JPS5838260A - ベンズアゼピン―２―オン，その製造法，およびそれらの化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新部門に属する特定の置換した３−アミノ−
〔１〕−ベンズアゼピン−２−オン−アルカン酸および
その誘導体が、アンイオテンシンー転換酵素（ＡＣＥ　
）を顧慮しての強い効能をもつ抑制剤であるという事実
の発見に基づいている。

前記の特性は、発明に係る３−アミノ−〔１〕−ベンズ
アゼピン−２−オンを哺乳類に単一に４しくは併用して
提供する際、特に貴重であり、たとえば病気の治療もし
くに予防で、それはアンギオテンシンー転換酵素の抑制
と対応し、例としては高血圧のような心臓血管障害、お
よび優血心不全のような心臓病者の容態が挙げられる。

本発明ｉｔ、ｉｌＴ規な３−アミノ−〔１〕−ベンズア
ゼピン−２−オン−１−アルカン酸およびその誘導体で
あり、それはアンギオテンシンー転換酵素に対する抑制
剤として貴重で′ｈり、その化合物製造法、医薬として
許容され得る付加剤を含むその化合物、病気の治療法、
すなわち、哺乳類にその化合物と付加剤を提供すること
によって、アンギオテンシンー転換酵素の抑制と対応す
ることに、関するものである。

本発明に係る化合物は一般式ｌ 〔式中、ＲＡおよびＲ１１は下式 〔式中、Ｒｏはカル２キシ基または変形した官訃性カル
メキシル基であり、Ｒ１は水素、低級アルキル基、アミ
ノ−（低級）アルキル基、アリール基、アリール−（低
級）アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキ
ル（低級）アルキル基であり、Ｒ２Ｆ１水素または低級
−アルキル基である〕で表わされる残基であジ、Ｒ３お
よびＲ４は独立した水素、低級−アルキル基、低級−ア
ルコキシ基、低級−アルカノイルオキシ基、ヒト四Φシ
基、ハロゲノまたはトリフロロメチル基であり、もしく
はＲ５およびＲ４は合体してなる低級−アルキレンジオ
キシ基を意味し、Ｒ５は水嵩もしくは低級アルキル基で
６９、Ｘはオキソ基、二つの水素原子もしくは水素原子
と水酸基であり、へΦサヒドロもしくは６，７．８．９
−テトラヒドロ炭素環状の環であり得る〕で表わされる
ことを特徴゛とする化合物、それらの立体異性体、塩お
よび錯体である。

Ｒｏ、の意味する変形した官能性カル２キシ基としてエ
ステル化したカルがキシ基またはカルバモイル基が挙げ
られ、必要に応じて窒ｌＡ原子に置換される。

一方もしくは両方のＲＯ残基は残基ＲＡにおけるＣ０Ｒ
６によっておよび残基Ｒ，におけるＣＯＲ，として表わ
され、相互に独立したカル２キシ基、エステル化したカ
ルがキシ基、カルバモイル基もしくは置換したカルバモ
イル基を特に意味する。

一般式（１）で表わされる化合物の塩および錯体は、塩
形成特性を有する化合物から転換され、医薬として許容
され得る塩および錯体であることが好ましい。

カルゲキシ基Ｒ８は残基ＡにおけるＣＯＲ６（式中Ｒ６
は水酸基である）もしくは残基Ｒ５におけるＣＯａ、　
（式中Ｒ７は水酸基である）として表わされる。

エステル化したカルボキシル基ＲＱは、特にエステル化
した残基が必要に応じて置換した低級−アルキル基もし
くは置換したフタリジル基であり−ＣＯＲ６（残基ＲＡ
において）もしくは式−ＣｏＲ，（残基Ｒ８において）
〔式中、残基Ｒ６およびＲ７の一方もしくは両方の残基
は、低級−アルコキシ基（アミン、モノ−またはジー低
級−アルキルアミノ）−置換した低級アルコキシ基、カ
ルボキシ−置換した低級−アルコキシ基（例α−カルゲ
キシー置換−低級−アルコキシ基）、低級−アルコキシ
カルボニル−置換した低級−アルコキシ基（例α−低級
−アルコキシカルボニルー置換した低級−アルコキシ基
）、アリール置換した低級−アルコキク基（例必袂に応
じて、置換したベンジルオキシ基もしくはピリジルメト
キシ基）、（ヒドロキシ、低級−アルカノイルオキシ、
または低級−アルコキシ）−置換した低級−アルコキシ
基（例、ピバロイルオキシメトキシ基）、（ヒドロキシ
、低級アルカノイルオキシ、または低級−アルコキシ）
−置換した低級−アルコキシメトキシ基、ビシクロアル
コキシカル２ニル−置換した低級−アルコキシ基（例と
してビシクロ［２，ｚ、ｉ］へブチルオキシカルがニル
−置換した低級−アルコキシ基、が挙げられ特にビシク
ロ（２，２，１）ヘプチルオキシカルブニル−置換メト
キシ基が好ましい）、３−７タリドオキシ基、（低級−
アルキル、低級アルコキシ、ハロ）−置換した３−フタ
リドキシ基である〕で表わされる部分式によって表わさ
れる。

必要に応じてＮ−置換したカルバモイル基Ｒ８は特に、
部分式−ｃｏｇ、（残基ＲＡにおいて）もしくは部分式
−ＣＯＲ，（残基Ｒ，において〕ｃ式中、Ｒ６およびＲ
７の一方もしくは両方の残基がアミノ基、低級−アルキ
ルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基（両方のアルキ
ル基Ｈｃ−ｃ結合によつて結合している）である〕およ
び５−．６−．７員複素環状環をアミノ窒素と合体し、
たとえばピペリジノ基、ピペリジノ基、またはパーヒド
ロアセピノ基−を生威し、（アミノまたけアシルアミノ
）−置換した低級−アルキルアミノ基、α−（カルボキ
シもしくは低級−アルコキシカルノニル）−ｆ換した低
級−アルキルアミノ基、アリール−置換低級−アルキル
アミノ基（アリール基として、フェニル基もしくはイン
ドールイル基が好ましい）であり、その際、α−炭素原
子にカル−キシ基もしくは低級−アルコキシカルボニル
基に置換し得る同種の基を意味する。

本発明に係る化合物の誘導体、作用物質の前段階として
、次とえは本発明の好ましい態様であるモノ−もしくは
ジカルデン酸を、各々医薬として許容され得るエステル
、アミドに転換し、溶媒化分解もしくは生理学的な条件
下に、該カルデン酸に転換することができ、たとえば前
記載のエステル、およびアミドは、発明の特別目的に合
成される。

このエステルは、例えば直鎖状もしくは枝分れ状未置換
または適尚な方法で置換した、ピパロイルオキシメチル
−、デルニル−、オキシカルがニルメチル−、ベンジル
−、ピリジルメチル−１α−カル〆キシエチル一のよう
な低級−アルキルエステル−または適当な方法で置換し
たα−カルがキシエチルエステルおよびそのようなエス
テルが好オしい。

このアミドは、例えば簡単な第一および第ニアξドおよ
びアラニン、フェニルアラニンからのようなアミノ酸も
しくはそれらの誘導体から誘導されたアミドおよび同種
の誘導されたアミドが好ましい・ 特に本発明は、一般式ＣＩＡ） 以下余白 〔式中、Ｒ１は水素、低級−アルキル基、アミノ−（低
級）アルキル基、了り−ル基、アリール−（低級）アル
キル基、またはシクロアルキル−（低級）アルキル基で
あり、Ｒ２およびＲ６は水素または低級−アルキル基で
あり、Ｒ３およびＲ４は水素、低級−アルキル基、低級
−アルコキシ基、低級−アルカノイルオキシ基、水酸基
、ノーログンまたはトリフ０ロメチル基であり、もしく
はＲ５および８４は合体してなる低級−アルキレンジオ
キシ基ヲなし、Ｘはオキソ基、二つの水素原子、または
水素原子と水酸基であり、Ｒ６およびＲ７は相互に独立
した水酸基、七ノーまたはジー（低級）アルキルアミノ
基、低級アルコキシ基、アリール−Ｃ低１＆）アルコキ
シ基、低級−アルカノイルオキシメトキシ基、（アミノ
、モノ−またはジー低級−アルキルアミノ、カルボキシ
または低級−アルコキシカル−ニル）−低級−アルコキ
シ基である〕で表わされる化合物もしくは医薬として許
容され得るそれらの塩または錯体。

本発明の好ましい完成態様としては、一般式ＣＩＡ）　
Ｃ式中、Ｒ４は水素、低級−アルキル基、アミノ−（低
級）アルキル基、アリール−（低級）アルキル基であり
、その際、アリール基は、未置換フェニル基もしくは低
級−アルキル基、水酸基、低級−アルコキシ基、低級−
アルキレンジオキシ基、低級−アルカノイルオキシ基、
ハロゲンまたはトリフ０ロメチル基によって置換された
モノ−もしくはジー置換フェニル基を意味し、Ｒ２およ
びＲ５は水素もしくは低級−アルキル基であり、Ｒ５お
よびＲ４Ｆｉ水素、低級−アルコキシ基、低級−アルキ
ル基、ハロゲンまたはトリフロロメチル基もしくはＲ３
およびＲ４は合体してなるアルキレンジオキシ基であり
、Ｘはオキソ基、水酸基と水素原子、または２つの水素
原子であり、Ｒ６およびＲ７は相互に独立した水酸基、
アミン基、低級−アルコキシ基、フェニル−（低級）ア
ルコキシ基、低級−アルコキシーカルＩニル−（低級）
アルコキシ基である〕で表わされる化合物またはその医
薬として許容され得る塩である。

一般式ＩＡ　Ｃ式中、Ｒ１は水素、低級−アルキル基、
ω−アミノ−（低級）アルキル基、アリール−（低級）
アルキル基、その際、アリール基は、未置換−フェニル
基もしくは低級−アルキル基、水酸基、低級−アルコキ
シ基、低級−アルカノイルオキシ基、ハロゲンまたはト
リフロロメチル基によって置換されたモノ１換フエニル
基であり、Ｒ２およびＲ５は水素もしくは低級−アルキ
ル基であり、Ｒ５およびＲ４は水素、低級−アルコキシ
基、低級−アルキル基、ハロゲンまたはトリフロロメチ
ル基もしく　ＦｉＲ，およびＲ４は合体してなる低級ア
ルキレンジオキシ基であり、Ｘはオキソ基、水酸基と水
素原子または２つの水素原子であり、Ｒ６およびＲ，ｉ
ｉ相互に独立し九本酸基、アミン基、低級アルコキシ基
、フェニル−（低級）アルコキシ基、低級−アルコキシ
カルボニル−（低級）　アルコキシ基である）で表わさ
れる化合物またはその医薬として許容され得る塩は非常
に有用である。

一般式ＩＡ　Ｃ式中、Ｒ１は水素、低級−アルキル１、
ω〜ルアミノ−低級）アルキル基、了り−ルー（低級）
アルキル基であり、Ｒ２およびＲ５は水素もしくは低級
−アルキル基であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素、
低級−アルコキシ基、低級−アルキル基、ハロゲンまた
はトリフロロメチル基であり、ｘＦｉオキソ基、水酸基
および水素原子、または２つの水素原子であり、！６お
よびＲ７は相互に独立した水酸基、アミン基、低級−ア
ルコキシ基、フェニル−（低級）アルコキシ基、低ｉ−
アルコキシカル？ニル−（低級）アルコキシ基である）
で表わされる化合物またはその医薬として許容さ、れ得
る塩は特に有用である。

一般式ＩＡ　（式中、Ｒ４は水素、メチル基、エチル基
、イングロビル基、ω−アミノプロピル基、ω−アミノ
ブチル基、アリール−（メチル、エチル、プロピル）、
その際アリール基は、未置換フェニル基もしくはメチル
基、水酸基、メトキシ基、メチレンジオキシ基、アセト
キシ基、塩素原子またはトリフ０ロメチル基によって置
換されたフェニル基であり、Ｒ２およびＲ５は水素もし
くはメチル基であり、Ｒ３およびＲ４は水素、メトキシ
基、メチル基、塩素もしくはトリフロロメチル基であリ
、ｘｈオキン基、水酸基と水素原子、または２つの水素
原子であり、Ｒ６およびＲ７は、相互に独立した水酸基
、アミノ基、エトキシ基、メトキシ基、ペンシルオキシ
基、エトキシカルがニルメトキシ基、マたはピパロイル
オキシメトキシ基である）で表わされる化合物またはそ
の医薬として許容され得る塩は、特に有用である。

一般式ＩＢ （式中、ｎは１−４でアリ、Ｒ８Ｆｉ水素、未置換フェ
ニル基もしくは低級−アルキル基、低級−アルコキシ基
、低級−アルカノイルオキシ基、ハロダン、水酸基また
はトリフロロメチル基によって置換されたモノ置換フェ
ニル基であジ、Ｒ６およびＲ７は相互に独立した水酸基
Ｃ１−４である低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基ま
たはアミノ基である）で表わされる化合物またはその医
薬として許一般式ＩＢ　（式中、ｃｎＨ２ｎはエチレン
であり、Ｒ６はフェニル基もしくは、ｃｌ−４である低
級−アＡ／　コ＋　Ｖ基、Ｃｌ−４である低級−アルキ
ル基、ハロダン、トリフロロメチル基によって置換され
たモノ置換フェニル基であり、Ｒ６およびＲ７は相互に
独立した水酸基もしくＦｉｃ４．、．４である低級−ア
ルコキシ基である）で表わされる化合物ま九は医薬とし
て許容され得る塩は、特に有用である。

本発明は、一般式Ｉで表わされる化合物の立体異性体に
も関する。若干のラセミ体が、たとえば一般式ＩＡ　（
式中、Ｒ１およびＲ２の一方が少なくても水素でなくお
よび／またはＸ＃−ｊ水Ｘ（水酸基）である）で表わさ
れる化合物において、得られる。

ラセミ体の各々のエナンチオマーは、順次に得られる。

これらの異性体の特異性はアンギオテンシンー転換酵素
に対する抑制剤として、好ましい・一般式ＩＣ 以下全白 （式中、Ｓは偏光力を意味し、ｎは１−４であり、Ｒ８
は水素、未置換フェニル基もしくは低級−アルキル基、
低級−アルコキシ基、低級−アルカノイルオキシ基、）
・口ダン、水酸基もしくはトリフ０ロメチル基によりて
置換されたモノｆＩＩＬ換フェニル基であり、Ｒ６およ
びＲ７は相互に独立した水酸基、Ｃ１−４である低級−
アルコキシ基、ベンジルオキシ基またはアミノ基である
）で表わされる化合物ま次はその医薬として許容され得
る塩は、顕著な特性がある。

ここで用いられる一般定義は、本発明の範囲内で次のよ
うな意味を持つ。

アリール基は炭素環状もしくは複素環状芳香族残基であ
り、好ましくは未置換もしくは低級−アルキル基、低級
−アルコキシ基、低級−アルキレンジオキシ基、低級ア
ルカノイルオキシ基、水酸基、ハロダンまたはトリフロ
ロメチル基によって置ｍされたモノ置換もしくはジ置換
フェニル基である。

シクロアルキル基は好ましくはＣ３−８である環状炭化
水素残基であり、例としてシクロペンチル基、シクロヘ
キシル基が挙げられる。

アリール−（低級）アルキル基は好ましくはベンジル基
、］−１ｆｔ：、は２−フェニルエチル基、１−　＄　
２　”’　ｌまたは３−フェニルプロピル基、１−１２
−１３−または４−フェニルブチル基であり、その際、
フェニル環は未置換もしくは低級−アルキル、水酸基、
低級−アルコキシ基、低級−アルキレンジオキシ基、低
級−アルカノイルオキシ基、ハロダンまたはトリフ０ロ
メチル基によって置換したモノまたはジ置換である。

シクロアルキル−（低級）アルキル基は好ましくは１−
または２−（シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）
エチル基、１−．２−、または３−（シクロペンチルも
しくはシクロヘキシル）グロビル基、ま次は１−．２−
．３−、または４−（シクロペンチルもしくはシクロヘ
キシル）ブチル基である。

１低級”は前記および後記の有機残基をもつ化合物なら
びに応用されつる化合物においてＣ７以下を意味し、好
ましくはＣ４以下であり、Ｃ１−２は好都合である。

低級−アルキル基は好ましくはＣ４−４であり、例とし
てはエチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、オ之
はメチル基は好都合である。

低級−アルコキシ基は、好ましくはＣ４−４であり、例
としてはメトキシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基
が挙げられ、またはエトキシ基が好都合である。モノ−
（低級）−アルキルアミノ基は、好ましくはＣｌ−４ア
ルキル基であり、例としてはＮ−メチルアミン基、Ｎ−
グロピルアミノ基またはＮ−エチルアミノ基が好都合で
ある。ジー（低級）アルキルアミノ基は、好ましくはＣ
１−４である低級アルキル基であり、例としてＮ、Ｎ−
ツメチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基が
挙げられ、およヒＮ、Ｎ−ジエチルアミノ基が好都合で
ある。

低級−アルカノイルオキシ基は好ましくはアセトキシ基
、グロピオンオキシ基またはピパロイルオキシ基である
。

アルキレンジオキシ基は好ましくはエチレンジオキシ基
であり、メチレンジオキシ基が好都合である。

アリール−低級−アルコキシ基は、念とえはベンジルオ
キシ基、メチル基、メトキシ基または塩素によって置換
されたベンジルオキシ基、およびピリジルメトキシ基が
好都合である◎ カルブキシ−低級−アルコキシ基はたとえば１−カルが
キシエトキシ基が好都合である。

低級−アルコキシカルボニル−低級−アルコキシ基は、
たとえば１−（エトキシカルブニル）−エトキシ基が好
都合である。

アミノ−低級−アルコキシ基、およびモノ−（低級）ア
ルキルアミノ−低級−アルコキシ基、ジー（低級）アル
キルアミノ−低級−アルコキシ基は、たとえばアミンエ
トキシ基、エチルアミノエトキシ基ならびにジエチル−
アミノエトキシ基が好都合である。

低級−アルカノイルオキシメトキシ基は、たとえばピパ
ロイルオキシメトキシ基が好都合である。

ビシクロアルキルオキシカルぎニル−（低級）アルコキ
シ基は、好ましくは未置換、もしくは低級アルキル基に
よって置換されたビシクロ〔２゜２．１）ヘプチルオキ
シカルゲニル−（低級）アルコキシ基で、１、＆ルニル
オキシカルデニルメトキシ基が好都°合である。

アミノ−（低級）−アルキル基およびω−アミノ−（低
級）アルキル基は好ましくはアミン（エチル、プロピル
またはブチル）ならびにω−アミノ−（エチル、プロピ
ルまｆｃはブチル）である。

ハロゲンは好ましくは塩素であり、臭素、フ。

票、またはヨー素でもあり得る。

以下余白 本発明の態様においては、ゾカルゲン酸のカルＩキシル
基の一方もしくは両方が、すなわち、一般式ＩＡもしく
は１Ｂ（式中、Ｒ４およびＲ７は水酸基である）で表わ
される化合物が官能性誘導体の形態で、エステルもしく
はアミドとして存在する・この官能性誘導体は、好まし
くは七ノーもしくはビス−低級−アルキルエステルであ
り、例としてメチル−、エチル−１ｎ−もしくはイソ−
プロピル、ノチルーまたはペンシルエステルが挙げられ
、モノ−もしくはビス−アミド、七ノーモジくハシ−Ｎ
−アルキル化したアミドであり、例として七ノーもしく
はジエチルアンドが挙げられ、七ノーもしくはノー置換
低級アルキルエステル、例としてＷ−（ア々）、七ノー
もしくはジメチルアミ人カルゲキシま友はカルがエトキ
シ＞−＜エチル、グはビルまたはエチル）−エステルが
挙げられる。

官能性誘導体として、一般式！Ａで表わされる化合物の
モノエステル、九とえば（式中、Ｒ４およびＲ７の一方
は水酸基であり、他方は低級−アルコキシ基である）で
表わされる化合物のモノエステルが、特に好ましい。

医薬として許容され得る塩は、好ましくは一般式１（式
中、Ｒｏはカル−キシ基である）または一般式ＩＡ（式
中、ｃｏｐ、４および／またはＣ０Ｒ７はカルゲキシ基
である）で表わされる化合物の金属塩またはアンモニウ
ム塩であり、特にアルカリ−ま九はアルカリ土類金属塩
であり、たとえばす）　ＩＪウムー、カリウム−、マグ
ネシウム、ｔ＋カカルウム塩が挙げられ、またはアンモ
ニアから誘導される容易に結晶化するアンモニウム塩も
しくはモノ−、ジー、またはトリー低級（アルキル、シ
クロアルキルま九はヒドロキシアルキル）アミン、低級
−アルキレンジアミンま九は低級−〔ヒドロキシアルキ
ルまたはアルアルキル（Ａｒａｌｋｙｌ　）　）アルキ
ルアンモニウム−塩基のような有機アミン、たとえばメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレン
ノアミン、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン
、ｔたはベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド
が好都合で化合物を、好ましくは治療的に許容され得る
有機もしくは無機酸、すなわち、強鉱酸（例、塩素水素
酸、臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫醗、リン
醗、硝酸、過塩素酸）、脂肪族もしくは芳香族カルゲン
ーｔｅはスルホン酸（例ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コ
ハク駿、グリコール酸、乳酸、リン！酸、酒石酸、グル
コン酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン醗、７マ
ル酸、ヒドロキシマレイン陵、ピルビン酸、フェニル酢
酸、安息香酸、４−７２）安息香酸、アントラニル酸、
４−ヒドロキシ安息香酸、サリシル酸、４−アミノサル
シル酸、ノ々モイ酸（ｐａｍｏａｓａｕｒｅ　）％ニコ
チン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、とドロ
キシエタンスルホン酸、ペンゾールスルホン１１、Ｐ−
トルエンスルホン駿、ナフタリンスルホン醗、スルファ
ニル醗、シクロヘキシルスルホアミン酸）と処理する・ 一般式Ｉで表わされる化合物は、評価できる薬理学的特
性、次とえば哺乳類におけるアンプオテ７７ンー転換酵
素の選択的な抑制を通じて特にアンギオテンシン■の解
放の抑制による心臓血管への影響を示めす、それゆえに
この化合物は、ヒトを含めた哺乳類のアンギオテンシン
ー転換酵素抑制に対応する病気治療に有用である。

本発明に係る化合物は、第一に抗高血圧／低血圧作用を
示めし、□心臓病者に対して効能をもつ。

この特性はイン、ビ？、イン、ビトロ、での動物実験に
ようて、好ましぐは哺乳動物たとえばう。

ト、ネコ、犬または試料として分離した器官を用いて、
実証が可能である。動物は正常圧または高血圧（たとえ
ば遺伝的に自発の高血圧う、トマ九は背高血圧う、トお
よび犬訃よびす）　ＩＪウムー欠乏−犬のような実験動
物にすることができる。化合物を実験動物に１腸内に、
または腸管外に、好ましくは経口的に、静脈内に、ｒラ
テンカｆ−４！ルでま九社水溶液または澱粉を含む懸濁
液の形態で投与する。投与用量は約０．０ｌ−１００１
１Ｆ／）Ｃ９／Ｂの範囲内にあり、好ましくＶｉ約０．
０５−５０％’に９／日であり、特に約０．１−２１ｗ
／ｋｉｔ／日が好ましい。

イン、ビ？での血圧降下作用は、実験動物の大腿動脈に
配置したカテーテルを用いて直接に、またはラットの尾
での血圧計によって間接に、変換器で記録する。投与前
、および後の血圧を−Ｈｇで記録する。

自発性高血圧う、トにおける抗萬血圧作用は、収縮血圧
の間接測定によって明らかに 麻酔されてないラットを各々動きの制限されたケージの
入れ、容易に暖められる室に配置する。

脈−感覚器を各々のう、トの吊上に膨張する腕帯内に配
置するｌ！帝は尾−動脈の閉塞のために膨張させる。腕
帯内の圧力は連続的に減少し、収縮圧は、腕帯内の圧力
に対応し、その際脈波は再現する。血圧および６搏度数
の対照ａｔ−得た後、テスト化合物を経口的に一日一回
連続して４日間投与する・各々毎日服用後血圧測定は通
常２．０゜４．０および２３．ｓ時間後に行なう。得ら
れた僅を担体のみからなる用量で処理した場合の値と比
較する。

本発明に係る実例として、実施例１の１より高い融点ヲ
示めす”１−カルが中ジメチル−３−（１−エトキシカ
ル７１ｒニル−３−フェニルプロピルアミノ）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１１４−〔ｌ〕−ベンズアセ
ピン−２−オンの抗高血圧作用を報告する：経口投与（
３ａＡＩＩ）後、平均４０：ｖｍＨｇ血圧降下する。測
定は最後０２日間投与２および４時間後行なわれる。実
施例」２の対応すルｓ　、　ｓ−エナンチオマーは経口
投与（１１９）後、約３０−Ｈｇ血圧降下する。

