NL8301640A

NL8301640A - Bicyclische verbindingen, werkwijze voor de bereiding ervan alsmede geneesmiddelen die deze verbindingen bevatten.

Info

Publication number: NL8301640A
Application number: NL8301640A
Authority: NL
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-05-12
Filing date: 1983-05-09
Publication date: 1983-12-01
Also published as: DZ540A1; DE3381884D1; KR840004754A; DE3317290A1; US4658024A; ES8601994A1; FR2531956B1; KR890002106B1; DOP1983004163A; LU84803A1; FI77244B; ES8607970A1; SE8302716L; DK194783D0; US4772701A; DK194783A; AR240940A2; HK91692A; EP0094095B1; ES528630A0

Description

·' -**** i A

N.0. 31.790 1

Bicyclische verbindingen, werkwijze voor de bereiding ervan alsmede geneesmiddelen die deze verbindingen bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op bicyclische verbindingen, op een werkwijze voor de bereiding ervan, op geneesmiddelen, die deze verbindingen bevatten, alsmede op de toepassing van deze verbindingen.

5 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op bicyclische verbindingen met de algemene formule 1, waarin B een methyleen-(-CH2”), ethyleen-(CH2“CH2-) of vinyleengroep (-CH-CH-) voorstelt, R1 een waterstofatoom of een alkyl-, aralkyl-, amino-alkyl-, monoal-10 kyl-amino-alkyl-, dialkylamino-alkyl-, acylamino-alkyl-, ftaalimido-al-kyl-, alkoxycarbonylamino-alkyl-, aryloxycarbonylamino-alkyl-, aral-koxycarbonylamino-alkyl-, alkylaminocarbonylaaino-alkyl-, arylaainocar-bonylamino-alkyl-, aralkylaminocarbonylamino-alkyl-, alkylsulfonylami-no-alkyl- of arylsulfonylamino-alkylgroep voorstelt, 15 R2 een carboxyl-, alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep of een groep met de formule 2 of 3 voorstelt, r3 een carboxyl-, alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep voorstelt, R* en R^ elk een waterstofatoom voorstellen of R^ en R^ samen een oxogroep voorstellen, 20 R^ en b7 elk een waterstofatoom of een alkyl- of aralkylgroep voorstellen of R^ en R? samen met het stikstofatoom, waaraan ze gebonden zijn, een verzadigde 5 of 6 leden bevattende monocydische he ter o-ring voorstellen, die een verder stikstofatoom of een zuurstof- of zwa-velatoom kan bevatten, 25 en n nul, 1 of 2 betekent, en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

Bét zal duidelijk zijn, dat de verbindingen met de formule 1 asymmetrische koolstofatomen bevatten en derhalve als optisch zuivere dia-stereoïsomeren, als diastereolsomeer-racematen of als mengsels van dia-30 stereomeren voorkomen. De onderhavige uitvinding heeft betrekking op al deze vormen* In de verbindingen volgens de uitvinding is de configuratie bij elk asymmetrisch koolstofatoom bij voorkeur (S)«

De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "alkyl" betekent zowel alleen als in combinatie een alkylgroep met een rechte of vertakte 35 keten, die 1-8, bij voorkeur 1-4 koolstofatomen bevat (bijvoorbeeld de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert.butyl-, pentyl-en hexylgroep). De arylgroep, die aanwezig is in een aralkyl-, aryloxy- 8301640 i <* 2 carbonylamino-alkyl-, aralkoxycarbonylamino-alkyl-, arylaminocarbonyl-amino-alkyl-, aralkylaminocarbonylamino-alkyl- of arylsulfonylamino-al-kylgroep, is de fenylgroep of een fenylgroep, die êên of tneer substitu-enten bevat, zoals halogeenatomen (dat wil zeggen fluor-, chloor-, 5 broom- of joodatomen), alkyl-, alkoxy-, trifluormethyl-, fenylgroepen en dergelijke. Voorbeelden van arylgroepen zijn de fenyl-, 4-chloorfe-nyl-, p-tolyl-, bifenylylgroep en dergelijke en voorbeelden van de aralkylgroepen zijn de benzyl-, 4-chloorbenzyl-, 2-fenylethyl-, 3-fe-nylpropyl-, 3-(4-chloorfenyl)propyl-, 3-(4-methoxyfenyl)propyl-, 4-fe-10 nylbutylgroep en dergelijke. De amino-alkylgroep kan bijvoorbeeld de aminomethyl-, 2-aminoëthylgroep enz. zijn. De methylamino-methyl-, 2-methylamino-ethyl-, 2-ethylamino-ethylgroep enz. kunnen worden genoemd als voorbeelden van monoalkylamino-alkylgroepen en de 2-dimethyl-amino-ethyl-, 2-diëthylamino-ethyl-, 3-dimethylamino-propylgroep §nz.

15 kunnen worden genoemd als voorbeelden van dialkylamino-alkylgroepen. De acyleenheid van een acylamino-alkylgroep kan zijn afgeleid van een verzadigd of onverzadigd alifatisch carbonzuur, van een cycloalifkatisch carbonzuur, van een aromatisch carbonzuur, van een aralifatisch carbonzuur of van een heterocyclisch carbonzuur, waarbij als voorbeelden van 20 dergelijke zuren kunnen worden genoemd: azijnzuur, propionzuur, boter-zuur, valeriaanzuur, cyclopropaancarbonzuur, cyclopentaancarbonzuur, benzoëzuur, p-chloorbenzoëzuur, fenylazijnzuur, nicotinezuur enz. Een alkoxygroep en de alkoxyeenheid van een alkoxycarbonylgroep kan een dergelijke groep met een rechte of vertakte keten zijn en bevat 1-8, 25 bij voorkeur 1-4 koolstof atomen. Specifieke voorbeelden van alkoxy-carbonylgroepen zijn de methoxycarbonyl- en ethoxycarbonylgroep. De mo-nocyclische heteroring, die door B.6 en B7 samen met het stikstofatoom, waaraan ze zijn gebonden, wordt aangeduid, kan bijvoorbeeld de pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, thiamorfolinogroep en dergelijke 30 zijn.

Een interessante onderklasse van verbindingen met de formule 1 omvat die verbindingen met de formule 1, waarin R·*- een waterstofatoom of een alkyl-, aralkyl-, amino-alkyl-, monoalkyl amino-alky 1-, dialkyl-amino-alkyl-, acylamino-alkyl-, alkoxycarbonylamino-alkyl-, aryloxycar-35 bonylamino-alkyl-, aralkoxycarbonylamino-alkyl-, alkylaminocarbonylami-no-alkyl-, arylaminocarbonylamino-alkyl-, aralkylaminocarbonylamino-al-kyl-, alkylsulfonylamino-alkyl- of arylsulfonylamino-alkylgroep voor-stelt, r2 een carboxyl- of alkoxycarbonylgroep of een groep met de formule 2 voorstelt en R^ een carboxyl- of alkoxycarbonylgroep voorstelt.

40 Een voorkeursklasse van verbindingen, die door de onderhavige uit- 8301640 1 J 4 3 vinding wordt verschaft, omvat die verbindingen net de formule 1, waarin B een methyleen- of ethyleengroep voorstelt· stelt bij voorkeur een alkyl-, aralkyl-, acylamino-alkyl-, ftaalimido-alkyl-, aralkoxycar-bonylanino-alkyl- of aralkylaninocarbonylanino-alkylgroep voor. r2 5 stelt bij voorkeur een carboxyl-, alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonyl-groep of een groep net de formule 3 voor. r3 stelt bij voorkeur een carboxylgroep voor. Verbindingen met de formule 1, waarin n 2 betekent, verdienen ook de voorkeur.

Uit het bovenstaande zal het duidelijk zijn dat bijzondere voor-10 keur verdienende verbindingen met de formule 1 die verbindingen zijn, waarin B een methyleen- of ethyleengroep voor stelt, R1· een alkyl-, aralkyl-, acylamino-alkyl-, ftaalimido-alkyl-, aralkoxycarbonylamino-alkyl- of aralkylaminocarbonylamino-alkylg roep voorstelt, R? een carboxyl-, alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylaainogroep of een groep met 15 de formule 3 voor stelt, R^ een carboxylgroep voorstelt en n 2 betekent.

Bijzondere voorkeur verdienende verbindingen met de formule l zijn: 9-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-20 [1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 9-(1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 8- (l-carboxy-3-fenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dloxo-1H, 5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 25 9-(l-benzyloxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo- 6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 9- (l-carbamoyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 9-(l-ethylcarbamoyl-3-fenylpropylamino)octahydro-6,10-dioxo-6H-30 pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 9-(l-carboxy-4-fenylbutylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 9-(l-carboxy-2-fenylethylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 35 9-(l-carboxy-4-methylpentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H- pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 9-(l-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 9-[3-(4-chloorfenyl)-l-ethoxycarbonylpropylamino]-octahydro-6,10-40 dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 8301640 4 I — 1 * * 9- [ l-ethoxycarbonyl-3-( 4-methoxyf enyl) pro pyl amino ] -oc tahyd ro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 9-[3-(4-bifenylyl)-l-ethoxycarbonylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 5 9-( l-ethoxycarbonyl-5-ftaalimidopentylamino)-oc tahydro-6,10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 8- ( l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro- 5.9- dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur, 9- ( l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-oc tahyd ro-10-oxo-6H-10 pyridazo[l,2-a] [1,2]diazepine-l-carbonzuur en 9-( 5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonyl pent ylamino ) -oc tahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur.

De volgende verbindingen zijn voorbeelden van andere interessante verbindingen met de formule 1: 15 8-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)octahydro-6,9-dioxopyri- dazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur, tert.butyl-8-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, methyl-octahydro-8-(l-methoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-9-20 oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, octahydro-8-(3-fenyl-l-fosfonopropylamino)-6,9-dioxopyridazo-[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur, 8-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)-l,4,5,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur, 25 2-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo- [1,2-a]pyridazine-5-carbonzuur, methyl-8-(5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonylpentylamino)-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, 8-( 5-benzyloxyformamido-l-carboxypentylamino) oc tahydro-9-oxopy-30 ridazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur, 8-(5-amino-l-carboxypentylamino)-oc tahyd ro-9-oxopyridazo [ 1,2-a] -pyridazine-l-carbonzuur, methyl-8-(l-methoxycarbonyl-4-fenylbutylamino)-octahydro-9-oxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, 35 8-(l-carboxy-4-fenylbutylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[ 1,2-a]- pyridazine-l-carbonzuur, me thyl-8-(l-methoxycarbonyl-4-methylpentylamino)-oc tahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, 8-(l-carboxy-4-methylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[ 1,2-a]-40 pyridazine-l-carbonzuur, 8301640 5 * -Λ methyl-octahydra-8-[l-methoxycarbonyl-5-(3-fenylpro pionamldo)-pentylaaino]-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, 8-[l-carboxy-5-(3-fenylpropionaaido)pentylaaino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur, 5 methyl-8-[5-(3-benzylureIdo-l-ethoxycarbonyl)-pentylaaino]-octa- hydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, 8-[5-(3-benzylureldorl-carboxy)pentylaaino]-octahydro-9-oxopyri-dazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur, aethyl-octahydro-8-[l-aethoxycarbonyl-5-(p-tolueensulfonamido)-10 pentylaaino ] -9-oxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-l-carboxylaat, 8-[ l-carboxy-5-( p-tolueeneulfonaaido) pentylaaino ] -oc tahydro-9-oxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-l-carbonzuur, methyl-8-[[5-(6-benzylforaaaidohexaanaaido)-l-ethoxycarbonyl]-pentylaaino] -octahydro-9-oxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-l-carboxylaat, 15 8-[ [5-( 6-benzyloxyf ormaaidohexaanaaido) -1-carboxy ] -pentylaaino ] - octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur en 8-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylaaino)-l,4,6,7,8,9-hexahydro- 6.9- dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur.

Verdere voorbeelden van andere interessante verbindingen met de 20 formule 1 zijn: tert.butyl-9-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylaaino)-octahydro- 6.10- dioxo-6E-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat, tert.butyl-9-(l-benzyloxycarbonyl-3-fenylpro pylamino)-octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]£1,2]diazepine-l-carboxylaat, 25 methyl-9-( l-benzyloxycarbonyl-3-f enylpropylaaino)-octahydro-6,10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat, methyl-9-( l-carboxy-3-f enylpropylamino) -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat, methyl-9-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylaaino)-octahydro-6,10-30 dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat, ethyl-9-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylaaino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat, tert.butyl-9-(l-carbamoyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat, 35 tert.butyl-9-(l-ethylcarbamoyl-3-fenylpropylaaino)-octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat, tert.butyl-9-(l-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino)-octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat, tert.butyl-9-[3-(4-chloorfenyl)-1-ethoxycarbonylpropylamino]-40 octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat, 830 1 640 6 it \ tert .butyl-9-[ l-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyf enyl)-propyl amino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepine-l-carboxylaat, tert .butyl-9- [ 3-( 4-bifenylyl)-l-ethoxycarbonylpropylamino ] -octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [1,2] diazepine-l-carboxylaat, 5 tert.butyl-9-(l-ethoxycarbonyl-5-ftaalimidopentylamino)-octa- hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat, tert.butyl-8-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH, 5H-pyrazolo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepine-l-carboxylaat, benzyl-9-( l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-10-oxo-10 6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat en tert.butyl-9-(5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonylpentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepine-l-carboxylaat.

Volgens de werkwijze, die wordt verschaft door de onderhavige uitvinding, worden de verbindingen met de formule 1 en de farmaceutisch 15 aanvaardbare zouten ervan bereid door (a) omzetting van een verbinding met de algemene formule 4, waarin B, R^, bA, R^ en n de boven gegeven betekenis hebben en Hal een halogeenatoom voorstelt, met een verbinding met de algemene formule 5, 20 waarin bA en R^ de boven gegeven betekenis hebben, of (b) reduktieve alkyl er ing van een verbinding met de algemene formule 6, waarin B, R^, r4, r5 en n de boven gegeven betekenis hebben, 25 met een verbinding met de algemene formule 7, waarin R*· en R^ de boven gegeven betekenis hebben, of (c) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep of een groep met de formu- 30 le 3 voorstelt en R^ een alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep voorstelt, door omzetting van een verbinding met de formule 6, waarin r3 een alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep voorstelt, met een verbinding met de algemene formule 8, waarin R·*· de boven gegeven betekenis bezit, R^O een alkoxycarbonyl-35 of aralkoxycarbonylgroep of een groep met de formule 3 voorstelt en Q een uittredend atoom of uittredende groep voorstelt, of (d) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin R^ een groep met de formule 3 voorstelt en R^ een carboxylgroep of de 40 tert.butoxycarbonylgroep voorstelt, door omzetting van een verbinding 8301640 1 ? \ 7 net de formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonylgroep voorstelt en R^ een carboxylgroep of de tert .butoxycarbonylgroep voorstelt, met een verbinding met de algemene formule 9, waarin R^ en R? de boven gegeven betekenis hebben, 5 of (e) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin B een ethyleengroep voorstelt, door katalytische hydrogenering van een verbinding met de formule 1, waarin B een vinyleengroep voorstelt, of 10 (f) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin en/of R^ een alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep voorstellen, door geschikte verestering van een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of R^ een carboxylgroep voorstellen, of 15 (g) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of r3 een carboxylgroep voorstellen, door behandeling van een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of R^ een alkoxycarbonylgroep voorstellen, met een zuur of een base, of 20 (h) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin B een methyleen- of ethyleengroep voorstelt en R^ en/of R^ een carboxylgroep voorstellen, door onderwerpen van een verbinding met de formule 1, waarin en/of R^ een aralkoxycarbonylgroep voorstellen, aan hydro-genolyse, 25 of (i) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin R^ een amino-alkylgroep voorstelt, door afsplitsing van de alkoxycarbonyl-, aryloxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep van een overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin R1 een alkoxycarbonylamino-al- 30 kyl-, aryloxycarbonylamino-alkyl- of aralkoxycarbonylamino-alkylgroep voorstelt, en (j) desgewenst door scheiding van een verkregen mengsel van diastereo-isomeren in de diastereolsomeer-racematen of eventueel zuivere diaate- 35 reoXsomeren, en/of (k) desgewenst door scheiding van een verkregen racemaat in de twee antipoden, en 40 (1) degewenst door omzetting van een verbinding met de formule 1 in 8301640 8 · tl s een farmaceutisch aanvaardbaar zout·

De omzetting van een verbinding met de formule 4 met een verbinding met de formule 5 volgens uitvoeringsvorm (a) van de werkwijze kan op op zichzelf bekende wijze «orden uitgevoerd. De omzetting wordt op 5 geschikte wijze uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel en bij aanwezigheid van een zuurbindend middel. Tot geschikte inerte organische oplosmiddelen behoren aromatische koolwaterstoffen (bijvoorbeeld benzeen, tolueen enz.), dimethylformamide en dergelijke. Het gebruikte zuurbindende middel is bij voorkeur een organische base en in het bij-10 zonder een tertiaire organische base zoals triëthylamine enz. Er kan echter een overmaat van een verbinding met de formule 5 worden gebruikt en deze kan daarbij dienen als het zuurbindende middel. De omzetting wordt op geschikte wijze bij verhoogde temperatuur uitgevoerd (bijvoorbeeld een temperatuur van ongeveer 60°C tot de terugvloeitemperatuur 15 van het reactiemengsel).

De reduktieve alkylering van een verbinding met de formule 6 met een verbinding met de formule 7 volgens uitvoeringsvorm (b) van de werkwijze kan op op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd. Enerzijds kan de omzetting bij aanwezigheid van natriumcyaanboorhydride in een 20 geschikt oplosmiddel zoals water, een mengsel van water en een alkanol ( (bijvoorbeeld ethanol in water) enz. worden uitgevoerd. Deze omzetting wordt op geschikte wijze onder neutrale omstandigheden en bij ongeveer kamertemperatuur uitgevoerd. Anderzijds wordt een verbinding met de formule 6 omgezet met een verbinding met de formule 7 en wordt de ge-25 vormde Schiff-base katalytisch in situ gehydrogeneerd. Bij deze katalytische hydrogenering wordt een vinyleengroep B tevens gereduceerd tot een ethyleengroep. De katalytische hydrogenering wordt onder de gebruikelijke omstandigheden uitgevoerd; bijvoorbeeld onder toepassing van een edelmetaalkatalysator (bijvoorbeeld palladium-op-kool) of Raney-30 nikkel in een inert organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld een alkanol zoals ethanol) bij kamertemperatuur en onder een druk van 1 - 10 at.

