat (diastereomer A) och 21,4 g (39 %) oljigt bensyl-tert.butyl-hexahydro-2/3-bensyl- oxikarbonyl-2(S)-ftalimidopropionyl/-1,3-pyridazindikarboxylat (diastereomer B).
(B) En lösning av 11,1 g bensyl-tert.butyl-hexahydro-2-/3- bensyloxikarbonyl-2(S)-ftalimidopropionyl/-l,3-pyridazindi- karboxylat (diastereomer B) i 220 ml metanol hydrerades över 1,1 g 10 % palladium-på-kol i 18 timmar. Katalysatorn avlägs- nades genom filtrering och filtratet indunstades för att ge 6,9 g (94 %) tert.butyl-hexahydro-2-/3-karboxi-2(S)-ftal- imidopropionyl/-3-pyridazinkarboxylat (diastereomer B) i form av ett gummi.
(C) En iskyld lösning av 6,9 g tert.butyl-hexahydro-2-/3- karboxi-2(S)-ftalimidopropionyl/-3-pyridazinkarboxylat (di- astereomer B) i 270 ml tetrahydrofuran behandlades med 3,4 ml N-etylmorfolin och 3,4 g fosforpentaklorid och blandningen om- röraes vid 2o° c i 1,5 timme. Lösningsmealet avlägsnaaes i vakuum och återstoden uppdelades mellan etylacetat och 0,5 N saltsyra. Det organiska skiktet tvättades i följd med natrium- kloridlösning, mättad natriumbikarbonatlösning och natrium- kloridlösning och gav efter indunstning 6,6 g (99 %) tert.- butyl-oktahydro-6,9-dioxo-8(S)-ftalimidopyridazo/l,2-a/- pyridazin-l-karboxylat (díastereomer B) i form av vita kri- staller med smältpunkt 1310 C (ur etylacetat/n-hexan).
(D) 6,6 g tert.butyl-oktahydro-6,9-dioxo-8(S)-ftalimido- pyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylat (díastereomer B) fick stå l timme vid rumstemperatur med 30 ml trifluorättiksyra.
Efter indunstning omkristalliserades återstoden ur ättiksyra/- dietyleter för att ge 4,1 g (72 %) oktahydro-6,9-dioxo-8(S)- ftalimidopyridazo/l,2-a/pyridazin-1-karboxylsyra (diastereo- mer B) i form av vita kristaller med smältpunkt 275 - 2770 C 461 792 32 (med sönderdelning).
(E) En suspension av 7,5 g oktahydro-6,9-dioxo-8(S)-ftal- imidopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylsyra i 290 ml etanol behandlades med 3 ml hydrazinhydrat och blandningen uppvärm- des under âterflöde i l timme. Blandningen lämnades att sval- na och filtrerades därefter. Återstoden omrördes med l60 ml 2 m ättiksyra via 2o° c i 1 timme och blandningen filtrera- 'des. Piltratet indunstades till torrhet och återstoden tvät- tades med fyra 10 ml-portioner av etanol. Sålunda erhölls 3,4 g (71 %) oktahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/- pyridazin-1-karboxylsyra (díastereomer B) i form av en vit, fast substans med smältpunkt 263 - 265° C (med sönderdclning).
Exemgel 5 En lösning av 3,0 g natriumcyanoborhydrid i 40 ml 50 % vat- tenbaserad etanol sattes till en omrörd suspension av 9,3 g etyl-2-oxo-4-fenylbutanoat och 3,4 g oktahydro-8(S)-amino- 6,9-dioxopyridazo/l,2-a/pyridazin-1-karboxylsyra (diastereo- mer B) i 90 ml 50 % vattenbaserad etanol. Två ytterligare por- tioner om 3,l g etyl-2-oxo-4-fenylbutanoat tillsattes vid l timmars intervall och blandningen omrördes vid 20° C i 18 timmar. Eluering frân ett sulfonsyra-jonbytarharts med vatten innehållande 2 % pyridin och efterföljande indunstning, gav en vit, fast substans, som uppdelades mellan etylacetat och vatten. 1,2 g oreagerat aminosyra-utgångsmaterial utvanns ur det vattenbaserade skiktet. 1,8 g 8(S)-/1-(R,S)-etoxikarbonyl- 3-fenylpropylamino/-oktahydro-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/- pyridazin-l-karboxylsyra isolerades ur det organiska skiktet i form av en vit, fast substans med smältpunkt 193 - l95° C (ur etylacetat), varvid utbytet var 45 % beräknat på reagerat aminosyra-utgângsmaterial." Exemgel 6 En lösning av 0,6 g tert.butyl-8(S)-amino-oktahydro-6,9-di- oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylat och 2,4 g etyl-2-oxo- 461 792 33 4-fenylbutanoat i 30 ml etanol hydrerades över 0,5 g 10 % pal- ladium-på-kol i närvaro av en molekylsikt under 65 timmar. Ka- talysatorn avlägsnades med filtrering. Filtratet indunstades och återstoden kromatograferades på silikagel för att ge 2 di- astereomerer av tert.butyl-8(S)-(l-etoxikarbonyl-3-fenyl- propylamino)-oktahydro-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l- karboxylat; isomer l (180 mg) eluerades först och bildade vita kristaller med smältpunkt 122 - l23° C (ur etylacetat/n-hexan) och isomer 2 (100 mg) eluerades därefter och bildade vita kristaller med smältpunkt 96 - 990 C (ur n-hexan).
Det som utgångsmaterial använda tert.butyl-8(S)-amino-okta- hydro-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylatet fram- ställdes enligt följande: En lösning av 1,0 g tert.butyl-oktahydro-6,9-dioxo-8(S)-ftal- imidopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylat (diastereomer B) i 50 ml etanol behandlades med 0,25 ml hydrazinhydrat och blandningen fick stå vid rumstemperatur i 4 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och återstoden omrördes med 40 ml 2 N ättiksyra i l timme. Efter filtrering gjordes filtratet basiskt med natriumkarbonat och extraherades med etylacetat.
Ur etylacetatextraktet erhölls 0,6 g tert.butyl-8(S)-amino- oktahydro-6,9-dioxopyrídazo/1,2-a/pyridazin-l-karboxylat (di- astereomer B) i form av en olja.
Exemgel 7 1,6 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l- karboxylat (racemat A), 1,27 g metyl-2-amino-4-fenylbutanoat och 0,55 g trietylamin i 10 ml dimetylformamid omrördes vid 600 C i 24 timmar och därefter vid rumstemperatur i 48 timmar.
Lösningsmedlen avlägsnades genom indunstning,och återstoden uppdelades mellan diklormetan och mättad vattenbaserad nat- riumbikarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes, tor- kades över magnesiumsulfat samt indunstades. Den resulterande oljan kromatograferades på silikagel. Eluering med etylacetat gav först 0,52 g (23 %) metyl-oktahydro-8-(l-metoxikarbonyl- 461 792 34 3-fenylpropylamino)-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylat (racemat A) i form av en svagt gul olja och sedan 0,9 g (40 %) metyl-oktahydro-8-(l-metoxikarbonyl-3-fenylpropyl- amino)-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-1-karboxylat (racemat B) i form av en svagt gul olja.
Det som utgångsmaterial använda metyl-8-brom-oktahydro-9-oxo- pyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylat (racemat A) framställdes enligt följande: (A) En lösning av 10 g l-bensyloxikarbonylpiperazinsyra- tert.butyl-ester och 16,5 g 2,4-dibrombutyrylklorid i 50 ml diklormetan omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar med 100 ml mättad vattenbaserad natriumkarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes därefter, tvättades med mättad vattenbase- rad natriumbikarbonatlösning och natriumkloridlösning, torka- des över magnesiumsulfat samt indunstades. Den resulterande ol- jan kromatograferades på silikagel med användning av dietyl- eter för elueringen, varvid erhölls 12,38 g (73 %) l-bensyl-3- tert.butyl-2-(2,4-dibrombutyryl)-hexahydro-l,3-pyridazindi- karboxylat (2 racemat) i form av en vit, fast substans med smältpunkt 81 - 820 C (ur dietyleter/petroleumeter).
(B) 4 g l-bensyl-3-tert.butyl-2-(2,4-dibrombutyryl)-hexa- hydro-1,3-pyridazindikarboxylat (2 racemat) omrördes vid rums- temperatur i l timme med 25 ml trifluorättiksyra och bland- ningen indunstades sedan. Den resulterande oljan löstes i 20 ml metanol och förestrades med användning av en lösning av diazo- metan i dietyleter. Indunstningen av blandningen gav 3,2 g (87 %) l-bensyl-3-metyl-2-(2,4-dibrombutyryl)-hexahydro-l,3- pyridazindikarboxylat (2 racemat) i form av en vit,fast sub- stans med smältpunkt 76 - 76,5° C (ur dietyleter).
(C) ll g l-bensyl-3-mety1-2-(2,4-dibrombutyryl)-hexahydro- 1,3-pyridazindikarboxylat (2 racemat) omrördes vid rumstempe- ratur i l timme med 35 ml 45 % bromvätelösning i isättiksyra varefter blandningen indunstades. Den resulterande oljiga återstoden tvättades med dietyleter och uppdelades sedan mel- 35 461 792 lan diklormetan och mättad vattenbaserad natriumbikarbonatlös- ning. Det organiska skiktet separerades, torkadesöver natrium- sulfat samt indunstades. Den resulterande oljan löstes i 50 ml dimetylformamid och omrördes vid 800 C i 2 timmar med 3 g vat- tenfritt kaliumkarbonat. Blandningen indunstades sedan och återstoden uppdelades mellan diklormetan och mättad vattenba- serad natriumbikarbonatlösning. Det organiska skiktet avskil- des, torkades över natriumsulfat och indunstades. Aterstoden kromatcgraferades på silikagel. Eluering med tert.butylmetyl- eter gav först 3,57 g (30 %) metyl-8-brom-oktahydro-9-oxo- pyridazo/1,2-a/pyridazin-1-karboxylat (racemat A) i form av en vit, fast substans med smältpunkt 95 - 960 C (ur etyl- acetat/n-hexan) och därefter 2,1 g (33 %) metyl-8-brom-okta- hydro-9-oxopyridazo/1,2-a/pyridazin-l-karboxylat (racemat B) i form av en vit, fast substans med smältpunkt 102 - l03° C (ur etylacetat(n-hexan). _ Exempel 8 En lösning av 160 mg natriumhydroxid i 8 ml vatten sattes till en lösning av 403 mg metyl-oktahydro~8-(1-met0xikarbOnyl~3- fenylpropylamino)-9-oxopyridazo/1,2-a/pyridazin-1-karboxylat (racemat A) i 8 ml metanol och blandningen omrördes vid rums- temperatur i 3 timmar. Den resulterande lösningen anbringades 8 ml Zerolit 225 jonbytarharts (H+-form). Eluering med vat- ten innehållande 2 % pyridin gav ll2 mg (30 %) 8*(l-karboxi- 3-fenylpropylamino)-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin- l-karboxylsyra (racemat A) i form av en vit, fast substans, vilken efter kristallisering ur vatten smälte vid 203 - 2040 C (med sönderdelning).
Exemgel 9 En lösning av 120 mg natriumhydroxid 1 6 ml vatten sattes till en lösning av 240 mg metyl-oktahydro-8-(l-metoxikarbonyl-3- fenylpropylamino)-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylat (racemat B) i 6 ml metanol och blandningen omrördes vid rums- temperatur i 3 timmar. Den resulterande lösningen anbringades 461 792 36 6 ml Zerolit.ɧ225 jonbytarharts (H+-form). Eluering med vat- ten innehållande 2 % pyridin gav 173 mg (77 %) 8-(l-karboxi- 3-fenylpropylamino)-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin- l-karboxylsyra (racemat B) i form av en vit, fast substans, som efter omkristallisering ur vatten smälte vid 208 - 2l0° C (med sönderdelning).
Exempel l0 En lösning av cirka 3,7 g (3-fenylpropionyl)-fosfonsyra i 100 ml vatten titrerades till pH 7 med 15,5 ml 2 N natrium- hydroxid. 0,8 g oktahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/- pyridazin-1-karboxylsyra (diastereomer B) tillsattes under om- rörning och den resulterande lösningen justerades till pH 7,5 med 1,5 ml 2 N natriumhydroxid. 0,67 g natriumcyanoborhydrid tillsattes och blandningen omrördes över natten vid rumstem- peratur. Eluering ur ett sulfonsyra-jonbytarharts med vatten gav, efter indunstning, 0,295 g oktahydro-8(S)-/3-fenyl-l- (R,S)-fosfonpropylamino/-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/pyridazin- l(S)-karboxylsyra i form av en vit, fast substans med smält- punkt 165 - 1850 C. Utbytet var 40 % beräknat på reagerat aminosyra-utgångsmaterial. Eluering av hartset med 2 N ammo- niak gav 0,4 g (50 %) av amínosyra-utgângsmaterialet.