本発明に係る化合物は、静脈内もしくは経口投与後、ア
ンギオテンシンＩＫよって鱈起され九正常圧う、トＯ血
圧上昇に対する抑制作用を示めす。

アンプオテンシｙ夏は該転換酵素によって効能のある昇
圧剤アンギオテンシン■に加水分解される。

［％累の抑制はアンギオテンシンｉからアンギオテンシ
ンＢｏ生成を遮断する。この機序でアンギオテンシンＩ
によって引き起こされた血圧上昇は減する。

対応するイン、ビがＯ実験においては、５−エチル−５
−（１−メチルグロビル）−２−チオノ考ルビツール酸
ナトリウム塩で麻酔した正常圧■朧うットにテスト化合
物を静脈内注射を行なう、大腿動脈および腓腹靜脈に、
各々直接に血圧−ｊ定のためにカニ為−レ挿入をし、了
ンギオテンシンｌおよび本発明に係る化合物を静脈内投
与をする。

基礎血圧が安定し死後、５分間間隔で、アンギオテンシ
ンＩ　（３３３ｑＡＩＩ）での３回の静脈内投与による
刺激後、血圧の変化を測定する。この血圧変化はテスト
化合物の静脈内投与５　、１０　、１５゜３０および６
０分稜、測定する。前記載の血圧変化ｔｉｔｔｕｏ＊と
比較する、血圧の対応する減少はアンギオテンシン！−
転換酵素の抑制を示唆する。

本発明に係る実例として、実施例１の１より高い融点を
示めす”ｌ−カルボキシメチル−３−（ｌ−エトキシカ
ル＆ニルー３−７エニルグロピルアミノ）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ペンズアぜビン−２
−オンおよび実施例１２の対応するＳ、８−エナンチオ
マーについて報告する。該化合物を静脈内投与（１ｗｖ
／ＸＦ）９３０分間、アンギオテンシン！−刺激に基ツ
く血圧上昇が完全に抑制される０本発明に係る化合物に
よるアンギオテンシ／−転換酵素のイン、ビトロにおけ
る抑制は、旧ｏｅｈ％ｍ　Ｂｌｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ
２９３巻、４５１−ｅ−ゾ（１９７３）記載＋２）類似
７１Ｆ法によって示めすことができる。この方法に基づ
いて、該化合物を１ｍＭ濃度になるようにリン酸緩衝液
に溶−解する。・テスト化合物のリンｆＩＩ緩衝液を望
ましい濃度で１００μＩにし、５ｍＭヒデグリル（Ｈｌ
ｐｐｕｒｙｌ　）−ヒスチジル−ロイシン−リン酸緩衝
液（１００μｌ）加え、次いで、シ為クロース、塩化マ
グネシウム、塩化カリウムを官むトリス緩衝液中に雄成
熟う、トの肺からａ４整したアンギオテンシンー転換酵
素（５０μり加える。

この溶液を３７℃で３０分間培養し、反応を停止するた
めＫＯ，６Ｎ水酸化ナトリウム液（０，７５ｗ１）を加
える。メタノール中ＫＯ，２１１ＧＯ−フタルアルデテ
ドを含む溶液（１００μｔ＞を室温で加え、１０分９６
Ｎ塩＠　（１００１Ｊ　）　！加える。これらの試料を
分光光度計用いて３６０　ａｍで（水に対して）Ｓ定す
る。３０分間の培養期間中に生成したヒスチジル−ロイ
シンをナノモルで表わす換算係数を経て、標準曲線 は、■Ｃ３ｏ１すなわち、試薬を含まない対照試料の５
０チ活性をもたらす試薬の濃度を決定するために、結果
は、試薬の濃度に対してグラフにする。

本発明に係る実例として、実施例９の１より高い融点ヲ
示めす”１−カルボキシメチル−３−（１−カルが、キ
シ−３−７，ニルｆロピルア建））−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１）１−（１）ベンズアゼピン−２−オ
ンおよび実施例１９の対応するＳ、Ｓエナンチオマーは
、各々５．２Ｘ１０　　Ｍ−！ および１．７Ｘ１０　　ＭのＩＣ５０を示めす、実施例
８の１よシ低い融点を示めす”対応する１−カルボキシ
メチル−３−（ｌ−カルｌキシ−３−フェニルグロビル
アし’　）　−２ｅ　３　ｅ　４　＠　５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オンは５．８Ｘ
１０　　ＭのＩ　ｃｓｏを示めす。

アンギオテンシンー転換酵素はアンギオテンシンＩから
アンキオテ／シン【へＯ転換Ｋｇ与することのみならず
プラデイキニン（Ｂｒａｄｙｋｉｎｌｎ　）−およびア
ルドステロ／−レベルの制御においても役割ｔｉ九す。

本発明に係る化合物のこれらの要因への影＃は、抗高血
圧を九は心機能の特性に対して寄与する。前記の好まし
い特性社ヒトを含めた哺乳類に対する特異的な治療剤と
して、本発明に係る化合物を非常に価瀘の高いものとす
る。

本発明に係る化合物は、抗血圧剤として有用であり、特
に高血圧の改１８（病因にかかわらず）および／または
欝血性心不全のような心臓病および／または木片または
腹水を併発している他の状蓼に特に有用である。他の有
用な生成物の合成における中間体としても用いられ、対
応する医薬組成物の製法において特に有用である。

以下余白 本発明（係＄一般式Ｉで表わされる化合物は、既知の方
法で次のように製造する。

１）一般式ｌ （式中、λ虞Ｉ状の１がへΦサヒドロもしくは６゜７．
８．９−テトラヒビ口であり、Ｘ、あ、Ｒ５＃Ｒ４およ
びＲ５は前記定義通りである）で表わされる化合物に、
一般式厘ム ＫＡ　−Ｚ　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩＡ）（
式中、２はエステル化した反応性水酸基であり、ＲＡは
前記定義通９である）で表わされる化合物もしくは一般
式Ｖ Ｒ１−Ｃｏ−Ｒｏ（■） （式中、Ｒ１および恥は前記定義通りである）で表わさ
れる化合物を、還元剤の存在下に、第一および第ニアイ
ノ基および／または必要に応じて水酸基−および／ま九
はオキソ基の一時的な保護のもとで（残基Ｘ、亀、Ｒ皇
ｔｇ１．ＲｓｔＲｎおよびＲ５のいずれかに存在し得る
）反応せしめて、上記化合物（ＩＩ）　ｔ−アルキル化
するかまたはｂ）一般式Ｖ （式中、炭１４状の環がヘキサヒドロまたは６゜７、Ｆ
ｌ、９−テトラヒドロであり、Ｘ　ａ　Ｒ５ａ　Ｒ４お
よびＲ５は前記定義通りであり、Ｒ／は水素原子もしく
は前記定義のようなＲＡである）で表わされる化合物に
一般式ｍＢ Ｒ１−Ｚ　　　　　　　　　　　　　（Ｉａ）（式中、
２は反応性エステル化した水酸基であり、Ｒ＠は前記定
義通りである）で表わされる化合物でアルキル化し、そ
の際一時的に第一および第ニアミノ基および／ｌたは必
要に応じて水酸基および／またはすギソ基を保護するか
（それは残基Ｘ。

ＲＡ　、Ｒｍ　ｅ　Ｅｔ５　、　Ｒ４およびＲ５のいず
れかに存在し得る）ま九は、 Ｃ）一般式■ （式中、炭８４状の環がヘキサヒドロもしくは６゜７．
８．９−テトラヒドロであり、Ｙはオキソ基もしくは水
素原子と合体してなるエステル化した反応性水酸基を表
わし、ＸｅＲｍｓＲｓおよびＲ４は前記定義通りである
）で表わされる化合物を一般式■ ８ム一皿−Ｒ５（■） （式中、ＢムおよびＢＳは前記定義通りである）で表わ
されるアミンと縮合させ、その際、Ｙがオキソ基である
場合は、還元鋼の存在下に、一時的なオキソ基の保護の
もとて（置換基Ｘとして存在し得る）で、行なうかまた
は ｄ）一般式■ ＲＩ　　Ｒ／ （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロもしくは６゜７．
８．９−ｆトラヒｌｌ’ａであり、Ｘ　、　Ｒ，、Ｒ２
゜Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は前記定義通りであり、Ｒ，／
およびＲｏ＃の一方はシアノ基であ抄、および他方がシ
アノ基もしくは前記定義のようなＲ（１である）で表わ
される化合物にお−て、該シアノ基を溶媒化分解するか
、または、 （式中、開票１状の１がへキサヒドロもしくは６゜７．
８．９−テトラヒドロであ夛、Ｘ、Ｒム、Ｒ１゜Ｒ５ｅ
　Ｒ４およびＲ５は前記定義通りである）で表わされる
化合物もしくはそのエステルを環化するかまたは、 ｆ）前記載の一般式Ｉで表わされる化合物において、Ｃ
−３位置にもしくは８ム基内の窒素原子とそれと隣接す
る炭素原子との間に付加的な二重結合を有する化合物を
還元剤と処理して、該二重結合を飽和するかまたは、 １）前記載のように一般式■（式中、Ｘはオキソ基であ
る）で表わされる化合物を製造するために１一般式Ｘ （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロもしくは６゜７．
８．９−テトラヒ）Ｐ口であり、Ｒｍ　＊　Ｒ５および
Ｒ４は前記定義通りである）で表わされる化合物を一般
式■ Ｒムー冊−Ｒｓ　　　　　　　　　　（■）（式中、Ｒ
ムおよびＲ５は前記定義通りである）で表わされるアミ
ンと縮合させるかおよびｈ）所望ならば、前記定義のよ
うに一般式Ｉで表わされる得られた化合物を、前記載の
範囲内で一般式Ｉで表わされる他の化合９物に転化する
かおよび／ｌたは 亀）所望ならば、前記定義のように一般式Ｉで表わされ
る得られた、塩形成の特性を示す化合物を＃１に転換し
、もしくはこの種の塩から遊離化合物を遊離させるかお
よび／または、 Ｊ）必要に応じて、前記定義のように一般式Ｉで表わさ
れる得られた、錯体−形成特性を示す化合物を、壷体に
転換するかおよび／ｌたはｋ）所望ならば、一般式■で
表わされる得られた化合物の立体異性体温合物から、少
なくとも偏光男中心に関して、特別の立体配置を持つ光
学異性体の含有量を増加する、 ことを特徴とする前記一般式Ｉで表わされる化合物、そ
れらの立体異性体、塩、および′４体の製丸以下余白 残基ＲムおよびＲ，を誘導する過程＆）およびｂ）Ｋ基
づくアルキル化は通常の方法で行ない、一般式バおよび
Ｖで表わされる対応する出発物質を一般式Ｒムーｚ（Ｉ
ＩＩＡ）もしくはＲｍ−ｚ　（１１１Ｂ）　（式中％Ｒ
ＡおよびＲ，は前記定義通りであり、ｚＦｉ脂肪族もし
くは芳香族スルホン酸（例、低級−アルカンスルホン酸
、％にメタンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸
、特にベンゼンスルホンＩＩ、ｐ−トルエンスルホン酸
、ｐ−臭化ベンゼンスルホン酸１、−二トロベンゼンス
ルホンｆｆ１）のような強有機酸でエステル化した反応
性水酸基もしくは％に硫酸ま良性ハロゲン化水素酸（例
、塩化水素酸、最も好ましくはヨー化水素酸もしくは臭
化水素酸）のような強無機酸でエステル化した反応性水
酸基である〕で表わされる化合物と処理する。アルキル
化は通常の一般条件下で、０℃から反応混合物の沸点の
範囲で、好ましくは室温から１００℃までの範囲で行な
う。反応物との関連で、不活性溶媒の存在下、すなわち
塩素化した低級アルカン（ｆｌｌ、クロロホルム、塩化
メデレン）、非環式もしくは環式エーテル（例、ジエチ
ルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、ジオキサン、
テトラヒドロ７ラン）、特に低分子量のｔ＠ｒｔ−アミ
ド（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピローリドン、Ｎ−エチ
ルビイリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド）の存在
下で行なうのが好都合である０反応中に遊離した強酸部
を、好ましくは、アルカリ金属−２炭酸塩、−炭酸塩ま
たは一水酸化物のような無機酸−捕捉剤、有機第四級ア
ンモニウム塩（例テトラグチルアンモニウム塩）、着た
けトリエチルアミン、Ｎ−エチルピ（リジン、ピリジン
またはキノリンのような有機第三級塩基の付加によって
結合゛させる。

過程ｓ）において、アルキル化は常法でおよび当該分野
で使用されている方法で還元アルキル化の条件下で行な
うこともできる。アルキル化の実施において一般式■ ａｌ−ｃｏ−Ｒｏ （式中、Ｒ１およびＲＱは前記定義通シである）で表わ
される化合物を出発２環状化合物■と反応させ、同時に
もしくは次に還元剤と反応させる。還元剤下にアルキル
化剤と同時に使用し、ナ）　ＩＪウムシアノ硼化水素化
物のような錯体金属水素化物およびギ酸からなることＫ
ついて述べる；別の続いて起こる操作において主に用い
る還元剤下に１すなわち、先に生成し念イミンの還元（
シック塩基）が用いられ、ジがランおよびナトリウム硼
化水素化物およびナトリウムシアノ硼化水素化物のよう
な錯体金属水素化物からなることについて述べる。たと
えばイミンのような中間体を分離することなく第一の反
応混合物に添加することができるのは好都合である。こ
の場合、アルキル化は、脂肪族ま九は環状エーテル（例
、ジエチルエーテル、ジインプロピルエーテル、１，２
−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン
）−１ｆＦ−は脂肪族アルコール（例、メタノール、エ
タノール、イソグロビルアルコール、グリコール、クリ
コールモノメチルエーテル、ジエチレンクリコール）の
ような還元剤に対して不活性な有機溶媒中で、好ましく
はθ℃−８０Ｃで行なうのが好都合である。同時におよ
び引き続いて使用できる主要な還元剤は水素であり、特
に触媒的に活性化した水素である。触媒は水素添加触媒
として通常用いられているものであり、たとえば担体上
（例炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、または硫酸
バリウム）の貴金属（例・ｆラノウム、！ラテナ、ロジ
ウム）を担体なしの微細に分散した懸濁液でもしくは、
錯体の形態で、均一相で、用いることが好ましい、微細
に分散した遷移金属、たとえばラネー金属、特にラネー
、ニッケルが還元性アルキル化に対しては好適である。

特殊反応条件は大部分、特別な水素添加触媒に依存して
おり、その正確な活性は水素添加について一般的に知ら
れていることと異なってはいない、＠度は室温から１５
０Ｃまでの範囲であり、水素圧は大気圧から３００気圧
までの範囲で、これは当該分野の標準操作に基づいて適
用される。水素化物還元に関連して前記の不活性溶媒と
して、低分子量アミド、ｌ￥ｊＫ第三級アミド（例Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピローリドン、Ｎ−エチルピペリドン
、ヘキサメチルリン酸トリアミド）、ホルムアミド、ア
セトアミドが好適な溶媒として挙げられる。オキソ基の
ようり容易に還元される官能基をもつ一般式■で表わさ
れる出発物質には特別の処置がなされるべきでありこれ
らの基を保護するために１従来当該分野で知られている
選択的還元条件下に適用するか又はこれらの基を同時に
還元することが望ましいがもしくは必須であり、または
それに応じて活性化試薬および／または条件で行なう。

前記の先に生成したイミンは、好ましくは一般式■で表
わされるアミンと一般式■で表わされる化合物を不活性
溶媒（例トルエン、塩化メチレン）中で、第一に脱水化
触媒（例？ロントリフロロイドエチレート、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、分子系るい）の存在下に縮合させ、合成
する。

以下余白 過程ｂ）は好ましくは、アルカリ金属水素化物（例ナト
リウム水素化物、カリウム水素化物）、アルコキシｙ（
例ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムｔａｒｔ−ブトキシド）、またはアシｒ（例リチウ
ムジインゾロピルアミド）のような強アルカリ金属水素
化物の存在下に、前記のエーテル、アミドの好ましい溶
媒中で行なう。

過程ｂ）の特別な完成形態において、Ｒ２が水素である
、出発物質を使用し、少なくても反応物質［［Ｂの二環
量を用いる。得られた生成物において、残基ＲＡおよび
Ｒ１は同一であシ、Ｒ１の定義範囲内である。

各々のアルキル化過程において、出発物質における第一
および第ニアき）基は、アルキル化される第ニアオノ基
を除いてアルキル化の間、一時的に保護する必要がある
。好適な保護基、同じく、誘導および遊Ｍ作は尚該分野
では良く知られておシ、特にペグチド合成の一般方法と
して詳細に述べられている；ホーゲンーベイル著：有機
化学の方法囲板、１５／Ｉおよび■巻Ｅ、ヴ、ンシ１編
集：イプチド合成（Ｇｓｏｒｇ　Ｔｈｌ・ｍ＠出版社、
ステ、トガル）、１９７４）、保護基の合理的な選択は
、特別の目的に依存し、その必要性は特に出発物質お特
性および特異的過程の反応条件を考慮しなければならな
い、いくりかの官能基を保護する場合は、組み合わせを
選択することが好ましい、好ましくはたとえば、同じく
またはより良く、残基Ｒ０および残基Ｒ４において、同
一のアル電保護基を使用し、同時にアルキル化の終シに
遊離する。

アミノ−保護基としては、特に還元によって除去できる
アミノ−保護基が好適であり、例えばペンジルオキシカ
ルブニル−タイプが挙げられ、その際ペンジルオキシカ
ルブニル基のベンゼン環ノ部分にハａ）ｆン原子、低級
−アルコキシ基、および／または低級−アルキル残基お
よび特にニド。

基によって置換された、たとえばｐ−クロロ−およびｐ
−プロモペンジルオキシカルゲニルー、ｐ−メトキシベ
ンゾルオキシカル〆ニルＸ％ｐ−メチルベンジルオキシ
カルざニル−およびｐ−ニトロペンジルオキシカルゲニ
ル基、またはイソニコチニルオキシカルがニル基のいず
れかである。アミノ−保護基としてβ−位に３つの炭化
水素残基によって置換されたシリル基（例１として−ト
リフェニルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基ま
たは特にトリメチルシリル基である）をもつエトキシカ
ルボニル基が好都合である。β−（トリー低級−アルキ
ルシリル）−エトキシカルボニル基のようなこの種のタ
イプのβ−（トリヒドロカルビル−シリル）−エトキシ
カルボニル基、たとえば特にβ−（トリメチルシリル）
−エトキシカルボニル基は保護すべきアミン基と反応せ
しめ、対応するβ−トリヒｒロカカルルシリルエトキシ
ヵルゲニルアミノ基（例、β−トリメチルシリルエトキ
シカルがニルアミノ基）を生成し、それを非常に特異な
非常に緩和な条件下にフッ素イオンによって遊離するこ
とが可能である。

酸加水分解によって遊離することができる基、たとえば
−一プトキシカルぎニル基および類似の基、同様にベン
ズヒドリル基、ジー（４−メトキシ）−ペンズーヒｒリ
ル基およびトリフェニルメチル基（トリチル基）のよう
なアルアルキル（Ａｒａｌｋｙｌ）−タイプの基または
スイス特許明細書番号５０９２６６に開示された２−（
ｐ−ピフェニルイル）−２−７’ロＩキシカル〆ニルー
タイグの特定のアルアルコキシカルメニル基が挙げられ
る。カルメン酸のエステルから誘導した保護基はたいて
いの場合、塩基加水分解によって遊離することが可能で
ある。

任意に一時的な水酸基の保護には、還元によって遊離で
きる保護基が好都合であり（前記のボーベン、ペイル著
のテキスト参照）、２−テトラヒドロピラニル基、ｔ−
プトキシカルゲニルおよびｔ−グチル基は酸分解によっ
て遊離することができる。

水酸基−保護基を還元によって遊離することが好ましく
、たとえばベンゼン環の部分にハロゲノ、低級アルキル
基、低級アルコキシ基および／または特にニトロ基特に
４−二トロベンジル基で置換したベンジル基が好ましい
。弱塩基の条件下に遊離することができるホルミル基ま
たはトリフロロアセチル基のようなアシル基を使用する
ことも可能である。

オキソ基の任意の保鏝には、好ましくはケタールとして
保膿し、特にケタールとしてメタノールまたはエタノー
ルのような低級アルカノールまたは好ましくけエチレン
グリコールがら誘導され、または対応するチオケタール
として好ましくは１．２−エタンジチオールから誘導す
る。これらの基は下記く示めす条件下にオキソ基を遊離
することができる。

本発明の態様における保護基の引き続ｉての遊離はその
化合物の本質に依存し、誘導体の一般的性質を考慮して
、通常の方法で行なう、同様の条件下に遊離でき（％に
ここでは酸分解によって遊離できる基、またはアミン基
および水酸基に対してすべてに記載のように還元によっ
て遊離できる基が好ましい）、すべての保護基を単一操
作で好都合に遊離することができるアミノ基、水酸基お
よびオキソ基に対する保護基を選択するが、特別の場合
には、異なるタイプの基を用い、それらの各々を個別に
遊離することも可能である。

還元によって遊離できる基は、特にハロゲン化した低級
−アルキル−残基（例、２，２．２−　）リクロロエチ
ル残基）、イソニコチニル残基（例イソニコチニルオキ
シカルブニル）、および特に置換したペンシル残基、す
べての４−二トロベンジル残基を含む基は好ましくは通
常酸の存在下に亜鉛による還元によって、好ましくは、
酢酸および不活性有機溶媒の添加もしくは無添加で通常
室温のもとで、遊離する。酸加水分解（酸分解）による
保護基の遊離は、ｔ−ブチル−タイプの場合は、塩化水
素、フッ化水素またはトリフロロ酢酸で、酸−感応性保
護基の場合は、主としてギ酸および／または酢酸のよう
な低級脂肪族カルボン醒で、水および必要に応じてポリ
へログン化低級アルカノールもしくは低級−アルカノン
（例１，１，１．３，３゜３−へキサフロログロ／譬ン
ー２−オル、ヘキサフロロアセトン）の存在下に行なう
、この方法において、九とえば溶媒として水もしくは無
水トリフ０ロエタノール中でギ酸、酢ａｌｌクロロ酢散
、トリフＥ２０＃酸のような有機酸、にょって（ｒイソ
公開公報２３４６１４７　）もしくは酢酸水溶液によっ
てＮ−）リチル基を遊離することができ、トリフロロ酢
酸もしくは塩化水素酸にょ３てｔ−ピトキシカル／ニル
基を遊離することができおよび酢酸水溶液またはたとえ
ば酢酸−ギ酸（８２，８チ強度）−水（’ｙ：ｉ：２）
の混合液もしくはＰイソ公開公報２３４６１４７　Ｋ基
づく方法かによって２−（ｐ−ビアｘニルイル）−イソ
グロボキシカルケニル基を遊離することができる可能性
がある。

β−シリルエチルエステル基を、好ましくは前記のフッ
素−イオン試薬で、たとえばテトラエチルアンモニウム
フｑロリドのような四級有機塩基の７、化物によって遊
離できる。

ケタ一ル化およびチオケタール化したオキソ基は水の存
在下に通常の強無機酸もしくはオキデル酸による酸分解
によって遊離のオキソ基にすることができ、後者はイオ
ウ−結合剤（例水銀■−塩および／または炭酸カドミウ
ム）と処理する、よって遊離することができる。保護基
は塩基条件下で不安定であシ、たとえばホルミル基、ト
リフロロアセチル基、カルボン酸エステル基を炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ
ウム、アンモニア水溶液を有機溶媒中で、室温で作用さ
せることによって遊離することができる。保護基は好ま
しくは実施例の条件下もしくは類似の条件下において遊
離できる。

本発明に係る最終生成物には二つの塩基性の基が含まれ
ており、分離の方法に依存して、塩基または酸付加塩と
して得られる。類似に、酸性の基をもつ最終生成物は塩
として得られる。各々の形態は既知の方法によって他の
ものに転換できる。

塩基は既知の方法で酸付加塩から得ることができる。塩
基から順次に酸付加塩に転換でき、特に治療的に有用な
酸付加塩は酸との反応によって、たとえば前記載の塩を
形成するタイプの酸との反りによって得ることが可能で
あるａｉ！１２およびそれらの塩は相互に同様の関係に
ある。遊離カルメキシ基および塩基性の基の両方をもつ
化合物は分子内塩を形成することがあり、等電点を立証
することによって、それらを得ることができる。