De omzetting van een verbinding met de formule 6, waarin een alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep voorstelt, met een verbinding met de formule 8 volgens uitvoeringsvorm (c) van de onderhavige werk-35 wijze wordt op geschikte wijze bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld dimethylformamide, dimethylsulfoxide, aceto-nitril enz.) bij een temperatuur van ongeveer 0°C - 100°C en bij aanwezigheid van een zuurbindend middel zoals een alkalimetaalcarbonaat (bijvoorbeeld natriumcarbonaat), een tertiaire organische base (bij-40 voorbeeld triëthylamine) of een basisch ionenuitwisselingshars uitge- 8301640 < % 9 voerd. Het uittredende atoom of de uittredende groep, aangeduld door Q in een verbinding met de formule 8, kan bijvoorbeeld een halogeenatoom zijn, zoals een broomatoom of een sulfonaatgroep met de formule -O-SO2Y, waarin Y een methyl-, trifluormethyl-, p-tolylgroep of 5 soortgelijke groep voorstelt.

De omzetting van een verbinding met de formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonylgroep voorstelt en R^ een carboxylgroep of de tert.bu-toxycarbonylgroep voorstelt, met een verbinding met de formule 9 volgens uitvoeringsvorm (d) van de onderhavige werkwijze kan volgens op 10 zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd; bijvoorbeeld in water of in een alcohol bevattend milieu bij lage temperatuur (bijvoorbeeld ongeveer 0°C) of in een afgesloten buis bij verhoogde temperatuur.

De katalytische hydrogenering van een verbinding met de formule 1, waarin B een vinyleengroep voorstelt, volgens uitvoeringsvorm (e) van 15 de onderhavige werkwijze kan op algemeen bekende wijze worden uitgevoerd· Geschikte katalysatoren, die kunnen worden toegepast, zijn edelite taalkatalysatoren (bijvoorbeeld palladium, platina, rutheniua of ro-dium) en Raney-nikkel. De edelmetaalkatalysator kan op een geschikt drageraateriaal zijn aangebracht (bijvoorbeeld palladiumrop-kool, rodi-20 um-op-aluminiumoxide enz.). De katalytische hydrogenering kan in een gebruikelijk inert organisch oplosmiddel worden uitgevoerd, zoals bijvoorbeeld een aromatische koolwaterstof (bijvoorbeeld benzeen, tolueen, xyleen enz.), een alkanol (bijvoorbeeld methanol, ethanol enz.) of een ether (bijvoorbeeld dioxaan enz.). De katalytische hydrogenering wordt 25 met voordeel bij kamertemperatuur en onder atmosferische druk uitgevoerd, ofschoon deze ook bij verhoogde temperatuur en/of onder druk kan worden uitgevoerd.

De verestering van een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of R^ een carboxylgroep voorstellen, volgens uitvoeringsvorm (f) van 30 de onderhavige werkwijze kan volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd. Een verbinding met de formule 1, waarin R? en/of R? een carboxylgroep voorstellen, kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd met een geschikte alkanol (bijvoorbeeld methanol, ethanol enz.) bij aanwezigheid van een zuur (bijvoorbeeld een anorganisch zuur zoals chloorwater-35 stofzuur enz.) of met een geschikt diazoalkaan (bijvoorbeeld diazome-thaan of fenyldiazomethaan). Anderzijds kan een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of R^ een carboxylgroep voorstellen, op op zichzelf bekende wijze worden omgezet (bijvoorbeeld door behandeling met thionylchloride, fosfortrichloride of fosforpentachloride) in een over-40 eenkomstig zuurchloride, dat vervolgens, eveneens op op zichzelf beken- 8301640 4 * 10 de wijze, met een geschikte alkanol wordt omgezet. Een verbinding met de formule 1, waarin en/of R? een carboxylgroep voorstellen, kan bij aanwezigheid van zwavelzuur worden omgezet met isobuteen, dat een overeenkomstige verbinding met de formule 1 geeft, waarin R^ en/of R? een 5 tert.butoxycarbonylgroep voorstellen.

Een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of R^ een alkoxycar-bonylgroep voorstellen, wordt in een overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of r3 een carboxylgroep voorstellen, volgens uitvoeringsvorm (g) van de onderhavige werkwijze omgezet door behande-10 ling met een zuur of een base. Deze uitvoeringsvorm van de werkwijze wordt op op zichzelf bekende wijze uitgevoerd; bijvoorbeeld door behandeling met een alkalimetaalhydroxide zoals natriumhydroxide of kalium-hydroxide, op geschikte wijze bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de kooktemperatuur van het mengsel, of, wanneer de alkoxycarbo-15 nylgroep de tert.butoxycarbonylgroep is, door behandeling met watervrij zuur.

De hydrogenolyse van een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of R^ een aralkoxycarbonylgroep voorstellen, waarbij een verbinding met de formule 1 wordt verkregen, waarin B een methyleen- of ethyleen-20 groep voorstelt en R^ en/of R^ een carboxylgroep voorstellen, volgens uitvoeringsvorm (h) van de onderhavige werkwijze, kan op op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd. Bij deze hydrogenolyse wordt een vi-nyleengroep B tevens gereduceerd tot een ethyleengroep.

De afsplitsing volgens uitvoeringsvorm (i) van de werkwijze kan op 25 op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd, waarbij de betreffende gekozen afsplitsingsmethode afhankelijk is van de aard van de af te splitsen groep. Een aralkoxycarbonylgroep (bijvoorbeeld een benzyloxy-carbonylgroep) kan bijvoorbeeld worden afgesplitst door hydrogenolyse of hydrolyse.

30 De scheiding van mengsels van diastereoïsomeren in de diastereo- isomeer-racematen of eventueel zuivere diastereoïsomeren volgens uitvoeringsvorm (j) van de onderhavige werkwijze en de scheiding van race-maten in de twee antipoden volgens uitvoeringsvorm (k) van de onderhavige werkwijze kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden uit-35 gevoerd.

Volgens uitvoeringsvorm (1) van de onderhavige werkwijze kunnen verbindingen met de formule 1 door behandeling met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur of een farmaceutisch aanvaardbare base worden omgezet in farmaceutisch aanvaardbare zouten. Voorbeelden van farmaceutisch 40 aanvaardbare zuren zijn anorganische zuren zoals halogeenwaterstofzuur 8301640 » 11 * % (bijvoorbeeld broomwaterstofzuur of chloorwaterstofzuur), zwavelzuur, fosforzuur en salpeterzuur, en organische zuren zoals azijnzuur, male-Inezuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, methaansulfonzuur en p-tolueensulfonzuur. Voorbeelden van farmaceutisch aanvaardbare basen 5 zijn alkalimetaalhydroxiden (bijvoorbeeld natriiahydroxide of kaliumhy-droxide), aardalkalimetaalhydr oxiden (bijvoorbeeld calciumhydroxide of magnesiumhydroxide), ammoniumhydroxide en organische basen (bijvoorbeeld dicyclohexylamine).

De bij uitvoeringsvorm (a) van de onderhavige werkwijze gebruikte 10 uitgangsmaterialen met de formule 4,. waarin B een ethyleenr of viny-leengroep voorstelt, R? een carboxyl- of alkoxycarbonylgroep voorstelt, R4 en R5 samen een oxogroep voorstellen en η 1 betekent, zijn algemeen bekende verbindingen. Specifieke representatieve voorbeelden, welke tot dusver niet zijn beschreven, kunnen worden bereid zoals wordt 15 beschreven in de onderstaande voorbeelden of analoog hieraan.

De overige uitgangsmaterialen met de formule 4 zijn nieuw en maken derhalve deel uit van de onderhavige uitvinding. Ze kunnen bijvoorbeeld worden bereid door cycliseren van een verbinding met de algemene formule 10, 20 waarin R4, R^, η, δ en Hal de boven gegeven betekenis hebben, X een halogeenatoom voorstelt en R^O een alkoxycarbonylgroep voorstelt, en, indien nodig, door omzetting van de alkoxycarbonylgroep R^O in het produkt in een carboxylgroep, een andere alkoxycarbonylgroep of een aralkoxycarbonylgroep.

25 Het cycliseren van een verbinding met de formule 10 kan op gebrui kelijke wijze worden uitgevoerd; bijvoorbeeld bij aanwezigheid van een geschikt organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld dimethylformamide of te-trahydrofuran) en eventueel bij aanwezigheid van een base zoals een al-kalimetaalcarbonaat (bijvoorbeeld natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat 30 enz.) of een tertiaire organische base (bijvoorbeeld tri’éthylamine, N-ethylmorfoline enz.) bij een geschikte temperatuur tussen 0°C en 80°C. Het cycliseren wordt op geschikte wijze in situ uitgevoerd; dat wil zeggen zonder isoleren van de verbinding met de formule 10 uit het milieu, waarin deze wordt bereid.

35 De omzetting van de alkoxycarbonylgroep R^0 in het produkt, dat wil zeggen een verbinding met de formule 4, waarin r3 een alkoxycarbonylgroep voorstelt, in een carboxylgroep kan worden uitgevoerd op een wijze, die analoog is aan de bij uitvoeringsvorm (g) van de werkwijze volgens de uitvinding beschreven werkwijze. De zo verkregen verbinding 40 met de formule 4, waarin R? een carboxylgroep voorstelt, kan dan desge- 8301640 i *» 12 wenst worden veresterd op een wijze» die analoog is aan de bij uitvoeringsvorm (f) van de onderhavige werkwijze beschreven methode. Anderzijds kan een verbinding met de formule 4» waarin Rp een alkoxycarbo-nylgroep voorstelt» volgens bekende methoden worden heresterd» wat een 5 verbinding met de formule 4 geeft, waarin een andere alkoxycarbonyl-groep of een aralkoxycarbonylgroep voorstelt.

De verbindingen met de formule 10, waarin rA en elk een waterstofatoom voorstellen, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule 11 met een verbinding 10 met de algemene formule 12 en verwijdering van de benzyloxycarbonyl-groep uit de gevormde verbinding met de algemene formule 13, waarbij in de formules 11 - 13 B, R^O, η, X en Hal de boven gegeven betekenis hebben en Z een benzyloxycarbonylgroep voorstelt.

De omzetting van een verbinding met de formule 11, die een bekende 15 verbinding of een analoog van een bekende verbinding is, met een verbinding met de formule 12, welke eveneens een bekende verbinding of een analoog van een bekende verbinding is, kan op algemeen bekende wijze worden uitgevoerd; bijvoorbeeld bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals 20 dichloormethaan) en bij aanwezigheid van een zuurbindend middel zoals een alkalimetaalcarbonaat (bijvoorbeeld natriumcarbonaat) of een alka-limetaalwaterstofcarbonaat (bijvoorbeeld natriimwaterstofcarbonaat) bij ongeveer kamertemperatuur.

De afsplitsing van de benzyloxycarbonylgroep van een verbinding 25 met de formule 13 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door behandeling met waterstofbromide in ijsazijn bij ongeveer kamertemperatuur of onder toepassing van waterstof bij aanwezigheid van een katalysator volgens bekende technieken.

De verbindingen met de formule 10, waarin R^ en R5 samen een 30 oxogroep voorstellen, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door omzetting van een verbinding met de formule 11 met een verbinding met de algemene formule 14, waarin n en Hal de boven gegeven betekenis bezitten en Bz een benzyl-groep voorstelt, 35 verwijdering van de benzyl- en benzyloxycarbonylgroepen uit de gevormde verbinding met de formule 15, waarin B, R^0, n, Hal, Bz en Z de boven gegeven betekenis hebben, en omzetting van het gevormde zuur met de algemene formule 16, waarin B, r30, n en Hal de boven gegeven betekenis hebben, 40 in een overeenkomstig zuurhalogenide.

8301640 ' Λ 13

De omzetting van een verbinding met de formule 11 met een verbinding met de formule 14, welke een bekende verbinding of een analoog van een bekende verbinding is, kan worden uitgevoerd op een wijze die analoog is aan de werkwijze die in het vorenstaande is beschreven in ver-5 band met de omzetting van een verbinding met de formule 11 met een verbinding met de formule 12.

De verwijdering van de benzyl- en benzyloxycarbonylgroepen uit een verbinding met de formule 15 kan volgens algemeen bekende methoden worden uitgevoerd; bijvoorbeeld onder toepassing van waterstof bij aanwe-10 zigheid van een katalysator zoals een edelmetaalkatalysator (bijvoorbeeld palladium-op-kool) of, wanneer R^O een andere groep dan een tert.butoxycarbonylgroep voorstelt, onder toepassing van waterstofbro-mide in ijsazijn.

De omzetting van een zuur met de formule 16 in een overeenkomstig 15 zuurhalogenide met de formule 10 kan eveneens volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd; bijvoorbeeld onder toepassing van een geschikt halogeneringsmiddel zoals thionylchloride, fosforpentachloride en dergelijke.

De bij uitvoeringsvorm (a) van de werkwijze gebruikte uitgangsma-20 terialen met de formule 5 zijn bekende verbindingen of analog en van bekende verbindingen, die op dezelfde wijze als de bekende verbindingen kunnen worden bereid.

De als uitgangsmaterialen bij uitvoeringsvorm (b) van de onderhavige werkwijze gebruikte verbindingen met de formule 6 zijn nieuw en 25 maken tevens deel uit van de onderhavige uitvinding.

De verbindingen met de formule 6 kunnen bijvoorbeeld worden bereid door omzetting van een verbinding met de formule 4 met een alkaliae-taalazide en reduktie van het gevormde azide met de algemene formule 17, 30 waarin B, R^, R^, R^ en n de boven gegeven betekenis hebben.

De omzetting van de verbinding met de formule 4 met een alkalime-taalazide, bij voorkeur natriumazide, kan op bekende wijze worden uitgevoerd; bijvoorbeeld bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld een keton zoals aceton) bij verhoogde temperatuur 35 (bijvoorbeeld de terugvloei temperatuur van het reactiemengsel).

Voor de reduktie van een azide met de formule 17 onder vorming van een verbinding met de formule 6 kunnen gebruikelijke voorschriften worden toegepast. Een bij voorkeur toegepast voorschrift omvat het behandelen van het azide met de formule 17 met trifenylfosfien in een ge-40 schikt inert organisch oplosmiddel zoals dioxaan bij ongeveer kamertem- 8301640 14 peratuur, gevolgd door zure hydrolyse (bijvoorbeeld onder toepassing van chloorwaterstofzuur).

De verbindingen met de formule 6 kunnen bijvoorbeeld ook «orden bereid door cycliseren van een verbinding met de algemene formule 18, 5 waarin B, R®0, R^, R^, n en X de boven gegeven betekenis hebben en R® een ftaloylaminogroep voorstelt, en verwijderen van de ftaloylgroep uit de gevormde verbinding met de algemene formule 19, waarin B, R®0, R^, r5, r8 en n de eerder gegeven betekenis heb-10 ben; waarbij de alkoxycarbonylgroep R®0 eventueel wordt omgezet in een carboxylgroep, in een andere alkoxycarbonylgroep of in een aralkoxycar-bonylgroep voor of na het verwijderen van de ftaloylgroep.

Het cycliseren van een verbinding met de formule 18 kan op alge-15 meen bekende wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld op nagenoeg dezelfde wijze als boven is beschreven in verband met bet cycliseren van een verbinding met de formule 10. De verbindingen met de formule 18 worden bij voorkeur in situ gecycliseerd.

Het verwijderen van de ftaloylgroep uit een verbinding met de for-20 mule 19 kan op op zichzelf bekende wijze worden uitgevoerd onder toepassing van hydrazine, op geschikte wijze in een inert organisch oplosmiddel zoals een alkanol (bijvoorbeeld ethanol) bij kamertemperatuur of bij een verhoogde temperatuur (bijvoorbeeld de terugvloeitemperatuur van het mengsel).

25 De eventuele omzetting van een alkoxycarbonylgroep R®0 in een carboxylgroep, een andere alkoxycarbonylgroep of een aralkoxycarbonyl-groep kan worden uitgevoerd op een wijze, die analoog is aan de werkwijze die boven is beschreven in verband met de bereiding van de uitgangsmaterialen met de formule 4.

30 De verbindingen met de formule 18, waarin R^ en R^ een water stofatoom voorstellen, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door omzetting van een verbinding met de formule 11 met een verbinding met de algemene formule 20, waarin R®, n en X de boven gegeven betekenis hebben, 35 en verwijderen van de benzyloxycarbonylgroep uit de gevormde verbinding met de algemene formule 21, waarin B, R®0, R®, η, X en Z de boven gegeven betekenis hebben.

De omzetting van een verbinding met de formule 11 met een verbinding met de formule 20, welke een bekende verbinding of een analoog van 40 een bekende verbinding is, kan op dezelfde wijze worden uitgevoerd als 8301640 15 de werkwij ze die boven. Is beschreven in verband met de omzetting van een verbinding met de formule 11 met een verbinding met de formule 12·

Het verwijderen van de benzyloxycarbonylgroep uit een verbinding met de formule 21 kan op dezelfde wijze worden uitgevoerd als de werkr 5 wijze die boven is beschreven in verband met het verwijderen van de benzyloxycarbonylgroep uit een verbinding met de formule 13.

De verbindingen met de formule 18, waarin R^ en samen een oxogroep voorstellen, kunnen bijvoorbeeld worden bereid door omzetting van een verbinding met de formule 11 met een verbinding met de algemene 10 formule 22, waarin R®, n en Bz de boven gegeven betekenis hebben, verwijderen van de benzyl- en benzyloxycarbonylgroepen uit de gevormde verbinding met de algemene formule 23, waarin B, R&, R?0, η, Z en Bz de boven gegeven betekenis hebben, 15 en omzetting van het gevormde zuur met de algemene formule 24, waarin B, R®, R?0 en n de boven gegeven betekenis hebben, in een overeenkomstig zuurhalogenide.

De omzetting van een verbinding met de formule 11 met een verbinding met de formule 22, welke een bekende verbinding of een analoog van 20 een bekende verbinding is, kan op dezelfde wijze worden uitgevoerd als de werkwijze die in het bovenstaande is beschreven in verband met de omzetting van een verbinding met de formule 11 met een verbinding met de formule 12·

Het verwijderen van de benzyl- en benzyloxycarbonylgroepen uit een 25 verbinding met de formule 23 kan op dezelfde wijze worden uitgevoerd als de werkwijze, die in het bovenstaande is beschreven in verband met het verwijderen van deze groepen uit een verbinding met de formule 15.

De omzetting van een zuur met de formule 24 in een overeenkomstig zuurhalogenide met de formule 18 kan worden uitgevoerd op een wijze, 30 die analoog is aan de in het bovenstaande in verband met de omzetting van een zuur met de formule 16 in een overeenkomstig zuurhalogenide beschreven werkwijze.

De bij de uitvoeringsvormen (b) en (c) van de werkwijze gebruikte uitgangsmaterialen met de formules 7 en 8 zijn bekende verbindingen of 35 analogen van bekende verbindingen, die op dezelfde wijze als de bekende verbindingen kunnen worden bereid.

De bij uitvoeringsvorm (d) van de werkwijze gebruikte uitgangsmaterialen met de formule 9 zijn bekende verbindingen.

De verbindingen met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare 40 zouten ervan kunnen worden gebruikt als antihypertensieve middelen. Ze 830 1 640

4> K

16 remmen anglontenslne omzettend enzym (ACE), dat de omzetting van antio-tenslne I In angiotenslne II tot stand brengt, en kunnen derhalve worden gebruikt voor het tegengaan of verminderen van met angiotenslne in verband staande hypertensie.