Den som utgångsmaterial använda (3-fenylpropionyl)-fosfonsy- ran framställdes enligt följande: (A) 10,7 g trimetylsilylbromid sattes droppvis vid rumstem- peratur över en period av l timme till 8,5 g dimetyl(3-fenyl- propionyl)fosfonat. Blandningen omrördes sedan i ytterligare 1 timme och indunstades därefter vid 300 C/0,1 mm Hg för att ge 12,5 g bis(trimetylsilyl)-(3-fenylpropionyl)fosfonat i form av en svagt gul olja. Denna olja användes i nästa steg utan ytterligare rening.
(B) 6,3 g bis(trimetylsilyl)-(3-fenylpropionyl)fosfonat om- rördes i 100 ml vatten vid rumstemperatur i l timme. Den re- sulterande oljiga blandningen extraherades med tvâ 50 ml-por- 461 792 37 tioner av dietyleter och det vattenbaserade skiktet innehål- lande cirka 3,l g (3-fenylpropionyl)-fosfonsyra användes utan ytterligare rening i förfarandet beskrivet i detta exempels första stycke.
Exemgel ll På sätt analogt med det beskrivet i det första stycket av - exempel 4 erhölls från 90 mg 8-amino~l,4,6,7,8,9-hexahydro- 6,9-dioxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylsyra 8-(l-karboxi-3-fenylpropylamino)-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9- dioxopyridazo/1,2-a/pyridazin-1-karboxylsyra i form av en lyofiliserad blandning av diastereomerer.
Den som utgångsmaterial använda 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro- 6,9-dioxopyrídazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylsyran framställ- des enligt följande: (A) 6,3 ml tert.butyl-hypoklorit sattes vid -20° C till en omrörd suspension av 10 g 4-brom-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetra- hydropyridazin och 5,83 g metyl-pentadienoat i 150 ml di- klormetan. Suspensionen omrördes vid -200 C under kväve i 8 timmar och därefter vid 200 C under ytterligare 17 timmar. 5,7 g oreagerad 4-brom-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazin avlägsnades genom filtrering och filtratet indunstades. 2,5 g metyl-8-brom-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/- pyridazin-1-karboxylat erhölls i form av vita kristaller med smältpunkt 201 - 2030 C (ur aceton). Kromatografi av moderlu- ten på silikagel med användning av etylacetat/n-hexan (l:l, vol/vol) för elueringen gav 1,2 g metyl-7-brom-l,4,6,9-tetra- hydro-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylat i form av vita kristaller med smäicpunkt 137 - 141° c (ur hamen) .
(B) 2,1 g metyl-8-brom-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo- /l,2-a/pyridazin-1-karboxylat och 0,9 g natriumazid uppvärm- des under återflöde i 50 ml aceton under 8 timmar. Lösningsmed- let avlägsnades i vakuum och återstoden uppdelades mellan etylacetat och vatten. Ur det organiska skiktet erhölls, efter 461 792 38 omkristallisering ur etylacetat/n-hexan, 1,06 g metyl-8-azido- l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l- karboxylat med smältpunkt 123 - 1260 C (sönderdelning). “ (C) En lösning av l g metyl-8-azido-l,4,6,9-tetrahydro-6,9- dioxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylat och 1 g trifenyl- fosfim i 15 m1 aioxam omröraes vid 2o° c i 2 timmar. Efter indunstning omrördes återstoden vid 200 C med 40 ml 2 N salt- syra i l timme. Trifenylfosfinoxid avlägsnades genom filtre- ring och filtratet mättades med natriumklorid och extraherades i kloroform. Ur kloroformextraktet isolerades 0,74 g metyl-8- amino-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l- karboxylat i form av svagt gula kristaller med smältpunkt 193 - 1940 C (ur etylacetat/n-hexan).
(D) l00 mg metyl-8-amino-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo- /1:2-a/pyridazin-l-karboxvlat löstes i 4 ml torr metanol och pH reglerades till 4 med klorväte i metanol. 26 mg natrium- cyanoborhydrid tillsattes och blandningen omrördes vid 20° C i 24 timmar. Ytterligare 26 mg natriumcyanoborhydrid tillsat- tes och blandningen omrördes under ytterligare 24 timmar. Un- der hela reaktionen hölls pH vid 4 genom tillfällig tillsats av klorväte i metanol. Lösningen indunstades till torrhet och återstoden uppdelades mellan utspädd saltsyra och kloroform, 75 mg oreagerat utgângsmaterial erhölls ur det organiska skik- tet. Det vattenbaserade skiktet gjordes basiskt med natriumbi- karbonat och extraherades med kloroform. Indunstning av kloro- formextrakten gav 25 mg metyl-8-amino-1,4,6,7,8,9-hexahydro- 6,9-dioxopyridazo/l,2-a/pyridazin-1-karboxylat i form av vita kristaller med smältpunkt 174 - 1750 C (sönderdelning) (ur etylacetat).
(E) 120 mg metyl-8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxo- pyridazo/1,2-a/pyridazin-l-karboxylat omrördes med 10 ml metanol och 0,32 ml 2 N natriumhydroxidlösning vid Oo C i 45 minuter. Den resulterande lösningen indunstades. Återstoden togs upp i vatten och anbringades en kolonn av 10 g svlfon- syra-jonbytarharts. Kolonnen tvättades med vatten och elue- 46"! 792 39 ring med 2 N ammoniumhydroxid gav därefter 100 mg 8-amino- l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l- karboxylsyra i form av ett vitt lyofilisat.
Exemgel 12 0,896 g 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazin- 5-karboxylsyra (racemat A) löstes i 6 ml vatten. 2,4 g 2-oxo- 4-fenylsmörsyra tillsattes och blandningen justerades till pH 6 med 2 N vattenbaserad natriumhydroxidlösning. 0,504 g nat- riumcyanoborhydrid tillsattes därefter och blandningen omrör- des vid rumstemperatur i 22 timmar. Den resulterande lösning- en anbringades 10 g Zerolit(& 225 jonbytarharts (H+-form).
Eluering med vatten innehållande 2 % pyridin gav 0,98 g av en rå diastereomer produkt. Kristallisering ur vatten gav en fast substans, som omkristalliserades ur metanol för att ge 0,36 g (22 %) 2-(l-karboxi-3-fenylpropylamino)-hexahydro-3- oxo-lfl-pyrazolo/l,2-a/pyridazin-5-karboxylsyra (racemat A) i form av en vit, fast substans med smältpunkt 233 - 235° C (sönderdelning).
Den återstående råa produkten kromatograferades på Amberlitecâ XAD-2 polystyrenharts. Eluering med 0,1 N ammoniumhydroxid i vatten/metanol (95:5, vol/vol) gav därefter först ytterligare 0,09 g (6 %) av föregående racemat A och därefter 0,16 g (10 %) 2-(l-karboxi-3-fenylpropylamino)-hexahydro-3-oxo-lH- pyrazolo/l,2-a/pyridazin-5-karboxylsyra (racemat B), som kristalliserade ur vattenbaserad etanol i form av en vit, fast substans med smältpunkt 200 - 2020 C (sönderdelning). 0,51 g 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazin- 5-karboxylsyra (racemat B) löstes i 4 ml vatten. 1,37 g 2- oxo-4-fenylsmörsyra tillsattes och blandningen justerades till pH 6 med användning av 2 N vattenbaserad natriumhydroxidlös- ning. 0,33 g natriumcyanoborhydrid tillsattes därefter och blandningen fick stå för omrörning vid rumstemperatur i 22 timmar. Produkten absorberades pâ ett starkt surt jonbytar- harts och eluerades med vatten innehållande 2 % pyridin för 461 792 40 att ge 0,62 g rå produkt. Kristallisering ur vatten gav 0,3 g (32 %) 2-(l-karboxi-3-fenylpropylamino)-hexahydro-3-oxo-lH- pyrázolo/l,2-a/pyridazin-5-karboxylsyra (2 racemat: racemat C och D) i form av en vit,fast substans.
Den som utgångsmaterial använda 2-amino-hexahydro-3-oxc-lH- pyrazolo/l,2-a/pyridazin-5-karboxylsyran (racemat A och B) framställdes enligt följande: (A) En lösning av 3,2 g 1-bensyloxikarbonylpiperazinsyra- tert.butylester och 5,01 g 2,3-dibrompropionylklorid i 50 ml diklormetan omrördes 1 timme vid rumstemperatur med 50 ml mättad vattenbaserad natriumkarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes därefter, tvättades med mättad vattenbase- rad natriumbikarbonatlösning och natriumkloridlösning, tor- kades över magnesiumsulfat samt indunstades. Kristallisering ur dietyleter/petroleumeter gav 3,7 g (69 %) tert.butyl-l- bcnsyloxikarbonyl-2-(2,3-dibrompropionyl)-hexahydro-3- pyridazinkarboxylat (2 racemat) i form av en vit, fast sub- Scans med smältpunkt los - 1o6° c.
(B) 1,0 g tert.butyl-l-bensyloxikarbonyl-2-(2,3-dibrom- propionyl)-hexahydro-3-pyridazinkarboxylat (2 racemat) omrör- des i l timme vid rumstemperatur med 15 ml trifluorättiksyra och blandningen indunstades sedan. Den resulterande oljan löstes i 10 ml etanol och förestrades med användning av en lösning av diazometan i dietyleter för att ge 0,89 g (95 %) metyl-l-bensyloxikarbonyl-2-(2,3-dibrompropionyl)-hexahydrc- 3-pyridazinkarboxylat (2 racemat) i form av en vit, fast sub- stans med smältpunkt 132 - 1340 C (ur etanol/dietyleter).
(C) 5,8 g metyl-l-bensyloxikarbonyl-2-(2,3-dibrompropionyl)- hexahydro-3-pyridazinkarboxylat (2 racemat) omrördes i l tim- me vid rumstemperatur med 15 ml éš % bromvätelösning i is- ättiksyra, varefter blandningen indunstades. Den resulterande oljiga återstoden tvättades med dietyleter och uppdelades se- dan mellan diklormetan och mättad vattenbaserad natriumbi- karbonatlösning. Den organiska fasen avskildes, torkades över 41 461 792 natriumsulfat och indunstades. Återstoden kromatograferades på silikagel. Eluering med tert.butyl-metyleter gav först 0,4 g (12 %) metyl-2-brom-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/1,2-a/- pyridazin-5-karboxylat (racemat A) i form av en vit, fast substans med smältpunkt 115 - 1170 C (ur etylacetat/hexan) och sedan 2,54 g (78 %) metyl-2-brom-hexahydro-3-oxo-1H-pyrazolo- /l,2-a/pyridazin-5-karboxylat (racemat B) i form av en vit, fast substans med smältpunkt 109 - ll2° C (ur etylacetatln- hexan).
(D) 4,5 g metyl-2-brom-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/- pyridazin-5-karboxylat (2 racemat) och 1,58 g natriumazid i 30 ml aceton omrördes och uppvärmdes under àterflöde i 48 tim- mar. Blandningen indunstades och återstoden uppdelades mellan diklormetan och vatten. Den organiska fasen avskildes, torka- des över magnesiumsulfat samt indunstades. Återstoden kroma- tograferades på silikagel. Eluering med dietyleter/metanol (l9:l, vol/vol) gav först 2,5 g (65 %) metyl-2-azido-hexa- hydro-3-oxo-lH-pyrazolo/1,2-a/pyridazin-5-karboxylat (race- mat A) i form av en vit, fast substans med smältpunkt 92 - 930 C (ur etylacetat/n-hexan) och sedan 1,08 g (28 %) metyl- 2-azido-hexahydro-3-oxo-1H-pyrazolo/1,2-a/pyridazin-5- karboxylat (racemat B) i form av en vit, fast substans med smältpunkt 70 - 71,50 C (ur dietyleter/n-hexan).
(E) 1,19 g metyi-z-aziao-nexahyaro-s-oxo-ln-pyrazala/l,2-a/- pyridazin-5-karboxylat (racemat A) och 1,31 g trifenylfosfin i 25 ml dioxan omrördes vid rumstemperatur i 1 timme, varefter blandningen indunstades. Återstoden behandlades med 40 ml 2 N vattenbaserad ammoniak vid 500 C i 2,5 timmar och den utfäll- da trifenylfosfinoxiden avlägsnades genom filtrering. In- dunstning gav därefter 0,756 q (76 %) 2-amino-hexahydro-3- oxo-lH-pyrazolo/l,2-a/pyridazin-5-karboxylsyra (racemat A)_i form av en vit, fast substans, som, efter omkristallisering ur vattenbaserad metanol, snälte vid 245 - 246° C (sönderdelning).
(F) 0,95 g metyl-2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo/1,2-a/- pyridazin-5-karboxylat (racemat B) och 1,05 g trifenylfosfin i 461 792 42 20 ml dioxan omrördes vid rumstemperatur i 1 timme, och bland- ningen indunstades därefter. Återstoden behandlades med 40 ml 2 N vattenbaserad ammoniak vid 50° C i 2,5 timmar och den ut- fällda trifenylfosfinoxiden avlägsnades med filtrering. In- dunstning gav sedan 0,53 g (66 %) 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH- pyrazolo/1,2-a/pyridazin-5-karboxylsyra (racemat B) i form av en vit, fast substans som, efter omkristallisering ur vatten- baserad metanol, smälte' vid 228 - 2300 C (sönderdelning).