一般式■ム、ｍＢおよび■で表わされる出発物質、すな
わち既知の、もしくは未知のアルキル化剤は、容易に通
常の合成過程によって得ることができる。

一般式■およびＶで表わされる出発物質は通常の合成過
程によって得られ一下記に特別の中間体に対する実例を
詳細に記述する。

過程Ｃ）でのアルキル化反応は同じ一般的な考慮に従っ
て、同じ実験条件下に、上記の過程１）およびｂ）と同
じく一般式ＩＩＩ、ｕｒｎまたは■（置換的アルキル化
ま九は還元的アルキル化）で表わされるアルキル化剤の
処理に対して上記に詳細に記述したように行なう、一般
式■で狭わされる出発物質は通常の既知の方法、たとえ
ば特別に下記に詳細に記述し恵方法で得られる。一般式
■で表わされる既知のもしくは未知アミンは通常の合成
方法で容易に得られる。

過程ｄ）での溶媒化分解は一般条件下に、通常の方法で
行ない、シアニドにトリル）を遊離のカルＩＨ７＃また
はそれらの塩、エステル、またはイミドに転換できる。

遊離酸への転換は、不活性有機溶媒中で水による加水分
解が好都合であり、その際少なくとも水と混和するエー
テル（例としてジエチルエーテル。

ジイソプロピルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、
特にジオキサンまたはテトラヒドロフランが挙げられる
）、または低級アルカノール（例として、メタノール、
エタノール、イソグロピＡ、フルコール、ｆチルアルコ
ール、特にｔ−ブチルアルコールが挙げられる）、が用
いられ、後者の場合は、アルコール分解を妨げるために
、過剰の水を必要とする。加水分解は強酸、特に亜硫酸
または好オしくはハロゲン化水累酸（例、臭化水素酸。

第一の選択として塩化水素酸）、のような無機酸、また
は塩基、特にアルカリ金属の水酸化物および炭酸塩（例
、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム）のような無
機塩基、によって行なわれる。

第一生成物としてカルビン酸塩を得る丸めに、塩基は通
常、少なくても化学量論的量を用いる。

酸性触媒は冷水溶液として適用すると最も良い結果が得
られる。一般式（式中、Ｒｏはエステル化したカルがキ
シ基である）で表わされる最終生成物は、ニトリルの、
対応するアルコール（アルコール分解）による溶媒化分
解を、無水強酸の触媒的量、好ましくはガス状の塩化水
素の存在下に行なうこと罠よって得られる０通常過剰の
アルコールは溶媒として用いられるが、不活性有機溶媒
、すなわち環状および非環状エーテル（特に上記のエー
テル）、および／ｌたはハロダン化低級アルカン（特罠
クロロホルム・ジクロロメタン）を加えることができる
。アルコール分解を厳密に無水条件下に行なう場合、第
一生成物（イミノエステル）は反応混合物に水を加える
ことによって都合良く加水分解され、一方適当な化学量
論的量の水の存在下にアルコール分解を行なうことによ
って望ましめエステルが直接得られる。一般式■で表わ
される対応するアイｙ（例、一般式！で表わされる化合
物でおり、Ｒｏはカルバモイル基である）を得るために
、対応するニトリル、好ましくは過酸化水素存在下にア
ルカリ分解を行なう。

一般式■で表わされる出発物質は通常の既知の方法で、
たとえば過程Ｃ）の場合と類似の縮合反応によって得ら
れ、その際一般式■で表わされる上記の出発化合物を一
般式■′ （式中、Ｒ１およびＲ５は上記定義の通りであり、一般
式■で表わされる前記のアミンに対応する）で表わされ
るアミンと反応させる。過程１）およびｂ）も類似に一
般式■で表わされるニトリルの合成のために用いること
ができる。

過程・）での環化は既知の方法たとえば脱水化によって
行なう、特にこの目的のために有用な一般的な方法は上
記の編集された本、たとえばホーペン−ペイル著１５／
■および１５／Ｉｆ巻に記載されてφるようにペプチド
におけるアミド結合の形成と関連がある。好ましい改善
法によると環化されるアミノ基はプロトン化によって不
活性化しくすなわち酸付加塩にする）、次いでカルゲニ
ル基をたとえば２．４．５−　）リクロロフェノール、
−＜ンタクロロフェノール、ペンタフロロフェノール、
２−二トロフェノールまたは特に４−ニトロフェノール
、またはＮ−ヒドロキシスクシイミド、１−ヒｒロキシ
ペンズトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシピペリジンの
よりなＮ−ヒＹロキシ化合物、特ＫＮ、Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルイソウレアへような任意にＮ　、　Ｎ’−ジー
置換したイソウレアをもつような活性なエステルに、ま
たは同様に一般に知られている活性イビ剤に転換する。

環化は好ましくは有機塩基、たとえば四級アンモニウム
壇または特に三級アミン（例トリエチルア建ン、Ｎ−ア
セチルモルフオン、Ｎ−メチルピペリジン）の添加によ
って塩基性にしくアミノ基を環化するために）、反応せ
しめるために非グロトン化に転換することによって行な
われる０反厄温度は通常−２０〜＋５０℃であり好まし
くは室温付近であシ、通常使用する溶媒としては例とし
てジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
ピリジン、ジメチルホルムア電Ｙｌジメチルアセドアｉ
ド、ジメチルスホキシド、Ｎ−メチルピローリドン、ヘ
キサメチルリン酸−トリスアミド、クロロホルム。

塩化メチレンおよび慣例上の混合溶媒が挙げられる。特
に改善法において、ジシクロへキシルカルゲジイミド〔
必要に応じてはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、未置換
もしくはたとえば）・口ｒンー。

メチル−、メトキシ−置換した１−ヒＹロキシペンズト
リアゾール、４−ヒドロキシペン７−１゜２．３．、−
）リアジン−３−オキシドまたはＮ−ヒドロキシ−５−
ノルデルネン（ｎｏｒｂｏｒｎ＠ｎ）　−２＋　３−シ
カｋｆキイミド（ｄｌｃａｒｂｏｘｌｍｌｄ）の付加の
もとに〕のようなカルデジイミドまたはＮ、Ｗ−カルゲ
ニルージイミダゾールをもつ遊離醒の作用によって、イ
ン、シトウで、カルゲキシル基を直接に活性化すること
ができる。

一般式■で表わされる出発物質は、たとえば後記の特別
な実施例における記載のように既知の常法によって得ら
れる。

過程ｆ）での還元は、このような二重結合を飽和するた
めに用いられる既知の常法によって行なうことができる
。一般式■に対応する不飽和の出発物質における二重結
合はＣ−３とＣ−４との間、またはＣ−３と隣接した窒
素原子との間、または残基Ｒ１における窒素原子と隣接
した炭素原子との間に局在している。二重結合の飽和は
、好ましくは接触水素添加、たとえば好ましくは前記載
の条件下に行なわれ、中性もしくは酸性溶媒での亜鉛還
元のような金属還元であり、または、特にＣ−Ｎ二重結
合の場合は前記載のようにナトリウム硼化水素化物のよ
うな錯体水素化物またはジブランによって還元が行なわ
れる。この改善方法のための不飽和出発物質は、たとえ
ば過程１）およびＣ）におよび／または後記の特別の例
として、記載したような既知の常法によって得られる。

過程ｇ）での縮合反応は、通常の一般的な条件下に、反
応物質に不活性な溶媒（例、塩化メチレン、１．２−ジ
メトキシエタン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア之ド）中で
、０６〜１００℃の温度範囲内で必要に応じて、塩基た
とえばトリエチルアミンのような三級アミンまたはナト
リウム水素化物のようなアルカリ金属水素化物の存在下
に行なう。

一般式Ｉで表わされる得られた最終生成物を必要に応じ
て、転換する場合に、前記載のように一般式Ｉで定義さ
れた範囲内で転換し、次のように転換は行なうニアミノ
基はアルキル化し、および／またはオキソ基、特にＸで
表わされる基は水酸基（＋水素）にまたは還元によって
２つの水素原子に、および／″！！たけ水酸基は、酸化
によってオキソ基に転換し、または還元によって水素原
子におよび／または遊離の水酸基またはカルボキシル基
は、加水分解もしくは水素添加分解によってエステル化
した形態から遊離し、および／または水酸基またはアミ
ン基はアシル化しおよび／または遊離カルボキシル基は
エステル化し、および／または一般式■における芳香族
炭素環は水素添加しヘキサヒドロもしくは６，７，８．
９−テトラヒドロにし、および／またはへキサヒドロ炭
素環は脱水素化し、６，７，８．９−テトラヒドロもし
くは芳香族炭素環にする。

必要に応じて、すべての転換は良く知られた常法によっ
て行なう。アルキル化反応によって、たとえばＲ５によ
って表わされるように低級アルキル基を一般式■（式中
、Ｒｓは水素である）で表わされる最終生成物に誘導す
ることができ、その際過程鳳）と関連して詳細に記載し
た改善法のいずれかを用いる。置換的および還元的アル
キル化の両方を用いた場合、前者はアルキルハａ）ｆン
化物で、後者は低級脂肪族アルデヒドおよびケトンおよ
び触媒的に活性化された水素またはホルムアルデヒドの
場合は、還元剤として好まり、＜ｒ酸と反応させる。置
換的アルキル化の場合、低級アルキル基はＲｏで表わさ
れるカルバモイル基の成分であるアミン基に誘導する。

５−オキソ基の水酸基への還元はたとえば錯体−金属水
素化物、特に緩和なものとしては、アルカリ金属硼化水
素化物（例ナトリウム硼化水素化物）、またはメールヮ
インーポンドルフ法（Ｍｅ＊ｒｖ＠１ｎ−Ｐｏｎｎｄｏ
ｒｆ）によって、ま之はアルカノールを用いた改良法で
、特にイソグロビルアルコール、溶媒および還元剤とし
ておよび金属アルコキシド、好ましくは触媒として、ア
ルミニウムイソプロポキシドのような還元アルコールに
対応するものを用いて行なわれる。オキソ基の２つの水
素原子への還元は都合良くアマルガム亜鉛と塩酸との処
理または対応するジチオケタールのラネー・ニッケルー
脱硫化によって行なうことができる。水酸基のオキソ基
への酸化は、好ましくは、クロム酸およびその塩のよう
な六価のクロミウムの誘導体過マンガン酸塩（特に過マ
ンガン酸カリウム）またはオ、ベンナウェル（ｏｐｐｅ
ｎａｕｅｒ　）酸化の条件下に、酸化剤としてアセトン
もしくはシクロヘキサノン、触媒としてアルミニウムイ
ソプロポキシドを用いて行なう。

エステル化した水酸基は特に水酸基−保護基を遊離する
ことに関して詳細に前記載の方法によって特別に遊離す
る；水酸基およびアミノ基の両方のアシル化は常法で行
ない、好ましくは対応する無水酸もしくはハロダン化物
を用いる。エステル化のために、カルボキシル基は直接
ジアゾアルカン、特にジアゾメタンまたは強酸触媒（例
硫酸、有機スルホン酸）存在下に対応するアルコール、
および／または脱水化剤（例、ジシクロへキシルカルＲ
シイ？Ｐ）を反応させる。必要に応じて、カルボキシル
基を、過程・）に関連して記載した活性エステルのよう
なその反応性誘導体にまたは無水物の混合物に、たとえ
ば酸・・ロダン化物（特に酸塩化物）またはトリフロロ
酢酸で転換し、この活性化した中間体を望ましいアルコ
ールと反応させる。

遊離したカルボキシル基はエステル化したカルボキシル
基から常法で遊離し、−特に塩基−触媒加水分解によっ
て行なう、特に興味深いことに−Ｃ０Ｒ６および−ＣＯ
Ｒ，で表わされる一つの特別なカルメキシ基を選択的に
遊離することができる。

このよう表場合に、カルボキシル基−保護基として当該
分野において、知られているエステル基および前記載の
ホーペン−ペイル著１５／Ｉおよび１５／１巻にあるよ
うなペゾチド合成のために特に多様性のあるエステル基
を併用して使用することができる。カルボキシル基を選
択的に遊離するための好適な残基は、たとえばシアノメ
チルアルコール、ヘンソイルメチルアルコール％　ｔ　
タハｔ　−グチルアルコールのようなアルコールから誘
導されたエステルであり、残基は酸加水分解によって遊
離でき、特に２，２．２−）リクロロエタノール、ベン
ジルアルコール、特に４−二トロベンジルアルコールま
九は必要に応じてインニコチニルアルコールのようなア
ルコールの場合は、残基は還元によって遊離することが
できる。特に好都合なのは置換されたアルカノール類で
あり、β−位にトＩ７　フェニルシリル、ジメチルジチ
ルシリル、または特にトリメチルシリルのようなトリ置
換したシリル基をもつエチルアルコールである。たとえ
ばベルギー特許番号８５１．５７６に記載のように、そ
れらのアルコールは特に選択的に遊離するには好適であ
り、なぜなら、対応するβ−シリルエチルエステル、た
とえばβ−（トリメチルシリル）−エチルエステルは慣
例上、アルキルエステルの安定性があり、しかも緩和な
条件下に、フッ累イオンの作用によって選択的に遊離し
、他のエステル化したカルゲシキル基、たとえばアルコ
キシカルメニル基はそのままの状態である。

エステル化した基の遊離はその本質に依存し、還元によ
って遊離できる基、特にハｏｆｆン化した低級アルキル
残基（例、２．２．２−　）リクロロエチル残基）、イ
ンニコチニル残基（例、インニコチニルオキシカルＩニ
ル基）および必要に応じて置換されたベンシル残基、特
にある種の４−二トロベンソル残基は好ましくは亜鉛還
元によって、通常、酸好ましくは酢酸の存在下に、不活
性有機溶媒の添加の有無で、通常室温で遊離することか
テ舞、ヘンシル−タイプ、特に未置換のベンジルエステ
ルは、ペンシル基に慣例上用いられる水素添加分解によ
って遊離できる。

加水分解（酸分解）によるエステル基の遊離は、特にｔ
−ｙチル・タイプの場合には塩化水素、フッ化水累、ま
几はトリフロロ酢酸によって行なう。

β−シリルエチルエステル基は好ましくはフッ素−イオ
ン−生成試薬によって遊離され、たとえば四級有機塩基
の７フ化物（テトラエチルアンモニウムフッ化物）が用
いられる。塩基不安定なエステル基は重炭酸ナトリウム
もしくは重炭酸カリウムの水溶液で迅速に作用させるか
または好ましくは有機溶媒でのアンモニア水で、通常室
温下に遊離させる。エステル基は、実施例の条件下にま
たは類似の条件下に遊離するのが好ましい。

エステル基の組み合わせは、合成の初期の段階で選択し
、または出発物質および反応物質の選択によって、たと
えば過程ａ）（おける最終段階で遊ａｔべきカルゲキシ
ル基で誘導されて、選択的に遊離するエステル基が選択
する。

一般式Ｉおよび特に■Ａで表わされる化合物は反応系列
ｌに基づいて合成するのが都合が良く、それには出発物
質および中間体の選択を含み、次の段階からなる： 以下余α ａ）塩基触媒の条件下に、一般式Ｘ （式中、Ｒ５′およびＲ４／は水素；低級アルキル基、
低級アルコ守シ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲ
ノ、トリフロロメチル基もしくはＨ，′およびＲ４′は
一体としてなる低級アルキレンジオキシ基であり、Ｘ′
は２つの水素原子、水素原子とエステル化したもしくけ
エーテル化した水酸基、オ千ソ基またはケタールまたは
チオケタールの形態で保護したオ中ソ基であ〕Ｒ７はア
ミノ基、低級アルキｐｖ　７　＜　／　ｔｓ、アジド基
、またはアシルアミノ基、たとえば低級アルカノイルア
ミノ基またはアル中ルオキシカルゲニルア建ノ基である
）で表わされる化合物を、一般式１７Ｂ Ｒ２’−ＣＨ−ＣＯＲ，’　　　　　　　Ｃｍ’Ｂ）（
式中、Ｒ２′は水素、低級アルキル基であシ、２けエス
テル化した反応性水酸基であり、Ｒ７′は水酸基、ジ（
低級）アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、アリール
（低級）アルコキシ基、低級アルカノイルオキシメト中
シ基、または低級アルコキＶｆ）ｋｌニル（低級）アル
コキシ基である）で表わされる化合物と縮合させ、 （式中、Ｒ，’　＃　Ｒ４’　ｌ　Ｘ’は一般式Ｘで定
義の通りであり、Ｒ２′およびＲ５′は水素または低級
アルキル基であり、Ｒ７′は水酸基、アミ）基、モノも
しくはゾ（低級）アル中ルアミノ基、低級アルコキシ基
、アリール（低級）アルコキシ基、低級アルカノイルオ
キシメトキシ基、ジ（低級アルキルアミノ）低級アルコ
キシ基または低級アルコ中シカルゲニル（低級）アル：
ｆｆキシ基である）で表わされる化合物を得るために得
られる中間体を還元し、水素添加し、加水分解しまたは
ア、４４ル化し、Ｃ）前記の一般式Ｈ′で表わされる化
谷物を還元性アルキル化の条件下に一般式■′ １ Ｒ、’−Ｃ−Ｃ０Ｒ６’　　　　　　（ＩＶ’）（式中
、Ｒ１′は水素、低級アルキル基、アシル化したアミノ
（低級）アルキル基、アリール基、了り−ル（低級）ア
ルキル基、シクロアルキル（低級）アルキル基であり、
ｎ４’は水酸基、ジ（低級）アルキルアミノ基、低級ア
ルコキシ基、アリール（低級）アルコキシ基、低級アル
カノイルオキシメト＝ｒ　シｉｔ　タｈ低級アルコキシ
カルゲニル（低級）アルコキシ基である）で表わされる
化合物と縮合反応するかまたはアルキル化の条件下に、
前記の一般式■′で表わされる化合物と一般式■′Ａ（
式中、Ｒ１′およびＨ、／は一般式■′での定義通りで
あシ、２はエステル化した反応性水酸基である）で表わ
される化合物と縮合反応させるか、ｄ）必要に応じて、
得られた化合物の加水分解または誘導体に転換するか、 ｅ）一般式ＩＡで表わされるいかなる得られた化合物も
発明に係る他の化合物に転換できる。

一般式Ｘで表わされる化合物は、対応する必要に応じて
置換したおよび／または誘導した２、３゜４．５−テト
ラヒドロ−ＩＨ［１］ベンズアゼピン−２−オフ　（Ｊ
、　Ｃｂｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９３７巻、４５６シーゾ
；英国特許番号１，３５９．２８５　：　Ｌｉ＠ｂ−ａ
ｍ’ａＡｎｎａｌ＠ｎ　　Ｃｈｓｍｌｅ　５７４巻、　
１７１４−）（１９５１）から得られる。適当に誘導さ
れた新規の出発物質〔１〕ベンズアゼピン−２−オンは
、好都合に、当該分野において知られている方法および
実施例における方法を用いての対応する置換したナフタ
レン−１−オンのベックマン転位によって合成される。

蚊テトラヒドロ−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンは、
３−ハロ（例３−クロロ）−２，３，４゜５−テトラヒ
ドロ−Ｉ　Ｈ−［ｌ］ベンズアゼピン−２−オンを実施
例の条件下に、たとえばホスホペンタクロリドとの処理
次いで水素本加によって転換する。ノ・口誘導体の置換
は金属ナジド（例ナトリウムアジド）、および必要に応
じて還元、またはアンモニア、ｔたは低級アル呼ルアミ
ンを用いて行ない、および必要に応じてアシル化を行な
い、一般式Ｘで表わされる化合物が得られる。

一般式Ｘ（式中、Ｒ１はアミ）基、アルキルアミ、ノ基
、アシルアミノ基である）で表わされる化合物は、還元
によっておよび適当に置換したおよび／ｌ　ｆｔ−Ｆｉ
ｎ４　した４−（ｏ−ニトロフェニル）−２−アミノ酪
酸の環化および必要に応じてひきつづきＮ−アルキル化
もしくはＮ−アシル化によって選択的に得られる。

本発明に係る光学活性な化合物のための他の合成は天然
のアミノ酸トリデトファ／で開始する。

特にＬ−４−（ｏ−アミノフェニル）−４−オキソ−２
−アミノ−ブチル酸（Ｌ−キヌレニン、Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｒｎ、　Ｓｏｅ、７６、１７０８（１９
５４）、Ｌ　−トリプトファンから誘導される）は、光
学的に活性な出発物質、一般式Ｍ（式中、Ｒ？はアシル
アミノ基である）で表わされる化合物、たとえば３−（
ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルがニルアミノ−２，３゜４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ［１）ベンズアゼピン−２，
５−ノオ７（Ａｕ５ｔｒａｌｉａｎ、　Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆＣｈ＊ｍ１ｓｔｒｙ　３３巻、６３３−４０ペー
ジ（１９８０）に記載）Ｋ転換する。一般式Ｘで表わさ
れる化合物と一般式１１１／Ｂで表わされる反応物質と
のラフタンアルキル化は、当該分野で良く知られており
、好ましくはアルカリ金属水素化合物（例ナトリウム水
素化物、カリウム水素化物）アルカリ金属アルコキシド
（例カリウムｔ−ブト中シト、ナトリウムメトキシド）
有機金属試薬（例、リチウム。

ジイソグロピルアミド）のような塩基の存在下に、また
紘相−転移−触媒の条件下に、たとえばテトラブチルア
ンモニウム塩の存在下に、好ましくはたとえばテトラヒ
ドロフラン、−ツメチルホルムアミドのような溶媒中で
、好ましくは約０’−７５℃の範囲内の温度で行なう。

一般式ｎ′で表わされる中間生成物と一般式■′で表わ
される知られているα−ケト酸−誘導体（Ｃｈ＠ｍ、　
Ｂａｒ、　３１巻、５５１．３１３３）との還元性Ｎ−
アルキル化による縮合反応は当該分野で既知の条件下に
、たとえば、！ラチナー、パラジウム一または二、ケル
−触媒または単一もしくは軽金属水素化物−錯体のよう
な化学還元剤、好都合なのはナト“リウムシアノ硼化水
素化物のようなアルカリ金属シアノ硼化水素化物の存在
下に接触水素添加によって行なわれる。アルカリ金属シ
アノ硼化水素化物を用いての還元性アミン化は、好まし
くはメタノールまたはアセトニトリルのような不活性溶
媒中で、約０’−５０℃の温度範囲、好ましくは室温の
もとで、塩化水素酸または酢酸のような酸の存在下に都
合よく行なわれる。

一般式■′で表わされる中間生成物−アミンを一般式１
’Ａで表わされる反応物質を用いてのアルキル化は、当
該分野で知られている条件下に、トリエチルアミンまた
は炭酸カリウムのような塩基性触媒の存在下もしくは不
在下に、不活性溶媒中で行なわれる。

一般式Ｉおよび特にｊＡで表わされる化合物は系列２お
よび３によって合成される。

系列２は次の段階からなる： ａ）一般式（刈） （式中、Ｒ，’ＩＲ，’およびＸ′は、前記の一般式Ｘ
における定義の通りであり、Ｒ５′は水素または低級−
アルキル基である）で表わされる化合物を一般式（式中
、Ｒ１′およびＲ６′は前記定義通シでおる）で表わさ
れる化合物で還元性アルキル化の条件下でもしくは一般
式１’Ａ Ｒ，’−ＣＨ−Ｃ０Ｒ６’ １（ｖＬ） （式中、Ｒ，’ＩＲ，’および２は前記定義通シである
）で表わされる化合物でアルキル化の条件下で、一般式
Ｖ′ 式中、Ｒ４’、Ｒ必Ｒ４テＲ５’＋　Ｒ６’およびＸ′
は前記定義通りである）で表わされる化合物を得るため
の縮合反応。

ｂ）一般式Ｖ′で表わされる得られた化合物を一般式１
１１’Ｂ （式中、Ｒ２’＃Ｒ，’および２は前記定義通シである
）で表わされる化合物で塩基性触媒の条件下でのＩａ合
反応。

Ｃ）必要に応じて得られた生成物の加水分解もしくは得
られた生成物の誘導体への転換。

ｄ）必ｇ！に応じて得られた一般式■で表わされるある
化合物の本発明に係る他の化合物への転換。

系列３は次の段階からなる。

＆）一般式■′ （式中、Ｒζけ水素、低級アルキル基、アシル化したア
ミノ−（低級）アルキル基、アリール基、アリール−（
低級）アルキル基またはシクロアル千ル基であ〕、ＲＸ
′は水酸基、ノー（低級）アルキルアミノ基、低級−ア
ルコキシ基、アリール−（低級）アルコキシ基、低級−
アルヵノイルオ守シーメト千シｉ、ｔｒａ低級−アルコ
千シカルゲニルー（低級）アルコキシ基である）で表わ
される化合物を、一般式■′ 低級−アルカノイルオ中シ基、ハロダンマタはトリフル
ロメチル基であシもしくはＲ５およびＲ１はシ、ガは２
つの水素原子、水素原子とエーテル化したもしくはエス
テル化した水酸基、オ中ソ基、ケタールもしくはチオケ
タールの形態で保護されたオキソ基であシ、Ｒ７は水酸
基、ジー（低級）アルキルアミノ基、低級−アルコキシ
基、アリール−（低級）アルコキシ基、低級−アルヵノ
イルオ中シメト午シ基、または低級−アルコキシカルゲ
ニルー（低級）アルコキシ基であシ、Ｙはオキソ基また
はジクロールである）で表わされる化合物と還元性Ｎ−
アル千ル化の条件下での縮合反応もしくは一般式■′で
表わされる化合物を、前記の一般式Ｍ’（式中、Ｘ’は
オ千ン基であシ、Ｙは水素とエステル化したもしくはエ
ーテル化した反応性水酸基である）で表わされる化合物
と縮合反応ま九はこれらの化合物の３．４−デヒドロ脱
離生成物もしくは３，４−デヒドロ誘導体と縮合反応さ
せる。