5 De activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding met be trekking tot het remmen van angiotenslne omzettend enzym in vitro kan door de volgende proef worden bepaald.

De gebruikte proef is gebaseerd op de methode van Cushman en Cheun (Biochem. Pharmacol., 20, 1637-1648) met de door Hayakari c.s. (Anal.

10 Biochem., 84, 361-369) voorgestelde wijzigingen. Het substraat (hippu-ryl-histidyl-leucine, 2 mM) wordt bij aanwezigheid of afwezigheid van diverse concentraties van een proefstof in kaliuafosfaatbuffer (pH 8,3; 100 mM), die natriumchloride bevat (300 mM) gedurende 24 minuten bij 37*C geïnkubeerd met angiotenslne omzettend enzym (totale waarde 500 15 μΐ). (Wanneer de proefstof een ester is, is het geschikt deze voor de uitvoering van de proef te splitsen door middel van varkenslevereste-rase). De omzetting wordt uitgevoerd door toevoeging van 3 ml kalium-fosfaatbuffer (pH 8,3; 200 mM) bij 0*C. 2,4,6-trichloor-s-triazine (3 gew.%) in 1,5 ml dioxaan wordt toegevoegd en het mengsel wordt geroerd 20 totdat de gele chromofoor volledig is ontwikkeld. De monsters worden vervolgens gecentrifugeerd om eventueel gevormd neerslag te verwijderen. De door de omzetting van het 2,4,6-trichloor-s-triazine met vrij hippuurzuur gevormde gele chromofoor wordt spectrofotometrisch bij 382 nm gemeten. ICsQ-waarden worden gedefinieerd als de concentratie 25 van de proefstof, welke de splitsing van hippuryl-histidyl-leucine door angiotenslne omzettend enzym onder de bovengenoemde omstandigheden met 50% vermindert.

De bij de bovenbeschreven proef verkregen resultaten, waarbij representatieve verbindingen met de formule 1 als proefstoffen worden ge-30 bruikt, zijn samengevat in de volgende tabel*

Verbinding A: 9(S)-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10- dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carbon-zuur; isomeer A (zie voorbeeld I), verbinding B: 8(S)-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,9- 35 dioxopyridazo[l,2-a]pyrldazine-l-carbonzuur; isomeer 2 (zie voorbeeld IV), verbinding C: 8-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)-octahydro-9-oxopyrida- zo[l,2-a]pyridazine-l-carbonzuur; racemaat B (zie voorbeeld IX), 40 verbinding D: 9(S)-[1(R en S)-carboxy-4-fenylbutylamino]-octahydro- 8301640 % 17 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1( S)-carbonzuur (zie voorbeeld XLVIII), verbinding E: 9(S)-[1(R en S)-carboxy-2-fenylethylamino]-octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1( S)- 5 carbonzuur (zie voorbeeld XLIX), verbinding F: 9(S)-[1(R en S)-carboxy-4-aethylpentylamino]-octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carbonzuur (zie voorbeeld L).

Tabel 10 Verbinding IC50

A 4,2 x ΙΟ"9 M

B 2,2 x 10"8 M

C 5,5 x ΙΟ"8 H

D 1,1 x 10“8 M

15 E 2,6 x 10"8 M

F 1,2 x 10"8 H

De verbindingen met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan kunnen als geneesmiddelen worden toegepast in de vorm van farmaceutische preparaten, die deze verbindingen samen met een verenig-20 baar farmaceutisch dragermateriaal bevatten. Dit dragermateriaal kan een organisch of anorganisch dragermateriaal zijn, dat geschikt is voor enterale (bijvoorbeeld orale) of parenterale toediening, waarbij als voorbeelden van dergelijke dragermaterialen kunnen worden genoemd: water, gelatine, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesirastearaat, 25 talk, plantaardige oliën, polyalkyleenglycolen, mengsels van zachte paraffine en zware oliën, enz. De farmaceutische preparaten kunnen in vaste vorm (bijvoorbeeld als tabletten, dragees, suppositoria of capsules) of in vloeibare vorm (bijvoorbeeld als oplossingen, suspensies of emulsies) verkeren. De farmaceutische preparaten kunnen aan gebrulke-30 lijke farmaceutische bewerkingen worden onderworpen, zoals sterilisatie en/of kunnen toevoegsels bevatten, zoals conserveer-, stabiliseer-, be-vochtigings- of emulgeermiddelen, zouten voor het variëren van de osmotische druk of buffers. De farmaceutische preparaten kunnen ook andere therapeutisch waardevolle stoffen bevatten.

35 De verbindingen met de formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan kunnen aan volwassen worden toegediend in een dagelijkse dosering van ongeveer 0,1 mg tot 100 mg, bij voorkeur ongeveer 1 mg tot 830 1 640 18 50 mg per fcg lichaamsgewicht* De dagelijkse dosering kan als êên afzonderlijke dosis of In verdeelde doses worden toegediend. Het zal duidelijk zijn dat het bovengenoemde doseringsgebied enkel bij wijze van voorbeeld wordt gegeven en naar boven of naar beneden kan worden geva-5 rleerd, afhankelijk van faktoren zoals de toe te dienen desbetreffende verbinding of zout, de toedieningsweg, de ernst van de te behandelen indikatie en de toestand van de patiënt, zoals wordt bepaald door de behandelende arts.

In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.

10 Voorbeeld I.

1,25 g 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepine-l(S)-carbonzuur-monohydraat en 1,8 g 2-oxo-4-f enylbo t er zuur werden bij kamertemperatuur opgelost in 6 ml 2N natriumhydroxide-oplos-sing. Er werd 0,3 g natriumcyaanboorhydride toegevoegd en het mengsel 15 werd gedurende 50 minuten geroerd. Vervolgens werd een verdere hoeveelheid van 0,3 g natriumcyaanboorhydride toegevoegd en na een verdere periode van 85 minuten werd een verdere hoeveelheid van 0,3 g natriumcyaanboorhydride en 0,9 g 2-oxo-4-fenylboterzuur toegevoegd. De pH werd ingesteld op 7,5 — 8 door toevoeging van natriumhydroxide-oplossing en 20 men liet het mengsel gedurende 3 dagen staan. Er werden 100 ml diëthyl-ether, 20 ml water en 30 g Duolite C225 ionenuitwisselingshars (H*-vorm) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 100 minuten goed geroerd. De etherfase werd verwijderd en de waterfase, die de hars bevatte, werd op een kolom gegoten, waarin zich een verdere hoeveelheid van 25 10 g van de bovengenoemde hars bevond. De kolom werd gewassen met 80 ml water en vervolgens geëlueerd met 200 ml 2% pyridine bevattend water. Het eluaat werd ingedampt en er werd 1,1 g ruw 9(S)-[1(R en S)-carboxy- 3-f enylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diaze-pine-l(S)l-carbonzuur verkregen.

30 Het mengsel van Isomeren werd gescheiden met kolommen met Amberli- te XAD-2 polystyreenhars onder toepassing van 0,1M ammoniakoplossing in water, die 5% methanol bevatte, als loopmiddel. Produkt diastereomeer A werd voor produkt diastereomeer B geëlueerd; diastereomeer A had ook een hogere Rf-waarde op siliciumdioxide bevattende dunne-laag-chromato-35 grafieplaten, waarbij als loopmiddel butaan-l-ol/water/azijnzuur (4:1:1) werd gebruikt. Er werd 0,32 g diastereomeer A en 0,35 g diastereomeer 8 in de vorm van de ammoniumzouten verkregen, waaruit ammoniak werd verwijderd met behulp van Duolite C225-hars onder toepassing van 2% pyridine bevattend water als loopmiddel.

40 Het als uitgangsmateriaal gebruikte 9(S)-amino-octahydro-6,10- 8301640 » * i 19 dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carbonzuur-monohydraat werd als volgt bereid: (A) 16 g L-glutaainezuur-)-benzylester en 11 g ftaalzuuranhydride, belde In de vom van een fijn poeder, werden gedurende 2 uren bij te- 5 rugvloeitemperatuur geroerd ln 20 ml tolueen. Er werden 50 ml tolueen toegevoegd en het mengsel werd ingedampt. Vervolgens werd een verdere < hoeveelheid van 80 ml tolueen toegevoegd en liet men het mengsel kristalliseren. Herkristallisatie uit tolueen leverde 15 g a(S)-(2-benzyl- oxycarbonylethyl)-l,3-dihydro-l,3-dioxo-2-isoTndoolazijnzuur met een 20 10 smeltpunt van 96-98*0; [a]jj * -50,4* (c * 1 in methanol).

(B) 56 g a(S)-(2-benzyloxycarbonylethyl)-l,3-dihydro-l,3-dioxo-2-isoïndoolazijnzuur in 500 ml droge di’éthylether werden gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd met 40 g fosforpentaehloride. Er werd een verdere hoeveelheid van 2 g fosforpentaehloride toegevoegd, het mengsel 15 werd gedurende 30 minuten geroerd, onopgelost vast materiaal werd afge-filtreerd en bet filtraat werd ingedampt. Set residu werd tweemaal ingedampt met tolueen, vervolgens opgelost in 262 al dichlooraethaan en gekoeld in ijs/water. Het mengsel werd geroerd terwijl 262 ml dichloor-methaan, dat 44 g tert.butyl-l-(benzyloxycarbonyl)hexahydro-3-pyridazi-20 ne-carboxylaat bevatte, werden toegevoegd, onmiddellijk gevolgd door 420 ml verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water. Het mengsel werd gedurende ëên nacht bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens verdund met ethylacetaat en gedeeltelijk ingedampt totdat de emulsie scheidde. De organische fase werd gewassen met natriumdiwaterstof-25 fosfaatoplossing in water, natriuacarbonaatoplossing in water en natri-uachloride-oplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu werd opgelost in 1040 ml methanol en onder atmosferische druk gehydrogeneerd onder toepassing van 7,4 g 10 gew.Z palladitm-op-kool, totdat de opname van waterstof stopte. De katalysator werd verwijderd en het filtraat werd 30 ingedampt, wat 61 g ruw )-(S)-(6-tert.butoxycarbonyl-hexahydro-l-py-rida zinyl)carbonyl-1,3-dioxo-2-isolndolinebo ter zuur gaf (2 diastereome-ren). Kristallisatie uit ethylacetaat/di'éthylether leverde 19 g van het S,S-isomeer, smeltpunt 132-134°C; [<x]p^ » -54,4° (c 0,5 in methanol). Chromatografie over silicagel onder toepassing van di'éthyl- 35 ether als loopmiddel leverde het S,R-isomeer, smeltpunt 134-137“C (uit 25 ethylacetaat/di'éthylether); [a]D * -6,2° (c ** 0,5 in methanol) .

(C) 2,2 g /-(S)-(6S-tert.butoxycarbonyl-hexahydro-l~pyridazinyl)- carbonyl-l,3-dioxo-2-isoïndolineboterzuur in 60 ml droge 'tetrahydrofu-40 ran werden bij 0°C geroerd met 1,1 ml lf-ethylmorfoline en 1,1 g fosfor- 8301640 « 4 * 20 pentachloride. Na 1 uur werd een verdere hoeveelheid van 0,2 ml N-ethylmorfoline en 0,2 g fosforpentachloride toegevoegd en na een verdere periode van 5 uren werd een verdere hoeveelheid van 0,15 ml N-ethylmorfoline en 0,15 g fosforpentachloride toegevoegd. Man liet het 5 mengsel gedurende één nacht bij kamertemperatuur staan, het mengsel * werd ingedampt, het residu werd verdund met 150 ml ethylacetaat, de oplossing werd gewassen met. IN zoutzuur en natriumchloride-oplossing en vervolgens gedroogd op magnesiumsulfaat. Indampen van het oplosmiddel leverde 2,4 g ruw tert.butyl-octahydro-6,10-dioxo-9(S)-ftaalimido-6H-10 pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat. Na zuivering door chro-matografie over silicagel onder toepassing van di'éthylether als loop- middel en kristallisatie uit ethylacetaat/diëthylether smolt het pro- 20 dukt bij 182 - 185eC; [a]^ - -80,0° (c - 0,5 in methanol).

(D) 2,4 g tert.butyl-octahydro-6,10-dioxo-9(S)-ftaalimido-6H-pyridazo- 15 [1,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat werden opgelost in 20 ml triflu- orazijnzuur. Na 80 minuten werd het mengsel ingedampt en werd het residu tweemaal opnieuw ingedampt met tolueen. Het residu werd gewreven met ethylacetaat, wat 1,7 g octahydro-6,10-dioxo-9(S)-ftaalimido-6H-pyrida-zo[1,2-a][1,2]diazepine-1 (S)-carbonzuur gaf. Een uit aceton/water her- 20 kristalliseerd monster smolt bij 307 - 310°C (met ontleding); 20 [<x]q « -139° (c * 0,5 in dimethylformamide).

(E) 4,9 g octahydro-6,10-dioxo-9(S)-ftaalimido-6H-pyridazo[ 1,2-a]- [l,2]diazepine-l(S)—carbonzuur werden gedurende 40 minuten in 80 ml ethanol met 1,4 ml hydrazinehydraat op 70°C verhit. Men liet het meng- 25 sel gedurende één nacht bij kamer temperatuur staan en dampte het vervolgens in. Er werden 100 ml 2N azijnzuur toegevoegd, het mengsel werd gedurende 70 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd opnieuw ingedampt met water. Het residu werd vervolgens opgelost in 60 ml warm wa-30 ter, gefiltreerd, het filtraat werd geconcentreerd, het residu werd verdund met 30 ml ethanol en vervolgens liet men het materiaal kristalliseren. Verkregen werden 2,65 g 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-py- ridazo[l,2-a][2,l]dizepine-l(S)-carbonzuur-monohydraat met een smelt- 20 punt van 195-200°C (met ontleding); [a]D -174,6° (c » 0,5 35 in 2N zoutzuur.

Voorbeeld II.

2,3 g 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]-diazepine-l(S)-carbonzuur-monohydraat werden bij kamertemperatuur geroerd in 25 ml ethanol en 5 ml water met 1,1 g ethyl-2-oxo-4-fenylbuty-40 raat en 0,3 g natriumcyaanboorhydride. Gedurende de volgende 48 uren 8301640 * 21 werd een verdere hoeveelheid van 8 g ethyl-2-oxo-4-fenylbutyraat en 1,5 g natriuocyaanboorhydride In 5 porties aan het geroerde mengsel toegevoegd, waarna men het mengsel gedurende 3 dagen liet staan. Het mengsel werd ingedampt, het residu wen! verdund met 120 ml ethylacetaat en de 5 oplossing werd geëxtraheerd met twee porties water van 50 ml en met 5 ml verzadigde natrium waterstofcarbonaatoplossing in water. De water bevattende extrakten werden, gewassen met 30 ml diëthylether, vervolgens aangezuurd tot pH 3-4 en geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat en vervolgens met 50 ml ethylacetaat. De verenigde organische extrakten wer-10 den gewassen met natriumchloride-oplossing, gedroogd op magnesiuasul-faat en ingedampt. Er werden 3,7 g ruw 9(S)-[1(R en S)-ethoxycarbonyl- 3-f enylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6E-pyridazo [ 1,2-a] [1,2] diaze-pine-l(S)-carbonzuur verkregen in de vorm van een mengsel van diaste-reomeren, dat op siliciumdioxide bevattende dunne-laag-chromatografie-15 platen onder toepassing van 10% azijnzuur bevattend diëthylether als loopmiddel kon worden gescheiden. Scheiding van de diastereomeren werd tot stand gebracht door chromatografie over een kolom met siliciumdioxide onder toepassing van 5 - 15% azijnzuur bevattende diëthylether als loopmiddel. Het diastereomeer met de lage Rf-vaarde (isomeer B) 20 werd opgelost in tolueen en behandeld met droge waterstofchloride. De gevormde vaste stof werd herkristalliseerd uit' ethanol/ethylacetaat, wat 9(S)-[1(R of S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [ 1,2-a] [1,2] diazepine-1 ( S )-carbonzuur-hydrochloride met een smeltpunt van 202-207*C (met ontleding) opleverde.

8301640 22

Voorbeeld III.

Analoog aan de werkwijze, beschreven in de eerste alinea van voorbeeld I werden uit 1,13 g 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur en 2,7 g 2-oxo-4-5 fenylboterzuur 350 mg 8(S)-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carbon-zuur in de vorm van een gelyofiliseerd mengsel verkregen*

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexa-hydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carbonzuur 10 werd als volgt bereid: (A) 17,2 g tert*butylacrylaat werden behandeld met een oplossing van diazomethaan in diëthylether totdat een gele kleur gedurende 2 minuten na de toevoeging bleef* Het oplosmiddel werd door verdampen verwijderd, de verkregen olie werd opgelost in 300 ml ethanol en de verkregen op- 15 lossing werd gehydrogeneerd onder toepassing van 10 gew.% palladium-op-kool. De katalysator werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd ingedampt. De overblijvende olie werd opgelost in 260 ml ethylace-taat en vervolgens werd een oplossing van 24 g natriumwaterstofcarbo-naat in 260 ml water toegevoegd· Het geroerde mengsel werd afgekoeld 20 tot 0°C en druppelsgewijs behandeld met een oplossing van 18,76 g ben-zylchloorformiaat in 50 ml ethylacetaat. Na 1 uur werd de organische laag afgescheiden, gewassen met 2N chloorwaterstofzuur en natriumchlo-ride-oplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt* De overblijvende olie werd gechromatografeerd over silicagel. Elutie met ethylace-25 taat/n-hexaan (1:1) leverde 10,81 g (25%) l-benzyl-3-tert.butyl-l,3-py-razolidinedicarboxylaat in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 55 - 57°C (uit diëthylether/n-hexaan).

(B) 22,02 g a(S)-(2-benzyloxycarbonylethyl)-l,3-dihydro-l,3-dioxo-2-isoïndoolazijnzuur (bereid zoals wordt beschreven in voorbeeld 1) in 30 210 ml droge diëthylether werden gedurende 2,5 uren geroerd met 15,01 g fosforpentachloride* Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd ingedampt. Het residu werd tweemaal opgenomen in tolueen en telkens in-gedampt, vervolgens opgelost in 110 ml dichloormethaan en de oplossing werd afgekoeld tot 0°C. De oplossing werd bij 0°C geroerd, terwijl een 35 oplossing van 15,3 g l-benzyl-3-tert.butyl-l,3-pyrazolidinedicarboxy-laat in 110 ml dichloormethaan werd toegevoegd. Vervolgens werden 170 ml verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het organische oplosmiddel werd verwijderd door verdampen en het residu werd 40 geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extrakt werd gewassen met natrium- 8301640

, I

23 chloride-oplossing, gedroogd op magnesimsulfaat en ingedampt. De verkregen olie werd gechromatografeerd over silicagel. Elutie net ethyl-acetaat/n-hexaan (1:1) leverde 25»62 g (782) tert.butyl—1—benzyloxycar— bonyl-2-(5-benzyloxycarbonyl-2-ftaalimidobutyryl)-3-pyrazolidine-car-5 boxylaat (2 diastereoneren) in de vorm van een kleurloze olie.