Exemgel 13 0,873 g mety1-8-brom-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin- l-karboxylat (racemat A), 1,016 g etyl-NE-bensyloxikarbonyl- L-lysinat och 0,303 g trietylamin i 5 ml dimetylformamid om- rördes vid 600 C under 16 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning och återstoden uppdelades mellan diklor- metan och mättad vattenbaserad natriumbikarbonatlösning. Det organiska skiktet frânskildes, torkades över magnesiumsulfat samt indunstades. Den resulterande oljan kromatograferades på silikagel. Eluering med dietyleter/metanol (l9:l) gav 0,933 g (60 %) metyl-8-(5-bensyloxiformamido-l-etoxikarbonyl- pentylamino)-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l- karboxylat (2 diastereomerer) i form av en svagt gul olja.
Exemgel 14 En lösning av 160 mg natriumhydroxid i 10 ml vatten sattes till en lösning av 1,04 g metyl-8-(5-bensyloxiformamido-l- etoxikarbonylpentylamino)-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/- pyridazin-l-karboxylat (2 diastereomerer) i 10 ml metanol och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Yt- terligare 80 mg natriumhydroxid i 5 ml vatten tillsattes därefter och blandningen omrördes i 2 timmar. Den resulte- rande lösningen anbringades 10 ml Zerolit 225 jonbytarharts (H+-form). Eluering med vatten innehållande 2 % pyridin gav 600 mg (63 %) 8-(5-bensyloxiformamido-l-karboxipentylamino)- oktahyuro-9-oxopyridazo/1,2-a/pyridazin-1-karboxylsyra (2 diastereomerer) i form av en vit, fast substans (ur metanoll- 46? 792 43 acetonitril).
Exemgel 15 250 mg 8-(5-bensyloxiformamido-l-karboxipentylamino)-okta- hydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylsyra (2 di- astereomerer) i 25 ml metanol hydrerades över 50 mg 10 % pal- ladium-på-kol i 2,5 timmar. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet indunstades för att ge 80 mg (45 %) 8-(5-amino-l-karboxipentylamino)-oktahydro-9-oxopyridazo- /l,2-a/pyridazin-l-karboxylsyra (2 diastereomerer) i form av en vit, fast substans (ur acetonitril).
Exemgel 16 2,91 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/PYridazin~ l-karboxylat, 2,48 g metyl-2-amino-5-fenylpentanoat och 1,01 g trietylamin i 20 ml dimetylformamid omrördes vid 600 C i 18 timmar. Lösningsmedlen avlägsnades genom indunstning och återstoden uppdelades mellan diklormetan och mättad vattenba- serad natriumbikarbonatlösning. Det organiska skiktet avskil- des, torkades över magnesiumsulfat samt indunstades. Extensiv kromatografi av den resulterande oljan på silikagel gav först 0,97 g (23 %) metyl-8-(l-metoxikarbonyl-4-fenylbutylamino)- oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/PYridazin-1-karboxylat (racemat A) i form av en svagt gul olja och sedan l,77 g (42 %) metyl- 8-(1-metoxikarbonyl-4-fenylbutylamino)-oktahydro-9-oxo- pyridazo/1,2-a/pyridazin-1-karboxylat (racemat B) i form av en svagt gul olja.
Exemgel 17 En lösning av 210 mg natriumhydroxid i 13 ml vatten sattes till en lösning av 740 mg metyl-8-(1-metoxikarbonyl-4-fenyl- butylamino)-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l- karboxylat (racemat A) i 13 ml metanol och blandningen om- rördes vid rumstemperatur i 13 timmar. Den resulterande lös- 461 792 44 ningen anbringades till 25 ml ZerolitÛ@.225 jonbytarharts (H+-form). Eluering med vatten innehållande 2 % pyridin gav 0,48 g (69 %) 8-(1-karboxi-4-fenylbutylamino)-oktahydro-9- oxopyridazo/1,2-a/pyridazin-l-karboxylsyra (racemat A) i form av en vit, fast substans som, efter kristallisering ur vat- tenbaserad metanol, smälte vid 192 - l94° C (med sönderdel- ning).
Exemgel 18 En lösning av 240 mg natriumhydroxid 1 15 ml vatten sattes till en lösning av 834 mg metyl-8-(l-metoxikarbonyl-4-fenyl- butylamino)-oktahydro-9-oxopyridazo/1,2-a/pyridazin-l- karboxylat (racemat B)~i 15 ml metanol och blandningen omrör- des vid rumstemperatur i 3 timmar. Den resulterande lösningen anbringades till 30 ml Zerolitá§225 jonbytarharts (H+-form).
Eluering med vatten innehållande 2 %'pyridin gav 0,48 g (61 %) 8-(l-karboxi-4-fenylbutylamino)-oktahydro-9-oxo- pyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylsyra (racemat B) i form av en vit, fast substans som, efter krístallisering ur vattenba- serad metanol, smälte vid 2130 C (med sönderdelning).
Exemgel 19 2,04 g metyl-8-bromroktahydro~9-oxopyridazo/1,2-a/PYridazin- l-karboxylat, 1,23 g metyl-2-amino-5-metylhexanoat och 0,71 g trietylamin i 15 ml dimetylformamid omrördes vid 600 C i 24 timmar och därefter vid rumstemperatur i 48 timmar. Lösnings- medlen avlägsnades genom indunstning och återstoden uppdela- des mellan diklormetan och mättad vattenbaserad natriumbi- karbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Extensiv kromatografi av den resulterande oljan på sïlikagel gav först 0,35 g (14 %) metyl-8-(l-metoxikarbonyl-4-metylpentylamino)-oktahydro-9- oxopyridazo/1,2-a/pyridazin-l-karboxylat (racemat A) i form av en vit, fast substans med smältpunkt 81 - 84° C (ur etyl- acetat/n-hexan) och sedan 0.15 g (6 %) metyl-8-(l-metoxi- karbonyl-4-metylpentylamino)-oktahydro-9-oxopyridazo/1,2-a/- 461 792 45 pyridazin-1-karboxylat (racemat B) i form av en svagt gul olja.
Exemgel 20 En lösning av l56 mg natriumhydroxid i 8 ml vatten sattes till en lösning av 490 mg metyl-8-(1-metoxikarbonyl-4-metylpentyl- amino)-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylat (racemat A) i 8 ml metanol och blandningen omrördes vid rums- temperatur i 3 timmar. Den resulterande lösningen anbringades till 20 ml Zerolit@§225 jonbytarharts (H+-form). Eluering med vatten innehållande 2 % pyridin gav 2lO mg (47 %) 8-(l- karboxi-4-metylpentylamino)-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/- pyridazin-1-karboxylsyra (racemat A) i form av en vit, fast substans som, efter kristallisering ur vatten/acetonitril, smälte via 181 - 1s4° c (med eönderaeimimg).
Exemgel 21 En lösning av 48 mg natriumhydroxid i 3 ml vatten sattes till en lösning av 150 mg metyl~8-(l-metoxikarbonyl-4-metylpentyl- amino)-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylat (racemat B) i 3 ml metanol och blandningen omrördes vid rums- temperatur i 2,5 timmar. Den resulterande lösningen anbringa- des till 8 ml Zerolit 225 jonbytarharts (H+-form). Elue- ring med vatten innehållande 2 % pyridin gav 66 mg (48 %) 8-(l-karboxi-4-metylpentylamino)-oktahydro-9-oxopyridazo- /l,2-a/pyridazin-l-karboxylsyra (racemat B) i form av en vit, fast substans som, efter kristallisering ur vatten/acetonitril, smälte via 190 - 191° c (med eömaeraelning).
Exemgel 22 2,91 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l- karboxylat, 3,5 g metyl-N6-(3-fenylpropionyl)-L-lysinat och 1,01 g trietylamin i 10 ml dimetylformamid omrördes vid 600 C i 18 timmar. Lösningsmedlen avlägsnades genom indunstning och återstoden uppdelades mellan diklormetan och mättad vattenba- 461 792 46 serad natriumbikarbonatlösning. Det organiska skiktet avskil- des, torkades över magnesiumsulfat samt indunstades. Den re- sulterande oljan kromatograferades på silikagel. Eluering med dietyleter/metanol (l9:l) gav 2,6 g (52 %) metyl-oktahydro-8- /l-metoxikarbonyl-5-(3-fenylpropionamido)pentylamino/-9- oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylat (2 diastereomerer) i form av en svagt gul olja.
Exempel 23 En lösning av 480 mg natriumhydroxid i 20 ml vatten sattes till en lösning av 2,08 g metyl-oktahydro-8-/l-metoxikarbonyl- 5-(3-fenylpropionamido)pentylamino/-9-oxopyridazo/l,2-a/- pyridazin-1-karboxylat (2 diastereomerer) i 20 ml metanol och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Den re- sulterande lösningen anbringades till 40 ml Zerolitzq 225 jon- bytarharts (H+-form). Eluering med vatten innehållande 2 % pyridin gav 920 mg (48 %) av 8-/l-karboxi-5-(3-fenylpropion- amido)pentylamino/-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin- 1-karboxylsyra (2 diastereomerer) i form av en vit, ñst sub- stans (ur vatten/acetonitril).
Exempel 24 1,75 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin- l-karboxylat, 2,46 g etyl-N6-bensy1karbamoyl-L-lysinat och 0,61 g trietylamin i 10 ml dimetylformamid omrördes vid 600 C i 24 timmar och därefter vid rumstemperatur i 16 timmar. Lös- ningsmedlen avlägsnades genom indunstning och återstoden upp- delades mellan diklormetan och mättad vattenbaserad natriumbi- karbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes, torkades över magnesiumsulfat samt indunstades. Den resulterande oljan kromatograferades pâ silikagel. Eluering med diklormetanl- metanol (9:l) gav l,l4 g (37 %) metyl-8-/5-(3-bensylureido-l- etoxikarbonyl)pentylamino/-oktahydro-9-oxopyridazo/1,2-a/- pyrídazin-l-karboxylat (2 diastereomerer) i form av en svagt gul olja. 461 792 47 Exemgel 25 En lösning av 80 mg natriumhydroxid i 10 ml vatten sattes till en lösning av 775 mg metyl-8-/5-(3-bensylureido-l-etoxikarbo- nyl)pentylaminoloktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l- karboxylat (2 diastereomerer) i 10 ml metanol och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar. Ytterligare 40 mg natriumhydroxid i 5 ml vatten tillsattes därefter och bland- ningen omrördes i 2 timmar. Den resulterande lösningen an- brinqaaes :in so m1 zero1it® 225 jonbytarharts (rf-form).
Eluering med vatten innehållande 2 % pyridin gav 370 mg (52 %) 8-/S-(3-bensylureido-l-karboxi)pentylamino/-oktahydro-9-oxo- pyridazo/l,2-a/pyridazin-l-karboxylsyra i form av en lyofili- serad blandning av diastereomerer.
Exemgel 26 2,91 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l- karboxylat, 3,77 g metyl-N2-tolylsulfonyl-L-lysinat och 1,01 g trietylamin i 20 ml dimetylformamid omrördes vid 60°C i 18 timmar. Lösningsmedlen avlägsnades genom indunstning och åter- stoden uppdelades mellan diklormetan och mättad vattenbaserad natriumbikarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Den resulteran- de oljan kromatograferades på silikagel. Eluering med dietyl- eter/metanol (l9:l) gav 3,63 g (69 %) metyl-oktahydro-8-/l- metoxikarbony1-5-(p-toluensulfonamido)pentylamino/-9-oxo- pyridazo/1,2-a/pyridazin-l-karboxylat (2 diastereomerer) i form av en svagt gul olja.
Exemgel 27 En lösning av 160 mg natriumhydroxid i 10 ml vatten sattes till en lösning av 1,05 g metyl-oktahydro-8-/l-metoxikarbonyl- 5-(p-toluensulfonamido)pentylamino/-9-oxopyridazo/l,2-a/- pyridazin-l-karboxylat (2 diastereomerer) i 15 ml metanol och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2,5 timmar. Ytterli- gare 80 mg natriumhydroxid i 5 ml vatten tillsattes därefter 461 792 48 och blandningen omrördes i l timme. Den resulterande lösningen anbringades till 40 ml Zerolitzq 225 jonbytarharts (H+-form).
Eluering med vatten innehållande 2 % pyridin gav 552 mg (56 %) 8-/l-karboxi-5-(p-toluensulfonamido)penty1amino/-oktahydro- 9-oxopyridazo/1,2-a/pyridazin-l-karboxylsyra (2 diastereome- rer) i form av en vit, fast substans.