ｂ）必要に応じて得られた生成物の還元、加水分解、ま
たは誘導体化。

Ｃ）必要に応じて得られたある化合物の本発明に係る他
の化合物への転換。

前記の系列２および３において、ラクタム−アルキル化
、還元性Ｎ−アルキル化およびアミンのアルキル化け、
方法１に記載された条件下で好都合に行なわれる。

前記載の反応系列ｌ、２．および３において、たとえば
一般式１１１’Ａ　、　ｍ’ＢおよびＷで表わされる反
応物質を対応するニトリル（例Ｒ２’ＣＨ（Ｚ）ＣＮ　
。

Ｒ１’Ｃ”Ｈ（Ｚ）ＣＮ　、　Ｒ５ＮＨＣＨ（Ｒ，’）
ＣＮ）　テｆｌ換スルコトカできる。得られたニトリル
は対応するカルビン酸にし、当該分野で知られている条
件下に一般式■で表わされるエステルおよびアミンに転
換することができる。

一般式■′で表わされる出発物質は当該分野で良く知ら
れているアミノ酸および誘導体を示めす。

この発明に係る光学的活性化合物は、一般式Ｗで表わさ
れる光学的活性化合物、たとえばＬ−α−アミノフェニ
ル酪酸、Ｌ−フェニルアラニンおよびその誘導体に基づ
いているのは注目すべきことである。

一般式１［’Ａ　、　Ｉ［’Ｂ　、　ｆＶ’および■′
（式中、Ｒ７′。

Ｒ６′またはＲ６は水酸基である）で表わされる反応物
質において、適尚なカルボキシレート塩は、好ましくは
イン・シトウで、前記載の望ましい中間生成物との縮合
反応の前に、合成される。

前記載の方法において使用された用語は下記のように定
義される。

エステル化した反応性水酸基は強無機もしくは有機酸、
第一にハロダン化水素酸（側基化水素酸、臭化水素酸、
ヨー化水素酸）、脂肪族もしくは芳香族スルホンｅ（例
メタンスルホン酸、ｐ　−）ルエンスルホン酸）によっ
てエステル化されたものである。

エーテル化した水酸基は、好ましくは低級アルコキシ基
（例メトキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基）である
。

必要に応じて、前記載の出発物質の還元、水素添加分解
、加水分解または誘導体への転換および得られた生成物
の本発明に係る他の化合物への転換は当該分野で知られ
ている条件下および化学の実施例で記載のように行なわ
れる。

一般式■またはＩＡ（式中、Ｒ６および／またはＲ７は
低級−アルコキシ基である）で表わされる化合物をアン
モニア、モノもしくはジー（低級）アルキルアミンで、
一般？ｒま九はＩＡ（式中、Ｒ６および／またはＲ７は
未置換、モノ−またはノー（低級）アルキルアミノ基で
おる）で表わされる化合物を得るために１アミド化する
。

一般式！または［Ａ（式中、Ｒ６および／またはＲ７は
低級−アルコキシ、アリール−（低級）アルコキシ基、
アミノ基、モノ−もしくはジー（低級−アルキル）−ア
ミノ基である）で表わされる化合物の一般式！またはＩ
Ａ（式中、Ｒ４および／ｉたはＲ７は水酸基である）で
表わされる化合物への転換は、ハｏダン化水素酸もしく
は硫酸のような無機酸による加水分解によって行なうの
が都合良く、または、好ましくは、水酸化リチウムもし
くは水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物の
アルカリ水溶液による加水分解によって行なう・ 一般式ＩおよびＩＡ（式中、Ｒ６および／またはＲ，Ｈ
α−アリール−（低級）アルコキシ基、たとえばペンジ
ルオ中シ基である）で表わされる化合物の一般式Ｘｔた
はＩＡ（式中、Ｒ６および／またはＲ７は水酸基である
）で表わされる化合物への選択的な転換は、触媒、たと
えばパラジウムの存在下に水素使用のもとでの水素添加
分解によつて都合良く行なわれる。

一般式！またはＩＡ（式中、Ｒ，および／またはＲ７は
水酸基ではない）で表わされる化合物を一般式１ｔたは
ＩＡ（式中、残基Ｒ６およびＲ７は水酸基である）で表
わされる化合物のモノカルボン酸に転換することができ
る。このような転換岐、当該分野では良く知られた選択
的な加水分解もしくは水素添加分解によりて行なわれ、
しかもＲ６およびＲ７置換体の化学的な性質に基づいて
行なわれる。

一般式■またはＩＡ（式中、Ｒ４および／またはＲ７は
水酸基である）で表わされる遊離のカルプン酸もしくは
その塩は、尚該分野では良く知られている条件下に、ア
ルコールもしくはその反応性誘導体で、対応するモノ−
もしくはジ−エステル、すなわち一般式！またはＩＡ（
式中、Ｒ６および／またはＲ７は、低級−アルコキシ基
、アリール−（低級）アルコキシ基、低級−アルカノイ
ルオキシメトキシ基または低級−アルコキシカルゲニル
（低級）アルコキシ基である）で表わされる化合物を得
るために、エステル化する。更に遊離カル寸？ン酸を反
応性中間生成物を経て、一般式Ｉ（式中、Ｒ６および／
またはＲ７はアミン基、モノ−もしくはジー（低級）ア
ルキルアミノ基である）で表わされる七ノーもしくはビ
ス−アミドに転換する。

一般式ＩまたはｉＡで表わされる化合物および中間生成
物、たとえば一般式ＸおよびＶ’（式中、ＸまたはＸ′
けオキソ基である）で表わされる化合物を対応する化合
物（ＸまたはＸ′は水素原子と水酸基でおる）に、還元
によって、たとえば接触水素添加、プラチナ触媒存在下
の水素、ナトリウム硼化水素化物のような金属水素化物
−還元剤を用いて、転換する。得られた化合物（Ｘまた
はＸ′は水素原子と水酸基でおる）を化合物（Ｘまたは
Ｘ′は２つの水素原子である）に、たとえばカルメゾイ
ンドの付加物の接触水素添加によって、たとえば、化合
物（ＸまたはＸ′は水素原子と水酸基である）のジシク
ロへキシルカルがシイ建ドと、塩化第一銅の存在下に、
縮合反応によって生成した付加物でＣｈｅｗ、　Ｂ＠ｒ
−＊　１０７巻、１３５３ページｅ１９７４）記載の方
法に基づいて、転換する・＼必要に応じて、化合物（Ｘ
またはＸ′は水素と水酸基である）を第一に、対応する
化合物〔ＸまたはＸ′は水素原子と７シルオ呼シ基（例
、アセトキシ基）である〕に転換し、次いで、たとえば
パラジウム触媒の存在下に接触水素添加によって、化合
物（ＸまたはＸ′は２つの水素原子である）に還元する
。

前記載の反応は、常法に基づいて、好ましくは試薬およ
び溶媒に不活性である希釈剤、触媒、縮合剤ならびに他
の用量の存在もしくは不在下に、およびまたは不活性雰
囲気中で、低温、室温またはよシ高い温度、好ましくは
使用する溶媒の沸点の温度のもとで、大気圧もしくは大
気圧以上の圧力下に行なわれる。

本発明は前記の方法の改良をも含み、いかなる段階で得
られた中間体も出発物質として使用でき、残りの段階を
行なうことができ、またはいかなる段階でも中断でき、
または出発物質状反応条件下に形成され、または反応成
分はそれらの塩もしくは光学的に純粋な対掌体の形態で
使用することができる。主としてそれらの出発物質はこ
れらの反応のもとで用いられ、前記載の特に価値のある
化合物として、前記の化合物Ｏ形成に用いられる。

本発明は、新規の出発物質およびそれらの製造過程に関
する。

出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可
能な異性体の１つの型で、もしくは混合物、たとえば不
斉炭素原子の数によって、対掌体のような純粋な光学異
性体、もしくはラセミ体またはジアステレオアインマー
の混合体のような光学異性体の混合物として存在し得る
。

得られたノアステレオアイソマーの混合物およ相違に基
づいて、純粋な異性体、ジアステレオアイソマーまたは
ラセミ体に、たとえばクロ・マドグラフィーおよび／ま
たは分別結晶によって分割する。

得られたラセミ体は更に常法によって光学対掌体に分割
し、たとえば、光学活性溶媒からの再結晶、微生物、ラ
セミ酸と塩を形成するような光学的に活性な塩素と酸性
最終生成物との反応によって得られた塩を常法による分
離のような方法によって分割し、たとえば異なる溶解度
に基づいてジアステレオアイソマーに、対掌体は好適な
剤の作用によって遊離することができる。塩基ラセミ生
成物は同じように対掌体に分割でき、たとえばそのノア
ステレオマ−塩の分離によって、たとえばαもしくはＬ
−酒石酸塩の分別結晶によって分割できる。

都合良く、より活性の高い二つの対掌体が分離される。

最終的に１本発明に係る化合物は遊離の形態でもしくは
その塩として得られる。得られた塩基は、好ましくは、
医薬として許容し得る酸もしくはアニオン交換用剤を用
いて対応する酸付加塩に転換することができ、もしくは
、得られた塩基をたとえば金属−または水酸化アンモニ
ウムのような強塩基を用いて−またけアルカリ金属水酸
化物または炭酸塩のような塩基性塩またはカチオン交換
用剤で、対応する遊離塩基に転換する。一般式■（式中
、Ｒｏはカルボキシ基である）で表わされる化合物また
は一般式ＩＡ（式中、Ｃ０Ｒ６および／またはＣＯＲ、
はカルボキシ基である）で表わされる化合物を対応する
金属−もしくはアンモニウム塩に転換する。これらの塩
または他の塩、たとえばピクレートは得られた塩基の精
製のために用いる；塩基は塩に転換し、才を分離し、次
いで塩基拡塩から遊離する。遊離化合物および塩の形態
にある化合物との間の密接な関係について、記載の化合
物に関する限り、対応する塩は、可能な、適烏な条件下
に提供されることを意図している。

これらの塩に含まれる化合物は、水和物の形で得られる
かまたは結晶化に用いた他の溶媒を含んでいる。

本発明に係る医薬組成物は、ヒトを含めた哺乳類への、
たとえば経口、直腸のような腸内投与および腸管外の投
与に好適であり、アンイオテンシンー転換−陣素の抑制
に対応する病気の予防もしくは治療、たとえば高血圧お
よび音直性心不全のような心臓血管病に効果のある一般
式Ｉで表わされる薬理的に活性のある化合物もしくは医
薬として許容され得るその塩の効能量を単一にまたは１
つもしくはそれ以上に医薬として許容され得る担体と併
用して含んでなる。

本発明に係る薬理的に活性のある化合物は、腸内もしく
は腸管外投与のために好適である担体もしくは賦形剤と
混合、また鉱該化合物の効能量を含んでなき医薬組成物
の製造において、有用である。好ましくは錠剤、ｒラチ
ンカグセルであシ、活性成分とともにｌ）希釈剤：例ラ
クトース、デキストロース、シュクロース、マンニアト
ール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシ
ン、ｂ）滑剤：例シリカ、滑石、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、もしくはカルシウム塩、および／
またはポリエチレングリコール、錠剤のためにＣ）結合
剤二側１グネシウムアルミニウムシリカト（Ｓｉｌｉｅ
ａｔｓ）澱粉ノ９スタ、ｒラチン、トラがン）　（Ｔｒ
ａｇａｎｔ）、メチルセルロース、ナトリウムカル＆−
？ジメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリ
ドン、所望ならばｄ）Ｉｔ化剤：例澱粉、アが一ル、ア
ルギン酸もしくはそのナトリウム塩、起泡混合物および
／またはｄ）吸収剤、色素、香料、甘味料、注射用組成
物は好ましくけ等張水溶液もしくは懸濁液でありおよび
生薬は脂肪のエマルジョン、懸濁液から用量化する。該
組成物は殺菌し、および／または保存、安定、湿潤、エ
マＮ２ョン化剤のような補助薬、溶液促進剤、浸透圧を
制御するための塩、訃よび／ｌたは緩衝液を含む、付加
的に他の治療的効能ある物質も含む。

該組成物は、通常の混合、顆粒化、コーテング法によっ
て用量化され、約０．１〜７５嗟好ましくは約１〜５０
９ｇの活性成分を含む。５０〜７０に＃の鴫乳類に対す
る投与量単位は、約１０〜２００１１＃９の活性成分を
含む。

次の例は発明の実施化するための意図があｐ１制限を表
わすものではない。温度は摂氏で示めし、すべての部分
は重量部分として表示する。記載されてない場合、蒸発
は減圧下に、好ましくは約１５〜１００ｍＨｇで行なう
。

一般式ＩまたはＩＡＣ式中、１つもしくはそれ以上に不
斉中心がある）で表わされる化合物の場合、得られるジ
アステレオアイソマー化合物は核例でＡ、Ｂ、・・・と
表示する。各々のジアステレオアイソマー化合物は物理
的性質によって特徴づけられ、たとえば融点、クロマト
グラフィーでの相対的な移動、赤外吸収スペクトル、核
磁気共鳴スペクトルが挙げられる。

一般式■またはＩＡ（式中、Ｘｄ２つの水素原子であり
、不斉中心は窒素原子を支えている炭素原子での側鎖に
存在する）で表わされる化合物の場合、ＡおよびＢはク
ロマトグラフィーでのそれらの相対的な移動に基づいて
各々の異性体は区分サレる。薄層クロマトグラフィーで
の移動および定常相としてシリカダルを用いた電相高圧
液体クロマトグラフィーに基づいて、速く動く異性体は
異性体Ａで、ゆっくり動く異性体は異性体Ｂでおる・反
転相（ｒｖｓ・ｒＩ＠ｒ）高圧液体クロマトグラフィー
での移動に基づいて、ゆつく秒動く異性体は異性偉人で
、速く動く異性体は異性体Ｂである。

υ、下、ヱ、η 実施例１ １−カルがキシメチル−３−（１−エトキシカル−二＃
−３−７．ニルグロビル７＜／　’）　−２，３゜４、
トテト２ヒトａ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オ
ン（よシ＾い温度でｌＩ［する異性体）３−アミノ−１
−カルがキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドーー
ｒｇ−（１）−ベンズアゼピン−２−オン（１０，Ｏｒ
）および酢酸（７５１７）およびメタノール（７５ｍ）
中のベンシルピルビン識−エチルエステル（２６，４）
）との溶液を一時間ｉＩｌ温のもとて窒素下に攪拌する
。反応混合物に４時間以内にメタノール中のナトリウム
シアン硼イヒ水嵩化物（３，４Ｆ）を滴下し、室温のも
とて２４時間攪拌する。混合物に製塩化水素ｆｉ（４ｍ
）を滴下し、室温のもとて一時間攪拌し、蒸発する。

残留物を水１５０＋Ｊおよびエーテル５０−に分配し、
４０％水酸化ナシリウム水溶液で−９に調整する。層を
分庫させ、エーテル層は捨てる。水層は蒙塩化水素酸で
−４，３に鉤鵞し、酢酸エチルエステル（３Ｘ７５５１
Ｊ）で抽出する。塩化水木ガスを塩化メチレン３１０１
１フ中の粗生成物の溶液に５分間ふきこむ。浴液ｔ−Ａ
発転向し、残留物をエーテル２２５１ＩＩｊとかきまぜ
、生成物はろ過する。＾圧−液体クロマトグラフィーで
確められるようにシアステレオ￥−７０：３０が得られ
る。生紙物をエタノール／酢２エデルエステル（１：３
）Ｚ＞ａら再結晶化する。融点２４６−２４８°（分解
を伴う）を示めす１−カル〆キシメチル−３（１−エト
キシカルボニル−３−フエエルグロビルアＺ））−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１１（−（１）ベンズアゼ
ピン−２−オン−ヒドロクロライドが得られ、ラセミ化
異性体Ｂに対応する。

前述のヒドロクロライド塩（０，ｌＬ）およびエタノー
ル（１５（１４）中のプロピレンオキシド（１０ａｕ）
の溶液を窒素下に１８時＠攪拌する。

溶液は蒸発乾固し、残留物をエタノール（３ｄ）に溶解
する。エーテル（７５１１７）を加え、前述のとドロク
四ライドの少量祉沈鹸する。ろ敲を島発乾−し、残留物
をエーテル／石油エーテル（ｌ：９）でかきまぜ、得ら
れた固形物質１ろ別する。

融点１３９−１４１”を示めす１−カル〆キシメチル−
３−（１−エトキシ力ルゲニル−３−７！二ルグＩビル
アミノ）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−１１（−
（１）ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

一般式１Ｂ（式中、Ｃｎ）ｔ２−エチレンであシ、Ｒ４
はエトキシ１であ夛ｓＲ７は水酸基でありｓｎＢはフェ
ニル基である）で表わされる化合物のより高い融点を示
めす２セ建化異性体Ｂである。通常の条件下での光学活
性７オンによるジアステレオマーの分割で純粋な対掌体
、たとえば実施例１２のｌ−カルメキシメチルー３８−
ＣＩＳ−エトキシカルゲニル−３−フェニルグロピルア
ミ／）−２゜３．４．５−テトラヒドロＩｆ（−（１）
べ゛ンズアゼピンー２−オンが得られる。

反転相（溶媒系：メタノール／酢酸（３：１）で、０．
０２５チ酢酸を含む）ｔ−持つ円柱状の高圧−液体クロ
マトグラ７４−（ｈ、ｐ、１．ｅの略飴で表わす）ｔ−
用いると実施例５のよシ低い融点を示めす異性体ムよシ
異性体Ｂははやく移動する。

出発物質、すなわち３−アンノー１−カルがキシメチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＭ−（１）ペンズ
テゼピンー２−オンは、次のように製造する０ ２．３，４．５−テトラヒドロ−１８−（１）ベンズア
ゼピン−２−オン（４８，３）；８．ブリ、ゲスら。

Ｊ、　Ｃｈ＠ｍ、　８ｏｃ、　１９３７１１４５６ペー
ジ）、ホスホペンタクルライド（１８８９−）およびキ
シレ／（１３００５１）をｇｉ１素案囲気中で９０ｃｏ
もとて（油浴温度）攪拌しながら３０分間加熱する。

３０℃（ホスホペンタフ四２イドを溶解せしめる）およ
び５０℃で加温を中止して、行なう。十分な塩化水素−
発生をさせる。温度は３０分間９０℃に保持する。反応
混合物は（少量の懸濁した固形物質を除去するために）
熱ろ過し、ろ液は減圧下に蒸発乾固する。残留物に、攪
拌の４とに飽和羨敞ナトリウム水溶液（１００ｄ）を加
える。完了後、同形生成物をろ別し、エタノール（１５
０ｍｇ）で洗沖し、次いでエタノール（５０ｍ／）おヨ
ヒエーテル（５９ｍ）で洗険し、乾燥すゐ。触点１８５
−１８７＠を示めす３，３−ジクロロ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オ
ンが得られる。

３．３−ゾク”　”　−２＃３＃４＃５−テトラヒドロ
ーｔａ−［１］ベンズアゼピン−２−オン（２０）。

α１７４モル）および酢１１（９２０ａｊ）中の無水酢
酸ナトリウム（１５，４Ｐ、０．１８８モＡ／）を空気
圧下に５チ／ｆ７ゾウムー炭素−触！（１，７２））で
水素吸収が終わる壕で水ｌＡ鋺加する。触媒をろ別し、
酢酸は、減圧下に貿去し、残留物を１０％炭敵水嵩ナト
リウム８ｋ（９ｏｏ＊）およびジクロルメタン（３００
ａ／）に分配する。水〜（ｐＨ８）を更にジクロロメタ
ン（３８３００１１／）で抽出する。合わせた抽出液を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。融点１
６３−１６７°を示めす３−り冑ロー２，３，４＃５−
テトラヒドロ−ＩＨ−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン
が得られる・３−り四ロー２．３，４．５−テト２ヒド
ロ−１ａ−〔１〕ベンズアぜピン−２−オン（１５，９
）、００８モル）およびジメチルスルフオキシド（３２
０Ｍ）中のナトリウムアゾ）’（６，３６？、０．１０
そル）をＭ木下に８０℃のもとて３時間保持する。この
時点においてこの試料の赤外奴収スペクトルは最大強度
で２１５０３　　でピークを示めし、それはアノトム％
壱のものである。反応漏合’ＩＩＪｋ氷水（１０００１
１／）に注ぎ、懸濁融を３０分振拌する。

固形ｖ！Ｊ質をろ別し、水（２５０ｍ）で仇即し、徒燥
する。融点１４２−１４５’を示めす３−アシド−２，
３，４，５−ナト２ヒトｏ−ＩＨ−（ｓ）ベンズアゼピ
ン−２−オンが得られる。

乾録ジメデルホルムアミド（７５ｍ）中の３−アジド−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズア
ゼピン−２−オン（８，７）、０．０４３モル）を含む
浴融に乾燥したジメチルホルムアミド（２５０１１１４
）中のナトリウム水素化−１−♂むかきまぜた懸濁液〔
鉱油（１，Ｓｌ）中０６０−分散体から合成し、その除
石油エーテル（３ｘｘ５０Ｍｊ）で洗渉する。）ｔｕｔ
下に０℃のもとで３０分以内に加える。撹拌を１に１．
５時間桁ない、次いで乾課ソメテルホルムアｔ）’（７
５ａ／）中の集化酢緻−ベンゾルエステル（１０，８）
、０．０４７モル）ｔ−４５分以内に加え、温ｉ′４Ｌ
ＯＣに保持する。良に混合物を１８時間＆拌し、その際
、室温に加温する。ジメチルホルムアミドを減圧下に賢
夫し、残−物は水（５００１１７）およびノクロｐメタ
ン（５００ｍ）に分配する。水相ｔツクｕｐメタン（３
Ｘ５ＱＱａ＃）で抽出する。合わせた抽出液は硫酸す）
　リウム上で乾燥し、溶媒は減圧下に留去する。油状物
質として粗エステル−アシドか侮られる、それをトルエ
ン（５００１１１＞にａｈし、シリカグル（４８））と
混合する。ろ過し、溶媒を減圧下に留去し、油状物質と
して３−アシド−１−ペンジルオキシカルダニルメチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−［１）ベンズ
アゼピン−２−オンが得られ、更に和製することなく次
の脅威工程に使用される。

水（１５ｍ）中の活性２ネー−ニッケル触媒の懸濁液を
エタノール（５Ｘ１００ｍ）で抗紗し、かきまぜながら
エタノール（３００ｍ）中に３−アット−１−ベンジル
オキシカル〆エルメチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１ｉ（−（１）ベンズアセピン−２−オン（・５．
０Ｐ）を含む浴融をカロえる。

懸？ｊｉｌ液を１８時間、窒翫下に１室−のもとで攪拌
する。触媒をろ別し、浴媒管瓢圧下に知六する。

残留物を２Ｎ塩化水木緻に浴解し、その濡敵をエーテル
（２ｘ２５０ｍ）で抽出する。水浴融１讃アンモニア水
でアルカリにしくＰＨ９）、その浴槍をエーテル（３Ｘ
２００Ｌｔ）で抽出する。合わせたエーテル抽出ａｔ−
硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。

油状物質として、３−アミノ−１−ペンゾルオキシカル
〆ニルメテルー２．３．４．５−テトラヒドロ−１ｆ（
−（１）ペンズア！ピンー２−オンが得られ、更にｈＩ
製することなく、次の合成工程に使用される。

３−アミノー１−ペンシルオキシカルボニルメチル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−［１３ベンズアゼ
ピン−２−オンを次のように製造する。

ジメチルホルムアンド（１００１／）中に３−アミノー
２．３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ｃｘ、ｌベンズ
アセピンー２−オン（５，０？、０．０２８モル）を含
む浴融に鼠木雰囲気中でジメチルホルムアンド（４００
ｍ７）中のナトリウム水素化物〔鉱油（１，２Ｆ）中の
６０−分散体、から合成し、その際石油エーテル（３Ｘ
１５０ｊｌｌ／）で洗紗する〕を含むかきまぜた懸濁液
をカロえる。反応混合物を１５分間５０℃のもとで株持
し、ジメチルホルムアミ）’（２５１７）中の臭化酢敞
−ベンノルエステル（７，２）、０．０３１モル）の＃
！液と混合する。