(C) 24,97 g tert.butyl-l-benzyloxycarbonyl-2-(5-benzyloxycarbonyl-2-ftaalimidobutyryl)-3-pyrazolidine-carboxylaat werden opgelost in 250 ml methanol en gehydrogeneerd onder toepassing van 2 g 10 gev.2 palladium-op-kool. De katalysator werd verwijderd door filtratie en het filtraat 10 werd ingedampt, wat 16 g (982) tert.butyl-2-(5-carboxy-2-ftaalimidobur-tyryl)-3-pyrazolidinecarboxylaat (2 diastereomeren) in de vorm van een gomachtig materiaal gaf.

(D) Een geroerde oplossing van 3,45 g tert.butyl-2-(5-carboxy-2-ftaal-imidobutyryl)-3-pyrazolidinecarboxylaat en 0,92 g N-ethylaorfoline in 15 50 ml droge tetrahydrofuran werd afgekoeld tot 0°C en behandeld met 1,66 g fosforpentachloride. Na 1 uur werd een verdere hoeveelheid van 0,92 g N-ethylmorfoline en 1,66 g fosforpentachloride toegevoegd en na een verdere periode van 1 uur werd nog een hoeveelheid van 0,92 g ïf-ethylmorfoline toegevoegd. Het oplosmiddel werd verwijderd door ver-20 dampen en het residu werd verdeeld tussen water en ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaatop-lossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt. De verkregen olie werd gechromatografeerd over silicagel. Elutie met di'éthylether leverde eerst 1,1 g (332) tert.butyl-2»3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-25 ftaalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat in de vorm van een wit schuim en vervolgens 0,52 g (152) tert.butyl- 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8 (S )-f taaliaido-lH, 5H-pyrazolo [ 1,2-aJ -[l,21diazepine-l(R)-carboxylaat in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 180 - 181*0 (uit ethylacetaat/n-hexaan).

30 (E) Analoog aan de in voorbeeld 1(D) beschreven werkwijze werden uit 3,72 g tert.butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-ftaalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazepiner-(lS)-carboxylaat en 30 ml trifluor-azijnzuur 2,09 g (65%) 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-ftaaliaido-lH,5H-pyrazolo[l,2-aJ[l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur verkregen in de 35 vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 232 - 233°C (uit acetonitril).

(F) Analoog aan de in voorbeeld 1(E) beschreven werkwijze, maar door uitvoeren van de behandeling met hydrazinehydraat bij kamertemperatuur in plaats van bij 70eC werden uit 3,57 g 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-di-40 oxo-8(S)-ftaalimido-lH, 5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carbonzuur 8301640 24 2,0 g (88%) 8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo-[1,2-a] [l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur verkregen In de vorm van een ge-lyofiliseerde vaste stof.

Voorbeeld IV.

5 0,9 g octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo-[ 1,2-a] pyridazine-1- carbonzuur (isomeer B) en 3,5 g 2-oxo-4-fenylbutaanzuur werden gesuspendeerd in 25 ml water en de pH werd met natriumhydroxide ingesteld op 7. 0,72 g natriumcyaanboorhydride werden toegevoegd en de oplossing werd gedurende 24 uren bij 20"C geroerd. Elutie door een sulfonzuur-10 ionenuitwisselingshars met 2% pyridine in water, gevolgd door indampen, gaf 0,8 g van een witte vaste stof, die werd gechromatografeerd over Amberlite XAD 2 onder toepassing van 5% methanol bevattende 0,1N ammo-niumhydroxide-oplossing in water als loopmiddel, wat 8(S)-(l-carboxy-3-f enylpropylamino)-oc tahydro-6,9-dioxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-l-car-15 bonzuur als twee diastereomeren gaf: isomeer 1 (240 mg) werd eerst geë-lueerd en vormde een hydraat uit water en isomeer 2 (320 mg) werd daarna geëlueerd en vormde een hemihydraat uit water met een smeltpunt van 214"C (ontleding). 200 mg van het als uitgangsmateriaal gebruikte aminozuur werden ook bij deze chromatografie verkregen.

20 Het als uitgangsmateriaal gebruikte octahydro-8(S)-amino-6,9-di oxopyridazo [1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur (isomeer B) werd als volgt bereid: (A) Een oplossing van 29,5 g N-ftaloyl-S-asparaginezuur-fJ-benzylester in 550 ml droge ether werd bij 0"C behandeld met 16,7 g fosforpenta-25 chloride. Het mengsel werd gedurende 1,5 uren bij 0°C geroerd en vervolgens ingedampt. De overblijvende olie werd opgelost in 250 ml di-chloormethaan en langzaam onder roeren bij 0°C toegevoegd aan een mengsel van 26,8 g 1-benzyloxycarbonylpiperazinezuur-tert.butylester in 500 ml dichloormethaan en 380 ml verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplos-30 sing in water. Het mengsel werd gedurende 17 uren bij 20*C geroerd en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd gewassen met natri-umchloride-oplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt. Uit het residu werden na kolomchromatografie over silicagel onder toepassing van ethylacetaat/n-hexaan (volumeverhouding 1:2, als loopmiddel) 35 16,8 g (31%) olieachtig benzyl-tert.butyl-hexahydro-2-[3-benzyloxycar- bonyl-2(S)-ftaalimidopropionyl]-1,3-pyridazinedicarboxylaat (diastereo-meer A) en 21,4 g (39%) olieachtig benzyl-tert.butyl-hexahydro-2[3-ben-zyloxycarbonyl-2 (S)-f taalimidopropionyl] -1,3-pyridazinedicarboxylaat (diastereomeer B) verkregen.

40 (B) Een oplossing van 11,1 g benzyl-tert.butyl-hexahydro-2-[3-benzyl- 8301640

t I

25 oxycarbonyl-2(S)-ftaalimidopropionyl]-l ,3-pyridazinedicarboxylaat (diastereomeer B) in 220 ml methanol werd gedurende 18 uren onder toepassing van 1,1 g 10 gev.% pal'ladium-op-kool gehydrogeneerd. De katalysator werd door filtratie verwijderd en bet filtraat werd ingedampt, wat 5 6,9 g (94%) tert.butyl-hexahydro-2[3-carboxy-2(S)-ftaalimidopropionyl]- 3-pyridazinecarboxylaat (diastereomeer B) in de vorm van een gomachtig materiaal gaf.

(C) Een ijskoude oplossing van 6,9 g tert.butyl-hexahydro-2-[3-carboxy-2(S)-ftaalimldopropionyl]-3-pyridazinecarboxylaat (diastereo-10 meer B) in 270 ml tetrahydrofuran werd behandeld met 3,4 g N-ethylmor-foline en 3,4 g fosforpentachloride en het mengsel werd gedurende 1,5 uren bij 20°C geroerd. Bet oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en 0,5N chloor-waterstofzuur. De organische laag werd achtereenvolgens gewassen met 15 natriumchloride-oplossing, verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplos-sing en natriuachloride-oplossing, en na indampen werden 6,6 g (99%) tert.butyl-octahydro-6,9-dioxo-8(S)-ftaalimidopyridazo[l,2-a] pyridazine -1-carboxylaat (diastereomeer B) in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 131°C (uit ethylacetaat/n-hexaan) verkregen.

20 (D) Men liet 6,6 g tert.butyl-octahydro-6,9-dioxo-8(S)-ftaalimidopyri- dazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (diastereomeer B) met 30 ml tri-fluorazijnzuur gedurende 1 uur bij kamer temperatuur staan. Na indampen werd het residu herkristalliseerd uit azijnzuur/di'éthylether, wat 4,1 g (72%) octahydro-6,9-dioxo-8(S)-ftaalimidopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-25 carbonzuur (diastereomeer B) in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 275 - 277*C (met ontleding) gaf.

(E) Een suspensie van 7,5 g oc tahydro-6,9-dioxo-8( S)-f taalimidopyridazo [1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur in 290 ml ethanol werd behandeld met 3 ml hydrazinehydraat en het mengsel werd gedurende 1 uur onder terug-30 vloeikoeling verhit. Men liet het mengsel afkoelen en filtreerde het het vervolgens. Het residu werd gedurende 1 uur bij 20*C geroerd met 160 ml 2N azijnzuur en het mengsel werd gefiltreerd. Hét filtraat werd ingedampt tot droog en het residu werd gewassen met vier porties van 10 ml ethanol. Zo werden 3,4 g (71%) octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyrida-35 zo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur (diastereomeer B) in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 263 - 265°C (met ontleding) verkregen.

Voorbeeld V.

Een oplossing van 3,0 g natriumcyaanboorhydride in 40 ml 50% water 40 bevattende ethanol werd onder roeren toegevoegd aan een suspensie van 8301640 26 9,3 g ethyl-2.-oxo-4-fenylbutanoaat en 3,4 g octahydro-8(S)-amino-6,9-dioxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-l-carbonzuur (diastereomeer B) in 90 ml 50% water bevattende ethanol. Twee verdere porties van 3,1 g ethyl-2-oxo-4-fenylbutanoaat werden met tussenpozen van 1 uur toegevoegd en het 5 mengsel werd gedurende 18 uren bij 20°C geroerd. Elutie door een sul-fonzuur-ionenuitwisselingshars met 2% pyridine bevattend water en daar** op volgend indampen leverde een witte stof, die werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. Uit de waterlaag werden 1,2 g van het als uit-gangsmateriaal gebruikte niet-gereageerde aminozuur gewonnen. 1,8 g 10 8(S)-[ 1-(R, S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,9-dioxopyr idazo[l,2-a]pyridazine-l-carbonzuur werden uit de organische laag geïsoleerd in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 193 -195°C (uit ethylacetaat), waarbij de opbrengst 45% was, betrokken op het als uitgangsmateriaal gebruikte gereageerde aminozuur.

15 Voorbeeld VI.

Een oplossing van 0,6 g tert.butyl-8(S)-amino-octahydro-6,9-dioxo-pyridazo[l, 2-a] pyridazine-l-carboxylaat en 2,4 g ethyl-2-oxo-4-fenylbu-tanoaat in 30 ml ethanol werd bij aanwezigheid van een moleculaire zeef gedurende 65 uren gehydrogeneerd onder toepassing van 0,5 g 10 gew.% 20 palladium-op-kool. Se katalysator werd verwijderd door filtratie. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd gechromatografeerd over si-licagel, wat twee diastereomeren van tert.butyl-8(S)-(l-ethoxycarbonyl- 3-f enylpropylamino )-oc tahydro-6,9-dioxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-1-carboxylaat gaf; isomeer 1 (180 mg) werd het eerst geëlueerd en vormde 25 witte kristallen met een smeltpunt van 122 - 123°C (uit ethylacetaat/n-hexaan) en isomeer 2 (100 mg) werd daarna geëlueerd en vormde witte kristallen met een smeltpunt van 96 - 99°C (uit n-hexaan).

Bet als uitgangsmateriaal gebruikte tert.butyl-8(S)-amino-octahydro-6 ,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat werd als volgt be-30 reid:

Een oplossing van 1,0 g tert.butyl-octahydro-6,9-dioxo-8(S)-ftaal-imidopyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (diastereomeer B) in 50 ml ethanol werd behandeld met 0,25 ml hydrazinehydraat en men liet het mengsel gedurende 4 uren bij kamertemperatuur staan. Biet oplosmiddel 35 werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd gedurende 1 uur geroerd met 40 ml 2N azijnzuur. Na filtreren werd het filtraat basisch gemaakt met natriumcarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat.

Uit het ethylacetaat bevattende extrakt werd 0,6 g tert.butyl-8(S)-ami-no-octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (diaste-40 reomeer B) in de vorm van een olie verkregen.

8301640 27

Voorbeeld VII.

1,6 g methyl-8-broo»-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylaat (raceaaat Λ), 1,27 g aethyl-2-amino-4-fenylbutaooaat en 0,55 g tri'éthylaaino la 10 al diaethylforaaalde werden gedurende 24 5 uren bij 60°C en vervolgens gedurende 48 uren bij kamertemperatuur ge-* roerd. De oplosmiddelen werden verwijderd door verdaapen en bet residu werd verdeeld tussen dichlooraethaan en verzadigde natriuawaterstofcar-bonaatoplossing in water. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd op aagnesiuasulfaat en ingedaapt. De overblijvende olie werd ge-10 chroaatografeerd over silicagel. ELutie aet ethylacetaat leverde eerst 0,52 g (23%) aethyl-octahydro-8-(l-aethoxycarbonyl-3-fenylpropylaaino)- 9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (raceaaat A) in de vont van een lichtgele olie en vervolgens 0,9 g (40%) aethyl-octahydro-8-(1-aethoxyc arbonyl-3-fenylpro pylaaino)-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-15 carboxylaat (raceaaat B) in de vota van een lichtgele olie.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte aethyl-8-broom-oetahydro-9-oxopyridazo[ 1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (raceaaat A) werd als volgt bereid: (A) Een oplossing van 10 g 1-benzyloxycarbonylpiperazinezuur-tert.bu-20 tylester en 16,5 g 2,4-dibrooobutyrylchloride in 50 al dichlooraethaan werd gedurende 3 uren bij kaaerteaperatuur geroerd aet 100 al verzadigde natriuacarbonaatoplossing in water. De organische laag werd vervolgens afgescheiden, gewassen aet verzadigde natriuawaterstofcarbonaatop-lossing in water en natriumchloride-oploseing, gedroogd op aagnesiua-25 sulfaat en ingedaapt. De overblijvende olie werd gechroaatografeerd over silicagel onder toepassing van di'éthylether als loopaiddel, waarbij 12,38 g (73%) l-benzyl-3-tert.butyl-2-(2,4-dibrooabutyryl)-hexahy-dro-l,3-pyridazinedicarboxylaat (2 raceaaten) werden verkregen in de vorm van een witte vaste stof aet een smeltpunt van 81 - 82°C (uit di-30 ethylether/petroleumether).

(B) 4 g l-benzyl-3-tert.butyl-2-(2,4-dibrooabutyryl)-hexahydro-l,3-pyridazinedicarboxlaat (2 racematen) werden gedurende 1 uur bij kaaerteaperatuur geroerd met 25 al trifluorazijnzuur en het aengsel werd vervolgens ingedaapt. De overblijvende olie werd opgelost in 20 ml ae- 35 thanol en veresterd onder toepassing van een oplossing van diazomethaan in di'éthylether. Indampen van het aengsel leverde 3,2 g (87%) 1-benzyl- 3-methyl-2-( 2,4-dibroombutyryl)-hexahydro-l, 3-pyridazinecarboxylaat ( 2 raceaaten) in de vorm van een witte vaste stof aet een smeltpunt van 76 - 76,5°C (uit di'éthylether) .

40 (C) 11 g l-*benzyl-3-methyl-2-(2,4-dibroombutyryl)-hexahydro-l,3-pyri- 8301640 28 dazinedicarboxylaat (2 racematen) werden gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd met 35 ml 45-gew.%'s waterstofbromide-oplossing in ijsazijn en het mengsel werd vervolgens ingedampt. Het overblijvende olieachtige vaste materiaal werd gewassen met di'éthylether en vervol-5 gene verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natriumwaterstofcar-bonaatoplossing in water. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd op natriumsulfaat en ingedampt. De overblijvende olie werd opgelost in 50 ml dimethylformamide en gedurende 2 uren bij 80°C geroerd met 3 g watervrij kaliumcarbonaat. Het mengsel werd vervolgens inge-10 dampt en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd op natriumsulfaat en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel. Elutie met tert.butylmethylether leverde eerst 3,57 g (30%) methyl-8-broom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]-15 pyridazine-l-carboxylaat (racemaat A) in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 95 - 96eC (uit ethylacetaat/n-hexaan) en vervolgens 2,1 g (33%) methyl-8-broom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (racemaat B) in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 102 - 103°C (uit ethylacetaat/n-hexaan).

20 Voorbeeld VIII.

Een oplossing van 160 mg natriumhydroxide in 8 ml water werd toegevoegd aan een oplossing van 403 mg methyl-octahydro-8-(l-methoxycar-bonyl-3-fenylpropylamino)-9-oxo-pyridazo[ 1,2-a] pyridazine-l-carboxy— laat (racemaat A) in 8 ml methanol en het mengsel werd gedurende 3 uren 25 bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd aangebracht op 8 ml Zerolit 225 ionenuitwisselingshars (H^-vorm). Elutie met 2% pyridine bevattend water leverde 112 mg (30%) 8-(l-carboxy-3-fenylpro-pylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazi ne-l-carbonzuur (racemaat A) in de vorm van een witte vaste stof, die na kristallisatie uit 30 water smolt bij 203 - 2Q4°C (met ontleding).

Voorbeeld IX.

Een oplossing van 120 mg natriumhydroxide in 6 ml water werd toegevoegd aan een oplossing van 240 mg methyl-octahydro-8-(l-methoxycar-bonyl-3-fenylpropylamino)-9-oxopyridazo[ 1,2-a] pyridazine-l-carboxylaat 35 (racemaat B) in 6 ml methanol en het mengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd aangebracht op 6 ml Zerolit 225 ionenuitwisselingshars (ff^-vorm). Elutie met 2% pyridine bevattend water leverde 173 mg (77%) 8-(l-carboxy-3-fenylpropyl-amino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur (racemaat 40 B) in de vorm van een witte vaste stof, die na herkristallisatie uit 8301640 29 water smolt bij 208 - 210®C (met ontleding).

Voorbeeld X»

Een oplossing van ongeveer 3,7 g (3-fenylpropionyl)-fosfouzuur In 100 al water werd met 15,5 ml 2N natriumhydroxide getitreerd tot pH 7.

5 0,8 g octahydro-8(S)-aaino-6,9-dioxopyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carbon- zuur (diastereomeer B) werd onder roeren toegevoegd en de verkregen oplossing werd met 1,5 ml 2N natriumhydroxide ingesteld op pH 7,5. 0,7 g natriuacyaanboorhydride werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende êên nacht bij kamertemperatuur geroerd. Elutie door een sulfonzuur-10 ionenuitwisselingshars met water leverde na indampen 0,295 g octahydro-8 ( S) - [ 3-fenyl-l-( R, S)-fo sfono pro pyl amino ] -6,9-dioxopyridazo (1,2-a] py-ridazine-l(S)-carbonzuur in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 165 - 185®C. De opbrengst was 40Z, betrokken op het als uitgangsmateriaal gebruikte omgezette aminozuur. Elutie van de hars met 15 2N ammonia leverde 0,4 g (50Z) van bet als uitgangsmateriaal gebruikte aminozuur.