Exemgel 28 1,05 g metyl-8-brom-oktahydro-9-oxopyridazo/l,2-a/pyridazin-l- karboxylat, 1,81 g etyl-N6-(3-bensyloxiformamidohexanoyl)-L- lysinat och 0,61 g trietylamin i 8 ml dimetylformamid omrör- des vid 70° C i 18 timmar. Lösningsmedlen avlägsnades genom indunstning och återstoden delades mellan diklormetan och mät- tad vattenbaserad natriumbikarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes, torkades över magnesiumsulfat och indunsta- des- Den resulterande oljan kromatograferades på silikagel.
Eluering med diklormetan/metanol (9:l) gav 1,21 g (53 %) metyl 8-f/5-(6-bensyloxiformamidohexanamido)-1-etoxikarbonyl/pentyl- amino]-oktahydro-9-oxopyridazo/1,2-a/pyridazin-1-karboxylat (2 diastereomerer) i form av en svagt gul olja.
Exemgel 29 En lösning av 115 mg natriumhydroxid i 8 ml vatten sattes till en lösning av 900 mg mety1-8-f/5-(6-bensyloxiformamidohexan- amido)-1-etoxikarbonyl/pentylamino]-oktahydro-9-oxopyridazo- /l,2-a/pyridazin-l-karboxylat (2 diastereomerer) i 12 ml metanol och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2,5 tim- mar. Ytterligare 57 mg natriumhydroxid i 4 ml vatten tillsat- tes därefter och blandningen omrördes i 2,5 timmar. Den resul- terande lösningen anbringades till 30 ml ZerolitG9225 jonby- tarharts (H+-form). Eluering med vatten innehållande 2 % pyridin gav 320 mg (38 %) 8-[Y5-(6-bensyloxiformamidohexan- amido)-1-karboxi/pentylaminol-oktahydro-9-oxopyridazo/1,2-a/- pyridazin-1-karboxylsyra (2 diastereomerer) i form av en vit, fast substans. h 461 792 49 Exemgel 30 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 5 erhölls från 1,78 g 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo/l,2-a/- pyridazin-l-karboxylsyra i 30 % utbyte (beräknat på omsatt aminosyra-utgângsmaterial) 0,54 g 8(S)-/1-(R,S)-etoxikarbony1- 3-fenylpropylamino/-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo- /1,2-a/pyridazin-l-karboxylsyra i form av en olja. Diastereo- mererna separerades med kromatografi på silikagel (eluering med 5 % ättiksyra i dietyleter) för att ge två fasta substan- ser med smältpunkt 166 - 1670 C och l83 - 1840 C (ur etyl- acetat/n-hexan).
Excmgel 31 5,94 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo- /l,2-a//1,2/diazepin-1(S)-karboxylat, 5,42 g etyl-2-brom-4- fenylbutanoat och 2,0 g trietylamin löstes i 65 ml aceto- nitril och lösningen kokades under âterflöde i 17 timmar.
Efter indunstning uppdelades återstoden mellan etylacetat och vatten. Det organiska skiktet tvättades successivt med 2 N vattenbaserad ättiksyra och vattenbaserad natriumkarbonat- lösning, och indunstades därefter. Ur återstoden isolerades, efter kolonnkromatografi på silikagel med användning av di- etyleter/n-hexan för elueringen, 3,1 g tert.butyl-9(S)-/l(R)- etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/-oktahydro-6,lO-dioxo-6H- pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av ett gummi och 3,25 g tert.butyl-9(S)-/l(S)-etoxikarbonyl-3-fenyl- propylamíno/-oktahydro-6,l0-dioxo-GH-pyridazo/1,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylat i form av vita kristaller med smält- punkt 55 - 580 C efter behandling med hexan.
Det som utgângsmaterial använda tert.butyl-9(S)-amino-okta- ' I hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-aßl,2/diazepin-l(S)-karboxy- latet framställdes enligt följande: 8,54 g tert.butyl-oktahydro-6,l0-dioxo-9(S)-ftalimido-6H- 461 792 50 pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-1(S)-karboxylat suspenderades i 85 ml etanol och 2 ml hydrazinhydrat tillsattes. Blandningen omrördes vid 20° C i 2,5 timmar och indunstades sedan. Åter- stoden omrördes vid 20° C i l timme med 2 N vattenbaserad ät- tiksyra och filtrerades därefter. Filtratet gjordes basiskt med fast natriumkarbonat och extraherades med diklormetan. Det organiska extraktet torkades och indunstades för att ge 5,9 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a/- /1,2/diazepin-1(S)-karboxylat i form av ett gummi. gxemgel 32 131,8 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo- /1,2-a//1,2/diazepin-1(S)-karboxylat och 61,6 ml trietylamin löstes i 2,8 l acetonitril. Lösningen behandlades med 150,9 g etyl-2(R)-trifluormetansulfonyloxi-4-fenylbutanoat /framställd enligt standardförfaranden från 2(R)-hydroxi-4-fenylbutanoin- syra/ och blandningen omrördes vid 200 C i 90 minuter. Lös- ningen indunstades och återstående olja uppdelades mellan etylacetat och vatten. Det organiska skiktet torkades och in- dunstades samt återstoden filtrerades genom en kort kolonn av silikagel med användning av etylacetat/n-hexan (3:l) för elue- ringen. Indunstning av eluatet gav 187,5 g tert.butyl-9(S)- /l(S)-etoxikarbony1-3-fenylpropylamino/-oktahydro~6,l0-dioxo- GH-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat.
Exemgel 33 13,7 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H- pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat och 29 g etyl- 2-oxo-4-fenylbutanoat omrördes vid 200 C i 17 timmar i 200 ml tetrahydrofuran i närvaro av 15 g pulvriserad molekylsikt 4 A.
Fem 1,5 g portioner av natriumcyanoborhydrid tillsattes vid timslânga intervall och omrörningen fortgick under ytterliga- re 2 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning och återstoden uppdelades mellan etylacetat och vattenbaserad natriumkarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes och återstoden kromatograferades på silikagel med användning av 461 792 51 dietyleter/n-hexan för elueringen, varvid erhölls 4,8 9 tert.- butyl-9(S)-/l(R)-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/-oktahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)~karboxylat och 4,1 g tert.butyl-9(S)-/1(S)-etoxikarbonyl-3-fenylpr0py1- amino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,Zldiazepin- l(S)-karboxylat.
Exemgel 34 2,0 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo- /l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat och 4,2 g etyl-2-oxo-4- fenylbutanoat löstes i 50 ml etanol innehållande 5 ml ättik- syra. 4 g pulvriserad molekylsikt tillsattes och blandningen hydrerades över 10 % palladium-på-kol vid 200 C och 4 atmos- färer under 40 timmar. Filtrering åtföljt av indunstning gav en oljig återstod, som kromatograferades på silikagel med an- vändning av etylacetat/n-hexan för elueringen. Därvid erhölls 950 mg tert.butyl-9(S)-/l(R)-etoxikarbonyl-3-fenylpropyl- amino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin- l(S)-karboxylat och 870 mg tert.butyl-9(S)-/l(S)-etoxi- karbonyl-3-fenylpropylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H- pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat. ßxemgel 35 860 mg tert.butyl-9(S)-/1-(S)~etoxikarbonyl-3-fenylpropyl- amino/-oktahydro-6,l0-dioxo-GH-pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin- l(S)-karboxylat löstes i 1 ml ättiksyra och lösningen behand- lades med 4 ml 45 % bromväte i ättiksyra. Lösningen fick stå vid 200 C i 1 timme och indunstades därefter. Aterstoden om- rördes med dietyleter och filtrerades för att ge 840 mg 9(S)- /l(S)-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/-oktahydro-6,lO-di- oxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-l§S)-karbóxylsyra-hydro- bromid med smältpunkt 216 - 2180 C (ur etanol/etylacetat).
Exemgel 36 Pâ sätt analogt med det beskrivet i exempel 35 erhölls 461 792 52 från 5,4 g tert.butyl-9(S)-/l(R)-etoxikarbonyl-3-fenylpropyl- amino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H~pyridazo/1,2~a//l,2/diazepin- l(S)-karboxylat 4,41 g 9(S)~/l(R)-etoxikarbonyl-3-fenyl- propylamino/-oktahydro-6.l0-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylsyra-hydrobromid med smältpunkt 201 - 203° C (ur etanol/etylacetat).
Exemgel 37 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 34 erhölls från 5,34 g 2-oxo-4~fenylbutanoinsyra och 2,97 g tert.butyl-9(S)- amino-oktahydro-6,l0~dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin- ' l(S)-karboxylat 1,7 g tert.butyl-9(S)-/l(R)-karboxi-3-fenyl- propylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylat och 1,75 g tert.butyl-9(S)-/l(S)- karboxi-3-fenylpropylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo- /1,2-a//l,2/diazepin-l(S}-karboxylat,varvid båda diastereo- mererna isolerades i form av gummi efter kromatografi på si- likagel.
Exemgel 38 S00 mg tert.butyl-9(S)-/1(S)-karboxi-3-fenylpropylamino/- oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1(S)- karboxylat löstes i dietyleter och behandlades vid 200 C med en lösning av fenyldiazometan i dietyleter. Lösningen tvätta- des med vattenbaserad natriumbikarbonatlösning, torkades och indunstades. Återstoden kromatograferades på silikagel med användning av etylacetat/n-hexan (l:l) för elueringen för att ge 430 mg tert.butyl-9(S)-/l(S)-bensyloxikarbonyl-3-fenyl- propylamino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/- diazepin-l(S)-karboxylat i form av ett gummi.
I gxemgel 39 410 mg tert.butyl-9(S)-/l(S)-bensyloxikarbonyl-3-fenylpropyl- amino/-oktahydro-6,10-dioxo-GH-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin- l(S)-karboxylat behandlades med 3 ml trifluorättiksyra, lös- 461 792 53 ningen lämnades att stå vid 200 C i 1,5 timme och indunstades sedan. Återstående skum togs upp i etylacetat och en lösning av klorväte i etylacetat tillsattes. Den utfällda fasta sub- stansen avfiltrerades, varvid erhölls 330 mg 9(S)-/l(S)- bensyloxikarbonyl-3-fenylpropylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo- 6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin-1(S)-karboxylsyrahydroklorid i form av en vit, fast substans med smältpunkt 198 - 2020 C.
Exemgel 40 260 mg 9(S)-/l(S)-bensyloxikarbonyl-3-fenylpropylamino/-okta- hydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karb- oxylsyra löstes i dietyleter och lösningen behandlades vid 2o° c med en lösning av diazometan i dietylecer. Efter 10 mi- nuter tvättades lösningen med vattenbaserad natriumbikarbonat- lösning, torkades samt indunstades. Kromatografi av återståen- de gummi på silikagel med användning av etylacetat/hexan (lzl) för elueringen gav 180 mg metyl-9(S)-/l(S)-bensyloxikarbonyl- 3-fenylpropylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a/- /l,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av ett färglöst gummi.
Exemgel 41 170 mg metyl-9(S)-/l(S)-bensyloxikarbonyl-3-fenylpropylamino/- oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin-l(S)- karboxylat löstes i 5 ml ättiksyra och hydrerades över 10 % palladium-på-kol vid 200 C och under atmosfärstryck i 17 tim- mar. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet indunstades. Återstoden upptogs i etylacetat och en lösning av klorväte i etylacetat tillsattes. Den utfällda fasta substan- sen avfiltrerades för att ge 85 mg metyl-9(S)-/l(S)-karboxi- 3-fenylpropylamino/-oktahydro-6,10-dioxo-GH-pyridazo/l,2-a/- /1,Zjdiazepin-l(S)-karboxylat i form av en vit, fast substans med diffus smältpunkt.
Exemgel 42 715 mg 9(S)-/l(R och S)-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/- 461 792 54 oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)- karboxylsyra löstes i dietyleter och lösningen behandlades med en lösning av diazometan i dietyleter. Diastereomererna sepa- rerades genom kromatografi på silikagel med användning av etyl- acetat/n-hexan (l:l) för elueringen och isolerades i form av sina kristallina hydrokloridsalter ur etylacetat, varvid er- hölls metyl-9(S)-/l(R)-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/- oktahydro-6,lO-dioxo-SH-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)- karboxylat-hydroklorid med smältpunkt 161 - 1630 C (sönder- delning) och metyl-9(S)-/l(S)-etoxikarbonyl-3-fenylpropyl- amino/-oktahydro-6,10-dioxo-GH-pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin- l(S)-karboxylathydroklorid med smältpunkt 175 - l78° C (sön- derdelning).
Exemgel 43 500 mg 9(S)-/l(S)-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/-oktahydro- 6,l0-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra löstes i 30 ml etanol och lösningen mättades med torrt klor- väte. Efter vila vid 200 C i 17 timmar indunstades lösningen och återstoden behandlades med dietyleter. Filtrering gav etyl-9(S)-/l(S)-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/-oktahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat- hydroklorid i form av en vit, fast substans med smältpunkt 187 - 1s9° c (sönderdeining).