反応混合物を更に１８時間５０℃のもとで攪拌し、次い
で室温に冷却し、ｌｌｌ６＾空下にジメチルホルムアン
ドを留去する。無機塩を沈澱もせるために残留物にトル
エン／ジクロロメタン（１：　１　、５００ｄ）を加え
　かき混ぜる。ろ通抜、ろ液を減圧下に留去し、得られ
た残留物をシリカグル（２００１）りＯｗ）処理をする
。０−１５４酢飯エチルエステル−トルエンで溶出する
。主生成物として１３−アミノ−１−ベンジルオキシカ
ルがニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−（１）−ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

エタノール（ｇ５０＋ｊ）中に３−７ミノー１−ベンゾ
ルオ中シカルーニルメチル−２，３，４，５−テトラヒ
どロー１Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オン（１，３
Ｆ）を゛ｉｔｒ餅歌に１０−Ｉ膏２ジウムー炭素−触媒
（０，２１’）を加え、水素Ｏ奴収か靭わるまで、産直
のもとで、空気圧下に水翫硲加する。

触媒をろ別し、−媒を減圧下に留去する。白いるわ状４
！ｌ！７負（（Ｌ９（１−）が得られる。それを粉砕し
、Ｆ、１４７−１５０”を示めす３−アミノ−１−カル
？キシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
（１）ベンズアゼピン−２−オンが倫られる。

エタノール（３００１７）中の３−アシド−１−ペンシ
ルオキシカルがニルメチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−ｍベンズアゼピン−２−オン（１４，（Ｈ
’、０．０４モル）ｔ−含む浴融を２２時間、３．１気
圧のもとで、５−パラジウム−訳本−触媒（２，ＯＹ）
の存在下に室温で、水嵩ムカロする。

触媒をろ男りし、ａｍを減圧下に留去する。六貿−を水
（５００ａｔ’）に浴鳥し、得られた―融をシクロ−メ
タン（２Ｘ４００１１Ｊ）で抽出する。＃＊をろ過し、
威圧下に黒扼させる。ＩＡ協−をエタノール（５０１４
）に溶解し、諮森を諷圧下忙留去し、残留物を再び同じ
操作を行なう。残留物をエタノール／酢酸エチルエステ
ルから再結晶化する。

１４７−１５０°の融点を乃＼めす３−アミノ−１−カ
ルがキシメゾルー２．３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ
−（１）ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

実施ｆ１２ １−ペンシルオキシカルがニルメチル−３−（１−カル
ボキシ−３−ツエニルグロビルア建））−２−Ｌ４ｅ５
−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オ
ン メタノール（３５１７）中にピルビン酸−ペンジルエス
テル＜０．４８ｆ、０．００２−８モル）および１−ペ
ンシルオキシカル−ニルメチル−３−７建ノー２，３，
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−
２−オン（０４５Ｆ、０．００１４モル）を含む溶液に
ナトリウムシアン鈴化水瓢化物（０，１５２）、０．０
０１４七ｋ）’ｆｒ加える。反応混合物は二時間、窒Ｘ
案−気中で、室温のもとで攪拌する。反応混合＠を♂ル
ピン鍮−ベンジルエステル（０，４８）、０．００２８
モル）と混合し、更に１８時間攪拌する。龜塩化水Ｘｇ
ｍ（ｏ、５＊）を加え、１時間攪拌する。苗媒７に賦圧
下に蒸発壊せ、飽覧懐を塩化ナトリウムを沈澱させるた
めにジクロ−メタン１：　１００１／）と処理ｔする。

混合ｑ！ｊｌＪをろ過し、溶媒を減圧下に蒸発さぞ、得
られ九残＠＊Ｆｉ、シＩ）　力Ｐル（３０ｆｔ　）　り
ＯＹ　）ｍｍｔする。ＩＩエチルエステル／メタノール
／酢散（９０：１０：０．２）で浴出する。油状物気と
して、１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−（１
−カルボキシ−３−７エニルグロピルアオノ）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１１（−（１，１ベンズアゼ
ピン−２−オンが初られる核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ
Ｃｊ、）＃　７，３５（ｍ　、　１４　Ｈ）　、　５．
１０（１，２１（）。

４ｓ６０（ｍｓ　２１１）　−３，００（ｍ　＃　１２
　Ｈ）　。

実施例３ １−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−（１−エト
キシカル−ニル−３−７！ニルｌロピルアミノ）　−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１）■−（１）ペンズア
ぜピン−２−オン ジメナルアセトアミド（１５ｍ）ｌに１−ベンジルオキ
シカルノニルメチル−３−（１−カルメキシー３−フェ
ニルグロピルーアンノ）　−２，８゜４．５−テトラヒ
ドロ−ｘＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オン（０，３
６４）、０．０００７５モル）、ＪＲ酸水素ナトリウム
（０，１９０？、０．００２２モル）およびアセチル冒
−化’１ｌＶ（０，３１５ｆ　。

０．００２モル）を含む溶液を輩木下に室温で、７２時
間攪拌する。反応混合物をろ別し、減圧下に蒸発させる
。水（ＩＱＯ＋Ｊ）を加え、鞠られたｆａ液をジクロロ
メタン（４Ｘ５０ｍ）で抽出する。

合わせた抽出液をａａ＊ナトリウム上で乾燥し、溶媒を
減圧下に留去する。油状物質としてジエステルを得る。

この物質を反転相〔溶媒系：０．０２５−酢酸を含むメ
タノール／水（３：１））を持つ円柱状ｏｈ、ｐ、１．
・、を用いると、異性体Ａは異性体Ｂよ〕ゆりくシと移
動する。

実施例４ １−カルがキシメチル−３−（１−エトキシ−カル−ニ
ル−３−７エニルグロピルアンノ）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−（１〕−ベンズアゼピンー２−オ
ン（より高い融点をもつ概性体）、エタノール（１５０
１１ｊ）中Ｋｌ−ペンシルオキシカ／＆／サニルメチル
−３−（１−エトキシカル−ニル−３−７エエルグロビ
ルアミノ）　−２，３，４，Ｓ−テトラヒドロ−ＩＫ−
（１）ベンズアゼピン−２−オン（０，９）、実施例３
の異性体Ｂ）を含む階数ｔ１０９！パ７ジ’Ｉムー訳Ｉ
Ａ−ＰＡｔ＆＜　Ｑ、６　）　’）　（Ｄ存在下に、３
４温で大気圧下に水素龜加する。水本牧収か終えた後、
触媒ろ別し、溶ｔＩＪｋを減圧下に蒸発させる。得られ
た固形物質を粉砕する。融点１３Ｂ−１４０°を示めす
目的化合物が得られ、実施例１の生成物と同定される。

実り告５ １−カルゲキシメテルー３−（ｌ−エトキシカル−ニル
−３−フエニルグロピルフンノ）　−２，３＃４＃５−
テトラヒドロ−１）［−（１）ベンズアゼピン−２−オ
ン（よシ低い融点倉示めす異性体）エタノール（１２５
ｍ）中に１−ベンシルオキシカルがエルメチル−３−（
１−エトキシカル−ニル−３−フェニルーグロピルアｔ
））”２＝３＃４．５−テトラヒドロ−ｌｌ１−（１３
ベンズアゼピン−２−オン（１，２ｒ、実施例３の＃４
性体人）を含むｍ＊ｔｉｏ％ノ４２ゾウムー炭素−触ｍ
（Ｇ、ＳＰ）の存在下に％′ｆ１１温で、大気圧下に水
素６加する。

水素の吸収か終りｆｃ＊、触ｍをろ別し、溶媒を減圧下
に蒸発させる。侮られた固形物質をエーテル（８ｄ）中
で粉砕する。融点１２６−１２９°を示めす１−カルが
キシメチル−３−（１−エトキシカル−ニル−３−フェ
ニルグロピルアミン）　−２゜３．４．５−テトラヒＰ
ＣＩ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オンが得られ
、よル低い融点を示めす２セセイヒ異性体Ａである。

反転相〔溶媒系：０．０２５−酢酸を含むメタノール／
水（３：１））を持つ円柱状のｈ　−ｐ　、　１−　＠
ｅを用いるとＡ性体ム紘夾＾例１のよル＾い融点を孕め
す２セミ化異性体ロ］、ゆうくルと移動するＯ 実施ガロ １−ベンジルオキシカルｌニルメチル−３−（１−エト
キシカル−ニル−３−フェニルｆａビルアミノ）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１１（−〔１〕ベンズアゼ
ピン−２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（２０Ｍ）中に３−（１−エ
トキシカル−ニル−３−フエニルグロピルアミノ）　−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１）１−〔１〕ベンズ
アゼピン−２−オン（５，１−）を含む＃液に窒素雰囲
気中で乾燥ゾメチルホルムア＜ド（３５ｍ）中のナトリ
ウム水系化物〔鉱油（０，６ｔ）中の６０−分散体から
合成され、その際、石油エーテル（３Ｘ７５１１Ｊ）で
洗伊する〕を含むかき混ぜた懸濁液、およびテトラブチ
ルアンモニウム臭化物（４，ｌＬ）を加える。反応混合
物ｔ′！１ＡＩＩ１１のもとて３０分間攪拌し、乾燥ノ
メチルホルムア室ド（１０ｍ１ｊ）中に臭化酢酸−ベン
ジルエステル（３，２Ｆ）を含む＃ｒｆ＆と混合する。

混合物を更に３０分間地諷のもとで攪拌し、６０”に加
熱し、この温度を１８時間保持する。反応混合物１ｍ温
に冷却し、ｆ６媒をＡ真空下に留去する。水（１５〇−
）を加え、得られた溶＊を酢酸エチルエステル（２Ｘ２
５０ａｊ）で抽出する。合わせたｒＩＦ＃エチルエステ
ル抽出液を水（１ｏｏｌＩＪ）で洗紗し、饋ｆｌｋ’−
グネシウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。

得られた茶色の油秋物貴を、シリカゲル（１５０Ｆ）ク
ロｉト処理をし、トルエン／ｌＤ＆エチルエステル（３
：１）で溶出する。紺−に１−ベンジルオキシカルがキ
Ｖルメテル−３−（ｌ−エトキシカル−ニル−３−フエ
ニルグロビル７＜／　”）−２，３，４，５−ナト２ヒ
Ｐ四−１）１−（１）ペンズアヤピンー２−オンの異性
体ムが得られる。続いて異性体Ｂが得られる。これらの
異性体ＡおよびＢは、反転相〔溶媒；Ｊｆｉ：メタノー
ル／水（３：１）、その踪０．０２５チ酢酸を含む〕を
持つ円柱状のり、ｐ。

１−＊ｅによって決定されたよ５に実施例３の化合物と
同一である。

出発物質は、次のように製造する。エタノール（１５０
ｍ）中にアセドア建ドーマ駿ン酸−ゾエテルエステル（
３３，２Ｐ）を含む浴液に、エタノール中にナトリウム
−エトキシドを含む浴液〔ナトリウム（３，１Ｆ）およ
びエタノール（２００Ｍ）から合成する〕を加える。反
応混合物を施温で３０分間攪拌し、２０分以内にエタノ
ール（１００ｊｌ／）中に２−ニトロ−フェニルエチル
−臭化物（４０，０）；Ｊ、Ｍ＠ｄ、Ｃｈ＠ｗ、２０％
１０２０ページ（１９７７））を含む溶ａを鳩下する。

銑カロ後、反応混合＠ｔ１８時間ａ流下に蕉佛し、次い
で室温に冷却し、減圧下に蒸発させる。残留物を水（３
５０ｄ）に俗解し、得られた沼１１Ｉを酢酸エテルエス
テル（２Ｘ３５０ｔＺ）で抽出する。合わせ九酢酸エチ
ルエステル抽出液は水（２ＱＱａ／）で洗紗し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。溶媒は減圧下で蒸発させる。

低い融点を示めす（５）形物質として２−７セトアミド
ー２−（ｏ−ニトロ−フェニル−エチル）−マ四ン散−
ソエチルエステルが得られ、更に精製することなく、次
の合成工程に用いられる。

３Ｎ塩化水集散（９０ｏ＊）中に２−７セトアミドー２
−（ｏ−ニトロ−フェニルエチル）−！ロン識−ノエチ
ルーエステル（８Ｑ）ｔｔｔｒ浴液を１２時間、還流下
に蕉梯する。温液ｔ〜対し、酢酸エチルエステル（２０
０ｍ）で抽出する。齢沿に７）遇し、減圧下にＡ発乾同
する。残留物をエタノール／エーテルから丹Ｍ畠化する
。融点２１９２２１”（分Ｓｔ−伴う）ｔ、ｉｚ＜ｉす
２！−７ミノー４−（２−ニトロフェニル）−１１６鈑
−ヒトｐり四２イとが祷られる。

１０５に工１）−ル性ｆｆｌ化水８１１２（１２００Ｍ
）中に２−アンノー４−（２−エト四フェニル）−ｈｌ
Ｉ緻−ｖ−ｙａりｐンイド（３１）を含む溶融を１８１
ｉ）閣、還流下ＦＣ煮沸する０反応混合物祉減圧下に蒸
発させ、水（２５Ｑｄ）を加え、得られ九水訃液を２Ｎ
水酸化ナトリウム欲でアルカリにする。この溶液をシク
ロ−メタン（２ＸｓＯｏｍ）で抽出する。合わせたジク
ロ四メタン液を水（２Ｘ１５０ｍ）で洗抄し１．無水の
硫酸すｌラムで乾燥する。溶媒の冑去後、２−アミノ−
４（２−二）　Ｅ１７　ｘ工ｈ＞−ａｍ−エチルエステ
ルカ得うれ、ＩＩ！に精製することなく、次の合成工程
に用いられる。

エタノール（６００Ｍ）中に２−アミノ−４−（２−エ
ト四フェニル）−Ｍ除−エチルエステル（２７Ｐ）を含
む溶液を１０％パラジウム−炭素−触媒（２，５Ｆ）の
存在下で、室温のもとで、大気圧下に水素吸収が終る壜
で水索添力１する。触媒をろ別し、ろ液を蒸発転向する
。得られた２−アミノ−４−（２−７オノフエニル）−
鮎鈑−エチルーエステルをｋに精製することなく、次の
合成工程に用いる。

メタノール（１００１１７）中に２−アミノ−４−（２
−アミノフェニル）−Ｍ飲−エチルエステル（３５，０
Ｆ）ｔ−含む溶液に、メタノール中にナトリウムメトキ
シドを含む溶液〔ナトリウム（１，Ｏｔ）とメタノール
（４００ｍ）から合成する〕を攪拌しながら窒素算囲気
中で加える。反応混合物を６５時間還流下に煮沸し、減
圧下に蒸発させる。

−残留物は水（ｌＱＱｉｌ）およびジクロロメタン（４
００１１７）に分配させる。水浴液をジクロロメタン（
４ＱＱｄ）で抽出する。合わせた有機溶媒は水（１００
ｊｌｊ）で洗紗し、愼戚マグネシウム上で乾燥する。溶
液は蒸発乾同じ、ｈｗ物をエーテル中で粉砕する。融点
１６１−１６２°を示めす３−アミノ−２，３，４，５
−テトラヒト０−１１（１）ベンズアゼピン２−オンか
得られる。他の一合は次のように行なう：水（２００Ｉ
Ｌｔ）中に２−７ミノー４−（２−ニトロフェニル）−
酪酸−ヒドロフａ’）イｌ’（２，５Ｐ）を含む溶液を
１０ｑｂ／臂２ゾウムー炭素−触媒の存在下で、室温の
もとで、大気圧下に水木絵加する。水素吸収の終った倣
、触媒をろ別し、ろ＊ｔ−蒸発乾（６）する。残留物を
水（５０ｍ）に涛解し、１０−水飲化ナトリウム溶液で
−７にｍ＊する。沈澱物をろ別し、水で洗渉し、乾燥す
る。２−アンノー４−（２−ア（ノフェニル）−酪酸が
得られる。２−アンノー４−（２−７＜　／７！＝ル）
−ａｉ！ｉ＃（１，Ｏｊ’　）、ヘキサメチルゾシラず
ン（５，１Ｌ）およびキジロール（１２５ｍ）中のりｐ
四トリメチルシ２ン（０，１Ｆ）を含む溶液ｔ−６５時
間、還流下に煮沸する。

反応混合物を冷却し、エタノール（２００ａｔ＞中に注
ぎ、減圧下に蒸発させる。水（１００ｍ）を刀ｔＩ！Ｌ
％得られ九Ｓ敵ゾクロロメタン（２Ｘ１２５ｄ）で抽出
する。合わせ九シクロｐメタン液を水（５９ＭＩ）で況
￥し、愼飯マグネシウム上で乾燥し、減圧下に鹸発石せ
み。前記と同一の３−アζノー２ａ３＝４−５−テト２
ヒトＥｌ　−Ｉ　Ｈ（１）ヘンｒアゼピンー２−オンが
得られる。

３−アきノー２．３．４．５−テトツヒドロ−１ａ−〔
１〕ベンズアゼピン−２−オンは次のように製造する： エタノ−／’（−３５００ｍｌ）中に３−アット−２゜
３ｔ４ｅ５−ナト２ヒト＊−１ｊ（−［１］ベンズアゼ
ピン−２−オン（２７Ｆ）（案施例１）を含む溶液をｉ
Ｉｉ素雰素気囲気中攪拌しながら＊温で、水（！ｉ０ｄ
、１０倍エタノールで洗かした）中にラネー−ニッケル
を含む懸濁欲を加える。混合物をｗｉ温で２時間攪拌し
、触媒をろ別し、ｋ４島管減圧下に蒸発させる。得られ
た油状物質をエーテル管加え、固形化する。融点１６１
−１６２＠を示めす３−アセノー２，３，４．５−テト
ラヒト０−１８（１）ベンズアぜピン−２−オンが倚ら
れる。

メタノール（４５０１７）中にベンジルピルビンａｆｔ
’（１＆Ｑ））および３−アミノ−２，３，４，５−テ
トクヒ）’ｅｌ−１１！−［１］ペンズアぜピン−２−
オン（８，ＯＦ）を含む＃！沿を、窒素下に室温で３０
分間攪拌する。温合物ＫＩＯ１０分内に＃Ｉ−化水木ｍ
（７１Ｊ）を陶下し、更に一時間焼拌する・反応混合物
を蒸発転向させ、ゾクｏａメタン（１５０ｄ）を加え、
混合物を３０分、攪拌する。固形物質をろ別し、水（１
００７）を加え、１５分攪拌し、次いでろ過し、水（５
９ｍ）で沈整し、乾燥する。Ｆ、１７３−１７５”を示
めす異性体の混合物トシて３−（１−カルｌキシ−３−
７エニルデロビル７＜／）−２ｅ３ｓ４ｅ５−？）ｌヒ
Ｐａ１Ｈ−〔１〕ベンズアヤビン−２−オンが得られる
。

ゾメチルアセトアｔＰ（ｚｏｏｙ）ψにエチル璽−化物
（１１−６ｔ　）ｓ炭酸水素ナトリウム（４，ＯＦ）、
および３−（１−カルがキシ−３−フェニル！ロビルア
ンノ）−２，３，４，５−テトツヒドロＩＨ−（１）ペ
ンズアぜピン−２−オン（６，０？）を含む＊＊を７２
＃閏、ｉｉｓ下に、重重のもとで攪拌し、ろ過し、ろｆ
ｌＩを＾真空下に蒸発させる・炊智物に水（’２　ｓ　
ｏ　ｍ　）を加え、脅られた浴液をジクｐロメタン（２
Ｘ４００ｊｌＪ）で抽出する。

合わせた抽出液ｔ−硫酸！ダネシウム上で乾燥し、溶媒
を紙圧下に留去し、異性体混合物として３−（１−エト
キシカル−ニル−３−フェニルグロビルア電）’）　−
２，３，４，５−テトツヒドロ−１１ＥＩ−（１）−ベ
ンズアゼピン−２−オンが得られる。

核磁気共鳴スペクトル＜ＣＤＣｌ−５）　’　９．２２
　（ｓ　ｅｌ■）、４．１０（２１被した四重項；２Ｈ
）。

１．１３（２重複した三１１ＩＬ項、３Ｈ）爽り例７ １−ベンジルオキシカルぎニルメチル−３−（ｌ−ペン
シルオキシカルボニル−３−フェニル／ロビルアンノ）
　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベン
ズアゼピン−２−オン乾燥ジメチル夾ルムアミド中に３
−（ｌ−ベンジルオキシカル−ニル−３−）凰ニルｆｐ
ビル７々ノ）　−２，３，４，５−テトツヒドロ−ＩＨ
−（１）ペンズアぜピン−２−オン（４，ＯＰ　）　ｔ
−ｔｔｒ＃？１ににｉ１票下に、乾燥ゾメテルホルムア
（Ｐ（１００Ｍ）中にナトリウム水木化物〔鉱油（α４
２？）中の６０チ分散体から合成し、その際石油エーテ
ル（３ｘ８０＋ｊ）でｆＲ，紗する〕を含むかきまぜた
懸濁液、とブト２ブチルアンモニウムー兵化物（３，１
））とを混合したものを室温のもとで加える・混合−ｔ
−史に３０分間ｒＩｉ龜で３０分間放置し、乾燥ジメチ
ルホルムアｔ　Ｐ（１０ＩＬｌ）中に臭化酢＃−ベンジ
ルエステル（２，２ｆ）を含む白液を加える。更に３０
分関塞温で放置した後、反応混合物ｔ５０℃に加温し、
この温度を１８時間保持する。混合物を室温に冷却し、
溶媒をＩＩＩＩＩＸ空下に留去する。残留愉に水（１５
０ＪＩＪ）ｔ−加え、得られた溶液を酢酸エチルエステ
ル（２Ｘ３００ｍｌ）で抽出する。合わせた酢酸エチル
エステル液を水（１００ｍ）で沈整し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下に蒸発させる。得られた茶色の油
状物質をシリカゲル（２５０１クキマド処理をする。ト
ルエン／酢＆エテルエステル（１：１゜６０　ＯＮ）で
濤出し、油状物質として目的化合物の１４妹体人が得ら
れる。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＡ３）　＃　５，１２　
（＠　。

４Ｈ）ｓ４．５０（ｑ−２Ｈ）更に混合溶媒（２００ｏ
ＩＬｌ）で俗用すると、油状＠気として目的化付物の異
性体Ｂが得られる。

核砿気共鳴スペクトル−（ＣＤＣｔ、ンｆ５．１７（ａ
ｓ２Ｈ）＝５．０３（ｄ−２Ｈ）ｓ４．６０（ｑ＊２ｔ
Ｉ）。

出発物質は次のように製造する二ツメチルアセドア叱ド
（７５０ｍ）中に臭化ベンジル（１９０１＞、辰鑞水集
ナトリウム（１０，０））、および３−（１−カルフキ
シー３−フエニルグロビルアンノ］−２，３，４，５−
ナト２ヒト０−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オン
（１３，０）、実り例６に記載のように）を含む浴液を
、窒素下に室温のもとて７．２時間攪拌する。反応混合
物をろ過し、＾真空下に蒸発させる。残留物に水（１５
０ａｊ）を加え、得られた浴ａｔジクｐロメタ／（２Ｘ
４００Ｉｌｊ）で抽出する。合わせた抽出ａｆＩｃ水（
１００１４）で洗紗し、憾鎗マグネシウム上で靴減し、
賦圧下に蒸発させる。得られた徂ベンシルエステルを、
酢酸エチルエステルから結晶化し、一点１３９−１４１
”ｉ示め−７−３−（１−ベンジルオキシカル−エル−
３−フェニルノルピルアミノ）　−２，３，４゜５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−［１）ベンズアゼピン−２−オンが
得られる。

実施例８ １−カルボキシメチル−３−（１−カルボキシ−３−フ
ェニルノルピルアミノ）　−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オン（よｐ
低い融点を示めす異性体） 工Ｉ／−ル（８００ａＪ）中に１−ベンジルオキシカル
がニルメチル−３−（１−ペンジルオキシカルボニル−
３−ツエニルグｐピルア＄／）−２゜３．４．５−テト
ラヒドロ−１ｆｌｌ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
（２，７）、実施例７の異性体Ａ）を含む溶液を、室温
で、大気圧下に１０９ｂ／４’）ジウムー炭素−触ｍ（
０，５Ｐ）で水素添加する。水素吸収の終った後、触媒
をろ別し、溶媒を減圧下に、蒸発させる。Ｆ、２５６−
２５９＠を示めす異性体Ａ１すなわちジーＩｔ（ｌｉ目
的化合物が得られる。