Bet als uitgangsmateriaal gebruikte (3-fenylpropionyl)-fosfonzuur werd als volgt bereid: (A) 10,7 g trimethylsilylbromide werden bij kamertemperatuur in ver-20 loop van 1 uur druppelsgewijs toegevoegd aan 8,5 g dimethyl(3-fenylpro- pionyl)£osfonaat. Het mengsel werd vervolgens gedurende een verdere periode van 1 uur geroerd en vervolgens bij 30°C/01 om % ingedampt, wat 12,5 g bis(trimethylsilyl)-(3-fenylpropionyl)foefonaat in de vorm van een lichtgele olie gaf. Deze olie werd zonder verdere zuivering in de 25 volgende trap gebruikt.

(B) 6,3 g bis(trimethylsilyl)-(3-fenylpropionyl)-foefonaat werden ge- , durende 1 uur bij kamer temperatuur in 100 ml water geroerd. Het verkre gen olieachtige mengsel werd geëxtraheerd met twee porties van 50 ml di'éthylether en de waterlaag, die ongeveer 3,7 g (3-fenylpropionyl)— 30 fosf onzuur bevatte, werd zonder verdere zuivering bij de in de eerste * alinea van dit voorbeeld beschreven werkwijze gebruikt*

Voorbeeld XI.

Analoog aan de in de eerste alinea van voorbeeld IV beschreven werkwijze werd uit 90 mg 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro~6,9-dioxopyri-35 dazo[l,2-a]pyridazine-l-carbonzuur 8-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)- 1.4.6.7.8.9- hexahydro-6,9-dioxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-l-carbonzuur verkregen in de vorm van gelyofiliseerd mengsel van diastereomeren.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro- 6.9- dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur werd als volgt bereid: 40 (A) 6,3 ml tert.butylhypochloriet werden bij -20®C onder roeren toege- 8301640 30 voegd aan een suspensie van 10 g 4-broom-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-pyridazine en 5,83 g methylpentadi'énoaat in 150 ml dichloormethaan. De suspensie werd gedurende 8 uren onder stikstof bij -20“C geroerd en vervolgens gedurende een verdere periode van 17 uren bij 20®C. 5,7 g 5 niet-omgezet 4-broom-3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazine werden door filtratie verwijderd en het filtraat werd ingedampt. Er werden 2,5 g methyl-8-broom-l ,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-1-carboxylaat verkregen in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 201 - 203“C (uit aceton). Chromatografie van de moederloog over si-10 licagel onder toepassing van ethylacetaat/n-hexaan (voluneverhouding 1:1) als loopmiddel leverde 1,2 g methyl-7-broom-l,4,6,9-tetrahydro- 6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 137 - 141“C (uit tolueen).

(B) 2,1 g methyl-8-broom-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo[ 1,2-a]-15 pyridazine-l-carboxylaat en 0,9 g natriumazide werden onder terugvloei- koeling gedurende 8 uren in 50 ml aceton verhit. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. Uit de organische laag werden na herkristallisatie uit ethylacetaat/n-hexaan, 1,06 g methyl-8-azido-l,4,6,9-tetrahy-20 dro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1- carboxylaat met een smeltpunt van 123 - 126°C (ontleding) verkregen.

(C) Een oplossing van 1 g methyl-8-azido-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo [1,2-a] pyridazine-l-carboxylaat en 1 g trifenylfosflen in 15 ml dioxaan werd gedurende 2 uren bij 20°C geroerd. Na indampen werd het 25 residu gedurende 1 uur bij 20°C geroerd met 40 ml 2N chloorwaterstof-zuur. Trifenylfosfienoxide werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd verzadigd met natriumchloride en geëxtraheerd met chloroform. Uit het chloroformextrakt werd 0,74 g methyl-8-amino-l,4,6,9-te-trahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1- carboxylaat geïsoleerd 30 in de vorm van lichtgele kristallen met een smeltpunt van 193 - 194®C (uit ethylacetaat/n-hexaan).

(D) 100 mg methyl-8-amino-l,4,6,9-tetrahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]-pyridazine-l-carboxylaat werden opgelost in 4 ml droge methanol en de pH werd met waterstofchloride in methanol ingesteld op 4. 26 mg natri- 35 umcyaanboorhydride werden toegevoegd en het mengsel werd gedurende 24 uren bij 20°C geroerd* Een verdere hoeveelheid van 26 mg natriumcyaan-boorhydride werden toegevoegd en het mengsel werd gedurende een verdere periode van 24 uren geroerd. Tijdens de gehele omzetting werd de pH op 4 gehouden door nu en dan toevoegen van waterstofchloride in methanol. 40 De oplossing werd ingedampt tot droog en het residu werd verdeeld tus- 8301640 31 sen verdund chloorwaterstofzuur en chloroform, waarbij uit de organische laag 75 mg niet-gereageerd uitgangsmateriaal werd verkregen. De waterlaag werd basisch gemaakt met natrlumwaterstofcarbonaat en geëxtraheerd met chloroform. Indampen van de chloroformextrakten leverde 25 5 mg methyl-8-amino-1,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyrida-zine-l-carboxylaat In de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 174 - 175eC (ontleding) (uit ethylacetaat).

(E) 120 mg methyl-8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo- [1,2-a] pyridazine-l-carboxylaat werden gedurende 45 minuten bij 0®C ge-10 roerd met 10 ml methanol en 0,32 ml 2N natritmhydroxide-oplossing. De verkregen oplossing werd Ingedampt. Bet residu werd opgenomen in water en aangebracht op een kolom met 10 g sulfonzuur-ionenuitwisselingshars. De kolom werd gewassen met water en vervolgens leverde elutie met 2N ammonirahydroxide 100 mg 8-amino-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyrida-15 zo[l,2-a]pyridazine-l-carb onzuur in de vorm van een wit gelyfoliseerd produkt.

Voorbeeld XII.

0,896 g 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazine-5-carbonzuur (racemaat A) werd opgelost in 6 ml water. Er werden 2,4 g 20 2-oxo-4-fenylboterzuur toegevoegd en de pH van het mengsel werd met 2N natriuahydroxide-oplossing in water ingesteld op pH 6. Vervolgens werd 0,504 g natriumcyaanboorhydride toegevoegd en het mengeel werd gedurende 22 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd aangebracht op 10 g Zerolit 225 ionenuitwisselingshars (ff^-vorm).

25 Elutie met 22 pyridine bevattend water leverde 0,98 g van een ruw dia-stereomeer produkt. Kristallisatie uit water leverde een vaste stof, welke werd herkristalliseerd uit methanol, wat 0,36 g (222) 2-(l-car-boxy-3-fenylpropylamino)-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[ 1,2-a] pyridazine- 5-carbonzuur (racemaat A) in de vorm van een witte vaste stof met een 30 smeltpunt van 233 - 235°C (ontleding) leverde.

Het overblijvende ruwe produkt werd gechromatografeend over Amber-lite XAD-2 polystyreenhars. Elutie met 0,1N ammoniumhydroxide in wa-ter/methanol (volumeverhouding 95:5) gaf eerst een verdere hoeveelheid van 0,09 g (62) van het bovengenoemde racemaat A en vervolgens 0,16 g 35 (102) 2-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo- [l,2-a]pyridazine-5-carbonzuur (racemaat B), dat uit water bevattende ethanol kristalliseerde in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 200 - 202eC (ontleding).

0,51 g 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-40 carbonzuur (racemaat B) werd opgelost in 4 ml water. 1,37 g 2-oxo-4-fe- 830 1 640 * « ‘ · » 32 nyl-boterzuur werden toegevoegd en de pH van het mengsel werd Ingesteld op 6 onder toepassing van 2N natriumhydroxide-oplossing In water. Vervolgens werd 0,33 g natriumcyaanboorhydride toegevoegd en men liet het mengsel gedurende 22 uren bij kamertemperatuur roeren. Het produkt werd 5 geabsorbeerd op een sterk zuur ionenuitwisselingshars en geëlueerd met ' 2% pyridine bevattend water, wat 0,62 g ruw produkt gaf. Kristallisatie uit water leverde 0,3 g (32%) 2-(1 -carboxy-3-f enylpropylamino)-hexahy-dro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazine-5-carbonzuur (2 racematen: race-maten C en D) in de vorm van een witte vaste stof* 10 Het als uitgangsmateriaal gebruikte 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH- pyrazolo[ 1,2-a]pyridazine-5-carbonzuur (racematen A en B) werd als volgt bereid: (A) Een oplossing van 3,2 g 1-benzyloxycarbonylpiperazinezuur-tert.bu-tylester en 5,01 g 2,3-dibroompropionylchloride in 50 ml dichloorme- 15 thaan werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd met 50 ml verzadigde natriumcarbonaatoplossing in water. De organische laag werd vervolgens afgescheiden, gewassen met verzadigde natrium waterstofcarbo-naatoplossing in water en natriumchloride-oplossing, gedroogd op magne-siumsulfaat en ingedampt. Kristallisatie uit diëthylether/petroleum-20 ether leverde 3,7 g (69%) tert.butyl-l-benzyloxycarbonyl-2-(2,3-di-broompropionyl)-hexahydro-3-pyridazine-carboxylaat (2 racematen) in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 105 - 106°C.

(B) 1,0 g tert.butyl-l-benzyloxycarbonyl-2-(2,3-dibroompropionyl)-hexahydro-3-pyridazinecarboxylaat (2 racematen) werd gedurende 1 uur 25 bij kamertemperatuur geroerd met 15 ml trifluorazijnzuur en het mengsel werd vervolgens ingedampt. De overblijvende olie werd opgelost in 10 ml ethanol en veresterd onder toepassing van een oplossing van diazome-thaan in diëthylether, wat 0,89 g (95%) methyl-l-benzyloxycarbonyl-2-(2,3-dibroompropionyl)-hexahydro-3-pyridaz inecarboxylaat (2 racematen) 30 in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 132 - 134°C (uit ethanol/diëthylether) gaf.

(C) 5,8 g methyl-l-benzyloxycarbonyl-2-(2,3-dibroompropionyl)-hexahy-dro-3-pyridazinecarboxylaat (2 racematen) werden gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd met 15 ml 45-%'s waterstofbromide-oplossing in 35 ijsazijn en het mengsel werd vervolgens ingedampt. Het overblijvende olieachtige vaste materiaal werd gewassen met diëthylether en vervolgens verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natriumwaterstofcar-bonaatoplossing in water. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd op natriumsulfaat en ingedampt. Het residu werd gechromatogra-40 feerd over silicagel. Elutie met tert.butylmethylether gaf eerst 0,4 g 8301640 33 (12%) methyl-2-broo»-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-aJ pyridazine-5-carboxylaat (racemaat A) in de vont van een witte vaste stof met een smeltpunt van 115 - 117°C (uit ethylacetaat/hexaan) en vervolgens 2,54 g (78%) methyl-2-broom-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridazine-5-5 carboxylaat (racemaat B) in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 109 - 112eC (uit ethylacetaat/n-hexaan).

(D) 4,5 g aethyl-2-brooa-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[1,2-a]pyridine-5- carboxylaat (2 racematen) en 1,58 g natriumazide in 30 ml aceton werden gedurende 48 uren onder terugvloeikoeling geroerd en verwarmd. Het 10 mengsel werd ingedampt en het residu werd verdeeld tussen dichloorme-thaan en «eter. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd op mag** nesiumsulfaat en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over si-licagel. Elutie met diëthyl ether/methanol (volumeverhouding 19:1) gaf eerst 2,5 g (65%) aethyl-2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]py— 15 ridazine-5**carboxylaat (racemaat A) in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 92 - 93°C (uit ethylacetaat/n-hexaan) en vervolgens 1,08 g (28%) methyl-2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]py-ridazine-5-carboxylaat (racemaat B) in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 70 - 71,5°C (uit diëthylether/n-hexaan).

20 (E) 1,19 g methyl-2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazi- ne-5-carboxylaat (racemaat A) en 1,31 g trifenylfosfien in 25 ml di-oxaan werden gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroeid en het mengsel werd vervolgens ingedampt. Het residu werd gedurende 2,5 uren bij 50*C behandeld met 40 ml 2N ammoniakoplossing in water en het gepreci-25 piteerde trifenylfosfienoxide werd verwijderd door filtratie. Indampen leverde vervolgens 0,756 g (76%) 2-amino-hexahydro-3-oxo-lE-pyrazolo-[l,2-a]pyridazine-5-carbonzuur (racemaat A) in de vorm van een witte vaste stof die, na herkristall!satie uit water bevattende methanol, smolt bij 245 - 246*C (ontleding).

30 (F) 0,95 g methyl-2-azido-hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo[l,2-a]pyridazi- ne-5-carboxylaat (racemaat B) en 1,05 g trifenylfosfien in 20 ml di-oxaan werden gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en het mengsel werd vervolgens ingedampt. Het residu werd gedurende 2,5 uren bij 50°C behandeld met 40 ml 2N ammoniakoplossing in water en vervolgens 35 werd het neergeslagen trifenylfosfienoxide verwijderd door filtratie* Indampen leverde vervolgens 0,53 g (66%) 2-amino-hexahydro-3-oxo-lH-py-razolo[l,2-a]pyridazine-5-carbonzuur (racemaat B) in de vorm van een witte vaste stof, die na herkristallisatie uit water bevattende methanol smolt bij 228 - 230°C (ontleding).

40 Voorbeeld XIII.

8301640 34 0,873 g methyl-8-broom-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylaat (racemaat A), 1,016 g ethyl-N^-b enzyloxycarbony1-L-lysinaat en 0,303 g triëthylamine in 5 ml dimethylformamide werden gedurende 16 uren bij 60° C geroerd. Het oplosmiddel werd door verdampen verwijderd 5 en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natri-umwaterstofcarbonaatoplossing in water. De organische laag weid afgescheiden, gedroogd op magnesitmsulfaat en ingedampt. De overblijvende olie werd gechromatografeerd over silicagel. Elutie met di’éthylether/-methanol (19:1) leverde 0,933 g (60%) methyl-8-(5-benzyloxyformamido-l-10 ethoxycarbonylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo [ 1,2-a].pyridazine-l carboxylaat (2 diastereomeren) in de vorm van een lichtgele olie. Voorbeeld XIV.

Een oplossing van 160 mg natriumhydroxide in 10 ml water werd toegevoegd aan een oplossing van 1,04 g methyl-8-(5-benzyloxyformamido-l-15 ethoxycarbonylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[l ,2-a] pyridazine-1-carboxylaat (2 diastereomeren) in 10 ml methanol en het mengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Een verdere hoeveelheid van 80 mg natriumhydroxide in 5 ml water werd vervolgens toegevoegd en vervolgens werd het mengsel gedurende 2 uren geroerd. De verkregen op-20 lossing werd aangebracht op 10 ml Zerolit 225 ionenuitwisselingshars (H^-vorm). Elutie met 2% pyridine bevattend water leverde 600 mg (63%) 8-(5-benzyloxyformamido-l-carboxypentylamino)-octahydro-9~oxopy-ridazo[l,2-alpyridazine-l-carbonzuur (2 diastereomeren) in de vorm van een witte vaste stof (uit methanol/acetonitril).

25 Voorbeeld XV.

250 mg 8-(5-benzyloxyformamido-l-carboxypentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carbonzuur (2 diastereomeren) in 25 ml methanol werden gedurende 2,5 uren gehydrogeneerd onder toepassing van 50 mg 10 gew.% palladium-op-kool. De katalysator werd door filtratie 30 verwijderd en het filtraat werd ingedampt, wat 80 mg (45%) 8-(5-amino- l-carboxypentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-l-car-bonzuur (2 diastereomeren) in de vorm van een witte vaste stof (uit acetonitril) gaf.

Voorbeeld XVI.

35 2,91 g methyl-8-broom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-l- carboxylaat, 2,48 g methyl-2-amino-5-fenylpentanoaat en 1,01 g tri-ethylamine in 20 ml dimethylformamide werden gedurende 18 uren bij 60°C geroerd. De oplosmiddelen werden door verdampen verwijderd en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natriumwaterstof-40 carbonaatoplossing in water. De organische laag werd afgescheiden, ge- 8301640 , t 35 droogd op magnesiuasulfaat en ingedampt. Extensieve chromatografie van de overblijvende olie over silicagel leverde eerst 0,97 g (23%) methyl- 8-(l-methoxycarbonyl-4-fenylbutylamino)-oc tahyd ro-9-oxopyridazo[ 1,2-a] -pyridazine-l-carboxylaat (racemaat A) in de vorm van een lichtgele olie 5 en vervolgens 1,77 g (42%) ®ethyl-8-(l-methoxycarbonyl-4-fenylbutylami-no)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (racemaat B) in de vorm van een lichtgele olie.

Voorbeeld XVII.

Een oplossing van 210 mg natriumhydroxide in 13 ml mater werd toe* 10 gevoegd aan een oplossing van 740 mg aethyl-8-(l-methoxycarbonyl-4-fe-nylbutyl amino)-octahydro-9-oxopyridazo[ 1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (racemaat A) in 13 ml methanol en het mengsel werd gedurende 13 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd aangebracht op 25 ml Zerolit 225 ionenuitwisselingshars (ff^-vorm). Elutie met 2% 15 pyridine bevattend water leverde 0,48 g (69%) 8-(1-carboxy-4-f enylbu-tylamino)-oc tahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carbonzuur (racemaat A) in de vorm van een witte vaste stof, die na herkristallisatie uit water bevattende methanol bij 192 - 194°C (met ontleding) smolt. Voorbeeld XVIII.

20 Een oplossing van 240 mg natriumhydroxide in 15 ml water werd toe gevoegd aan een oplossing van 834 mg methyl-8-(l-methoxycarbonyl-4-fe-nylbutylaaino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylaat (racemaat B) in 15 ml methanol en het mengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd aangebracht op 30 25 ml Zerolit 225 ionenui twisselingshars (H*-vorm). Elutie met 2% pyridine bevattend water leverde 0,48 g (61%) 8-(l-carboxy-4-fenylbutylami-no)-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-1-carbonzuur (racemaat B) in de vorm van een witte vaste stof, die na kristallisatie uit water bevattende methanol smolt bij 213°C (met ontleding).

30 Voorbeeld XIX.

2,04 g aethyl-8-brooa-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat , 1,23 g methyl-2-amino-5-methylhexanoaat en 0,71 g tri-ethylamine in 15 ml dimethylformamide werden .gedurende 24 uren bij 60°C en vervolgens gedurende 48 uren bij kamertemperatuur geroerd. De oplos-35 middelen werden door verdampen verwijderd en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt. Extensieve chromatografie van de overblijvende olie over silicagel gaf eerst 0,35 g (14%) methyl-8-(1-methoxycarbonyl-40 4-methylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-l-car- 8301640 \ 36 boxylaat (racemaat Δ) in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 81 - 84eC (uit ethylacetaat/n-hexaan) en vervolgens 0,15 g (6%) methyl-8-(l-methoxycarbonyl-4-methylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (racemaat B) in de vorm van 5 een lichtgele olie.

Voorbeeld XX.