Exemgel 44 487 mg tert;buty1-9(s)-/l(S)-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/- oktahydro-6,10-dioxo-GH-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)- karboxylat togs upp i metanol och lösningen mättades med am- Imoniak. Blandningen lämnades att stå vid Oo C i 15 dagar och indunstades sedan. Kromatografi av återstoden pâ silikagel med användning av etylacetat/n-hexan (3:l) för elueringen gav 340 mg tert.butyl-9(S)-/l(S)-karbamoyl-3-fenylpropylamino/- oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)- karboxylat i form av ett gummi. 461 792 55 Exemgel 45 Pâ sätt analogt med det beskrivet i exempel 35 erhölls från 260 mg tert.buty1-9(S)-/l(S)-karbamoyl-3-fenylpropylamino/- oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin-l(S)- karboxylat 250 mg 9(S)-/l(S)-karbamoyl-3-fenylpropylamino/- oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1(S)- karboxylsyrahydrobromid i form av vita kristaller med smält- punkt 170 - 1900 C (sönderdelning) (ur etanol/etylacetat).
Exemgel 46 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 44 erhölls från 487 mg tert.butyl-9(S)-/1(S)-etoxikarbonyl-3-fenylpropyl- amino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin- l(S)~karboxylat med användning av etanolhaltig etylamin 260 mg tert.butyl-9(S)-/1(S)-etylkarbamoyl-3-fenylpropyl- amino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin- l(S)-karboxylat i form av ett gummi.
Exemgel 47 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 35 erhölls från 210 mg tert.butyl-9(S)-/1(S)-etylkarbamoyl-3-fenylpropyl- amino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin- l(S)-karboxylat l80 mg 9(S)-/l(S)-etylkarbamoyl-3-fenyl- propylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylsyra i form av en vit, fast substans, som sönderdelas vid högre temperatur än l70° C efter kristal- lisering ur etanol/etylacetat.
Exemgel 48 Pâ sätt analogt med det beskrivet i exempel l erhölls från 241 mg 9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a/- /1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra och 576 mg 2-oxo-5-fenyl- pentanoinsyra 100 mg 9(S)-/l(R och S)-karboxi-4-fenylbutyl- amino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin- 461 792 56 l(S)-karboxylsyra i form av en vit, fast substans.
Exemgel 49 På sätt analogt med det beskrivet i exempel l erhölls från 241 mg 9(S)-amino-oktahydro-6,10-dioxo-6H~pyridazo/1,2-a/- /1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra och 612 mg natriumfenyl- pyruvatmonohydrat 110 mg 9(S)-/l(R och S)-karboxi-2-fenyl- etylamino/oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/- diazepin-1(S)-karboxylsyra i form av en vit, fast substans.
Exemgel 50 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 1 erhölls från 241 mg 9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a/- /1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra och 432 mg 2-oxo-5-metyl- hexanoinsyra 68 mg 9(S)-/l(R och S)-karboxi-4-metylpentyl- amino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin- l(S)-karboxylsyra i form av en vit, fast substans.
Exemgel 51 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 3l erhölls från 2,97 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo- /1,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat och 2,6 g etyl-2-brom- 5-metylhexanoat 1,5 g (33 %) tert.butyl-9(S)-/l(R)-etoxi- karbonyl-4-metylpentylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo- /1,2-a//l,2/diazepin-l(S)-karboxylat och 1,6 g (35 %) tert.- butyl-9(S)-/l(S)-etoxikarbonyl-4-metylpentylaminol-oktahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-1(S)-karboxylat, båda i form av svagt gula oljor.
Exemgel 52 Pâ sätt analogt med det beskrivet i exempel 35 erhölls från 1,0 g tert.butyl-9(S)-/l(R)-etoxikarbonyl-4-metylpentylamino/- oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)- karboxylat 0,4 g (38 %) 9(S)-(1(R)-etoxikarbonyl-4-metyl- ^ z 57 46: 792 pentylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylsyra-hydrobromid i form av en vit, fast substans med smältpunkt 220 - 22l° C (ur etanol/etylacetat).
Exemgel 53 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 35 erhölls från l 9 tert.butyl-9(S)-/l(S)-etoxikarbonyl-4-metylpentylamino/- oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1(S)- karboxylat 0,74 g (70 %) 9(S)-/l(S)-etoxikarbonyl-4-metyl~ pentylamino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylsyrahydrobromid i form av en vit, fast substans med smältpunkt 209 - 2100 C (ur etanol/etylacetat).
Exemgel 54 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 33 erhölls från 4,45 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo- /l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat och 7,21 g etyl-4-(4- klorfenyl)-2~oxo-butanoat 2,13 g (27 %) tert.buty1-9(S)-/3- (4-klorfenyl)-l(R)-ctoxikarbonylpropylamino/-oktahydro-6,l0- dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av vita kristaller med smältpunkt 82 - 830 C (ur dietyleterl- n-hexan) och 1,49 g (19 %) tert.butyl-9(S)-/3-(4-klorfenyl)- l(S)-etoxikarbonylpropylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H- pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av vita kristaller med smältpunkt 86 - 880 C (ur dietyleter/n-hexan).
Exemgel 55 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 35 erhölls från 1,28 g tert.butyl-9(S)-/3-(4-klorfenyl)-l(S)-etoxikarbonyl- propylamino/-oktahydro-6,lb-dioxo-GH-pyridazo/1,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylat 0,78 g (57 %) 9(S)-/3-(4-klOrfenyl)- l(S)-etoxikarbonylpropylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H- pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-1(S)fkarboxylsyra i form av vita kristaller med smältpunkt 224 - 2250 C (ur etanol/etylacetat). 461 792 58 Exemgel 56 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 33 erhölls från 4,45 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo- /1,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat och 5,66 g etyl-4-(4- metoxifenyl)-2-oxo-butanoat 1,21 9 (16 %) tert.butyl-9(S)- /1(R)-etoxikarbonyl-3-(4-metoxifenyl)propylamino/-oktahydro- 6,l0-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av vita kristaller med smältpunkt 73 - 740 C (ur dietyl- eter/n-hexan) och 0,81 g (10 %) tert.butyl-9(S)-/1(S)-etoxi- karbonyl-3-(4-metoxifenyl)propylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo- 6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)~karboxylat i form av vita nålar med smältpunkt 100 - l0l,5° C (ur dietyleter/n-hexan).
Exemgel 57 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 35 erhölls från 0,71 g tert.butyl-9(S)-/l(S)-etoxikarbonyl-3-(4-metoxifenyl)- propylamino/-oktahydro-6,lO-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylat 0,49 g (66 %) 9(S)-/l(S)-etoxi- karbonyl-3-(4-metoxifenyl)propylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo- 6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra-hydrobromid i form av en vit, fast substans med smältpunkt 123 - l27° C (ur etanol/etylacetat).
Exemgel 58 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 33, erhölls från 4,45 9 tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo- /1,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat och 8,46 g etyl-4-bi- fenylyl-2-oxo-butanoat 1,83 g (22 %) tert.butyl-9(S)-/3-(4- bifenylyl)-l(R)-etoxikarbonylpropylamino/-oktahydro-6,l0-di- oxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av vita kristaller med smältpunkt 136 - 1390 C (ur dietyleter) och l,56 g (18 %) tert.butyl-9(S)-/3-(4-bifenylyl)-l(S)- etoxikarbonylpropylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo- /l,2-a//l,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av vita kristal- ler med smältpunkt 101 - l03° C (ur dietyleter). 461 792 59 Exemgel 59 Pâ sätt analogt med det beskrivet i exempel 35 erhölls från 1,36 g tert.butyl-9(S)-/3-(4-bifenylyl)-l(S)-etoxikarbonyl- propylamino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylat 0,63 g (45 %) 9(S)-/3-(4-bifenylyl)- l(S)-etoxikarbonylpropylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo~6H- pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra-hydrobromid i form av en hygroskopisk, vit och fast substans.
Exemgel 60 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 32 erhölls från 1,78 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-GH-pyridazo~ /l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat och 2,62 g etyl-2(R,S)- trifluormetansulfonyloxi-6-ftalimidohexanoat 1,62 g (46 %) tert.butyl-9(S)-/l(R)-etoxikarbonyl-5-ftalimidopentylaminol- oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)- karboxylat och 1,58 g (45 %) tert.butyl-9(S)-/l(S)-etoxi- karbonyl-5-ftalimidopentylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H- pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1(S)-karboxylat, båda i form av svagt gula oljor.
Exemgel 61 På sätt analogt med det beskrivet i exempel 35 erhölls från 1,9 g tert.butyl-9(S)-/l(R)-etoxikarbonyl-5-ftalimidopentyl- amino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin- l(S)-karboxylat 1,36 g (69 %) 9(S)~/1(R)-etoxikarbonyl-5- ftalimidopentylamino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a/- /1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra-hydrobromid i form av en vit, fast substans med smältpunkt 207 - 208° C (ur etanol/etyl- acetat). - Exemgel 62 Pâ sätt analogt med det beskrivet i exempel 35 erhölls från 1.79 g tert.butyl-9(S)-/l(S)-etoxikarbonyl-5-ftalimidopentyl- 461 792 60 amino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin- l(S)-karboxylat 1,36 g (74 %) 9(S)-/l(S)-etoxikarbonyl-S- ftalimidopentylamino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a/- /1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra-hydrobromid i form av en vit, fast substans med smältpunkt 227 - 2290 C (ur etanolletyl- acetat).
Exemgel 63 En lösning av l,l5 g tert.butyl-8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexa- hydro-5,9-dioxo-lH,SH-pyrazolo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)- karboxylat och 3,10 g etyl-2-oxo-4-fenylbutanoat i 50 ml etanol hydrerades över 1,0 g lO % palladium-på-kol i närvaro av molekylsikt vid 4 atmosfärer i 48 timmar. Katalysatorn av- lägsnades genom filtrering och filtratet indunstades. Åter- stoden kromatograferades på silikagel för att ge 0,18 g tert.- butyl-8(S)-/l(R)-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/- 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo/l,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylat i form av en svagt gul olja och där- efter 0,19 g tert.butyl-8(S)-/l(S)-ctoxikarbonyl-3-fenyl- propylamino/-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo- /1,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av en svagt gul olja.
Detsom utgångsmaterial använda tert.butyl-8(S)-amino-2,3,6,7,- 8,9-hexahydro-S,9-dioxo-lH,SH-pyrazolo/l,2-a//l,2/diazepin- l(S)-karboxylatet framställdes enligt följande: 2,48 g tert.butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-ftal- imido-lH,SH-pyrazolo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat /framställt enligt beskrivningen i exempel 3 (D)/ omrördes vid rumstemperatur i l/2 timme i 80 ml etanol med 0,3 g hydrazinhydrat, varefter blandningen indunstades. 90 ml 2 N ättiksyra tillsattes, blandningen omrördès vid rumstemperatur i l timme och filtrerades sedan. Filtratet gjordes basiskt med fast natriumkarbonat och extraherades därefter två gånger med diklormetan. De kombinerade diklormetanextrakten torkades över magnesiumsulfat och indunstades för att ge 1,58 g (93 %) 461 792 61 tert.butyl-8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H- pyrazolo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av ett gummi.
Exemgel 64 En lösning av 0,15 g tert.butyl-8(S)~/l(S)-etoxikarbonyl-3- fenylpropylamino/-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H- pyrazolo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat i 0,3 ml ättik- syra behandlades vid rumstemperatur i 0,5 timme med 1,3 ml 45-procentig bromvätelösning i ättiksyra. Blandningen induns- tades därefter och resulterande oljiga fasta substans tritu- rerades med dietyleter för att ge 0,11 g (65 %) 8(S)-/l(S)- etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9- dioxo-lH,5H-pyrazolo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra- hydrobromid i form av en ljust läderfärgad fast substans med smältpunkt 207 - 2100 C.
Exemgel 65 1,27 g bensyl-9(S)-amino-oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo/1,2-a/- /1,2/diazepin-1(S)-karboxylat, l,36 g etyl-2(R)-trifluormetan- sulfonyloxi-4-fenylbutanoat och 0,4 g trietylamin i 10 ml acetonitril omrördes vid rumstemperatur i 16 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades genom indunstning och återstoden uppdela- des mellan vatten och etylacetat. Den organiska lösningen torkades över magnesiumsulfat samt indunstades. Efter rening genom kromatografi på silikagel med användning av etylacetat/- n-hexan (lzl) för elueringen erhölls 1,55 g bensyl-9(S)- /l(S)-etoxikarbonyl~3-fenylpropylamino/-oktahydro-l0-oxo-6H- pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av en färglös olja.
Det som utgångsmaterial använda bensyl-9(S)-amino-oktahydro- 10-oxo-6H-pyridazo/1,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylatet framställdes enligt följande: 461 792 62 (A) 2 g en(S)-(3-brompropyl)-1,3-dioxo-2-isoindolinättik- syra i 15 ml torr dietyleter omrördes med 1,34 g fosforpenta~ klorid vid rumstemperatur i 1,5 timme. Lösningsmedlet avlägs- nades genom indunstning och återstoden åter-indunstades två gånger med toluen och löstes därefter i 25 ml diklormetan.