同一化合物は実施例５の化合物の加水分解によりて得ら
れる。

実施例９ １−カル−キシメチル−３−（１−カルボキシ−３−フ
ェニルノルピルアミノ）　−２，３，４，５−ナト２ヒ
Ｐｏ−１■−（１）ベンズアゼピン−２−オン（よシ高
い融点を示めす異性体） ・　エタノール（９５０Ｍ！＞中に１−ペンシルオキシ
カルがニルメチル−３−（１−ペンシルオキシカルはニ
ル−３−フェニルグロピルアし’　）　−２ｅ３．４．
５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｆｌ−゛（１）ベンズアゼピン
−２−オン（ｌｏ）＊実柚例７の異性体Ｂ）を含む溶Ｐ
＆を、室温で、大気圧下に、ノリジウムー炭素−触媒（
０，５））で水素添加する。水素吸収が終った後、触媒
をろ別し、溶媒を減圧下に纏去する。Ｆ、２８０−２８
２°を示めす異性体Ｂ、すなわちシーｔ＠（目的化合物
）が得られる。

同一化４１物は実施例１の化合物（異性体Ｂ）もしく拡
実九例１０の化合物ＣＭ性体Ｂ）の加水分解にようて得
られる。

実施例１０ １−エトキシカルがニルメチル−３−（１−エトキシカ
ルＩニルー３−フェニルプｐピルアギノ）−２，３，４
１５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２
−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（１０１１４）中に３−（１
−エトキシカルＩニルー３−フェニルグ四−ルアミノ）
　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＩ（−（１）ベ
ンズアゼピン−２−オン（３，０）、実施例６）を含む
＃ＪＬＫ、　　１０分以内に、乾燥ジメチルホルムアミ
ド（１００１７）中にナトリウム水素化物〔鉱油（０，
３６））中の６０％分散体から合成し、その際石油エー
テル（３Ｘ７１１ｊ）で洗浄する〕管含むかきまぜた懸
濁液を、室温のもとて１窒素雰囲気中で滴下する。混合
物に一ジメチルホルムアオド（１５ｗＬｔ）中に臭化酢
酸−エチルエステル（１，４Ｆ）を含む溶液を加え史に
３０分間攪拌し、４８時間６０℃のもとで保持する。反
応混合物ｔ−車室温冷却し、溶媒を＾真空下に留去する
。

残留物に水（１００１１４）ｔ−加え、その溶液を酢酸
エチルエステル（２８２００ａｊ）で抽出する。合わせ
た抽出液を水（５Ｑｓ＋ｊ）で洗ひし、硫敏マグネシウ
ム上で乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。

得られた黄色の油状物ｆｆ１ｔ（３，８Ｐ）をシリカグ
ル（１２０Ｐ）クロマト処理をし、トルエン／酢酸エチ
ルエステル（１：１．２５０Ｍ）て浴出する。

城ましい生成物の異性体Ａが得られる。良に混合溶媒（
２５０１１７）で溶出すると油状＠買が得られる。それ
は主として異性体Ｂおよび夕飯のｆｉｌましい生成物の
異性体人である〔分析のｈ　−１６１−＠　−（実施例
６）によって決足される〕。更に２５０ｄの混合溶媒で
漏出すると油状物質が得られ、本質的ＫＦｉ純粋な異性
体Ｂ（よシゆっくりと移動する）である。この物質をメ
タノール（２５＠ｊ）に溶解し、メタノール中に等量の
マレイン酸を含む溶液を加えてマレート塩（Ｍａｌ・ａ
ｔｉａｌｇ　）に転換する。溶媒の留去後、残留物をメ
タノール／エーテルから再結晶化し、融点１１４−１１
６°を示給すマレート塩トシて、１−エトキシカルｌニ
ルメチル−３−（１−エトキシカルがニル−３−フェニ
ルｆ筒ピルアンノ）　−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−［１］ベンズアゼピン−２−オンの１枠な実Ｉ
Ｉ＃ｉ伺１１ １−カル？キシメチルー３−カルーキシメチルアンノー
２．３．４．５−ナト２ヒトｔ２−１ｔ（−（１）ベン
ズアラピン−２−オン エタノ−、ｚ（５５０ｍ）中に１−ペンシルオキシカル
がニルメチル−３−ベンジルオキシカルがニルメチル−
アイノー２，３，４．５−テトラヒドロ−ｘｉ−［１）
ペンズアヤビンー２−オン（４，８）。

０．０１モル）を含む溶液を室温で、大気圧下に１５チ
パラゾウ五−炭素−触媒（０，８５Ｆ）を水素吸収の終
るまで水嵩添加する。混合物に水（３００ｄ）を加え、
触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去する。残留物をエー
テル中で粉砕する。融点２３２−２３６°の目的化合物
（シー酸）が得られる。

出発物質は次のように製造する：ジメチルホルムアきド
（ｉｏｏｙ）中に３−アずノー２，３．４．５−ナト２
ヒトＥｌ−ＩＨ−（１）ペンズアヤピンー２−オン（ｓ
、ｏｙ、ｏ、ｏ２ｓモル）１含む溶液に、ｉｌｉ！索下
に、＆メチｈｙｈルム７＜　）’（４００１１１）中に
ナトリウム水素化物〔鉱油（１，２Ｐ）申０６０チ分散
体から合成し、そＯｗＡ石油エーテル（３Ｘ１５０ＩＬ
ｔ）で洗Ｗする〕ｔ−含むかきまぜたム〜欲とテト乏ブ
チルアンモニウムーＡ化愉（１０，９）　ａｏ、０３１
モル）と混合したものを加える。反応混合ａｋＪＵ１５
分５０℃のもとで保持し、ジメチルホルムアセト（２５
１１ｊ）中に臭化酢酸ベンゾルエステル（７，２ｆ、０
．０３１モル）を含む浴液も加える。混合物を灸に１８
時ｒＩｊＪ５０℃のもとで攪拌し、次いで＆諷に６却し
、ジメチルホルムアセトを高真空下に留去する。残留物
ｔ−（無ｍ塩を沈澱させるために）トルエン／ジクＯＲ
メタン（Ｌ：１゜５００ＩＩｊ）と攪拌する。ろ通抜、
溶液を減圧下に蒸発させる。残留物をシリカグル（２０
０１４）り０マド処理をし、０−１５％酢散エチルエス
テルートルエンで溶出する。第−画分として、１−ベン
ジルオキシカルボニルメチル−３−ベンシルオキシカル
−ニルメチルアミノ−２，３，４，５−ナト２ヒトＥｌ
−１１１−（１：Ｉベンズアゼピン−２−オンが得られ
る。ｊ！に溶出すると７．１２４−１２７°を示めす３
−ベンゾルオ中シカルゲニルアイノー２，３゜４．５−
テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オ
ンおよび３−アミノ−１−ベンジルオキシカル−ニルメ
チル−２，３，４，５−ナト２ヒドーーｌ■−〔１〕−
ベンズアゼピン−２−オン（Ｓｋｊｆ１例１）が得られ
る。

実施例１２ １−カルがキシメチル−３８−（ＩＢ、−エトキシカル
ビニル−３−フェニルグロビルアに））−２＃３，４．
５−ナト２ヒト四−ｘｉ−［１３ペンズアぜビン−２−
オン ３（Ｊ３）−アンノー１−カルボキシメチル−２，３゜
４．５−ナト２ヒＰロー１　）１−　（１）ベンズアゼ
ピン−２−オンをナトリウムシアン硼化水系化物（実Ｊ
’＆ｆｉｌに記載したンセ電化化合物に対するように）
の存在下に、ベンジルピルビン敞−エチルエステルと処
理し、精ｍ倣、次のようにして１−カルボキシメチル−
３１１−（１Ｂ−エトキタカルＩニルー３−フェニルグ
ｐピルアし’）−２＃３Ａ＃５−テトラヒドロ−ＩＨ−
（１）−ベンズアヤビン−２−オンが得られる： 水（５ｄ）中に水数化ナトリウム（２，１？）を含む浴
液に、室−のもとで、メタノール（１５０ｄ）中に３（
Ｓ）−アミノ−１−エトキシカルｅニルメチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピ
ン−２−オン（１４，０ｆｆ）ｔ−含む浴融を加え、溶
ｆ＆ｔ−２時間攪拌する。俗縁を音大し、残留物を、注
意して乾燥し、エーテルで洗９する。

得られた３（Ｓ）−アミノ−１−カルボキシメチル−２
，３ａ４ｎ５−テトラヒドロ−ＩＨ−［１〕ベンズアゼ
ピン−２−オン−ナトリウム塩は、史に精製することな
く用いる。

メタノール（７５１１／）オよびｌｐ＠（１００ｍｌ）
中に前記のナトリウム塩（１２，’ｌＬ）およびベンジ
ルピルビン酸エチルエステル（３１？）ｔ”ｔｔｒ溶液
溶液１湿 時ｌ′ＬｉＩｎｔ拌する。メタノール（３０１１７）中
にナトリウムシアン硼化水素化物（　３．　８　）　）
を含む溶液を４時間以内に滴下して加える。この湿液祉
−夜、嵐温Ｏもとで攪拌し、濃塩化水−献（　１　０ｔ
ｊ）ｉ滴下して加える。

混合物を宸−〇もとで、１時間攪拌して、蒸発させる。

残留物を水（４００に２）およびエーテル（１００ＴＩ
ＬＩ）に分配し、ｐ１９．３に４０チ水敏化ナトリウム
液で駒贅する。層を分離させ、エーテル層を捨て水層を
Ｉｓ塩化水巣岐で−１４．３に駒整し。

酢酸エチルエステル（３Ｘ１００１１１）で抽出する。

合わせ九有磯相ｔｍ醒１グネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せる。粗生成物を塩化メチレン（１５９ｍ）Ｋｍ琳し、
塩化水素ガスを５分間導入する。溶媒ｔ−協去し、得ら
れた泡状物質を熱メチルエチルケトン（１００Ｆ）に溶
解する。沈澱物をろ別する。

ｈ．ｐ．ｉ．・、によって決定されるように９５：５シ
アステレオ！−混合物が得られる。生成物を３−ペンタ
ノン／メタノール（１０：１）から再結晶化する。一般
式１ｍ（式中、Ｃ．Ｒ２．はエチレンであハＲ４はエト
キシ基でわシ、Ｒ２は水酸基であ多、Ｒ８ｆｉフェニル
基でめる）で表わされる化合物でＦ・１８８−１９０°
．〔α）−−１４１．０°（ａａ＝０．９より タノールにおいて）を示めす１−カルボキシメチル−３
の）−（１（８）−エトキシカル−ニル−３−フェニル
”！ロビルアミノ）　−　２．３．４．５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−（１）ベンズ７ゼピンー２−オン−ヒドロク
ル２イドが得られる。

前記のヒドロクロ２イドおよびエタノール（４ｄ）中に
クロピレンオキシド（０．５Ｍ）ｔ−含む溶液を、窒素
下に、嵐温のもとて一夜、攪拌する。

′＃ｉ液を蒸発乾固し、エーテル（２ｄ）を加え、沈澱
物をろ別する。融点１４８−１４９°．〔α〕−−１５
９”（ａ寵１．２エタノールにおいて）を示めすｌ−カ
ルボキシメチル−３８−（Ｉｓ−エトキシカル−ニル−
３−フエニルグロビルアｔ））−２、３．４．５−テト
ラヒドロ−１ｔ（−（１）ベンズアゼ♂ンー２ーオンが
得られる。

光学活性な出発物質は次のように製造する：ａ）乾腺テ
トラヒドロ７ラン（３０ｍ＋７）中に臭化酢酸エチルエ
ステル（０．２３））および３　（８）　−１−ブチル
オキシカルがニルアミノ−２．３，４．５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２。

５−ジオン（０．４））［：Ｌ−キヌレイン紐から合成
される。Ａｕ５ｔｒａｌｉａｎ　Ｊ＊　Ｃｈ＠ｍ１ｓｔ
ｒｙ　　３　３巻。

６３３−６４０ページ（１９８０））を含む溶液を０℃
のもとで、乾燥窒凧豚・囲気中で攪拌する。

混合物にカリウム−１−ブトオキシＰ（０．２５４ｔ）
をーＦｉＬＫ２１ｇえ、１時間、０℃で放置し、次いで
臭化酢酸−エチルエステル（０．２３））を加え、０℃
のもとで、更に１時間攪拌する。仁の反応混合智に水（
　１　０　０ｍ１）を加・え、酢酸エチルエステル（２
Ｘ５０１１Ｊ）で抽出する。合わせた抽出液を水（　１
　０　９ｉｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上でＩＩｉ
．ｆＩＩｋシ、減圧下に蒸発させる。得られた黄色のガ
ム状物質をエーテル−石油エーテル（沸点３０−６０’
）中で粉砕後、Ｆ．８６−８８°，〔α）ｍ−２０３。

（＠±１ジメチルホルムアンドにおいて）を示めす３（
ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルがニルアミノ−ｌ−エトキ
シカル−ニル−メチル−２，Ｂ．４．５−テトラヒドロ
−１１−［１］ベンズアゼピン−２．５−ジオンが得ら
れる。

エタノール（１０１／）中にナトリウムシアン硼化氷菓
化物（７キ）および５（Ｓ）−ｔ−プテルオキシカルゲ
ニルアミノー１−エトキシカル〆ニルメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１ｆ（−（１）ペノズアぜピン
−２，５−ジオン（０，１４Ｐ　）を含む浴液を１８時
間、家電のもとで攪拌する。エタノールを減圧下に留去
し、ｆｉｔ物をノクロロメタン（２５１１４）に溶解す
る。その溶液を２Ｎ塩化水木Ｍ（２ｘｚｏｄ）および飽
和塩化ナトリウム水浴液（２０ｍ）で抽出し、硫融ナト
リウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、！！４貿
物をエーテルで粉砕する。融点１６７−１６９．５°、
〔α〕Ｄロー１９３°（ａ＝０．５２ゾメチルホルムア
ミドをこおいて）を示めす３（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシ
カル材ニルアミノ−１−エトキシカルメールメチル−５
−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
〔ｌ〕ベンズアゼピン−２−オンが得られる。この化合
物はベンズアゼピン−２，５−ジオン−妨導体をニーノ
ール中でＨ，／Ｐｔによる水Ｘ添加によっても得られる
。

３（Ｓ）−４−プテルオキシ力ル−ニルアミノー１−エ
トキシカルーニルメチル−５−ヒドロキシ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１ｆ（−（１）ベンズアゼピン−
２−オン（０，０７１１−）、ゾシク四へキシルカルボ
シイ建と（０，０６４Ｆ）および餉−ロー素−りｃ１ラ
イド（７ＩＩ９）からなる混合物を８ｉ素雰囲気中で、
６００のもとて３２時間加熱する。反応混合物を型温に
冷却する。残′Ｈ瞼を塩化メチレン（５０ｍ／）に溶解
し、れじめに希水酸化アンモニウム（２，Ｘ１！ＩＪ）
で次いで水（２０ａ／）で沈整する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させる。ｍましい付加物および
シクロヘキシルカルボシイ建どの余剰の混合物が得られ
る。

前記の混合物（０，１００？　）を酢酸エチルエステル
（４０１１７）Ｋ溶解し、圧力箱内に配置する。

１０チノ量２ゾウムー炭素−触媒（０，０１０Ｆ）を加
え、混合物を１６時間、４０°のもとて３気圧下に水素
添加する。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を
エーテル中で粉砕し、エーテル＃液を蒸発させる。Ｆ、
１１５−１１６．５°、〔α〕冨一１８２’（ａ−２，
６ゾメチルホルムアミドにおいて）ｔ−示めすＳ個）−
ｔ−ブチルオキシカル一二ルアミノーエーエトキシカル
ポニルメチル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−
（１）ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

ｂ）酒石ｍ（１２１ｙ）およびラセミ化３−７ミノー１
−二ト中シカルゲニルメチル−２，３，４゜５−？ト？
ヒト四−ＩＨ−（１，１ベンズアゼピン−２−オン（２
２Ｆ）を熱エタノール（２００Ｍ’）に溶解すゐ。この
溶液を冷却し、−夜型温のもとで放置する。得られた沈
澱をろ別しエタノール（２００１１７）から二回結晶化
する。３（ｓ）−アンノー１−エトキシカル−ニルメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（ｘ〕−ベ
ンズアゼピン−２−オン酒石ｌＩｌ塩が得られる。これ
を水（１００１１７）に溶解し、希水酸化アンモニウム
でｐＨ９に調整し、塩化メチレン（２ｘ５（１ｊ）で抽
出する。合わせ九抽出ｗｔを水（７５Ｍ）で沈整し、硫
酸！グネシウム上て乾燥し、蒸発させる。Ｆ、１０４−
１０６＠。

〔α〕−−２８５．５°（ａ−０，９９エタノールにお
ｉて）を示めす３（至））−７ンノー１−エトキシカル
−ニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｆｉ
−〔１〕ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

＠）酢酸エチルニスデル（２５１１）中にａ　（ｓ）　
−ｔ−ブチルオキシカルがニルアミノ−１−二トキシカ
ルｌニル−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オン［：０．２２５？
、ａ）記載〕を含む溶液にはじめに４５分間塩化水素ガ
ス、次いで、３０分間窒１ｇガスを尋人する。

酢酸エチルエステル液を水（３０１１１ｊ）およびＩＮ
塩化水素＃（３０ａｊ）で沈整する。酢酸エチルエステ
ル層を捨てて、水相を合わせる。水溶液を希水飲化アン
モニウムで声９に１４ｇＩＬ、酢飯エテルエステル（３
ｘ５０ｍ）で抽出する。合わせた有機相をＷＬ酸ナトリ
ウム上で乾燥し、＃Ａ発させる。

１’、１０１−１０２°、［ｄ］−−２９８°（ａ−０
，４６塾 エタノールにおいて）を示めす３ψ）−アンノーｌ−エ
トキシカル−ニルメチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１■−（１）ベンズアゼピン−２−オンが得られる
。

エタンーゾチオール／−ロトリフルオライド−エテレー
トまたはトリフルオ酢＃／アニソールを用いて、保護基
を開裂させる。３（３）−アミノ−１−エトキシカルボ
ニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（
１）ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

３　（Ｓ）−アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１）１−（”ｌ）ペン
ズアせピンー２−オンは次のように製造する：無水酢Ｉ
Ｉ（２０１１７）中に３（８）−ｔ−ブチへオキシカル
がニルアミノ−１−エトキシカル−ニルメチル−５−ヒ
ドロキシ−２，３，４，５−テトラヒトμｍＩＨ−［１
）ベンズアゼピン−２−オン（１，Ｏｆ。

前記載）を含む溶液を３時間８０°で保持する。反応混
合物を室温に冷却し、減圧下に蒸発させる。

残留物に、エーテル（１０ｏｄ）を加え、杓られた溶液
を水（５Ｑ　Ｏｄ）で洗かし、硫酸！ダネシウム上で乾
燥する。溶媒を減圧下に留去する。青白い油状物質とし
て、５−アセトキシ−３（８）−を−ブチルオキシカル
がニルアミノ−１−エトキシカルがエルメチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−Ｉｆｆ−［１）ベンズアゼピ
ン−２−オンが得うレ、更に＃′Ｉｉ製なしに用いられ
る。

エタノール（５０１１１１）中に、５−７セトキシー３
（ト））−１−ブチルオキシカルノニルアミノ−１−エ
トキシカルＩニルーメチル−２，３，４，５−テトラヒ
トＥ２−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オン（０，
７））を含む溶液ｔ−１０チパ２ゾウムー炭木−触媒（
０，５？）で、２４時間、７０”のもとで、２．９気圧
下に水素添加する。触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去
する。得られた３（Ｓ）−ｔ−プチルオキシカル〆ニル
アミノ−１−エトキシカルがニルメチル−２，３，４，
５−テトラヒト０−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−
オンを更Ｋｆｆ＃！することなく、前記載の方法に＆づ
いて、Ｆ、９９−１０１＠。

〔α）Ｄ＝−２９７＠（ｅ　−１、エタノールにおいて
）を示めす３＠−アミノ−１−エトキシカルボニルメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒト０−ＩＨ−（１）ペン
ズアヤビンー２−オンに転換する。

ｄ）アセトン（７００ｄ）ＧＦＫＡ化酢版−を−ブチル
エステル（１０，１？）および３＠）−ｔ−ブチルオキ
シカル？ニルア（）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１１１１−１−（１）ベンズアゼピン−２，５−ジオ：
／　（１２，５ｆ　）　（Ａｕ５ｔｒａｌｉａｎ、　Ｊ
。

Ｃｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ　　３３巻、６３３−６４０ページ
（１９８０）＆ｉＭのようにＬ−キヌレニンから合成さ
れる〕を含む溶液を、室温のもとで、乾燥臘素雰囲気中
で、攪拌する。炭酸カリウム（１２，５１＞１一度に加
え、得られた懸濁液ｔ−１６時間、家電のもとで、攪拌
する。カリウム塩をろ別し、ろ液ｔ−蒸発乾固する。残
留物″４ｃ酢酸エチルエステル（２５０１１ｊ）および
水（２５０１１７）に分配させる。Ｍ’を分４正させ、
有機相を硫敞ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下
に留去し、残留物を石油エーテル（３５０１１７，沸点
３０−６０″）中で粉砕化する。Ｆ、７５−７７°、〔
α−１ｏ　寓１７２＠（ｅ　ロ０．９６ノメチルホルム
アミドにおいて）を示めす３（印−ｔ−プチルオキシカ
ルゲニルーアミノ−１＝ｔ−ブチルオキシカルｌニルメ
チル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１）
ベンズアゼピン−２，５−ジオンが得られる。

エタノール（５００＋ｊ）中に３（Ｓ）−ｔ−ブチルオ
キシカルＩニルアンノー１−１−ブチルオキシカルダニ
ルーメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（
１〕ペンズアぜピン−２，５−ジオン（８，Ｏｔ＞を含
む溶液を！ラチナンオキシド（８００１１Ｑ）で２時間
、大気圧下に、室温のもとて水素添加する・触媒をろ別
し、ろ液をｍ発させる。〔α入−−１７３°（＠＝１．
８ジメチルホルムアミドにおいて）を示めす３（鴫−ｔ
−１デルオキシカル〆ニルアンノ−１−４−ブチルオキ
シカルｌニルメチル−５−ヒドロキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１１（−（１）−ベンズアゼピン−２
−オンが得うレる。

３（ト））−１−ブチルオキシカル−ニルアンノー１−
１−−ブチルオキシカル−ニル−メチル−５−ヒドロキ
シ−２＃３．４．５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−［１］ベ
ンズアゼピン−２−オン（３，１’）ｓジシクシヘキシ
ルカル？ジ′イ建ド（５，０？）および餉−璽−累−り
四２イド（５００ｍ９）を含む懸濁液を機械的に攪拌し
、乾Ｍｆｆｌ素箒囲気中で１６時間、８０＠に加熱する
。混合物ｔ−檜却し、塩化メチレン（１００１１／）で
希釈し、ろ遇する。１形ｖｌ）質を捨て、ろ液を７％水
散化アンモニウム（４Ｘ７５ｍ）、次いで水（１００Ｍ
Ｊ）、＆１和塩化ナトリウム水溶液（１００＋ｊ）で洗
紗する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾昧し、蒸発さ
せる。ｍましい付加物と金利のゾンクロヘキシルカルゲ
ジイミドの混合切が得られる。

この混合物（５，５７）を酢酸エチルエステル（２００
ｍｊ）に溶解し、圧力軸内に配置し、１０チパラジウム
ー炭素−触！（３，Ｏｆ）をん１え、１６時間、４０°
のもとで、３気圧下に氷菓添加する。触媒をろ別し、ろ
液を蒸発させる。残留−をエーテル中で粉砕化する。白
い固形１短としてＦ。

１４５−１４７＠Ｃα）、−−１９４°（ｅ＝０．４６
ノメチルホル＾アミドにおいて）を示めす３（Ｓ）−ｔ
−プチルオキンカルゲニルアミノ−１−ブチルオキシカ
ル村ニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−、Ｉ
Ｈ−（１：ｌベンズ７ゼピンー２−オンが得られる。

無水酢＆（５０ｍ＞中に３（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカ
ルｌニルアンノー１−１−プチルオキシカル〆ニルーメ
チル−５−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒト０
−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オン＜３．Ｃ１，
前記載）ｆ：、含、む溶液管２時間、転線ｉ１素雰囲気
中で８０°に加熱する。無水訃鈑を蒸発させ、残留物を
酢酸エチルエステル（７５１４）に溶解し、飽和炭酸水
素ナトリウム水浴叡（，５０１１１）、水（５０１１７
）１？よび飽和塩化ナトリウム水溶液（６０１１７）で
沈整する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せ％残留物をエーテル（５０ｄ）中て粉砕化する。Ｆ、
１６４−１６６．５°、〔α〕。

−−１６９°（ｅ−〇、３６ジメチルホルムアミドにお
いて）を示めす、３（−−ｔ−ブチルオキシカルｌニル
アンノー１＝ｔ−ブチルオキシカル村ニルメチル−５−
アセトキシ−２，３，４，５−テトラヒトＥ２−１ｔｌ
−（１）ベンズ７ゼピンー２−オンが得られる。