Een oplossing van 156 mg natriumhydroxide in 8 ml water werd toegevoegd aan een oplossing van 490 mg methyl-8-( l-methoxycarbonyl-4-me-thylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-1 -carboxy-10 laat (racemaat A) in 8 ml methanol en het mengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd aangebracht op 20 ml Zerolit 225 ionenuitwisselingshars (ff^-vorm). Elutie met 2% pyridine bevattend water leverde 210 mg (47%) 8-(1-carboxy-4-methylpen-tylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carbonzuur (race-15 maat A) in de vorm van een 'witte vaste stof, die na kristallisatie uit water/acetonitril smolt bij 181 - 184°C (met ontleding).

Voorbeeld XXI.

Een oplossing van 48 mg natriumhydroxide in 3 ml water werd toegevoegd aan een oplossing van 150 mg methyl-8-( l-methoxycarbonyl-4-me-20 thylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-l-carboxy-laat (racemaat B) in 3 ml methanol en het mengsel werd gedurende 2,5 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd aangebracht op 8 ml Zerolit 225 ionenuitwisselingshars (ff^-vorm). Elutie met 2% pyridine bevattend water leverde 66 mg (48%) 8-(l-carboxy-4-me-25 thylpentylamino)-octahydro-9 -oxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-l-carbonzuur (racemaat B) in de vorm van een witte vaste stof, die na kristallisatie uit water/acetonitril smolt bij 190 - 191°C (met ontleding).

Voorbeeld XXII.

2,91 g methyl-8-broom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-1-30 carboxylaat, 3,5 g methyl-N6-(3-fenylpropionyl)-L-lysinaat en 1,01 g triëthylamine in 10 ml dimethylformamide werden gedurende 18 uren bij 60°C geroerd. De oplosmiddelen werden door verdampen verwijderd en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natriumwater-stofcarbonaatoplossing in water. De organische laag werd afgescheiden, 35 gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt. De overblijvende olie werd gechromatografeerd over silicagel. Elutie met diëthylether/methanol (19:1) leverde 2,6 g (52%) methyl-octahydro-8-[l-methoxycarbonyl-5-(3-fenylpropionamido)pentylamino]9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylaat (2 diastereomeren) in de vorm van een lichtgele olie.

40 Voorbeeld XXIII.

8301640 37

Een oplossing van 480 mg natriumhydroxide in 20 al water werd toe-gevoegd aan een oplossing van 2,08 g methyl-octahydro-8-[l-methoxycar-bonyl-5-(3-fenylpropionamido)pentylamino]-9-oxopyridazo[l,2-a]pyrida~ zine-l-carboxylaat (2 diastereoaeren) in 20 al methanol en het mengsel 5 werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd aangebracht op 40 ml Zerolit 225 ionenuitwisselingshars (H*-vorm). Elutie met 2% pyridine bevattend water leverde 920 mg (48Z) 8- [l-carboxy-5-(3-fenylpropionamido)pentylamino]-oc tahydro-9-oxo-pyridazof1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur (2 diastereoaeren) in de vorm 10 van een witte vaste stof (uit water/acetonitril).

Voorbeeld XXIV.

1,75 g methyl-8-broom-oetahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-1-carboxylaat, 2,46 g ethyl-N^-benzylcarbamoyl-L-lysinaat en 0,61 g tri'éthylamine in 10 ml dimethylformaaide werden gedurende 24 uren bij 15 60"C en vervolgens gedurende 16 uren bij kamertemperatuur geroerd. De oplosmiddelen werden verwijderd door verdampen en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natriumwaterstofcarbonaatop-lossing in water. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat en verdampt. De verkregen olie werd gechromatografeerd 20 over silicagel. Elutie met dichlooraethaan/methanol (9:1) leverde 1,14 g (37% methyl-8-[5-(3-benzylureldo-l-ethoxycarbonyl)pentylanino]octahy-dro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (2 diastereomeren) in de vorm van een lichtgele olie.

Voorbeeld XXV.

25 Een oplossing van 80 mg natriumhydroxide in 10 ml water werd toe gevoegd aan een oplossing van 775 mg methyl-8-[5-(3-benzylureïdo-l-ethoxycarbonyl)pentylamino]octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylaat (2 diastereomeren) in 10 ml methanol en het mengsel werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Een verdere hoeveelheid 30 van 40 mg natriumhydroxide in 5 ml water werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd. De verkregen oplossing werd aangebracht op 30 ml Zerolit 225 ionenuitwisselingshars (H^-vorm).

Elutie met 2% pyridine bevattend water leverde 370 mg (52%) 8-[5-(3-benzylureïdo-l-carboxy)pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]py-35 ridazine-l-carbonzuur in de vorm van een gelyofiliseerd mengsel van diastereomeren.

Voorbeeld XXVI.

2,91 g aethyl-8-broom-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylaat, 3,77 g methyl-N^-tolylsulfonyl-L-lysinaat en 1,01 g tri-40 ethylamine in 20 ml dimethylformamide werden gedurende 18 uren bij 60®C

8301640 38 geroerd. De oplosmiddelen werden door verdampen verwijderd en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natriumwaterstof-carbonaatoplossing in water. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt. De verkregen olie werd gechro-5 matografeerd over silicagel. ELutie met diëthylether/methanol (19:1) leverde 3,63 g (69%) methyl-octahydro-8-[l-methoxycarbonyl-5-(p-tolu-eensulf onamido) pentylamino ] -9-oxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-l-carboxy-laat (2 diastereomeren) in de vorm van een lichtgele olie.

Voorbeeld XXVII.

10 Een oplossing van 160 mg natriumhydroxide in 10 ml water werd toe gevoegd aan een oplossing van 1,05 g methyl-octahydro-8-[ 1-methoxycar-bonyl-5-( p-tolueensulf onamido) pentylamino] -9-oxopyridazo[l ,2-a] pyrida-zine-l-carboxylaat (2 diastereomeren) in 15 ml methanol en het mengsel werd gedurende 2,5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd 15 een verdere hoeveelheid van 80 mg natriumhydroxide in 5 ml water toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. De verkregen oplossing werd aangebracht op 40 ml Zerolit 225 ionenuitwlsselingshars (H^-vorm). Elutie met 2% pyridine bevattend water leverde 552 mg (56%) 8-[l-carboxy-5-(p-tolueensulfonamido)-pentylamino]-octahydro-9-20 oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carbonzuur (2 diastereomeren) in de vorm van een witte vaste stof.

Voorbeeld XXVIII.

1,05 g methyl-8-broom-octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, 1,81 g ethyl-N^-(6-benzyloxyformamidohexanoyl)-L-lysi-25 naat en 0,61 g triëthylamine in 8 ml dimethylformamide werden gedurende 18 uren bij 70°C geroerd. De oplosmiddelen werden door verdampen verwijderd en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water. De organische laag werd afgescheiden, gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt. De verkregen 30 olie werd gechromatografeerd over silicagel. Elutie met dichloorme-thaan/methanol (9:1) leverde 1,21 g (53%) methyl-8-[[5-(6-benzyloxy-formamidohexaanamldo) -1-ethoxycarbonyl] pentylamino] -octahydro-9-oxopy-ridazo[l,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (2 diastereomeren) in de vorm van een lichtgele olie.

35 Voorbeeld XXIX.

Een oplossing van 115 mg natriumhydroxide in 8 ml water werd toegevoegd aan een oplossing van 900 mg methyl-8-[ [5-(6-benzyloxyformami-dohexaanamido) -1 -ethoxycarbonyl ] pentylamino ] oc tahydro-9 -oxopyridazo-[l,2-a]pyridazine-l-carboxylaat (2 diastereomeren) in 12 ml methanol en 40 het mengsel werd gedurende 2,5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Ver- 8301640 39 volgens werd een verdere hoeveelheid van 57 mg natriumhydroxide in 4 ml water toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2,5 uren geroerd. De verkregen oplossing werd aangebracht op 30 ml Zerolit 225 ionenuitwis-selingehars (H*~vorm). ELutie met 2% pyridine bevattend water leverde 5 320 mg (38%) 8-[[5-(6-benzyloxyfotmamidohexaanamido)-l-carboxy]pentyl-aaino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carbonzuur (2 dlaste-reomeren) in de vorm van een witte vaste stof.

Voorbeeld XXX.

Analoog aan de in voorbeeld V beschreven werkwijze werd uit 1,78 g 10 8-aaino-l ,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo [ 1,2-a] pyridazine-1 -carb onzuur in een opbrengst van 30% (betrokken op als uitgangsmateriaal gebruikt omgezet aminozuur) 0,54 g 8(S)-[l-(R,S)-ethoxycarbonyl-3-fenyl-propylamino]-l,4,6,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine- 1-carbonzuur in de vorm van een olie verkregen. De diastereomeren wer-15 den gescheiden door chromatografie over silicagel (elutie met 5% azijnzuur In diëthylether), wat twee vaste stoffen gaf met een smeltpunt van 166 - 167®C respectievelijk 183 - 184eC (uit ethylacetaat/n-hexaan).

8301640 40

Voorbeeld XXXI.

5,94 g tert.butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat, 5,42 g ethyl-2-broom-4-fenylbu-tanoaat en 2,0 g triëthylamine werden opgelost In 65 ml ace toni tril en 5 de oplossing werd gedurende 17 uren onder terugvloeikoeling gekookt. Na indampen werd het residu verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd achtereenvolgens gewassen met 2N azijnzuur in water en natriumcarbonaatoplossing in water en vervolgens verdampt. Uit het residu werden na kolomchromatografie over silicagel onder toepassing 10 van diëthylether/n-hexaan als loopmiddel 3,1 g tert.butyl-9(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-3-f enylpropylamino] -octahydro-6,10-6H-pyridazo[ 1,2-a] - [l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat in de vorm van een gomachtig materiaal en 3,25 g tert.butyl-9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-oc-tahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]diazepine-l(S)-carboxylaat in 15 de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 55 - 58° C na behandeling met hexaan geïsoleerd.

* Het als uitgangsmateriaal gebruikte tert .butyl-9 (S)-amino-octahy-dro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat werd als volgt bereid: 20 8,54 g tert.butyl-octahydro-6,10-dioxo-9(S)-ftaalimido-6H-pyrida- zo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat werden gesuspendeerd in 85 ml ethanol en 2 ml hydrazinehydraat werden toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 2,5 uren bij 20°C geroerd en vervolgens ingedampt. Het residu werd gedurende 1 uur bij 20° C geroerd met 2N azijnzuur in water en ver-25 volgens gefiltreerd. Het flltraat werd basisch gemaakt met vast natri-umcarbonaat en geëxtraheerd met dichloormethaan. Het organische extrakt werd gedroogd en ingedampt, wat 5,9 g tert.butyl-9(S)-amino-octahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo[1#2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat in de vorm van een gomachtig materiaal gaf.

30 Voorbeeld XXXII.

131,8 g tert.butyl-9(S)-amino-oetahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat en 61,6 ml triëthylamine werden opgelost in 2,8 1 acetonitril. De oplossing werd behandeld met 150,9 g ethyl-2(R)-trifluormethaansulfonyloxy-4-fenylbutanoaat [volgens stan-35 daardvoorschriften bereid uit 2(R)-hydroxy-4-fenylbutaanzuur] en het mengsel werd gedurende 90 minuten bij 20°C geroerd. De oplossing werd ingedampt en de overblijvende olie werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd gedroogd en ingedampt en het residu werd gefiltreerd door een korte kolom met silicagel onder toepassing 40 van ethylacetaat/n-hexaan (3:1) als loopmiddel. Indampen van het eluaat 8301640 41 gaf 187,5 g tert.butyl-9(S)-[ 1 (S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrIdazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxy-laat.

Voorbeeld XXXIII.

5 13,7 g tert.butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo- [1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat en 29 g ethyl-2-oxo-4-fenylbuta-noaat werden gedurende 17 uren bij 20°C geroerd ln 200 al tetrahydrofu-ran bij aanwezigheid van 15 g poedervormige 4A moleculaire zeef. Er werden vijf porties van 1,5 g natriuacyaanboorhydride net tussenpozen 10 van een uur toegevoegd en het roeren werd gedurende een verdere periode van 2 uren voortgezet. Het oplosmiddel werd door verdampen verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en natriumcarbonaatop-lossing in water. De organische laag werd ingedampt en bet residu werd gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van diëthylether/n-15 hexaan als loopmiddel, waarbij 4,8 g tert.butyl-9(S)-[1(R)-ethoxycarbo-nyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepine-1(S)-carboxylaat en 4,1 g tert.butyl-9(S)-[l(S)ethoxycarbo-nyl-3-fenylpropylamino]-oc tahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [ 1,2 J -diazepine-1(S)-carboxylaat werden verkregen.

20 Voorbeeld XXXIV.

2,0 g tert.butyl-9(S)-aaino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrldazo-[1,2-a] [ 1,2]diazepine-1 (S)-carboxylaat en 4,2 g ethyl-2-oxo-4-fenylbu-tanoaat werden opgelost in 50 ml ethanol, die 5 ml azijnzuur bevatte.

Er werden 4 g poedervormige moleculaire zeef toegevoegd en het mengsel 25 werd gedurende 40 uren bij 20°C en 4 at gehydrogeneerd onder toepassing van 10 gew.% palladium-op-kool. Filtratie gevolgd door Indampen gaf een olieachtig residu, dat werd gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van ethylacetaat/n-hexaan als loopmiddel. Er werden 950 mg tert.butyl-9(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,10 30 -dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat en 870 mg tert.butyl-9{S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,10 -dioxo-6H-pyridazo[l,2-aJ[1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat verkregen. Voorbeeld XXXV.

860 mg tert.butyl-9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-35 octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat werden opgelost in 1 ml azijnzuur en de oplossing werd behandeld met 4 ml 45-gew.%’s waterstofbromide in azijnzuur. Men liet de oplossing gedurende 1 uur bij 20°C staan. Vervolgens werd de oplossing ingedampt.

Het residu werd geroerd met diëthylether en gefiltreerd, wat 840 mg 9-40 (S)—[1(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H- / 8301640 <r 1 * 42 pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carbonzuurhydrobromide met een smeltpunt van 216 - 218°C (uit ethanol/ethylacetaat) gaf.

Voorbeeld XXXVI.

Analoog aan de in voorbeeld XXXV beschreven werkwijze werden uit 5 5,4 g tert.butyl-9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahy- dro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat 4,41 g 9 ( S)- [ 1 (R)-ethoxycarbonyl-3-f enylpropylamino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur-hydrobromide met een smeltpunt van 201 - 203°C (uit ethanol/ethylacetaat) verkregen.

10 Voorbeeld XXXVII.

Analoog aan de in voorbeeld XXXIV beschreven werkwijze werden uit 5,34 g 2-oxo-4-fenylbutaanzuur en 2,97 g tert.butyl-9(S)-amino-octahy-dro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat 1,7 g tert .butyl-9 (S)-[1 ( R) -carboxy-3-f enyl propyl amino ] oc tahydro-6,10-dioxo-6 15 H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat en 1,75 g tert.butyl-9(S)-[1( S) -carboxy-3-f enylpropylamino] -oc tahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-zo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat verkregen, waarbij beide dia-stereomeren werden geïsoleerd in de vorm van gomachtig materiaal na chromatografie over silicagel.

20 Voorbeeld XXXVIII.

500 mg tert.butyl-9(S)-[l(S)-carboxy-3-fenylpropylamino]-oetahy-dro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l(S)-carboxylaat werden opgelost in di’éthylether en bij 20°C behandeld met een oplossing van fenyldiazomethaan in di'éthylether. De oplossing werd gewassen met na-25 triumwaterstofcarbonaatoplossing in water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van ethylacetaat/n-hexaan (1:1) als loopmiddel, wat 430 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-b enzyloxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-oc tahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat in de vorm van een gom-30 achtig materiaal gaf.

Voorbeeld XXXIX.

410 mg tert.butyl-9(S)-[l(S)-benzyloxycarbonyl-3-fenylpropylami-no]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxy-laat werden behandeld met 3 ml trifluorazijnzuur, de oplossing werd ge-35 durende 1,5 uren bij 20°C bewaard en vervolgens ingedampt. Het overblijvende schuim werd opgenomen in ethylacetaat en een oplossing van waterstofchloride in ethylacetaat werd toegevoegd. Het geprecipiteerde vaste materiaal werd afgefiltreerd, waarbij 330 mg 9(S)-[l(S)-benzyl-oxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-40 [1,2-a] [l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur-hydrochloride in de vorm van een 8301640 43 witte vaste stof met een smeltpunt van 198 - 202°C werd verkregen. Voorbeeld XL.

260 mg 9(S)-[l(S)-benzyloxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur werden op-5 gelost in di'éthylether en de oplossing werd bij 20® C behandeld met een oplossing van diazomethaan in di'éthylether. Na 10 minuten werd de oplossing gewassen met natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water, gedroogd en ingedampt. Chromatografie van het overblijvende gomachtige materiaal over silicagel onder toepassing van ethylacetaat/hexaan (1:1) 10 als loopmiddel gaf 180 mg methyl-9(S)-[l(S)-benzyloxycarbonyl-3-fenyl-propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1- (S)-carboxylaat in de vorm van een kleurloos gomachtig materiaal. Voorbeeld XLI.

170 mg methyl-9(S)-[l(S)-benzyloxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-15 octahydro-6,10-diaxo-6H-pyridazo [ 1,2-a] [1,2] diazepine-l( S) -carboxylaat werden opgelost in 5 ml azijnzuur en gedurende 17 uren bij 20°C onder atmosferische druk gehydrogeneerd onder toepassing van 10-gew.Z’s pal-ladium-op-kool. De katalysator werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd ingedampt. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat en 20 er werd een oplossing van waterstofchloride in ethylacetaat toegevoegd. Het geprecipiteerde vaste materiaal werd afgefiltreerd, wat 85 mg methyl -9(S)-[l(S)-carboxy-3-fenylpropylaaino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat in de vorm van een wit vast materiaal met een groot smelttrajekt.

25 Voorbeeld XLII.

715 mg 9(S)-[1(R en S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahy-dro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carbonzuur werden opgelost in di'éthylether en de oplossing werd behandeld met een oplossing van dizomethaan in di'éthylether. De diastereomeren werden geschei-30 den door chromatografie over silicagel onder toepassing van ethylacetaat/ n-hexaan (1:1) als loopmiddel en werden in de vorm van de kristal-lijne hydrochloridezouten ervan uit ethylacetaat geïsoleerd, waarbij methyl-9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,10-di-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat-hydrochloride met 35 een smeltpunt van 161 - 163°C (ontleding) en methyl-9(S)-[l(S)-ethoxy-carbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat-hydrochloride met een smeltpunt van 175 - 178°C (ontleding) verkregen.

Voorbeeld XLIII.

40 500 mg 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro- 8301640 44 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l(S)-carbonzuur werden op-gelost in 30 ml ethanol en de oplossing werd verzadigd met droog water-stofchloride. Na bewaren gedurende 17 uren bij 20°C werd de oplossing ingedampt en werd het residu behandeld met di'éthylether. Filtratie gaf 5 ethyl-9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino] -octahydro-6,10-di-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat-hydrochloride in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 187 - 189°C (ontleding).