Lösningen omrördes under tillsats av 1,64 g tert.butyl-l- bensyloxíkarbonyl-hexahydro-3-pyridazinkarboxylat i 10 ml di- klormetan âtföljt av 25 ml mättad vattenbaserad natriumbi- karbonatlösning. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar, varefter skikten separerades. Den organiska fasen tvättades med natriumkloridlösning, torkades över magnesium- sulfat samt indunstades. Efter rening genom kromatografí på silikagel med användning av toluen/acetonitril (4:l) för elueringen erhölls 2,4 g (75 %) l-bensyl-3-tert.butyl-2-(5- brom-2-ftalimidovaleryl)-1,3-pyridazindikarboxylat (2 di- astereomerer) i form av en olja. ' (B) 2,37 g l-bensyl-3-tert.butyl-2-(5-brom-2-ftalimido- valeryl)-1,3-pyridazindikarboxylat (2 diastereomerer) löstes i 25 ml etanol och lösningen hydrerades vid atmosfärstryck över 50 mg 10 % palladium-på-kol till dess att väteupptag- ningen hade upphört. Katalysatorn avlägsnades genom filtre- ring och filtratet indunstades för att ge 1,79 g (96 %) tert.- butyl-2-(5-brom-2-ftalimidovaleryl)-3-pyridazinkarboxylat (2 diastereomerer) i form av en olja.
(C) 15 g tert.butyl-2-(5-brom-2-ftalimidovalery1)-3- pyridazinkarboxylat (2 diastereomerer) löstes i 200 ml torr dimetylformamid och lösningen omrördes vid 800 C i 60 timmar.
Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning och återstoden uppdelades mellan vatten och diklormetan. Den organiska lös- ningen torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Efter rening av återstoden genom kromatografi på silikagel~med användning av toluen/ättiksyra (4:l) för elueringen, erhölls 3,6 g (33 %) oktahydro-10-oxo-9(S)-ftalimido-6H-pyridazo- /1,2-a//l,2/diazepin-1(S)-karboxylsyra i form av vita kri- staller med smältpunkt 256 - 2580 C (ur etylacetat/n-hexan) och 1,4 9 (13 %) oktahydro-10-oxo-9(S)-ftalimido-6H-pyridazo- 461 792 63 /1,2-a//1,2/diazepin-1(R)-karboxylsyra i form av vita kristal- ler med smältpunkt 241 - 244° C (ur etylacetat/n-hexan).
(D) 3,57 g oktahydro~10-oxo-9(S)-ftalimido-6H-pyridazo- /1,2-a//l,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra löstes i 25 ml 0,4 M etanolhaltig natriumhydroxidlösning och 0,5 g hydrazinhydrat i 25 ml etanol tillsattes.Blandningenomrördes vid rumstempe- ratur i 4 timmar och indunstades därefter. 80 ml 2 N ättiksyra (tillsattes, blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 tim- mar och filtrerades sedan. Filtratet indunstades och återsto- den anbringades till en kolonn av 40 g Duolite C225 jonby- tarharts (H+-form). Kolonnen eluerades med vatten innehållande 2 % pyridin och eluatet indunstades för att ge 1,7 g (75 %) 9(S)-amino-oktahydro-l0-oxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin- l(S)-karboxylsyra i form av en vit, fast substans. Efter kristallisering ur vatten/acetonitril, smälte denna syra vid 247 - 2490 C (sönderde1ning)f /CL/go = -121,90 (c = 0,675 i vatten).
(E) 1,6 g 9(S)-amíno-oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylsyra i 5 ml metanol behandlades med en lösning av fenyldiazometan i dietyleter till dess att något utgångsmaterial inte längre kvarstod. Lösningsmedlen avlägs- nades genom indunstning och återstoden uppdelades mellan di- klormetan och 2 N saltsyra. Den vattenbaserade lösningen gjor- des basisk med kaliumkarbonat och extraherades med diklor- metan. Den organiska lösningen tvättades med natriumklorid- lösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades för att ge 1,36 g rått bensyl-9(S)-amino-oktahydro-lO-oxo-GH- pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av en olja, som användes utan ytterligare rening. gxemgel 66 1,35 g bensyl-9(S)-/1(S)-etoxikarbony1-3-feny1propylamino/- oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)- karboxylat löstes i 20 ml etanol och lösningen hydrerades vid atmosfärstryck över 50 mg 10 % palladium-på-kol till 461 792 64 dess att väteupptagningen hade upphört. Katalysatorn avlägs- nades genom filtrering och filtratet indunstades för att ge 1,02 g 9(S)-/l(S)-etoxikarbonyl-3-fenylpropylamino/-oktahydro- 10-oxo-GH-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylsyra i form av en färglös olja. Denna olja löstes i 10 ml etylacetat och 2 ml 2,5 N klorväte i etylacetat tillsattes. 100 ml di- etyleter tillsattes därefter och blandningen omrördes i 1 timme. Den resulterande fasta substansen avfiltrerades, var- vid erhölls 0,72 g (60 %) 9(S)-/l(S)-etoxíkarbonyl-3-fenyl- propylamino/-oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin- 1(S)-karboxylsyra-hydroklorid i form av en hygroskopisk, fast substans; /0(/šo = -69,10 (c = l i vatten).
Exempel 67 Pâ sätt analogt med det beskrivet i exempel 31 erhölls från 1,10 g tert.butyl-9(S)-amino-oktahydro-6,l0-dioxo-6H- pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat, l,40 g etyl-2- brom-6-bensyloxiformamidohexanoat och 0,37 g trietylamin 0,4 g tert.butyl-9(S)-5-bensyloxiformamido-l(R)-etoxikarbonyl- pentylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylat i form av en svagt gul olja och 0,33 g tert.butyl-9(S)-/5-bensyloxiformamido-l(S)-etoxi- karbonylpentylamino/-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a/- /1,2/diazepin-l(S)-karboxylat i form av en svagt gul olja.
Exempel 68 Genom att behandla tert.butyl-9(S)-/5-bensyloxiformamido-l(S)- etoxikarbonylpentylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo- /l,2-a//1,2/diazepin-l(S)-karboxylat med trifluorättiksyra kan man erhålla 9(S)-/5-bensyloxiformamido-1(S)-etoxikarbonyl- pentylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/- diazepin-l(S)-karboxylsyra.
Följande exempel illustrerar farmaceutiska beredningar inne- hållande föreningarna tillhandahâllna enligt föreliggande uppfinning: 461 792 65 Exemgel A Tabletter innehållande följande beståndsdelar kan framställas på sedvanligt sätt: I Beståndsdel per tablett förening med formel I 10,0 mg laktos 125,0 mg majsstärkelse 75,0 mg talk 4,0 mg_ magnesiumstearat 1,0 mg total vikt 215,0 mg Exemgel B Kapslar innehållande följande beståndsdelar framställes pâ sedvanligt sätt: Beståndsdel ger kagscl förening med formel I 25,0 mg laktos ' l50,0 mg majsstärkelse 20,0 mg talk 5,0 mg totalt kapselinnehâll 200,0 mg

Claims (16)

461 792 år PATENTKRAV
1. Föreningar med den allmänna formeln: RÅ RS \ / (cn2)n N En L - B R1__ïH__NH,/ \\ï,/ \\T/// 122 R3 O vari B betecknar en metylen-, etylen- eller vinylengrupp, Rl betecknar en alkyl-, aralkyl-, aminoalkyl-, acylaminoalkyl-, ftalimídoalkyl-, aralkoxikarbonylaminoalkyl-, aralkylamino- karbonylaminoalkyl- eller arylsulfonylaminoalkylgrupp, R2 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbo- nylgrupp eller en grupp med formeln: 0 o - P eller - C\\ \' on N ' 126 I R7 (i) (ii) där R3 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aral- koxikarbonylgrupp, R4 och RS betecknar vardera en väteatom eller betecknar tillsammans en oxogrupp, R6 och R7 betecknar vardera en väteatom eller en alkylgrupp och n står för 0, 1 eller 2 samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, varvid i den ovan angivna definitionen uttrycket "alkyl“ separat eller i kombination betecknar en rak eller grenad alkylkedja med l-8 kolatomer och uttrycket "aryl“ betecknar en fenylgrupp eventuellt substituerad med en eller flera halogen-, alkyl-, alkoxi-, trifluornetyl- eller fenylgrupper och acyldelen i acylaminoalkylgruppen härleds från en mättad eller omättad G* 461 792 alifatisk, cykloalifatisk, aromatisk eller aralifatisk karboxyl- syra eller nikotinsyra.
2. Föreningar enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a d e därav, att Rl betecknar en alkyl-, aralkyl~, amino- alkyl-, acylaminoalkyl-, aralkoxikarbonylaminoalkyl-, ar- alkylaminokarbonylaminoalkyl- eller arylsulfonylaminoalkyl- grupp, R2 betecknar en karboxyl- eller alkoxikarbonylgrupp eller en grupp med formeln (i) och R3 betecknar en karboxyl- eller alkoxikarbonylgrupp.
3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 9-(l-karboxi-3-fenylpropylamino)- oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin-1-kar- boxylsyra.
4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t'e c k n a d därav, att den utgöres av 9-(l~etoxikarbonyl-3-fenylpropyl- amino)-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//1,2/diazepin- l-karboxylsyra.
5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 9-(l-bensyloxikarbonyl-3-fenyl- propylamino)-oktahydro~6,10-dioxo-6H~pyridazo/l,2-a//l,2/- diazepin-1-karboxylsyra.
6. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 9-/3-(4-klorfenyl)-1-etoxikarbo- nylpropylamino/-oktahydro-6,10-díoxo-65-pyridazo/1,2-a//l,2/- diazepin-l-karboxylsyra.
7. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 9¿/l-etoxíkarbonyl-3-(4-metoxi- fenyl)propylamino/-oktahydro-6,l0-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a/- /1,2/-diazepin-l-karboxylsyra.
8. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d 461 792 G5 därav, att den utgöres av 9-/3-(4-bifenylyl)-l-etoxikarbo- nylpropylamino/-oktahydro~6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/-l- karboxylsyra.
9. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 9-(l-etoxikarbonyl-3-fenylpropyl- amino)~oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo/1,2-a//l,2/diazepin-1- karboxylsyra.
10. Förening enligt något av patentkraven 1-9, k ö n n e - t e c k n a d därav, att strukturen vid varje asymmetrisk kolatom är (S).
11. ll. Farmaceutiskt preparat, k ä n n e t e c k a t därav, att det innehåller en förening med den allmänna formeln: RS 1/ °\ C )n N/\ 1 B C . R3 /H l Rl- cH-Nn \í/ 12 0 vari B betecknar en metylen-, etylen- eller vínylengrupp, Rl R N””\/ ^ betecknar en alkyl-, aralkyl-, aminoalkyl-, acylaminoalkylï ftalímídoalkyl-, aralkoxíkarbonylaminoalkyl-, aralkylamino- karbonylaminoalkyl- eller arylsulfonylaminoalkylgrupp, R2 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbo- nylgrupp eller en grupp med formeln: 'U-C-O eller - C ///OH \\ OH (i) (ii) (fi 1:61 792 där R3 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aral- 5 betecknar vardera en väteatom koxíkarbonylgrupp, R4 och R eller betecknar tillsammans en oxogrupp, R6 och R7 betecknar vardera en väteatom eller en alkylgrupp och n står för 0, 1 eller 2 och farmaceutiskt godtagbara salter därav, varvid i den ovan angivna definitionen uttrycket "alkyl" separat eller i kombination tecknar en rak eller grenad alkylkedja med l-8 kolatomer och uttrycket "aryl" betecknar en fenylgrupp eventuellt substituerad med en eller flera halogen-, alkyl-, alkoxi-, trifluormetyl- eller fenylgrupper och acyldelen i acylaminoalkylgruppen härleds från en mättad eller omättad alifatisk, cykloalifatisk, aromatisk eller aralifatisk kar- boxylsyra eller nikotinsyra.