エタノール（３００ｍ）中に３６）−１−ブチルオキシ
カルｌニルアンノー１−ｔ−プチルオキシカルゴニルー
メチル−５−７セトキシー２．３，４．５　　”−テト
ラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１３ベンズアゼピン−２−オン（
２，２？）を含む＃ｊ触を１０９１＋パラジウム−Ｒ素
−触媒を加えて圧力箱内に配置する。混合物を３日間、
７０＠のもとて３気圧下に水木株加する。触媒をろ別し
、ろ液を蒸発させる。Ｆ、１６４−１６５°、〔α）、
、＝−２００，６°（Ｃ鑓０．６４ゾメチルホルムアＺ
とにおいて）を示めす３（Ｓ）−ｔ−プチルオキシカル
〆ニルアミノ−１−ｔ−ブチルオキシ−カル−ニルメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒトｏ−ＩＨ−（１，１ベ
ンズアゼピン−２−オンが得られる。

酢酸エチルエステル（４０ｍ）中に３＠）−ｔ−ブチル
オキシカルｌニルアンノー１−ｔ−ブチルオキシカルが
ニルメチル−Ｌ３＃４＃５−ｙ　）　’）ヒドロ−ＩＨ
−（１）ベンズアゼピン−２−オン（０，８５？）を含
む溶液に２時間塩化水素ガス次いで３０分間、窒素ガス
を導入する。酢酸エチルエステルを留去し、残留物とし
て得らオした白色＠ｄ′ＪｉＬｔ−直ちにメタノール（
４０ｉｌ／）に＃解する。グロピレンオキシド（５ｄ）
を加え、混合物ｔ−１６時間１ｉｉ亀のもとで攪拌する
。沈澱として得られた白色物λをろ別する。Ｆ、２７５
−２７６°、〔α〕謳−２８７゜（＠　−０，７１、Ｉ
　Ｎａ化水：Ａｍにオイテ）を示めす３（Ｓ）−アミノ
−１−カル−ニルメチル−２，３゜４＃５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−（１）ベンズ７ゼピンー２−オンが得られる
。この生成物を、前記載のようにナトリウムシアン硼化
水氷化物の存在下にペンシルピルビン酸−エチルエステ
ル”ｔ’Ｍ合サセす。

実施ｆｉ１３ １〜カルＩキシメチル−３−（１−カルメギシー３−フ
エニルグμピルアオノ）−５−ヒトルキシー２．３．４
．５−テトラヒドロ−１■−〔１〕ペンズアヤピン−２
−オン ｅｌｌ（５０ｙｄ）中に１−ベンジルオキシカルがニル
メチル−３−（１−カルボキシ−３−フェニルｆａピル
ーアミ／　）−２，５，ソＥ）’０−　Ｉ　Ｈ−〔１〕
ベンズアセピン−２，５−ジオン（１，００））ｔ−言
む浴数にグラテナンオキシド（０，１０））奢加える。

混合−を圧力釉中で５時間、２の気圧下に水素添加する
。触媒をろ別し、ろ液を蒸発させ、得られた油状物質を
無水エタノール中で粉砕化する。得られた固形物質を分
離し、乾燥し次いで、水（１０１１ｊ）で懸濁化する。

ｆｆ＆？ｌＨ１１，・５　時ｔ’＜、攪拌し、同形物′
Ｊ［ｔ−分離し、乾燥する。融点１７９゜（分解を伴う
）を示めす粗１−カルがキシメチル−３−（１−カルボ
キシ−３−ツエニルーグｐビルアミノ）−５−ヒドロキ
シ−２，３，４，５−テトラに：ＰＯ−１■−〔ｌ〕ペ
ンズアゼビｙ−２−オフｄｉ得られる。

出発物質は次のように製造するニア七トニトリル（１０
００ｍ）中にテトラブチルアンモニウム臭化物（１，２
９）、０．００４モル）、粉末状水酸化カリウム（２，
２４ｆ、０．０４モル）、および３−メトキシ−２，５
−ジヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２，５−ジ
オン（８，１３）、０．０４モル。

（ａｎａｄｉａｎ　Ｊ、　Ｃｈ＠ｒｎｓ　、　５２巻、
６１０ペーゾ。

（１９７４）記載のように合紙した〕を含む混合物に臭
化酢酸−ベンゾルエステル（９，１１Ｆ−。

０．０４モル）を、室温のもとで、かきまぜなから、滴
下して加える。滴下後、Ｉｌｖｇ４液を室温のもとて６
４時間攪拌し、ろ別し、ろ液を減圧下に濃縮する。部分
的に結晶化した油状ｖＡ＊が得られる。これをエーテル
中で粉砕化し、固形物質を得る。これヲ酢酸エチルエス
テル（１００ＩＬ（）にａｌｌ濁し、１．５時間攪拌す
る。不溶物質をろ別し、ろ液を損ａする。得られ九粗１
−ベンジルオキシカルがニルメチル−３−メトキシ−２
，５−ジヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２，５
−ジオンは、直接次の工程に使用される。

ｔ−ブタノール（５，７ｓ＋Ｊ）中にカリウム−１−ブ
トオキシド（０，６４）、０．００５７モル）を含む１
．０毫ル溶液に、かきまぜなから窒翫雰Ｈ気中で、室温
のもとて（イ）−ホモフェニルアラニン（１，０２ｔ、
α００５７モル）を一度に加える。

得られた懸濁液を、ｔ−ブタノールぐ４．３　ｉｌ　）
とともに％懸濁した固形物質が大部分溶解するまで、加
温する。冷却後、釉？ｆｉｉｌ欲が得られる。この懸濁
液をピペットで１部分づつ、還流蕉柿下にあるｔ−ブタ
ノール（４０１Ｊ）中に１−ベンジルオキシカル−ニル
−メチル−３−メトキシ−２，５−２ヒドロ−１）１−
（１）ベンズアゼピン−２，５−ジオン（２，００？）
を含むかきまぜた溶液に、臘索暮囲気中で、１０分以内
に加える。添加中に黄色の沈澱が生ずる。添加後懸濁沿
を３時間、翅龜下に煮沸し、ろ過する。得られたガム状
の固形物質を石油エーテルで洗沖し、水（２０ｄ）に溶
解する。

溶液をろ過し、３Ｎ塩化水素酸でｐＨ５に隔蝕する。

得られた粗１−ベンジルオキシカルーニルメチル−３−
（１−カルがキシ−３−フェニルーグロビルアミノ）　
−２，５−ジヒドロ−Ｉｆ（−（１）ベンズアゼピン−
２，５−ジオンを分離し、ｒｔＬｍ目的化合物の製造に
使用する。

実施例１４ 一般式ＩＡ（式中、ＸはＲ２で套シＲ２およびＲｓはＨ
であ夛、Ｒ６はエトキシ基であシ、Ｒ７線水シ基である
）で表わされる次の化合物は、＠似の記載方法で製造さ
れる： 以下余白 番号　　　ＲＩ　　　　　　　　Ｒ３Ｒ４１ｃ、■、Ｃ
Ｈ２１（Ｒ ２Ｃ，ｆｌ、Ｃ）ｌ、ＣＨ，７−ＯＣＨ，８−ＱＣ）ｌ
。

３　　Ｃ，■、ＣＣ１１２Ｃ，７−ＣＬ　　　Ｒ４Ｃ，
ＨｓＣｌｌ、ＣＢ、　　　　８−Ｃｆ（、Ｈ！５　　Ｃ
，Ｈ，ＣＨ３ＣＮ、　　　　８−ＯＣｆ（、ｌ（６ｐ−
ｃｚｃ４ａ４ｃａ、ｃａ、　　ＨＲ７Ｃ）ｉ、　　　　
　　　　　ＨＲ ２−５の、化合−のために、使用される置換した２、３
．４．５−テトラヒトａ−ｔｕ−（１）ベンズアゼピン
−２−オン出発物質は、次のように製造される： Ｆ、１６４−１６５°を示めす７−クロロ−２，３゜４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−［１）ベンズアゼピン−２
−オンは英国特許公報１，３５９，２８５記載のように
製造する。

フイスｒン（［ｕｉｓｇ＠ｕ　）の方法（Ｌ、ｉ・ｂ１
ｇｓＡ＋ｓａｅ　Ｃｈ＠ｗｓ　５７４　％　＄　１７１
ページ（１９５１））に晶づいて、Ｆ、１５Ｂ−１５４
”を示めす８−メチルー２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オンを合成する。

７＃８−ジメトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オンＬ次のように製
造する：エタノール（３００１Ｌｔ）おヨヒ水（５９ｍ
）中に６．７−シメトキシーα−テトラールオン（Ｌ７
−　ｄｌｒｎ＠Ｌｂｏｘｙ−α−ｔ＠ｔｒａｌｏａ　）
（２１Ｌ）（スナイ〆一（８ｎｌｄ＠ｒ　）ら；　Ｏｒ
ｇ。

Ｐｒｏｐ、　Ｐｒａｔｅｄ、　ｒａｔｅ　ａ　５１１！
　ｅ　２９１ページ（１９７３））を含むＩＷｔｅｉを
オキシムの合成のために、２時間ヒト四キジルア建ンー
ヒドロクロライド（１６１および水酸化ナトリウム（２
５Ｐ）とともに還流下に煮沸する。反応混合物を氷／水
の混合物（５００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ
３０ＣＩｗ７）で抽出する。合わせた抽出物を水（２０
０３１７）で沈整し、無水硫飯マグネシウム上で乾燥し
、蒸発させる。融点１５４−１５６＠を示めすオキシム
（２５ＳＦ）が得られる。

オキシムを再びジクロ−メタン（１７０Ｍ）に溶解し、
ポリリン飯エステル（１７（１１）（フィゾーおよびフ
ィゾー共著：有機合成のための試薬。

Ｗｉｌ・ｙ−Ｎ−Ｙ−１９６７ｍ　８９２ページ）を加
える。

反応混合物を１８時間、還流下に煮沸する。ジクロロメ
タン層を分離させ、活性炭処理し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。Ｆ・１５３−１５６°を示めす７，８−ゾ
メト午−ｙ−２ｅＬ４，５−テトラヒドロ−Ｉｆ（−（
１）ベンズアセピン−２−オンが得られる。

Ｆ、１３２−１３４°を示めす８−メトキシ−２，３゜
４＃５−テトラヒドロ−１）Ｉ−［１）ベンズアゼピン
−２−オンは類似の方法で７−メドキシーα−テトラー
ルオンから製造される。

３−７ンノー７−クロロー２．３，４．５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オンハ次’のよ
うに合成される：水（２（１／）中にトリエチルアミン
（ｓａｇ）、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシイ
オノ−２−フェニルアセトニトリル（６，Ｉ　Ｐ　）お
よび３−アイノー２．３，４．５−テトラヒドロ−１１
（−（１）−ベンズアゼピン−２−オン（４，（ＭＬ）
を含む溶液およびジオキサン（２５１１ｊ）を、室温の
もとで、１８時間攪拌する。伯られた沈澱をろ別し、水
で洗紗する。酔態エチルエステルからの再結晶後、Ｆ・
１９９−２０１°を示めす３−１−ブチルオキシカルが
ニル−アミノ−２，３゜４．５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ
−（１３ベンズアゼピン−２−オンが憎られる。

酢酸（２０ｉ１ｊ）中に３−ｔ−ブチルオキシカル−ニ
ルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ＣＩ
）ベンズアゼピン−２−オン（１，５Ｆ）を含む溶液に
、１０分間塩化水素ガスを導入する。反応混合物を更に
１０時間攪拌する。沈澱を分離し、水（３０１１４）に
懸濁させ、アンモニア水で＠層性にする。ろ通抜融点１
７０−１７１°を示めす３−アオノー７−クロロー２．
３，４．５−テトラヒドロ−１）１−（１）ベンズアゼ
ピン−２−オンが得られる。

実施例１５ 実施例１の活性物質（５〜）金俗々含有する１００００
錠剤製法： 組成成分： １−カル？キシメチル−３−（１−エトキシ乳＄１　　
　　　　　１１５７７ とうもろこし澱粉　　　　　　　　　　　７５ｆポリエ
チレングリコール６０００　　　　　　　　７５Ｐ滑石
粉　　　　　　　　　　　　　　　７５）ステアリン敞
マグネシウム　　　　　　　　　　　１Ｂ）純水　　　
　　　　　　　　　　適宜量製法：粉状の全組成成分を
、メタン、の大きさ０．６謔Ｏ篩で篩う。活性成分、乳
糖、滑石およびステアリン酸マダネシウムを、半量の澱
粉とともに適当な混合器で混合する。他の半量の澱粉を
水（４０＋ｊ）に懸濁させ、この懸濁液を水（１５０ｄ
）中にポリエチレングリコ−々を含む沸騰した沿に加え
る。得られたペーストを粉末に加え、必要に応じては更
に水を加えて、１１粒化する。ｌＩＡ粒は一夜３５＠の
もとで乾燥させ、メタン、の大きさ１．２關の篩による
処理で６．４Ｍ直径の錠剤にし、その縁、指示する功斯
みぞをブレスする・実施例１６ 夾ＡｆＩＪｌのｆｔｉ注物負−（５ダ／１１治叡）を含
有する注射用剤の一法： Ｍｉ成成分： ノ四ピル／ｆ２ベン　　　　　　　　　１．ＯＦ注射用
の水通ｔｗｉｔ　　　　　　　　　５ｏｏｏ、ｏｔｔ１
＃法： 活性物質および保存剤を注射用の水（３５００ＷＩ）に
溶解し％　５０００ｗになるまて希釈する。

＃液を殺菌したフィルターでろ過し、沢−下に各会５ｄ
溶液でアングルに時メル。

夾Ｍ例１７ 実施例９の活性物％（２０＝ｖ）奢各々自有する１００
００カグセルの線法： 組成成分： アミン）　−２，３，４，５−テトラヒト乳ａｌｌ　　
　　　　　　　　　　　１７００１ｆ撹石Ｉｆ）　　　
　　　　　　　　　　１００）製法： 粉状の全組成成分を、メチル、の大きさ０．６ｕの岬で
ｔＩＲ５，はじめに活性成分と滑石、次ｉで乳糖と遍尚
な混合器で混合する。混合＠＜２００Ｉｖ）を各々カプ
セル（番号３）に光横機で詰める。

′に４似の方法で、本発明に係る他の化合物、たとえ１
１東に実施例として次に畢けられる化合物の錠剤、注射
用剤およびカプセルを製造する。

実施例１８ １−カルボキシメチル−３８−（ＩＲ−エトキシカルボ
ニル−３−７にルア′にビルアζ））−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１１１−（１）ペンズアヤピンー２−
オン 実施例１２の１−カルざキシメチル−３８−（ＩＢ−エ
トキシカルボニル−３−フェニルグービル７ｉ））　−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ〜（１）−ベンズ
アゼピン−２−オン−ヒドロクロ２イドの結晶のメチル
エチルケトン−ろ液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルエ
ステル（ｓｏｍ）中で粉砕化する。得られたｌｉ！ＬＩ
形物負を酢飯エチルエステル（１００Ｍ）および水（１
００１１１ｊ）Ｋ分配し、濃塩化水素飯でμｍ４．３に
＆ｌ＋ｍ整する。層を分離させ、水相を酢酸エチルエス
テル（２Ｘ１００Ｍ）で抽出する。合わせた酢飯エチル
エステル沿を硫融ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発
させる。残留物を液体りｏマトグ５７４−　（ｈ、ｐ、
１．ｅ、　）　ｔｉｃよりて、Ｃ１８反転相用円柱の＆
川下に、その成分を分離させる。溶媒としては、水／メ
タノール（３ニア）（その際０．０５チ酢酸を含む）混
合液を用いる。！１Ａ１ｉ！Ａ例１２０Ｓ、Ｓ−異性体
およびＳ、Ｒ−異性体の付加的な飯が含ｌれる。Ｓ、Ｒ
−４性体に対応する物質管シクロウメタン（，７５１１
＋７）Ｋ浴鱗し、その溶液に塩化水；ｌｌｃガスを尋人
する。溶媒を減圧下に留去し、残慟物をメチルエチルケ
トンからｈ結、ｌ＃１１１する。Ｆ、１８１−１８３°
、〔α〕Ｄ＝−１８８１１（ｅ＝０．８エタノールにお
いて）を示めす１−カルボキシメチル−３８−（ＩＲ−
エトキシカルがニル−３−フェニルプロピルアに）−２
，３，４，５−テト２ヒドロ−ＩＨ−［１］ベンズアゼ
ピン−２−オン−ヒトｐり冒２イドが得られる。

実施例１９ １−カルがキシメチル−３８−ＣＩＳＰカルがキシ−３
−７翼二ルプ四ピルアミノ）　−２，Ｌ４゜５″″テト
ラヒＰＩ２−　Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オ
ン メタノール（１０ｍ＋７）中に１−カルがキシメチル−
３Ｂ−（１！ｉ−エトキシカル−ニル−３−ンエニルプ
ロビル７２））　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オンーヒドロクｖ：Ｉ
ライド（１？）を含む溶液に１水酸イヒナトリウム水溶
液（０，２７Ｐ／２１１７）を加える。反応混合物を１
８時間、室温のもとで、攪拌し、減圧下に蒸発させる。

残留物を水（２５８／）に溶解し、４Ｎ塩化水素酸でｐ
ｉ（３に１１４整する。得られた沈毅をろ別し、水で洗
紗し、乾燥する。融点２７０−２７２°、〔α］−−２
００．５°（＠ｍｌ　、３％アンモニア水において）を
示めすｌ−カル♂キシメチル−３８−（１８−カルが中
シー３−フェニル！ロピルアミノ）　−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１■−〔１〕ベンズアゼピン−２−オ
ンが倚られる。

実施例２０ １−エトキシカル−ニルメチル−３−（１−ペンゾルオ
キシカルボニル−３−ツエニルノロ♂ルアミノ）　−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１ｆ（−（１）ベンズア
ゼピン−２−オン 乾燥ジメチルホルムアミド中に３−（１−ベンジルオキ
シカル−ニル−３−フェニルデ算ビルアンノ）　−２，
３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１”ｌベンズア
ゼピン−２−オン（５，（１）を含むＭＭに、窒素雰囲
気中で、型温のもとで、乾燥ジメチルホルムアミド中に
ナトリウム水素化物〔鉱油（０，５１）中＜０６０％分
散体ｔ・ら合成し、その際石油エーテル（ａｘｇｏ＊）
で洗即する〕ｔ−含む〃為きまぜた懸濁液を加える。貌
合物？ｒ、＊に３０分間、電源のもとで攪拌し、次いで
乾燥ジメチルホルムアξ）’（Ｉ　ＱＭｌ）中に臭化酢
飯−エチルエステル１、ｏｙ）を含むｆＩｌ液を加える
。反応混合物を更に３０分間室温で保持し、次いで５０
”に加温し１その温度のもとで１８時間保持する。混合
物を亀温に冷却し、溶媒を、１％真空下に留去する。残
留物を水（１５０ｍ）に溶解し、溶液を酢酸エチルエス
テル（２Ｘ３００ａ／）で抽出する。合わせた抽出液を
水（１００ｍ）で洗沖し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶媒を減圧下に留去する。得られた茶色の油状物質を
シリカダル（２５０））クロマト処理をし、トルエン／
酢酸エチルエステル混合Ｍ（９：１，６ＱＯｔ／）で溶
出する。目的化合物の異性体人が油状？！ｌ質として得
られ、更に混合浴１ｍ（１０００１１ｊ）で溶出すると
目的化合物の異性体Ｂが油状物質として得られる。

実施例２１ １−エトキシ−カルボニルメチル−３−（１−カルはキ
シ−３−フェニルグロピルアンノ）　−２，３゜４．５
−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オ
ン エタノール（１５０１ｄ）中に１−エトキシカル−ニル
メチル−３−（１−ベンジルオキシカル−ニル−３−フ
ェニルグロピルアミノ）　−２，３，４゜５−テトラヒ
ドロ−１ａ−（１）ベンズアゼピン−２−オン（１，１
）、実施例２０の＾柱体Ｂ）を塞温のもとで、大気圧下
に、ノｆ　？ジウムー炭凧−触媒で水素添力日する。水
素吸収の終え友彼、触媒をろ別し、溶媒を減圧下に留去
する。得られた半固形物質を、エーテル中で粉砕化する
。Ｆ、１７５−１７７・を示めす目的化合物の異性体Ｂ
が得られる。

実施例２２ １−カルがキシメチル−３−（１−エトキシカルボニル
−３−ツエニルグロピルアミノ）−８−メトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼ
ピン−２−オン（Ｊｌ、体Ｂ）酢酸（３５ｓｌ）および
メタノール（３５１７）の温合液中にベンジルピルビン
飲−エチルエステル（９，４））および３−アミノ−１
−カルがキシメチル−８−メトキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１）Ｉ−（１）ベンズアゼピン−２−オ
ン（４，（１−）を含む浴准を一時間攪拌する。メタノ
ール（５０１）中にナトリウムシアン硼化水素化物（１
，１Ｆ）を含む溶液をゆっく）と５時間以内に加える。

渭金物を更に１６時間、攪拌し、製塩化水素酸（４ｍ）
を加え、費−に１時゛関攪拌する。溶媒を減圧下に、留
去し、残留物を水（７５ｓｃ（）およびエーテル（３ｓ
ｍ）に分１する。ｐＨ９，４に調整し、エーテル層を分
離させ、捨てる。水層をｐＨ４，３に評整シ、酢酸エチ
ルエステル（３Ｘ５０１１ｔ）で抽出する。合わせた酢
酸エチルエステル液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶
媒を減圧下に、留去する。

粗生成物を塩化メチレン（１０Ｑｄ）に溶解し、塩化水
素ガスを５分間導入する。溶液を蒸発させ、残留物をエ
ーテル（７５Ｗ１１）と攪拌し、生成物をろ別するり、
ｐ、１　ｃで快定されるように、ジアステレオマーの混
合物（約７０　：　３０　）が得られる。

この生成物を３−ペンタノンから再結晶化する。

融点２４０−２４５°　（分解を伴う）を示めす１−カ
ル−キシメチル−８−メトキシ−３−（１−エトキシカ
ル−ニル−３−フェニルグロピルアｔ／）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−７Ｈ−［１１ベンズアゼピンー２
−オンーヒドロクロライド（異性体Ｂ）が得られる。

出発物質は次のように製造する： キシレン（２０（１／）中にホスホペンタクロライド（
３０，（１）および８−メトキシ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピンー２−オン（
７，Ｏｆ、実施例１４記１）を含む溶液を、窒素雰囲気
中で、攪拌下に９０°（油浴温度）、に３０分以内に加
熱する。加熱は、３０°および５０°で、一時停止して
、ろなう。十分、壌化水ガスー発生を生ぜしめる。温度
を３０分間、９０°のもとで保持する。反応混合物を懸
濁した固形物質へ少１を除去するために熱ろ過し、ろ液
を減圧下に蒸気乾燥する。残留物に攪拌下に飽和炭酸ナ
トリウム水溶液（２０１１７）を加える。生成物を固形
化後、ろ別シ、次いで、エタノール（３０ｍｌ）、エタ
ノール（１理ｍ）、およびエーテル（１０ｍ＋７）で洗
浄し、乾燥する。融点１４８−１５０°を示めす３．３
−ジクロロ−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オンが得ら
れる。氷酢酸（２５ｏｄ）中に３，３−ジクロロ−８−
メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−〔ｌ
〕−ベンズアゼピン−２−オン（２０？）および無水酢
酸ナトリウム（１３，２Ｆ）を含む溶液を、大気圧下に
、ＩＱ％／＃ラジウム−炭素−触媒（ｌｙ）で、水素の
＠躯か終わるまで水素添加する。

触媒をろ別Ｌ１氷酢酸を減圧下に留去する。残留物に水
（１００ｊ）を加え、懸濁液を１時間攪拌する。固形物
質をろ別し、水（５０１ｊ）で洗浄し、斬燥する。＃＃
１６２−１６３°を示めす３−クロロ−８−メトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−［１）ベンズア
セビン−２−オンが得うレル。

ゾメチルスルフォオキシド（１５（ＪＩＬｌ）中にナト
リウムアシド（４，３Ｆ）および３−クロロメトキシ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズ
アゼピン−２−オン（１２，５Ｐ）を含む溶１ｆＮを、
窒素下に、８０°のもとで、３時間保持する。反応混合
物を氷水（３００ｉｕ）中に注ぎ、懸濁液を３０分間攪
拌する。固形物質をろ別し、水（５９ｄ）で洗浄し、１
ｉ７燥する。Ｆ、１３６−１３８°を示めす３−アジド
−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｔＨ
−Ｃｔ）ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

２−アジド−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ペンズア姿ピンー２−オン（５？
）に、９衆雰ｔｔｉ中で、テトラヒドロフラン中にテト
ラブチルアンモニウム臭化物（０，７ＳＦ）および水酸
化カリウム（，１，３Ｓ’）を含むかきまぜた懸濁液を
、０°の冷却下に、一度に加える。混合物を５分−１、
攪拌し、次いでテトラヒドロフラン（１５ｍ）中に臭化
酢酸−エチルエステル（３６？）を含む溶液を加える。