Voorbeeld LIV.

10 487 mg tert.butyl-9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]- octahydro-6,10-dioxó-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat werden opgenomen in methanol en de oplossing werd verzadigd met ammoni ak. Het mengsel werd gedurende 15 dagen bij 0eC bewaard en werd vervolgens ingedampt. Chromatografie van het residu over silicagel onder toe-15 passing van ethylacetaat/n-hexaan (3:1) als loopmiddel gaf 340 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-carbamoyl-3-fenylpropyl amino]octahydro-6,10-di-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat in de vorm van een gomachtig materiaal.

Voorbeeld XLV.

20 Analoog aan de in voorbeeld XXXV beschreven werkwijze werden uit 260 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-carbamoyl-3-fenylpropylamino]-octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat 250 mg 9(S)-[1(S)-carbamoyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri-dazo[1,2-a] [1,2]diazepine-1(S)-carbonzuur-hydrobromide verkregen in de 25 vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 170 - 190°C (ontleding) (uit ethanol/ethylacetaat).

Voorbeeld XLVI.

Analoog aan de in voorbeeld XLIV beschreven werkwijze werden onder toepassing van ethylamine in ethanol uit 487 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-30 ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl amino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat 260 mg tert.butyl-9(S)-[1(S)-ethylcarbamoyl-3-fenylpropylamino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat verkregen in de vorm van een gomachtig materiaal.

35 Voorbeeld XLVII.

Analoog aan de in voorbeeld XXXV beschreven werkwijze werden uit 210 mg tert .butyl-9( S)- [1(S)-ethylcarbamoyl-3-fenylpropylamino] -octahydro-6 , 10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat 180 mg 9(S)-[1(S)-ethylcarbamoyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxo-40 6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carbonzuur verkregen in de vorm 8301640 • * 45 van een witte vaste stof, die na kristallisatie uit ethanol/ethylace-taat bij een temperatuur boven 170°C ontleedde. 'k

Voorbeeld XLVIII.

Analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze werden uit 241 ^ 5 mg 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1- (S)-carbonzuur en 576 mg 2-oxo-5-fenylpentaanzuur 100 mg 9(S)-[1(R en S)-carboxy-4-f enylbutyl amino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur verkregen in de vorm van een witte vaste stof.

10 Voorbeeld XLIX.

Analoog aan de in voorbeeld I beschreven werkwijze werden uit 241 mg 9(S)-amino-octahydro-6,10-diaxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2Jdiazepine-1-(S)-carbonzuur en 612 mg natriumfenylpyruvaat-monohydraat 110 mg 9(S)-[1(R en S)-carboxy-2-f enylethylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-15 [1,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur verkregen in de vorm van een wit te vaste stof.

Voorbeeld L.

Analoog aan de in voorbeeld' I beschreven werkwijze werden uit 241 mg 9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1 20 (S)-carbonzuur en 432 mg 2-oxo-5-methylhexaanzuur 68 mg 9(S)-[1(R en S)-carboxy-4-methylpentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur verkregen in de vorm van een witte vaste stof.

Voorbeeld LI.

25 Analoog aan de in voorbeeld XXXI beschreven werkwijze werden uit 2,97 g tert.butyl-9(S)-amino-oc tahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat en 2,6 g ethyl-2-broom-5-methylhexano-aat en 1,5 g (33Z) tert.butyl-9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-4-methylpentyl-amino]no]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S) -30 carboxylaat en 1,6 g (35%) tert.butyl-9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-4-me-thylpentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2Jdiazepine-1(S)-carboxylaat verkregen, beide in de vorm van een lichtgele olie.

Voorbeeld Lil.

Analoog aan de in voorbeeld XXXV beschreven werkwijze werd uit 1,0 35 g tert.butyl-9(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino]-octahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat 0,4 g (38%) 9(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carbonzuur-hydrobromide verkregen in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 220 40 - 221°C (uit ethanol/ethylacetaat).

8301640 46 . * * • t

Voorbeeld LIII.

Analoog aan de in voorbeeld XXXV beschreven werkwijze werd uit 1 g ter t .butyl-9 (S)-[1(S) -ethoxycarbonyl-4-methylpent ylamino] -octahydro- 6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat 0,74 g 5 (70%) 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino]octahydro-6,10-di- oxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [ 1,2] diazepine-1 (S)-carbonzuur-hydrobromide verkregen in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 209 -210°C (uit ethanol/ethylacetaat).

Voorbeeld LIV» 10 Analoog aan de in voorbeeld XXXIII beschreven werkwijze werden uit 4.45 g tert.butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]- [1.2] diazepine-l(S)-carboxylaat en 7,21 g ethyl-4-(4-chloorfenyl)-2-oxo-butanoaat 2,13 g (27%) tert.butyl-9(S)-[3-(4-chloorfenyl)-l(R)-ethoxycarbonylpropylamino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] - 15 [1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 82 - 83°C (uit di'éthylether/n-hexaan) en 1,49 g (19%) tert .butyl-9 (S) - [3-(4-chloorf enyl) -1 (S) -ethoxycarbonylpropylamino] -oc-tahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 86 - 88°C (uit di-20 ethylether/n-hexaan) verkregen.

Voorbeeld LV.

Analoog aan de in voorbeeld XXXV beschreven werkwijze werd uit 1,28 g tert.butyl-9(S)-[3-(4-chloorfenyl)-1(S)-ethoxycarbonylpropylamino] octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxy-25 laat 0,78 g (57%) 9(S)-[3-(4-chloorfenyl)-l(S)-ethoxycarbonylpropylami-no]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-l(S)-carbon-zuur verkregen in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 224 - 225°C (uit ethanol/ethylacetaat).

Voorbeeld LVI.

30 Analoog aan de in voorbeeld XXXIII beschreven werkwijze werden uit 4.45 g tert.butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]- [1.2] diazepine-l(S)-carboxylaat en 5,66 g ethyl-4-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-butanolaat 1,21 g (16%) tert.butyl-9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyfenyl) propylamino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [1,2]- 35 diazepine-l(S)-carboxylaat in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 73 - 74° C (uit di’éthyl ether/n-hexaan) en 0,81 g (10%) tert .butyl-9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyf enyl) propylamino] -octahydro-6 ,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepine-1(S)-carboxylaat in de vorm van witte naalden met een smeltpunt van 100 - 101,5° C (uit 40 di’éthyl ether/n-hexaan) verkregen.

8301640 47

Voorbeeld LVII.

Analoog aan de in voorbeeld XXXV beschreven werkwijze werd uit 0,71 g tert.butyl-9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyfenyl)propyl- v amino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-5 carboxylaat 0,49 g (66%) 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyfenyl)-propylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1- (S)-carbonzuur-hydrobroeide verkregen in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 123 - 127*C (uit ethanol/ethylacetaat).

Voorbeeld LVIII.

10 Analoog aan de in voorbeeld XXXIII beschreven werkwijze werden uit 4,45 g tert.butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] - [l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat en 8,46 g ethyl-4-bifenylyl-2-oxo-bu-tanoaat 1,83 g (22%) tert.butyl-9(S)-[3-(4-bifenylyl)-l(R)-ethoxycarbo-nylpropylamino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l*2-a] [l,2]diazepine-15 1(S)-carboxylaat in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 136 - 139°C (uit diSthylether) en 1,56 g (18%) tert.butyl-9(S)-[3-(4-bif enylyl) -1 ( S) -ethoxycarbonylpropylamino ] -oc tahydro-6,10-dioxo-6H-py-ridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 101 - 103*C (uit diSthylether) verkregen.

20 Voorbeeld LIX.

Analoog aan de in voorbeeld XXXV beschreven werkwijze werd uit 1,36 g tert.butyl-9(S)-[3-(4-bifenylyl)-1(S)-ethoxycarbonylpropylami-no]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat 0,63 g (45%) 9(S)-[3-(4-bifenylyl)-l(S)-ethoxycarbonylpropylami-25 no]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carbon-zuur-hydrobromide verkregen in de vorm van een hygroscopische witte vaste stof.

Voorbeeld LX.

Analoog aan de in voorbeeld XXXII beschreven werkwijze werden uit 30 1,78 g tert.butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]- [l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat en 2,62 g ethyl-2(R,S)-trifluormethaan-sulfonyloxy-6-ftaalimidohexanoaat 1,62 g (46%) tert.butyl-9(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-5-ftaalimidopentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyrida-zo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat en 1,58 g (45%) tert.butyl-9-35 (S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-5-ftaalimidopentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat, beide in de vorm van een lichtgele olie, verkregen.

Voorbeeld LXI.

Analoog aan de in voorbeeld XXXV beschreven werkwijze werden uit 40 1,9 g tert.butyl-9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-5-ftaalimidopentylamino]-oc- 8301640 I , ' t 48 tahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-l(S)-carboxylaat 1,36 g (69%) 9(S)-[l(R)-ethoxycarbonyl-5-ftaalimidopentylamino]-octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] [1,2]diazepine-l(S)-carbonzuur-hy-drobromide verkregen in de vorm van een witte vaste stof met een smelt-5 punt van 207 - 208°C (uit ethanol/ethylacetaat).

Voorbeeld LXII.

Analoog aan de in voorbeeld XXXV beschreven werkwijze werden uit 1,79 g tert.butyl-9(S)-[1(S)-ethoxycarbonyl-5-ftaalimidopentylamino]-oc tahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [ 1,2-a] [ 1,2] diazepine-1 (S)-carboxylaat 10 1,36 g (74%) 9(S)-[ 1 (S)-ethoxycarbonyl-5-ftaalimidopentylamino]-octahy- dro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carbonzuur-hydro-bromide verkregen in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 227 - 229°C (uit ethanol/ethylacetaat).

Voorbeeld LXIII.

15 Een oplossing van 1,15 g tert.butyl-8(S)-amino-2,3,6,7,8,9-hexahy- dro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat en 3,10 g ethyl-2-oxo-4-fenylbutanoaat in 50 ml ethanol werd gedurende 48 uren onder een druk van 4 at bij aanwezigheid van moleculaire zeef ge-hydrogeneerd onder toepassing van 1,0 g 10-gew.%Ts palladium-op-kool.

20 De katalysator werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel, wat 0,18 g tert.butyl-8(S)-[1(R)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-he xahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[ 1,2-a] [1,2]diazepine-1 (S)-carboxylaat in de vorm van een lichtgele olie en vervolgens 0,19 g tert .butyl-8(S)-25 [ 1 (S) -ethoxycarbonyl-3 -f enylpropylamino] -2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-di- oxo-lH,5H-pyrazolo[l,2-a] [ 1,2]diazepine-1 (S)-carboxylaat in de vorm van een lichtgele olie gaf.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte tert.butyl-8(S)-amino- 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepine-1-30 (S)-carboxylaat werd als volgt bereid: 2,48 g tert.butyl-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-8(S)-ftaalimido-lH,5H-pyrazolo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat [bereid zoals wordt beschreven in voorbeeld 111(D)] werden gedurende 0,5 uur met 0,3 g hydrazinehydraat bij kamertemperatuur geroerd in 80 ml ethanol en het 35 mengsel werd vervolgens ingedampt. Er werden 90 ml 2N azijnzuur toegevoegd, het mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens gefiltreerd. Het filtraat werd basisch genaakt met vast natriumcarbonaat en vervolgens tweemaal geëxtraheerd met dichloorme-thaan. De verenigde dichloormethaanextrakten werden op magnesiumsulfaat 40 gedroogd en ingedampt, wat 1,58 g (93%) tert.butyl-8(S)-amino- 8301640 49 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepine-1- (S)-carboxylaat in de vorm van een gomachtig materiaal gaf. ^

Voorbeeld HI7.

Een oplossing van 0,15 g tert.butyl-8(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-5 fenylpropylamino]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo-[1,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat in 0,3 ml azijnzuur werd gedurende 0,5 uur bij kamertemperatuur behandeld met 1,3 ml 45-gew.Z's wa-terstofbromide-oplossing in azijnzuur. Bet mengsel werd vervolgens ingedampt en het overblijvende olieachtige vaste materiaal werd gewreven 10 met di'éthylether, wat 0,11 g (65%) 8(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-fenyl-propylamino]-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a] - [1,2]diazepine-1(S)-carbonzuur-hydrobromide gaf in de vorm van een lichtbruin gekleurd vast materiaal met een smeltpunt van 207 - 210°C.

Voorbeeld LXV.

15 1,27 g benzyl-9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]- diazepine-l(S)-carboxylaat, 1,36 g ethyl-2(R)-trifluormethaansulfonyl-oxy-4-fenylbutanoaat en 0,4 g tri'éthylamine in 100 ml acetonitril werden gedurende 16 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd door indampen verwijderd en het residu werd verdeeld tussen water 20 en ethylacetaat. De organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsul-faat en ingedampt. Na zuivering door chromatografie over silicagel onder toepassing van ethylacetaat/n-hexaan (1:1) als loopmiddel werden 1,55 g benzyl-9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-1 -oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat verkregen in 25 de vorm van een kleurloze olie.

Het als uitgangsmateriaal gebruikte benzyl-9(S)-amino-octahydro- 10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat werd als volgt bereid: (A) 2 g a(S)-(3-broompropyl)-l,3-dioxo-2-isoïndoline-azijnzuur in 15 30 ml droge di'éthylether werden gedurende 1,5 uren bij kamertemperatuur geroerd met 1,34 g fosforpentachloride. Het oplosmiddel werd door verdampen verwijderd en het residu werd tweemaal opnieuw ingedampt met tolueen en vervolgens opgelost in 25 ml dichloormethaan. De oplossing werd geroerd, terwijl 1,64 g tert.butyl-1-benzyloxycarbonyl-hexahydro-35 3-pyridazinecarboxylaat in 10 ml dichloormethaan werden toegevoegd, gevolgd door 25 ml verzadigde natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water. Het mengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werden de lagen gescheiden. De organische fase werd gewassen met natriumchloride-oplossing, gedroogd op magnesiumsulfaat en inge-40 dampt. Na zuivering door chromatografie over silicagel onder toepassing 8301640 50 van tolueen/acetonitril (4:1) als loopmiddel werden 2,4 g (75%) 1-benzyl -3" tert .butyl-2-(5-broom-2-ftaalimidovaleryl) -1,3-pyridazinedicar-boxylaat (2 diastereomeren) In de vorm van een olie verkregen.

(B) 2,37 g 1-benzyl-3-tert.butyl-2-(5-broom-2-ftaalimidovaleryl)-1,3-5 pyridazinedicarboxylaat (2 diastereomeren) werden opgelost in 25 ml ethanol en de oplossing werd onder atmosferische druk gehydrogeneerd onder toepassing van 50 mg 10 gew.% palladium-op-kool, totdat de opname van waterstof was opgehouden. De katalysator werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd ingedampt, wat 1,79 g (96%) tert.butyl-2-10 (5-broom-2-ftaalimidovaleryl)-3-pyridazinecarboxylaat (2 diastereomeren) gaf in de vorm van een olie.

(C) 15 g tert.butyl-2-(5-broom-2-ftaalimidovaleryl)-3-pyridazinecar-boxylaat (2 diastereomeren) werden opgelost in 200 ml droge dimethyl-formamide en de oplossing werd gedurende 60 uren bij 80°C geroerd. Biet 15 oplosmiddel werd verwijderd door verdampen en het residu werd verdeeld tussen water en dichloormethaan. De organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat en ingedampt. Na zuiveren van het residu door chro-matografie over silicagel onder toepassing van tolueen/azijnzuur (4:1) als loopmiddel, werden 3,6 g (33%) octahydro-10-oxo-9(S)-ftaalimido-6H-20 pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 256 - 258°C (uit ethylacetaat/n-hexaan) en 1,4 g (13%) octahydro-10-oxo-9(S)-ftaalimido-6H-pyridazo-[1,2-a][l,2]diazepine-l(R)-carbonzuur in de vorm van witte kristallen met een smeltpunt van 241 - 244°C (uit ethylacetaat/n-hexaan) verkre-25 gen.

(D) 3,57 g octahydro-10-oxo-9(S)-ftaalimido-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]-diazepine-l(S)-carbonzuur werden opgelost in 25 ml 0,4M natrivmhydroxi-de-oplossing in ethanol en er werd 0,5 g hydrazinehydraat in 25 ml ethanol toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 4 uren bij kamertempera- 30 tuur geroerd en vervolgens ingedampt. Er werd 80 ml 2N azijnzuur toegevoegd, het mengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd aangebracht op een kolom met 40 g Duolite C225 ionenuitwisselings-hars (ff*"-vorm). De kolom werd geëlueerd met 2% pyridine bevattend wa-35 ter en het eluaat werd ingedampt, wat 1,7 g (75%) 9(S)-amlno-octahydro- 10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur in de vorm van een witte vaste stof gaf. Na kristallisatie uit water/acetonitril smolt 20 dit zuur bij 247 - 249°C (ontleding); [a]D * -121,9° (c » 0,675 in water).

40 (E) 1,6 g 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepi- 8301640 a 9 51 ne-1(S)-carbonzuur in 5 ml methanol werden behandeld met een oplossing van fenyldiazomethaan in di’éthylether totdat er geen uitgangsmateriaal meer over was. De oplosmiddelen werden verwijderd door verdampen en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en 2N chloorvaterstofzuur.

5 De oplossing In water werd basisch gemaakt onder toepassing van kaliura-carbonaat en geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische oplossing werd gewassen met natriunchloride-oplossing, gedroogd op magnesiumsul-faat en Ingedampt, wat 1,36 g benzyl-9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-py-ridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carboxylaat in de vorm van een olie 10 gaf, die zonder verdere zuivering werd gebruikt.

Voorbeeld LXVI.

1,35 g benzyl-9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octa-hydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat werden opgelost in 20 ml ethanol en de oplossing werd onder atmosferische druk 15 onder toepassing van 50 mg 10 gev.% palladium-op-kool gehydrogeneerd totdat de opname van waterstof was opgehouden. De katalysator werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd ingedampt, wat 1,02 g 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylaraino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo-[1,2-a][l,2]dlazeplne-l(S)-carbonzuur in de vorm van een kleurloze olie 20 gaf. Deze olie werd opgelost in 10 ml ethylacetaat en er werden 2 ml 2,5N waterstofchloride in ethylacetaat toegevoegd. Vervolgens werden 100 ml di'éthylether toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Het overblijvende vaste materiaal werd afgefiltreerd, waarbij 0,72 g (60%) 9(S)-[l(S)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino]-octahydro-25 10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]-diazepine-1(S)-carbonzuur-hydrochloride in de vorm van een hygroscopische vaste stof werd verkregen; 9Ω [a]D » -69,1° (c 1 in water).

Voorbeeld LXVII.