12. l2. Antihypertensivt medel enligt patentkravet l, k ä n n e- t e c k n a t därav, att det innehåller en förening med den allmänna formeln: n4 ns \ / cH N ' / 111- ca-NH \<à/ \/ ll? o 113 vari B betecknar en metylen-, etylen- eller vinylengrupp, Rl betecknar en alkyl-, aralkyl-, aminoalkyl-, acylaminoalkyl-, ftalimidoalkyl-, aralkoxikarbonylaminoalkyl-, aralkylamino- karbonylaminoalkyl- eller arylsulfonylaminoalkylgrupp, R2 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbo- nylgrupp eller en grupp med formeln: O u /oa 0 \ eller - C OH (i) (ii) 461 792 10 där R3 betecknar en karboxyl~, alkoxikarbonyl- eller aral- koxikarbonylgrupp, R4 och R5 betecknar vardera en väteatom eller betecknar tillsammans en oxogrupp, R6 och R7 betecknar vardera en väteatom eller en alkylgrupp och n står för 0, l eller 2 samt farmaceutiskt gcdtagbara salter därav, varvid i den ovan angivna definitionen uttrycket "alkyl" separat eller i kombination betecknar en rak eller grenad alkylkedja med 1-8 kolatomer och uttrycket "aryl" betecknar en fenylgrupp eventuellt substituerad med en eller flera halogen-, alkyl-, alkoxi-, trifluormetyl- eller fenylgrupper och acyldelen i acylaminoalkylgruppen härleds från en mättad eller omättad alifatisk, cykloalifatisk, aromatisk eller aralifatísk karboxyl- syra eller nikotinsyra.
13. Förfarande för framställning av föreningarna med formeln I 4 zkc/RS (ca/zæn N/\ LH »L B I Rl-cn-NH/ \cá/ az 0 113 vari B betecknar en metylen-, etylen- eller vinylengrupp, Rl betecknar en alkyl~, aralkyl-, aminoalkyl-, acylaminoalkyl-, ftalimidoalkyl-, aralkoxikarbonylaminoalkyl-, aralkylamino- karbonylaminoalkyl- eller arylsulfonylaminoalkylgrupp, R2 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aralkoxíkarbo- nylgrupp eller en grupp med formeln: WJ¥=O OH // eller ' C \ OH där R3 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aral- fH 461 792 betecknar vardera en väteatom eller betecknar tillsammans en oxogrupp, R6 och R7 betecknar vardera en väteatom eller en alkylgrnpp och n står för O, 1 eller 2, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, varvid i den ovan angivna definitionen uttrycket "alkyl" separat eller l koxikarbonylgruPP, R4 och R5 i kombination betecknar en rak eller grenad alkylkedja med l-8 kolatomer och uttrycket "aryl“ betecknar en fenylgrupp eventuellt substituerad med en eller flera halogen-, alkyl-, alkoxi-, trifluormetyl- eller fenylgrupper och acyldelen i acylamínoalkylgruppen härleds från en mättad eller omättad a1¿fatisk, Cyk1oa1ifati5k, aromatisk eller aralifatisk karboxylsyra eller níkotinsyra, k ä n n e t e c k n a t därav att man (a) låter en förening med den allmänna formeln: :m4 Rs \C / /\ \ N (c|2)n I B II ca N Har/ \\c// ll 3 0 R vari B, R3, R4, Rs och n har den i patentkravet l angivna betydelsen och Hal betecknar en halogenatom, reagera med en förening med den allmänna formeln: l R - CH - NH2 III R2 vari Rl och R har den i patentkravet l angivna betydelsen, eller (b) reduktivt alkylerar en förening med den allmänna for- melnz a* Rs É°< (ïnnn Iï/\B 461 792 72 vari B, R3, R4, RS och n har den i patentkravet l angivna betydelsen, med en förening med den allmänna formeln: vari Rl och R2 har den i patentkravet l angivna betydelsen, eller (c) för framställningen av en förening med formeln 1, vari R2 betecknar en alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbonylgrupp eller en grupp med formeln (ii) och R3 betecknar en alkoxi- karbonyl- eller aralkoxikarbonylgrupp, låter en förening med formeln IV angiven ovan i detta patentkrav, vari R3 beteck- nar en alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbonylgrupp, reagera med en förening med den allmänna formeln: Rl-cH-Q VI l RZO vari R] har den i patentkravet l angivna betydelsen, Rzo be- tecknar en alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbonylgrupp eller en grupp med formeln (ii) och Q betecknar en lämnande atom eller grupp, eller (d) för framställningen av en förening med formeln I, vari R2 betecknar en grupp med formeln (ii) och R3 betecknar en karboxylgrupp eller tert.-butoxikarbonylgruppen, låter en förening med~formeln I, vari R2 betecknar en alkoxikarbonyl- grupp och R3 betecknar en karboxylgrupp eller tert.-butoXi- karbonylgruppen, reagera med en förening med den allmänna formeln: R5 HN:: VII R7 a5 461 792 vari R6 och R7 har den i patentkravet l angivna betydelsen, eller (e) för framställningen av en förening med formeln I, vari B betecknar en etylengrupp, katalytiskt hydrerar en förening med formeln I, vari B betecknar en vinylengrupp, eller (f) för framställningen av en förening med formeln I, vari R2 och/eller R3 betecknar en alkoxikarbonyl- eller aralkoxi~ karbonylgrupp, lämpligt förestrar en förening med formeln I, vari R2 och/eller R betecknar en karboxylgrupp, eller (g) för framställningen av en förening med formeln I, vari R2 och/eller R3 betecknar en karboxylgrupp, behandlar en förening med formeln I, vari R2 och/eller R3 betecknar en alkoxikarbo- nylgrupp, med en syra eller en bas, eller (h) för framställningen av en förening med formeln I, vari B betecknar en metylen- eller etylengrupp och R2 och/eller R3 betecknar en karboxylgrupp, hydrogenolyserar en förening med formeln I, vari R2 och/eller R3 betecknar en aralkoxikarbo- nylgrupp, eller (i) för framställningen av en förening med formeln I, vari Rl betecknar en amínoalkylgrupp, avspjälkar alkoxikarbonyl-, aryloxikarbonyl- eller aralkoxikarbonylgruppen från en mot- svarande förening med formeln I, vari Rl betecknar en al- koxikarbonylaminoalkyl-, aryloxikarbonylaminoalkyl- eller aralkoxikarbonylaminoalkylgrupp, och 4 a (j) om så önskas, separerar en erhållen diastereoisomer blandning i de diastereoisomera racematen eller optiskt rena diastereoisomererna, och/eller 461 792 :M (k) om så önskas, uppdelar ett erhållet racemat i de två antipoderna, och (1) om så önskas, omvandlar en förening med formeln I till ett farmaceutiskt godtagbart salt.
14. Förfarande enligt patentkravet 12, k ä n n e t e c k - n a t därav, att en förening med formeln I, vari Rl beteck- nar en alkyl-, aralkyl-, aminoalkyl-, acylamínoalkyl-, aralkoxikarbonylaminoalkyl-, aralkylamino- karbonylaminoalkyl- eller aryl- sulfonylaminoalkylgrupp, R2 betecknar en karboxyl- eller alkoxikarbonylgrupp eller en grupp med formeln (i) och R betecknar en karboxyl- eller alkoxikarbonylgrupp, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, framställes enligt ut- förinqsform (a). (b). (e). (f). (q). (i). (j). (k) och/eller (1).
15. Förening med den allmänna formeln I 124 1:5 \ / /C\ (ca2)n N å.. J. - B I Rl-ïfl-“H/ Y Y az o 1:3 vari B betecknar en metylen-, etylen- eller vinylengrupp, Rl betecknar en alkyl-, aralkyl-, aminoalkyl-, acylaminoalkyl-, ftalimidoalkyl-, aralkoxikarbonylaminoalkyl-, aralkylamino- karbonylaminoalkyl- eller arylsulfonylaminoalkylgrupp, R2 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbo- nylgrupp eller en grupp med formeln: 3% 461 792 O 0 11/0” á _ P eller - C\\ 6 \.OH :Ia-R R7 (i) (ii) där R3 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl-, eller aral- koxikarbonylgrupp, R4 och R5 betecknar vardera en väteatom eller betecknar tillsammans en oxogrupp, R6 och R7 betecknar vardera en väteatom eller en alkylgrupp och n står för 0, 1 eller 2 samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, varvid i den ovan angivna definitionen uttrycket “alkyl" separat eller i kombination betecknar en rak eller grenad alkylkedja med l-8 kolatomer och uttrycket "aryl" betecknar en fenylgrupp even- tuellt substituerad med en eller fler halogen-, alkyl-, al- koxi-, trifluormetyl- eller fenylgrupper och acyldelen i acyl- aminoalkylgruppen härleds från en mättad eller omättad ali- fatisk, cykloalifatisk, aromatisk eller aralifatisk karboxyl- ' syra eller nikotinsyra till användning som terapeutikum.
16. Förening med den allmänna formeln 1 vari B betecknar en metylen-, etylen- eller vinylengrupp, R1 betecknar en alkyl-, aralkyl-, aminoalkyl-, acylaminoalkyl-, ftalimidoalkyl-, aralkoxikarbonylaminoalkyl-, aralkylamino-, karbonylaminoalkyl- eller arylsulfonylaminoalkylgrupp, R2 461 792 (w betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aralkoxikarbo- nylgrupp eller en grupp med formeln: O u /OH áO - eller - C\\ \' on N - Re I R? (i) o (ii) där R3 betecknar en karboxyl-, alkoxikarbonyl- eller aral- koxikarbonylgrupp, R4 och Rs betecknar vardera en väteatom eller betecknar tillsammans en oxogrupp, R6 och R7 betecknar vardera en väteatom eller en alkylgrupp och n står för O, 1 eller 2 samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, varvid i den ovan angivna definitionen uttrycket "alkyl" separat eller i kombination betecknar en rak eller grenad alkylkedja med 1-8 kolatomer och uttrycket "aryl" betecknar en fenylgrupp even- tuellt substituerad med en eller fler halogen-, alkyl-, al- koxi-, trifluormetyl- eller fenylgrupper och acyldelen i acyl- aminoalkylgruppen härleds från en mättad eller omättad ali- fatisk, cykloalifatisk, aromatisk eller aralifatisk karboxyl- syra eller nikotinsyra till användning som anti-hypertensivt medel.
SE8302716A 1982-05-12 1983-05-11 Terapeutiskt verksamma bicykliska foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav SE461792B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8213850 1982-05-12
GB08305505A GB2128984B (en) 1982-05-12 1983-02-28 Diaza-bicyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8302716D0 SE8302716D0 (sv) 1983-05-11
SE8302716L SE8302716L (sv) 1983-11-13
SE461792B true SE461792B (sv) 1990-03-26

Family

ID=26282820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8302716A SE461792B (sv) 1982-05-12 1983-05-11 Terapeutiskt verksamma bicykliska foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav

Country Status (32)

Country Link
US (3) US4512924A (sv)
EP (1) EP0094095B1 (sv)
KR (1) KR890002106B1 (sv)
AR (1) AR240940A1 (sv)
AU (1) AU567873B2 (sv)
BG (1) BG61123B2 (sv)
CA (1) CA1234568A (sv)
CS (2) CS249128B2 (sv)
CU (1) CU21532A3 (sv)
DE (2) DE3317290A1 (sv)
DK (1) DK160612C (sv)
DO (1) DOP1983004163A (sv)
DZ (1) DZ540A1 (sv)
ES (6) ES8407049A1 (sv)
FI (1) FI77244C (sv)
FR (1) FR2531956B1 (sv)
GB (1) GB2128984B (sv)
GR (1) GR77462B (sv)
HK (1) HK91692A (sv)
HU (3) HU198935B (sv)
IE (1) IE56480B1 (sv)
IL (1) IL68620A (sv)
IT (1) IT1212738B (sv)
LU (2) LU84803A1 (sv)
MC (1) MC1515A1 (sv)
MY (1) MY102889A (sv)
NL (2) NL8301640A (sv)
NO (1) NO160368C (sv)
PT (1) PT76681B (sv)
SE (1) SE461792B (sv)
SG (1) SG81192G (sv)
ZW (1) ZW9883A1 (sv)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA833214B (en) * 1982-05-12 1983-12-28 Hoffmann La Roche Bicyclic compounds
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
US4801721A (en) * 1984-08-16 1989-01-31 Ryan James W Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides
US4692438A (en) * 1984-08-24 1987-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity
US4902707A (en) * 1985-04-30 1990-02-20 Eli Lilly And Company Bicyclic pyrazolidinones, compositions and use
US4826992A (en) * 1985-04-30 1989-05-02 Eli Lilly And Company 2,3-(Dihydro) bicyclic pyrazolidinones
ES8801833A1 (es) * 1985-04-30 1988-02-16 Lilly Co Eli Un procedimiento para la preparacion de un compuesto.