Analoog aan de in voorbeeld XXXI beschreven werkwijze werden uit 30 1,10 g tert.butyl-9(S)-amino-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]- [1.2] diazepine-1(S)-carboxylaat, 1,40 g ethyl-2-broom-6-benzyloxyform-amidohexanoaat en 0,37 g tri'éthylamine 0,4 g tert.butyl-9(S)-5-benzyl-oxyformamido-l(R)-ethoxycarbonylpentylamino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat in de vorm van een 35 lichtgele olie en 0,33 g tert.butyl-9(S)-[5-benzyloxyformamido-l(S)-ethoxycarbonylpentylamino]-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]- [1.2] diazepine-1(S)-carboxylaat in de vorm van een lichtgele olie verkregen.

Voorbeeld LXVIII.

40 Door behandelen van tert.butyl-9(S)-[5-benzyloxyformamido-l(S)- 8301640 52 ethoxycarbonylpentylamino] -octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] - [1,2]diazepine-1(S)-carboxylaat met trifluorazijnzuur kan 9(S)-[5-benzyloxyformamido-l(S)-ethoxycarbonylpentylamino] -octahydro-6,10-di-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepine-l(S)-carbonzuur worden verkregen.

5 De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van farmaceutische preparaten, die de verbindingen volgens de uitvinding bevatten. Voorbeeld LXIX.

Tabletten, die de volgende bestanddelen bevatten, kunnen op gebruikelijke wijze worden geproduceerd: ^0 Bestanddeel Per tablet verbinding met de formule 1 10,0 mg lactose 125,0 mg maïszetmeel 75,0 mg 15 talk 4,0 mg magnesiumstearaat 1,0 mg totaal gewicht 215,0 mg

Voorbeeld LXX.

Capsules, die de volgende bestanddelen bevatten, kunnen op gebruikelijke wijze worden geproduceerd: 25 Bestanddeel Per capsule verbinding met de formule 1 25,0 mg lactose 150,0 mg maïszetmeel 20,0 mg 30 talk 5,0 mg totale inhoud per capsule 200,0 mg 8301640

Claims

1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin B een methyleen-(-CH2-), ethyl een-(0¾-(¾-) of vinyleengroep (-CH-CH-) voorstelt,

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R*· een waterstofatoom of een alkyl-, aralkyl-, amino-alkyl-, monoalkyl-amino- 25 alkyl-, dialkylamino-alkyl-, acylamino-alkyl-, alkoxycarbonylamino-alkyl -, aryloxycarbonylamino-alkyl-, aralkoxycarbonylamino-alkyl-, alkylaminocarbonylamino-alkyl-, arylaminocarbonylamino-alkyl-, aralkylamino-carbonylamino-alkyl-, alkylsulfonylamino-alkyl- of arylsulfonylamino-alkylgroep voorstelt,

30 R2 een carboxyl- of alkoxycarbonylgroep of een groep met de formule 2 voorstelt en R3 een carboxyl- of alkoxycarbonylgroep voorstelt.

3. Verbindingen volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat B een methyleen- of ethyleengroep voorstelt.

4. I B * F~X /\ hbk/ B i30 Hax-^C^V

4. Verbindingen volgens conclusie 1-3, met het kenmerk, dat R* 35 een alkyl-, aralkyl-, acylamino-alkyl-, ftaalimido-alkyl-, aralkoxycarbonylamino-alkyl - of arylaminocarbonylamino-alkylgroep voorstelt.

5. Verbindingen volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat R2 een carboxyl-, alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep of een groep met de formule 3 voorstelt.

5 R1 een waterstofatoom of een alkyl-, aralkyl-, amino-alkyl-, monoalkyl-amino-alkyl- , dialkylamino-alkyl-, acylamino-alkyl-, ftaalimido-al-kyl-, alkoxycarbonylamino-alkyl-, aryloxycarbonylamino-alkyl-, aral-koxycarbonylamino-alkyl-, alkylaminocarbonylamino-alkyl-, arylaainocar-bonylaaino-alkyl-, aralkylaminocarbonylamino-alkyl-, alkylsulfonylami-10 no-alkyl- of arylsulfonylamino-alkylgroep voorstelt, R2 een carboxyl-, alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep of een groep met de formule 2 of 3 voorstelt, R3 een carboxyl-, alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep voorstelt, R* en R3 elk een waterstofatoom voorstellen of R^ en R3 samen 15 een oxogroep voorstellen, r6 en R? elk een waterstofatoom of een alkyl- of aralkylgroep voorstellen of en R? samen met het stikstofatoom, waaraan ze gebonden zijn, een 5 of 6 leden bevattende monocyclische heteroring voorstellen, die een verder stikstofatoom of een zuurstof- of zwavelatoom 20 kan bevatten, en n nul, L of 2 betekent, en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan·

6. Verbindingen volgens conclusie 1-5, met het kenmerk, dat R3 8301640 4 * een carboxylgroep voorstelt.

7. Verbindingen volgens conclusie 1-6, met het kenmerk, dat n 2 betekent.'

8. Verbindingen volgens conclusie 1-7, met het kenmerk, dat B 5 een methyleen- of ethyleengroep voor stel t,R·*· een alkyl-, aralkyl-, acylamino-alkyl-, ftaalimido-alkyl-, aralkoxycarbonylamino-alkyl- of arylaminocarbonylamino-alkylgroep voorstelt, R? een carboxyl-, alkoxy-carbonyl- of aralkoxycarbonylgroep of een groep met de formule 3 voorstelt, r3 een carboxylgroep voorstelt en n 2 betekent. 10 9. 9-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri- dazo[1,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur. 10. 9-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carbonzuur. 11. 8-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-15 dioxo-ΙΗ,5H-pyrazolo[ 1,2-a] [1,2]diazepine-1 -carbonzuur. 12. 9-(l-benzyloxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo [ 1,2-a] [ 1,2] diazepine-1 -carbonzuur. 13. 9-(l-carbamoyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carbonzuur. 20 14. 9-(l-ethylcarbamoyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo- 6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1-carbonzuur. 15. 9-(l-carboxy-4-fenylbutylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri-dazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carbonzuur. 16. 9-(l-carboxy-2-fenylethylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyri-25 dazo[l,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur. 17. 9-(l-carboxy-4-methylpentylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-py-ridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carbonzuur. 18. 9-(l-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino)-octahydro-6,10-dloxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carbonzuur. 30 19. 9-[3-(4-chloorfenyl)-l-ethoxycarbonylpropylamino]-octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carbonzuur. 20. 9-[l-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyfenyl)propylamino]-octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carbonzuur. 21. 9-[3-(4-bifenylyl)-l-ethoxycarbonylpropylamino]-octahydro-35 6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-l-carbonzuur. 22. 9-(1-ethoxycarbonyl-5-ftaalimido pent ylamino)-oc tahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carbonzuur. 23. 8-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro- 5,9-dioxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carbonzuur. 40 24. 9-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-10-oxo-6H- 8301640 vr ^ pyridazofl,2-a][l,2]diazepine-l-carbonzuur. '' 25. 9-(5-benzyloxyformamido-1-ethoxycarbonylpentylami.no)-octahy-dro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carbonzuur.

26. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 5 8-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)octahydro-6,9-dioxopyri- dazo[1,2-a]pyridazine-1-carbonzuur, tert .butyl-8-^(1 -ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino) -octahydro-6,9-dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylaat, methyl-octahydro-8-(l-methoxycarbonyl-3-f enylpropylamino)-9-10 oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylaat, octahydro-8-(3-fenyl-1-fosfonopropylamino)-6,9-dioxopyridazo-[1,2-a]pyridazine-1-carbonzuur, 8-(1-carboxy-3-fenylpropylamino)-1,4,5,7,8,9-hexahydro-6,9-dioxo-pyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carbonzüur, 15 2-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)hexahydro-3-oxo-lH-pyrazolo- [1,2-a]pyridazine-5-carbonzuur, methyl-8-(5-benzyloxyformamido-i-ethoxycarbonylpentylamino)-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylaat, 8—(5-benzyloxyformamido-1-carboxypentylamino)octahydro-9-oxopy-20 ridazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur, 8-(5 -amino-1-carboxypentylamino)-oc tahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]-pyridazine-l-carbonzuur, methyl-8-(1-methoxycarbonyl-4-fenylbutylamino)-octahydro-9-oxopyridazo [1,2-aj pyridazine-1-carboxylaat, 25 8-(l-carboxy-4-fenylbutylamino)-oc tahydro-9-oxopyridazo [1,2-a]- pyridazine-l-carbonzuur, methyl-8-(1 -methoxycarbonyl-4-methylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, 8-(l-carboxy-4-methylpentylamino)-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]-30 pyridazine-l-carbonzuur, methyl-oc tahydro-8-[1-methoxycarbonyl-5-(3-fenylpropionamido)-pentylamino]-9-oxopiridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, 8-[1-carboxy-5-(3-fenylpropionamido)pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur, 3. methyl-8-[5-(3-benzylureïdo-1-ethoxycarbonyl)-pentylamino]-oc ta- hydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-1-carboxylaat, 8—[5-(3-benzylureïdo-1-carboxy)pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo [1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur, methyl-octahydro-8-[1-methoxycarbonyl-5-(p-tolueensulfonamido)-40 pentylamino]-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, 8301640 * 8-[1-carboxy-5-(p-tolueensulfonamido)pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur, methyl-8—[ [ 5 —( 6 -benzyl f ormamidohexaanamido) -1 -ethoxycarbonyl ] -pentylamino]-octahydro-9-oxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carboxylaat, 5 8-[ [ 5 -( 6 -benzyloxyformamidohexaanamido) -1 -carboxy] -pentylamino ] - octahydro-9-oxopyridazo[l,2-a]pyridazine-l-carbonzunr of 8-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl amino)-1,4,6,7,8,9-hexahydro- 6.9- dioxopyridazo[1,2-a]pyridazine-l-carbonzuur is.

27. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 10 tert.butyl-9-( l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, tert.butyl-9-(l-benzyloxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, methyl-9-(l-benzyloxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,ΙΟΙ 5 dloxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, methyl-9-(l-carboxy-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[\,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, methyl-9-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, 20 ethyl-9-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, tert.butyl-9-(l-carbamoyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, tert .butyl-9-(l-ethylcarbamoyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-25 6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, tert.butyl-9-(l-ethoxycarbonyl-4-methylpentylamino)-octahydro- 6.10- dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, tert.butyl-9-[3-(4-chloorfenyl)-1-ethoxycarbonylpropylamino]-octahydro-6,10-dioxö-6H-pyridazo[ 1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, 30 tert .butyl-9-[l-ethoxycarbonyl-3-(4-methoxyf enyl)-pro pylamino] - octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, tert.butyl-9-[3-(4-bifenylyl)-1-ethoxycarbonylpropylamino]-octa-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, tert.butyl-9-(l-ethoxycarbonyl-5-ftaalimidopentylamino)-octa-35 hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, tert.butyl-8-(l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-2,3,6,7,8,9-hexahydro-5,9-dloxo-lH,5H-pyrazolo[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat, benzyl-9-(1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropylamino)-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylaat of 40 tert .butyl-9-(5-benzyloxyformamido-l-ethoxycarbonylpentylamino) - 8301640 -1 Τ'Ά ' -57 octahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a][1,2]diazepine-l-carboxylaat

28. Verbinding volgens conclusie 1-27, met het kenmerk, dat de configuratie bij elk asymmetrisch koolstofatoom (S) is.

29. Verbinding met de algemene formule 4, waarin B een methyleen-, ethyleen- of vinyleengroep voorstelt, R3 een carboxyl-, alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep voorstelt, R* en R3 elk een waterstofatoom voorstellen of R^ en R5 samen een oxogroep voorstellen,

10 Hal een halogeenatoom voorstelt en n nul, 1 of 2 betekent, onder voorwaarde dat B een methyleengroep voorstelt wanneer R^ en r5 samen een oxogroep voorstelt, R3 een carboxyl- of alkoxycarbonyl-groep voorstelt en η 1 betekent.

30. Verbinding met de algemene formule 6, waarin B een methyleen-, ethyleen- of vinyleengroep voorstelt, R3 een carboxyl-, alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep voorstelt, R4 en R3 elk een waterstofatoom voorstellen of R^ en R3 samen een oxogroep voorstellen en 20 n nul, 1 of 2 betekent.

31. Azide met de algemene formule 17, waarin B een methyleen-, ethyleen- of vinyleengroep voorstelt, R3 een carboxyl-, alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep voorstelt, R* en R3 elk een waterstofatoom voorstellen of R* en R3 samen 25 een oxogroep voorstellen en n nul, 1 of 2 betekent.

32. Verbinding met de algemene formule 25, waarin B een methyleen-, ethyleen- of vinyleengroep voorstelt, R3 een carboxyl-, alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep voorstelt,

30 R^ en R3 elk een waterstofatoom voorstellen of R^ en R3 samen een oxogroep voorstellen, R8 een ftaloylaminogroep voorstelt en n nul, 1 of 2 betekent.

33. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de formule 1 35 volgens conclusie 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, met het kenmerk, dat men (a) een verbinding met de algemene formule 4, waarin B, R3, R^, R3 en n de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben en Hal een halogeenatoom voorstelt, omzet met een verbinding met de algemene for-40 mule 5, waarin R^- en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenis heb- 8301640 ~ η ϊ ben, of (B) een verbinding met de algemene formule 6, waarin B, R^, r\ r5 en n de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, reduktief alky-5 leert met een verbinding met de algemene formule 7, waarin R* en R^ de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of (c) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep of een groep met de formu- 10 le 3 voorstelt en R^ een alkoxycarbonyl-* of aralkoxycarbonylgroep voorstelt, een verbinding met de formule 6, waarin R^ een alkoxycarbonyl-of aralkoxycarbonylgroep voorstelt, omzet met een verbinding met de algemene formule 8, waarin R·*· de in conclusie 1 gegeven betekenis heeft, R^O een alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep of een groep 15 met de formule 3 voorstelt en Q een uittredend atoom of uittredende groep voorstelt, of (d) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin R^ een groep met de formule 3 voorstelt en R^ een carboxylgroep of de 20 tert.butoxycarbonylgroep voorstelt, een verbinding met de formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonylgroep voorstelt en R^ een carboxylgroep of de tert.butoxycarbonylgroep voorstelt, omzet met een verbinding met de algemene formule 9, waarin R^ en bJ de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, 25 of (e) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin B een ethyleengroep voorstelt, een verbinding met de formule I, waarin B een vinyleengroep voorstelt, katalytisch hydrogeneert, of 30 (f) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of R^ een alkoxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep voorstellen, een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of R^ een carboxylgroep voorstellen, op geschikte wijze verestert, of 35 (g) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of r3 een carboxylgroep voorstellen, een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of R^ een alkoxycarbonylgroep voorstellen, behandelt met een zuur of een base, of 40 (h) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin B 8301640 X een methyleen- of ethyleengroep voorstelt en R^ en/of een carboxyl-groep voorstellen, een verbinding met de formule 1, waarin R^ en/of R^ een aralkoxycarbonylgroep voorstellen, onderwerpt aan hydrogenolyse, of 5 (i) voor de bereiding van een verbinding met de formule 1, waarin R* een amino-alkylgroep voorstelt, de alkoxycarbonyl-, aryloxycarbonyl- of aralkoxycarbonylgroep van. een overeenkomstige verbinding met de formule 1, waarin R^ een alkoxycarbonylamino-alkyl-, aryloxycarbonylamino-al-kyl- of aralkoxycarbonylamino-alkylgroep voorstelt, splitst, 10 en (j) desgewenst een verkregen mengsel van diastereoïsomeren scheidt in de diastereoïsomeer-racematen of optisch zuivere diastereoïsomeren, en/of (k) desgewenst een verkregen racemaat scheidt in de twee antipoden, 15 en (l) desgewenst een verbinding met de formule 1 orazet in een farmaceutisch aanvaardbaar zout.

34. Werkwijze volgens conclusie 33, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1, waarin R* een waterstofatoom of een al- 20 kyl-, aralkyl-, amino-alkyl-, monoalkylamino-alkyl-, dialkylamino-alkyl acylamino-alkyl-, alkoxycarbonylamino-alkyl-, aryloxycarbonylami-no-alkyl-, aralkoxycarbonylamino-alkyl-, alkylaminocarbonylamino-al-kyl-, arylaminocarbonylamino-alkyl-, aralkylaminocarbonylamino-alkyl-, alkylsulfonylamino-alkyl- of arylsulfonylamino-alkylgroep voorstelt, R^ 25 een carboxyl- of alkoxycarbonylgroep of een groep met de formule 2 voorstelt en R^ een carboxyl- of alkoxycarbonylgroep voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan bereidt volgens uitvoeringsvorm (a), uitvoeringsvorm (b), uitvoeringsvorm (e), uitvoeringsvorm (f), uitvoeringsvorm (g), uitvoeringsvorm (i), uitvoeringsvorm (j), uitvoe-30 ringsvorm (k) en/of uitvoeringsvorm (1).

35. Farmaceutisch preparaat met antihypertensieve werking, gekenmerkt door een gehalte aan een verbinding volgens conclusie 1 - 28 of een volgens de werkwijze van conclusie 33 of 34 verkregen verbinding, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan.

36. Werkwijze voor de behandeling van hypertensie, met het ken merk, dat men hiervoor een verbinding volgens conclusie 1-28 respectievelijk een preparaat volgens conclusie 35 toepast. ******** 8301640 i ! oi -<° I i } oh i7 CH Jl / R r1—ch—ηη^ Νξ |, 11 '3 r2' O » i Li r4 r5 r1-ch-»h2 ' k* s5 \ / l2 X A /Av R (chI) n. (¾) Y X I 2 11 I B 1 1 / Λ jL x aai X T i' I3 II I3 i OR, \ 1 ai 1 i 1 π 1 ^ 12 ί 4-20 : XR7 r I R R ja ijl r5 ! z//S>N\

8 R30 8301640 12. ft CH--X X— CH.— (CH.)_— CH—COCl 1 2 2 2 η I /x I (CH.) ZW \ Hal I 2 11 I B CH /N / Hal^ C^ i I30 it a az0\ °^/0B2 £- —(CH.)—CH—COCl I A ά u γΛ <\ ^v'Y 5 i30 * a \/°B / <k>n <«=f£Y~\ Hai/CH\c^N'SV// H1 I Y *3 i T3 18. 19. fS · * ; R4 R5 R4—c—x ! X I (CH^T^N \ γΛ-ΤΧ J ! /* » Tjo 0 R

0 R 1 8301640 2ft 21 X—CH2—(CH2)n—CH—C0C1 ^H2“x R3 Wn è k“ 22. a gzn 0 * ,,ΟΒΖ \ -V/ C-iCS2)a-CE-COCl . C ;

0 R3 «jVn Z!f \ CH N / r3/ χ/ II j.30 i

0. J L· 25. Λ 5 I <v soa R R >/ . ; (CH.) HH'^S I2 “ I B I 2 n 1 B ch A / ! *8/ ΐ Ύ ' s I30 " * 8301640