US4940718A (en) * 1985-04-30 1990-07-10 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones, pharmaceutical compositions and use
ZW11586A1 (en) * 1985-07-01 1987-12-30 Hoffmann La Roche Bicyclic compounds
US4832763A (en) * 1985-10-15 1989-05-23 Westinghouse Electric Corp. Method of stress-relief annealing a magnetic core containing amorphous material
DE3542794A1 (de) * 1985-12-04 1987-06-11 Bayer Ag Antihypertensives kombinationspraeparat
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
GB8629875D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Hoffmann La Roche Pyridazodiazepine derivatives
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
US4956490A (en) * 1989-03-09 1990-09-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing benzylpyruvic acids and esters
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
DE3917255A1 (de) * 1989-05-26 1990-11-29 Schopf Masch Verfahren und vorrichtung zum aufnehmen eines flugzeugbugfahrwerks durch einen flugzeugschlepper
US5011938A (en) * 1989-10-02 1991-04-30 Eli Lilly And Company 7-substituted bicyclic pyrazolidinones
WO1991007386A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-30 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
DE59107840D1 (de) * 1990-11-21 1996-06-27 Ciba Geigy Ag Silylierte Acylphosphinoxide
US5208230A (en) * 1990-12-21 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Amino and nitro containing tricyclic compounds useful as inhibitors of ACE
BR9205752A (pt) * 1991-03-19 1994-11-08 Ciba Geigy Ag Novos compostos herbicidamente, acaricidamente e inseticidamente ativos
TW216770B (sv) * 1991-07-23 1993-12-01 Hoffmann La Roche
US5457196A (en) * 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
ZA927211B (en) * 1991-09-27 1993-03-24 Merrell Dow Pharma Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE.
US5455242A (en) * 1991-09-27 1995-10-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carboxyalkyl tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
JPH06107661A (ja) * 1991-10-24 1994-04-19 Upjohn Co:The イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物
US5442062A (en) * 1991-10-24 1995-08-15 The Upjohn Company Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5972990A (en) * 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
US5646276A (en) * 1992-05-13 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
ES2138622T3 (es) * 1992-05-15 2000-01-16 Merrell Pharma Inc Derivados de mercaptoacetilamido piridazo(1,2-a)(1,2)diazepina utilizados como inhibidores de encefalinasa y eca.
ES2164056T3 (es) * 1992-05-18 2002-02-16 Hoffmann La Roche Hidrogenacion asimetrica.
US5238932A (en) * 1992-05-20 1993-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
HUT71243A (en) * 1992-10-30 1995-11-28 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamide bicyclic lactam derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions of enkephalinase and ace inhibitor activity containing said compounds
JPH072859A (ja) * 1993-01-28 1995-01-06 Upjohn Co:The ピラゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物
US5476395A (en) * 1993-03-01 1995-12-19 Methode Electronics, Inc. Planar fuse panel
DE59409631D1 (de) * 1993-07-15 2001-02-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält
US5530013A (en) * 1994-02-14 1996-06-25 American Home Products Corporation Venlafaxine in the inducement of cognition enhancement
JPH09508906A (ja) * 1994-02-14 1997-09-09 メレル ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンジスルフィド誘導体類
EP0745080B1 (en) * 1994-02-14 1999-03-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
WO1995021857A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
WO1995021840A1 (en) * 1994-02-14 1995-08-17 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel indane-2-mercaptoacetylamide disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5484783A (en) * 1994-03-24 1996-01-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and hypotriglyceridemic mercaptoacetylamide and benzazapine derivatives
CN1144487A (zh) * 1994-03-24 1997-03-05 默里尔药物公司 降低胆固醇、抗动脉粥样硬化和降低甘油三酯的巯基乙酰胺衍生物
ATE246927T1 (de) * 1994-03-24 2003-08-15 Merrell Pharma Inc Cholesterin senkende mercaptoacetylamiddisulfidderivate
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
AU2003200034B2 (en) * 1998-04-27 2006-07-20 Aventis Pharma S.A. New derivatives of octahydro-6, 10-dioxo-6H-pyridazino [1,2-A][1,2]diazepine-1-carboxylic acid, their preparation process and their use in the preparation of therapeutically active compounds
FR2777888B1 (fr) * 1998-04-27 2004-07-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments
FR2777889B1 (fr) * 1998-04-27 2004-07-09 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'acide octahydro-6,10-dioxo-6h- pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de composes therapeutiquement actifs
US6177565B1 (en) * 1998-08-19 2001-01-23 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process for synthesizing piperazic acid
US6703500B2 (en) 1998-08-19 2004-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Method of preparing bicyclic intermediates from piperazic acid or an ester thereof useful in the manufacture of caspase inhibitors
US6559304B1 (en) * 1998-08-19 2003-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for synthesizing caspase inhibitors
FR2788276B1 (fr) 1999-01-12 2001-02-16 Hoechst Marion Roussel Inc NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES BICYCLIQUES ET L'APPLICATION DE CE PROCEDE COMME ETAPE INTERMEDIAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'INTERLEUKINE 1-BETA (ice)
EP1216037A2 (en) * 1999-09-21 2002-06-26 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents
US20030113330A1 (en) * 1999-11-08 2003-06-19 Uhal Bruce D. Methods for treating pulmonary fibrosis
EP1386165B1 (en) 2000-12-14 2011-11-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory markers for detection and prevention of diabetes mellitus
GB0119305D0 (en) 2001-04-12 2001-10-03 Aventis Pharma Gmbh Mercaptoacetylamide derivatives,a process for their preparation and their use
DK3072978T3 (en) 2002-05-09 2018-09-17 Brigham & Womens Hospital Inc : 1L1RL-1 AS A CARDIOVASCULAR DISEASE MARKER
US20040110241A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Segal Mark S. Materials and methods for monitoring vascular endothelial function
JP2006523613A (ja) * 2002-12-20 2006-10-19 エスティ．ジェイムス アソシエイト エルエルシー／フェイバー リサーチ シリーズ 徐放性医薬投与のための被覆粒子
US20060293517A1 (en) * 2003-03-06 2006-12-28 Yatendra Kumar Enantiomerically pure cilazapril, process for preparation
WO2005003134A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-13 Hetero Drugs Limited A novel process for the preparation of cilazapril
US7491743B2 (en) 2003-08-29 2009-02-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
ATE546734T1 (de) 2003-12-05 2012-03-15 Cleveland Clinic Foundation Risikomarker für eine herzkreislaufkrankheit
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
WO2005122682A2 (en) 2004-06-18 2005-12-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of esters of piperazic acid
CA2624601C (en) 2004-10-06 2018-07-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US20080306041A1 (en) * 2005-01-21 2008-12-11 Garvey David S Cardiovascular Compounds Comprising Heterocyclic Nitric Oxide Donor Groups, Compositions and Methods of Use
EP1848424B1 (en) * 2005-01-31 2017-04-05 Mylan Laboratories, Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
EP1890691A2 (en) 2005-05-31 2008-02-27 Mylan Laboratories, Inc Compositions comrising nebivolol
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
US20070281000A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-06 Michael Fox Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof
DK1864677T3 (da) 2006-06-02 2008-04-28 Teva Pharma Stabil formulering omfattende et fugtsensitivt lægemiddel og fremstillingsmetoder deraf
WO2007146229A2 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
US20080008751A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-10 Michael Fox Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof
JP5271350B2 (ja) 2007-04-18 2013-08-21 テシス バイオサイエンス， インコーポレイテッド 糖尿病に関連するバイオマーカーおよびその使用方法
US7828840B2 (en) * 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
GB2460915B (en) 2008-06-16 2011-05-25 Biovascular Inc Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor
EP2221299A3 (en) 2009-02-11 2010-11-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of cilazapril intermediates
TW201201764A (en) 2010-02-01 2012-01-16 Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis
SG10201908570RA (en) 2010-03-31 2019-11-28 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
CA2800520A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
WO2012049646A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an intermediate of cilazapril
EP2537534B1 (en) 2011-06-22 2014-12-17 Hexal AG Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use.
EP3173093B1 (en) 2011-07-18 2018-12-05 Critical Care Diagnostics, Inc. Methods of treating cardiovascular diseases and predicting the efficacy of exercise therapy
US9265772B2 (en) 2012-05-11 2016-02-23 Reset Therapeutics, Inc. Carbazole-containing sulfonamides as cryptochrome modulators
EP2879666B1 (en) 2012-08-01 2020-04-08 Tavakoli, Zahra Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
US9725452B2 (en) 2013-03-15 2017-08-08 Presidents And Fellows Of Harvard College Substituted indoles and pyrroles as RIP kinase inhibitors
SG11201507751YA (en) 2013-03-21 2015-10-29 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
TW201720427A (zh) 2015-10-27 2017-06-16 優普順藥物股份有限公司 局部麻醉劑之持續釋放調配物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL60617A0 (en) * 1979-07-23 1980-09-16 Sparamedica Ag Triazolopyridazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3062972D1 (en) * 1979-09-19 1983-06-09 Hoffmann La Roche Pyridazopyridazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these pyridazopyridazine derivatives
EP0042100A1 (de) * 1980-06-13 1981-12-23 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
EP0047620B1 (en) * 1980-09-10 1985-03-13 Beecham Group Plc Aryl diazabicyclyl amides, a process for their preparation and use
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR890002106B1 (ko) 1989-06-19
EP0094095B1 (de) 1990-09-19
ES8800170A1 (es) 1987-11-01
PT76681A (en) 1983-06-01
MY102889A (en) 1993-03-31
SE8302716D0 (sv) 1983-05-11
DK194783A (da) 1983-11-13
ES522291A0 (es) 1984-08-16
GB8305505D0 (en) 1983-03-30
AR240940A1 (es) 1991-03-27
NO160368C (no) 1989-04-12
GR77462B (sv) 1984-09-24
CS249128B2 (en) 1987-03-12
NO160368B (no) 1989-01-02
ES528625A0 (es) 1985-05-16
US4512924A (en) 1985-04-23
HU198935B (en) 1989-12-28
DK194783D0 (da) 1983-05-02
FI77244C (sv) 1989-02-10
US4658024A (en) 1987-04-14
EP0094095A3 (en) 1984-11-21
LU88299I2 (fr) 1994-09-09
KR840004754A (ko) 1984-10-24
DE3317290A1 (de) 1983-11-17
DOP1983004163A (es) 1988-09-20
IE831084L (en) 1983-11-12
HK91692A (en) 1992-11-27
HU199842B (en) 1990-03-28
DK160612B (da) 1991-04-02
CS402191A3 (en) 1992-10-14
ES8505173A1 (es) 1985-05-16
IL68620A0 (en) 1983-09-30
AU567873B2 (en) 1987-12-10
ES8407049A1 (es) 1984-08-16
ES528628A0 (es) 1987-07-16
US4772701A (en) 1988-09-20
MC1515A1 (fr) 1984-02-10
BG61123B2 (bg) 1996-11-29
FI831661L (fi) 1983-11-13
HU195965B (en) 1988-08-29
EP0094095A2 (de) 1983-11-16
IE56480B1 (en) 1991-08-14
IT8321000A0 (it) 1983-05-09
ES8601994A1 (es) 1985-11-16
NL930055I2 (nl) 1993-10-01
AR240940A2 (es) 1991-03-27
NL8301640A (nl) 1983-12-01
FI77244B (fi) 1988-10-31
ZW9883A1 (en) 1984-11-21
DE3381884D1 (de) 1990-10-25
NO831675L (no) 1983-11-14
PT76681B (en) 1986-05-20
IL68620A (en) 1987-11-30
LU84803A1 (fr) 1985-03-21
GB2128984B (en) 1985-05-22
ES554935A0 (es) 1987-11-01
CU21532A3 (en) 1987-06-09
ES528630A0 (es) 1986-06-16
DK160612C (da) 1991-09-23
IT1212738B (it) 1989-11-30
SG81192G (en) 1993-01-29
SE8302716L (sv) 1983-11-13
CA1234568A (en) 1988-03-29
AU1436483A (en) 1983-11-17
GB2128984A (en) 1984-05-10
FR2531956B1 (fr) 1987-02-20
NL930055I1 (nl) 1993-09-01
ES8706672A1 (es) 1987-07-16
DZ540A1 (fr) 2004-09-13
FR2531956A1 (fr) 1984-02-24
ES528627A0 (es) 1985-11-16
ES8607970A1 (es) 1986-06-16
FI831661A0 (fi) 1983-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE461792B (sv) Terapeutiskt verksamma bicykliska foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav
US4808713A (en) Anthypertensive pyridazo [1,2-a][1,2]diazepines
US4782149A (en) Pyridazodiazepine derivatives
IE902657A1 (en) New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
NZ213130A (en) Bicyclic compounds with two common nitrogen atoms; pharmaceutical composition
EP1664052A1 (en) Fused heterocycles as inhibitors of glutamate racemase (muri)
EP0018104B1 (en) Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
LT3288B (en) Substituted pyrroles with terapic activity
US3852446A (en) Organic compounds in treatment of psychotic disturbances
EP0166354B1 (en) Benzofused lactam compounds and pharmaceutical compositions containing them
HU181741B (en) Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives
SK37394A3 (en) 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives
HUT68710A (en) Process for preparing benzoxazepine and benzothiazepine derivatives
HU198937B (en) Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
FI81580C (sv) Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara pyridazopy ridazinderivat och nya mellanprodukter
US4743687A (en) Pyridazo (1,2-a) (1,2) diazepine derivatives
US5621103A (en) Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings
HU192914B (en) Process for producing new 3-/substituted amino/-5-phenyl-2/3h/-furanone derivatives and pharmaceutically acceptable salts
AU6926198A (en) Pyrolopyrrolone derivatives
HU198720B (en) Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8302716-9

Effective date: 19921204

Format of ref document f/p: F