反応恍合物ｔｌ−家電に加温し、更に２ＩＲ間攪拌する
。混合物をろ過し、テトラヒドロフランを減圧下に留去
する。残留物を水（５０１１１）およびエーテル（１０
０１７）Ｋ分配、する。有機相を２Ｎ塩化水素酸（１ｏ
ｄ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を
減圧下に留去する。Ｆ、９０−９１°を示めす３−アジ
ド−１−エトキシカルがニル−メチル−８−メトキシ２
゜３．４．５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−［１）ベンズア
ゼピン−２−オンが得られる。

メタノール（７５ＴＩＬｔ）中に３−アジド−１−エト
キシカルボニルエチルー８−メトキシ−２，３，４゜５
−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−［１）ベンズアゼピン−２−
オン（１３，８Ｆ）を含む懸濁液を水（７５ｄ）中に水
酸化ナトリウム（１，９Ｆ）を含む溶液で１理する。反
応混合物を２時間４０−４５°のもとで攪拌し、水（Ｉ
Ｑ□＋ｗｊ）を加え、製塩化水素酸（１０１１７）で酸
性し、塩化メチレン（３ｘ７５ｍ４）で抽出する。合わ
せた塩化メチレン液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下に留去する。融点１４５−１４７°を示めす３−ア
ジド−１−カルボキシメチル−８−メト中シー２．３．
４．５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピン
−２−オンが得うれる。

エタノール（２５０１１４）および水（５０ｍ＋７）の
混合液中に３−アジド−１−カル−キシメチル−８−メ
トキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１
）ベンズアセビン−２−オン（ｌＩ？）を含む溶液に、
３気圧下に１０≦パラジウム−炭素−触媒で、室温のも
とて水紫添加する。混合物に２Ｎ＃１化水素酸（５０＋
Ｊ）を加え、触媒をろ別する。溶媒を減圧下に留去し、
残留物を水（５０ｍ）およびエタノール（５０１Ｌｌ）
の濱合液に溶解する。グロビレンオキシド（２５ｍ）を
加え、混合物を１時間攪拌する。１ＩＩｌ１点３００°
Ｖ上を示めす３−アミノ−１−カルがキシメチル−８−
メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（：
１）ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

実施例２３ １−（］−カルボキシエテル）−３−（１−エトキシカ
ルボニル−３−７エニルプロピルアε））−２，３，４
，５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ−ＣＤベンズアゼピン−２
−オン−ヒドロクロライド、酢酸（３０ｍ）およびメタ
ノール（３０１７）混合液中にベンジルピルビン酸−エ
チルエステル（６，５Ｐ）および３−アミノ−１−（１
−カル−キシエチル）　−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−［１）ベンズアゼピン−２−オン−ヒドロク
ロライ）’（３Ｐ）を含む溶液を１時間、室温のもとて
攪拌する。メタノール（１０４）中にナトリウムシアン
硼化水素化物（０，８Ｐ）を含む溶液を４時間Ｖ内に加
える。反応混合物を２４時間、Ｗ温のもとで攪拌し、製
塩化水素Ｉ１１！（２１１７）を加え、更に１時間攪拌
する。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（５０Ｍ）お
よびエーテル（３０ａＪ）に分配する。ｐＨ９，４Ｋｍ
！ｉＬ、エーテル層を分離させ、捨てる。水溶液をｐＨ
４，３に調整し、酢酸エチルエステル（３ｘ５ｏｓｌ）
で抽出する。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を減圧下に留去する。粗生成物の塩化メチレ
ン（１ｏｍ）液に２分間塩化水素ガスを導入し、溶媒を
留去する。

Ｆ、８７−９４°を示めすジアステレオマーの混合物ト
シて、１−（１−カルがキシエチル）−３−（１−エト
キシカル−ニル−３−フェニルプロピルアミノ）　−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−〔１〕ペンズアゼ
ピｙ−２−オン−ヒドロクロリドが得られる。

出発物質Ｆｉ次のように＃透される： ３−アジドー２．３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−〔
ｌ〕ベンズアゼピン−２−オン（５ｆ　、　実ｊｌｔｌ
ｌに基づいて製造された）に、窒素雰囲気中で　ＱＯの
もとで、テトラヒドロフラン（５０ｍ）中にテトラブチ
ルアンモニウム臭化物（１，８ＳＦ）水酸化カリウム（
１，８ＳＦ）を含むかきまぜた懸濁液を一度に加える。

攪拌を更に５分間行ない、次いでテトラヒドロフラン（
１５ｍ）中Ｋ　（Ｒ）　−２−臭化ゾロピオン酸−ｔ−
ブチルエステル（５，５ｌ）ＣＪ、Ｐ、グリーンスタイ
ン　ウ、＊　Ｊ、Ａｍ−Ｃｈｓｍ、Ｓｏｃ。

７６巻、６０５４ページ（１９７４）、Ｈ，二一ドリッ
ヒおよびＧ、コラ−、Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈ＠ｍ、３１
６Ｓ、７２９ページ（１９７４））を含む溶液を、５分
以内に加える。反応混合物を加温し、室温のもとで、Ｐ
Ｋ２時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を雛圧下
に蒸発させる。残留物を水（５０１１１）およびエーテ
ル（１００ｄ）に分配させる。

有機相を２Ｎ塩化水素酸（ｌＱｉｕ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に、留去する。油
状物質として、３−アジド−１−（１−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルエチル）　−２，３゜４．５−テトラヒト
０−ＩＭ−［１）ベンズアゼピ／−２−オンが得られ、
更にｙ／′ｐｔ製することなく、９用する。エタノール
（７９ｍ）中に３−アジド−１−（ｔ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オン（７？）を
含む溶液を、３気圧下に、３時間、１０％パラジウム−
炭素−触媒（０，５Ｐ）で水零添加する。触媒をろ別し
、エタノールを減圧下に１留去する。油状物質として、
３−アミノ−１−（１−ｔ−ブチルオキシカルがニルエ
チル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−〔１
〕ベンズアゼピン−２−オンが得られる。高圧下の液体
クロマトグラフィーは生成物がジアステレオマー混合物
（約１：１）であることを示めす。

この物質祉更Ｋ１１ｌ製することなく使用する。

トリクロロ酢酸（２１ｊ）中に前記の３−アミ／−１−
（］−］ｔ−ブチルオキシカがニルエチル）　−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−［１）ベンズアゼピン
−２−オン（４，７Ｆ）を含む溶液を、１時間、室温の
もとで、攪拌する。トリクロロ酢酸を減圧下に留去し、
残留物をエーテル（１００１Ｉｊ）Ｋ加える。この溶液
に沈殿の生成の終わるまで、塩化水素ガスを導入する。

固形物質をろ別する。

生成物がり、ｐ、１．ｃでジアステレオマーの混合物（
約１＝１）であることを示めし、ならびにＦ、１６５−
１７６°を示めす３−アミノ−１−（ｌ−カルがキシエ
チル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−〔１
〕ベンズアゼピン−２−オン−ヒドロクロライドが得ら
れる。

実施例２４ １−エトキシカルボニルメチル−３８−（ＩＳ−エトキ
シカルボニル−３−７エニルグロピルアミノ）　−２，
３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼ
ピン−２−オン、 ジメチルホルムアミド（３７ｍｌ　）中にトリエチルア
ミン（０，８ＷＬｔ）、２−プＯムー４−７ｚ＝ル酪酸
エチルエステル（１，１’）および３ｓ−アミノ−１−
エトやシカルがニルメチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オン（１，
５））を含む溶液を、窒素下に１８時間、７０°で攪拌
する。ジメチルホルムアミドを減圧下に、留去する。残
留物をエーテル（７０ｍ）に溶解しＪ水（５Ｘ２５ａｕ
）で洗浄し、儲酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発、させ
る。生成−混合物をシリカダルクロマトグラフィーによ
って分離し、その際溶媒として酢酸エチルエステル−ヘ
キサン（４０：６０）の渭合液を用いる。実施例１ｏの
化合物のエトンチオマーである１−エトキシカルボニル
メチル−３８−（Ｉｓ−エトキシカルがニル−３−フェ
ニルグロビルアミノ）　−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−Ｉ　Ｈ−［１）ベンズアゼピン−２−オン〔核磁気
共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ５）　：δ４５２（ｑ、２Ｈ
））およびそのジアステレオマーである１−エトキシカ
ルがニルメチル−３８−（ＩＲ−エトキシ−カル−ニル
−３−７エニルグロピルアミノ）　２．３．４．５−テ
トラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オン
〔核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）：δ４．５０　
（Ｑ、２Ｈ）’　）が同量得られる。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）ニジリカダル；酢酸
エチルエステル／ヘキサン（４０：６０）：（Ｓ、Ｓ）
−異性体のＲｆかけ０．２４であり（Ｓ。

Ｒ）−異性体のＲｆ仙Ｆｉ０．３３である。

以下余白 実施例２５ １−カルＩキシメチル−３８−（Ｉｓ−エトキシカルが
ニル−３−フェニルグロピルアミノ）−２，３，４，５
−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オン エタノール（５ｉ１）中に１−エトキシカルがニルメチ
ル−３８（１８−エトキシカルがニル−３−７，ニルプ
ロピルアミノ）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オン（０，２５Ｎ）を
含む溶液に、窒素下に室温のもとで攪拌しながら、２Ｎ
水酸化カリウム（０，２６ｄ）を滴下して加える。混合
物を１時間攪拌し、エタノールを留去し、残留物を水（
５ｍ）Ｋ溶解し、２Ｎ塩化水素酸で一２Ｋ１４整し、酢
酸エチルエステル（２Ｘ３０１１１１）で抽出する・合
わせた・酢酸エチルエステル−液を飽和水酸化ナトリウ
ム欧（５Ｋｌ）で洗浄し、硫＃１マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾固する・実施例１２の化合物、ｌ−カルがキ
シメチル−３８−（１ｇ−エトキシカルがニル−３−７
８ニルゾロ♂ルアず））　−２，３，４，５−テトラヒ
トａ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オンが得られ
る。

実施例２６ １−カルがキシメチル−７−クロロ−３−（１−ニトキ
シ力ル２ニル−３−７８エルグロピルアＺ））　−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピ
ン−２−オン（ＪＫ性体Ｂ）酢酸（２５ｄ）中に１−カ
ルボキシ−メチル−３−（１−エトキシカルダニルー３
−フ、ニルプロピルア電））　−２，３，４，５−テト
ラヒトｌ：Ｉ−ＩＨ−〔１〕ベンズアゼピン−２−オン
（１，５１異性体Ｂ）を含む溶液に、室温のもとで、攪
拌しながら塩素ガスを導入する。白色の沈澱が生じ、反
応の終わるまで塩素ガスを導入する。固形物＠をろ別し
、ＣＩ８反転木目用円柱の使用下に、液体クロｉトゲラ
フイーによって、成分を分離させる。

適当な一分をメタノール／酢酸エチルエステル（１：１
）（５０１Ｊ）に溶解し、塩化水＠、ｆスを導入する・
溶液に、塩化水素ガスを導入する。溶液を蒸発させ、残
留物をエーテル（１００１４）中に懸濁化させ、懸濁液
をろ過する・一点１４９−１５１０を示めすｌ−カル−
キシメチルーフ−クロｃｌ−３−（１−！）−１！’シ
カルがニル−３−７エニルデーピルアミノ）　−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン
−２−オン−ヒドロクロライド（異性体Ｂ）が得られる
＠実施例２７ １−カルがキシメチル−３８−（Ｉｓ−エトキシカルが
ニル−３−フェニルプロピルアミノ）−２゜３．４．５
−テトラヒト０−１）（−（１）ベンズアゼピン−２−
オン−ヒドロクロライド、 無水エタノール（５８８ＷＬｌ）および氷酢酸（５８８
ＩＬｌ）中に、ベンジルピルビン酸エチルエステル（１
９６ＯＮ）、および３（Ｓ）−アミノ−１−カルｌキシ
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）
ベンズアゼピン−２−オン−ナトリウム塩（６１９ＩＩ
）（（α）”　−−３０４，４０Ｃ＝１．０８．水にお
いて）〕を含む溶液を混合し、２０−２５’のもとで、
１．５時間攪拌する◎無水エタノール（２２００ＭＬｌ
）中にナトリウムシアン硼化水素化物を含む溶液を２４
時間内に、ゆっくりと規則正しく添加する。添加の終了
後、反応混合物を２４時間攪拌する。反応混合物に１２
Ｎ塩化水素酸（５００ｍ−０を〃口元、溶媒を３５−４
０°のもとて３−Ｈｐ下に留去する＠残留油に、氷（３
０００Ｆ）−水（３００（１／）−ジエチルエーテル（
３■伽りからなる混合物を加え、混合物をＩＯＮ水酸化
ナトリウム水溶液（ｘ７３ｓｍＪ）でｐＨ９−９，５に
調整する。水相を分離させ、エーテル層に油状ｖＩＪ質
として、生成物の多くの量を得るために１更にエーテル
（８０００ＩＩＬりを加える。エーテルと混合しない層
を分離させ、水相を合わせる。エーテル抽出液を水（２
Ｘ１０００肩ｔ）で洗浄し、洗浄した水を前記の水／油
一部分と合わせ、混合物を１２Ｎ塩化水素酸（５５０’
−６５（１１４）で−４，２５−４，３５にｖ４整する
。混合物を酢酸エチルエステル（３Ｘ２００°ＱａＯで
抽出する。合わせた酢酸エチルエステル抽出液を水（ｚ
ｏｏｏｍＯで洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ｓｏｏＭ
９）上で乾燥する。硫酸マグネシウムをろ別し、溶媒を
注意しながら４０’のもとで、３１！ＩＩＨＪＦ下に留
去する。得られた油状物質を酢酸エチルエステル（４５
００ｇＬｔ）に溶解し、強力な攪拌下に、２８チエーチ
ル性塩化水素（３０９５１）を加える。ジエチルエーテ
ル（１５００１１１）を加え、混合物を１時間攪拌する
。

固形生成物を分離し、酢酸エチルエステル（２Ｘ５００
ＩＬｌ）およびジエチルエーテル（３ｘｘｏｏｏ＊）で
洗浄する。３−Ｈ９下に、５０°のもとで乾燥し、粗生
成物が得られ、その際実施例１２の生成物と固定される
望ましい１−カルがキシメチル−３８−（１８−エトキ
シカル−ニル−３−フェニルプロピルーアｚ））　−２
，３゜４．５−テトラヒドロ−１ｉ（−〔ｌ〕ベンズア
ゼピン−２−オン（約６５％）からなる。それはＣ１８
反転相用円柱の使用下のり、ｐ、ｔ、・によって決定さ
れる。溶媒として、メタノール、水および酢酸（７５ｓ
　２５　：　０．０２＞の混合液が用いられる◎前記の
粗生成物をジクロロメタン（２６９０（Ｉｄ）中に懸濁
し、塩托水索ガスを一定流速で導入する０４０分後溶液
が得られ、ガスの導入を停止する。

未＃！解物の痕跡蓋をろ過によって除き、ジエチルエー
テル（１０７５０ｍｌ）を加える。

Ｕ濁液を一晩、室温で攪拌し、固形中質をろ別し、ジク
ロロメタン（４ｘ５００ｇＪ）およびジエチルエーテル
（３Ｘ１０００肩！）で洗浄する。乾燥後、ヒドロクロ
ライド塩として、Ｆ　１７０−１７８０を示めす純粋な
生成物が得られる。

前記のヒドロクロライド塩（１８８０，９）にジクロロ
メタン（１８００肩りを加える。懸濁液を溶液にするた
めに１再び塩化水素ガスを導入する。

ジエチルエーテル（７２００ａ／）を加え、得られ九懸
濁液を３時間攪拌し、ろ過する。固形物質はジクロロメ
タン（２Ｘ１０００ｍ／）およびジエチルエーテル（２
Ｘ１０００＋ｊ）で洗浄し、乾燥する。一点１８３−１
８５０を示めす化合物（ｈ−ｐ。

ム・轄この生成物が９６−であることを示めす）が得ら
れる＠ 前記のｆｆ１（１２８０ＩＩ）とりｏ　ａ　ホｋ　Ａ　
（４０００Ｑの混合物を還流下に、１０分間煮沸する。

加熱を停止し、混合物を４時間攪拌し、ろ過する・固形
物質をりａロホールム（２ｘ２ｏｏａＪ）およヒ／エチ
ルエーテル（３Ｘ５００１１ｔ）で洗浄し、乾燥し、ふ
るいにかける。融点１８４−１８６’。

（ａ　）ｏ　’　悶−１３９−，２６’　（ＣニＯ−９
２＊　無水工Ｉ　／−ルにおいて）を示めす、１−カル
がキシメチル−３８−（１ｇ−エトキシカシメニル−３
−フ８ニルプロピルアミノ）　−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オン−ヒ
ドロクロライドが得られる。仁の生成物は実施例１２の
ヒドロクロライド塩と同一である。

実施例２８ ３−（１−ベンジルオキシカルがニル−３−フェニルプ
ロピルア建））−１−カルがキシメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１）ｆ−［１］ペンズアヤビン−２
−オン−ヒドロクロライド（ｓ柱体Ｂ） 酢酸エチルエステル（ｌｏｏｘ／）中にａ−（１−ベン
ジルオキシカル−ニル−３−フェニルプロピルアオノ）
、−１−ｔ−ブチルオキシカル−ニルメチル−２，３，
４，５−テトラヒト０−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−
２−オン（ｔｏ＃、実施例７＃照）を含む溶液を、攪拌
下に００のもとで、塩化水素ガスを２０分間導入する・
反応混合物を減圧下に蒸発させ、得られた固形物質をエ
ーテル（５０Ｉｉｌ）中で粉砕化する０固形智質をろ別
し、エーテル（１５１１１）および酢酸エチルエステル
（１５ｉｊ）で洗浄し、次いで酢酸エチルエステル（５
０ｉｊ）で煮沸する◎生成物をメタノール／酢酸エチル
エステルから再結晶化する０融点１９７−１９９’を示
めす目的化合物（１４性体Ｂ）が得られる。

出発物質は次のように製造する：テトラヒドロフラン（
１００１／）中に臭化酢酸−１−ブチルエステル（２，
２ｊｌ）および３−（ｌ−ベンジルオキタカルＩニルー
３−７８二ルグロピルアミノ）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オン（３
，０Ｉｉ）を含む溶液を乾燥窒素下に、室温のもとで攪
拌しながら、カリウム−１−ブトオキシド（１，２Ｎ）
を加える。反応混合物を２０時間、室温のもとで攪拌し
、次いで水（２５０ａ／）に注ぎ、ジクａ　ａ　ｌ　ｌ
　３／　（２Ｘ１５０１４で抽出する・合わせた抽出液
を水（１０（ｌｔ）で洗浄し、＠ｃｌｌＹグネシウム上
で乾燥する。溶媒の留去後、３−（１−ペンシルオキシ
カルボニル−３−７エニルグロピルアミノ）−Ｘ−ｔ−
ブチルオキシカルがエルメチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オンが得
られる。

実施例２９ １−エトキシカルがニルメチル−３−（１−エトキシカ
ル−ニル−３−フェニルプロピル−アミノ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２
−オン メタノール中にナトリウムエトキシド〔ナトリウム（０
，２５ｊ）およびメタノール（５０ａ／）から合成する
〕を含む溶液に、音素雰囲気中で、攪拌しながら、メタ
ノール（１００ｄ）中に２−（１−エトキシカルＩニル
−３−フェニル−プロピルアＺ））−４−（０−（エト
キシカルがニルメチルア建〕）−フェニル〕−酪酸エチ
ルエステル（５，６Ｉｌ）を含む溶液を加える。反応混
合物を６５時間還流下に煮沸し、次いで減圧下に蒸発さ
せる。残留物を水（５ｏｄ）およびジクロロメタン（２
００ｊ１７）に分配する。水溶液をジクロロメタン（２
００１１ｔ）で抽出する。合わせた有機相を水（５０ｄ
）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させる。溶媒を留去
した後、ｌ−エトキシカルがニルメチル−３−（１−エ
トキシカル−ニル−３−フェニルプロピルアミノ）　−
２，３，４，５−テトラヒトｃｉ−１ｔ（−（１）ベン
ズアゼピン−２−オンの異性体人およびＢの混合物とし
て得られ、その際シリカダル−クロマトグラフィによっ
て分離し、実施例１０に基づいて、各々ｉレートに転換
する〇出発物質は次のように製造する： ５０ｑｂゾオキサン水浴液（１３０１１１）中に２−ア
ミノ−４−（ｏ−ニトロフェニル＞−ｒｓ酸−エチルエ
ステル（１７，４＃）を含む浴液に、トリエチルアミン
（１ｏ、ｓｙ）および２−（ｔ−プチルオキシカルゴニ
ルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（１８
，７＆）を加える。反応混合物を、室温のもとで、４時
間攪拌し、次いで水（２Ｘ１５０１１１）で抽出し、水
相を氷冷した２Ｎ塩化水素酸で酸性にし、酢酸エチルエ
ステル（２Ｘ２５０ｍｌ）で抽出する。酢酸エチルエス
テル層を合わせ、水（１５０ａｊ）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で、乾燥する。溶媒を減圧下に留去して、２−
１−ブチルオキシカルがニルアミノ−４−（（１−＝）
０７ｇニル１１！１１２−エチルエステルが得られ、更
に精製することなく使用される・エタノール（３００ｍ
）中に２−ｔ−プチルオキシカルゲニルアミノ−４−（
ｏ−ニトロフェニル）−酪酸−エチルエステル（ｔａ、
ＯＮ）を含む溶液を、室温のもとで、大気圧下に、１０
％／臂ラジウムー炭素−触媒（目１で水素吸収が終わる
まで、水素添加する。触媒をろ別し、溶媒を留去して、
２−１−ブチルオキシカルがニルアミノ−４−（ｏ−７
ンノーフエニル）−酪酸−エチルエステルが得られ、更
に精製することなく、次の工程、に使用される。

酢酸エチルエステル（１５０１Ｌｌ）中ＧＣ２−ｔ−ブ
チルオキシカル？ニルアミノ−４−（ｏ−（エトキシカ
ルｌニルメチルアミノ）−フェニルツー酪酸−エチルエ
ステル（＼ｓ、ｓｙ）を含む浴液に１室温のもとで、３
０分間塩化水素ガスを導入する〇溶液を減圧下（蒸発さ
せ、残留物を酢酸エチルエステル（１００１／）に溶解
する。溶液を水（３Ｘ１００ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する＠溶媒を減圧下に留去して２−アミノ
−４（ｏ−（エトキシカルｌニルメチルアミノ）−フェ
ニルツー酪酸−エチルエステルが得られ、更Ｋｆ＃製す
ることなく次の工程に使用される。

酢酸（３５１ｚ）およびメタノール（ａｓｇｌ）中にベ
ンジルピルビン酸−エチルエステル（１２４Ｎ）および
２−アミノ−４，−（ｏ−（エトキシカルがニルメチル
アミノ）−７エニル〕−鮎酸−エチルエステル（４，７
＃）を含む溶成を、窒業下に、１時間室温のもとで攪拌
する・メタノール（１５ＩＩＬｌ）中にナトリウムシア
ン硼化水嵩化物（１，６ｊ　）を含溶液を４時間内に１
滴下して加える。反応混合物を、２４時間、室温のもと
で攪拌し、製塩化水素酸（Ｚａ／）を滴下し、室温のも
とて１時間攪拌する・混合物を蒸発乾固し、残留物を水
（７５Ｗｌｌ）およびエーテル（７５＋＋ｔＪ）に分配
し、６Ｎ塩化水素酸でＦ）Ｉ２に調整す、る。層を分離
させ、水相をエーテル（ｚｘ７５１１１）で抽出する。

エーテル抽出液を捨て、水層を４〇−水酸化ナトリウム
水溶液でｐ）１９に調整し、酢酸エチルエステル（３Ｘ
５０ｍｊ）で抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に蒸発させる。得られた２−（１−エトキ
シカルダニルー３−フ８ニルデロピルアンノ）−４−（
（１−（エトキシカル−ニルメチルアＺ］）−フェニル
ツー酪酸一エチルエステルを最終生成物の合成のために
直接使用できる。

実施例３０ ２−アミノ−４−フェニル酪酸−エチルエステルを前記
載のように還元アルキル化の条件下に、ｌ−エトキシカ
ルがニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１）
１−（１）ベンズアゼピン−２，３−ジオンと処理する
。実施例１０の１−エトキシカルがニルメチル−３−（
１−エトΦシカルゴニル−３−フェニルプロピルアきノ
）　−２，３，４，Ｓ−テトラヒドロ−ｘＨ−［ｘ〕ベ
ンズアゼピン−２−オンが得られる。

出発物質は次のように製造する：テトラヒドロ７ラン（
３０１Ｌｌ）中ＫＡ化酢酸エチルエステル（０，５１１
！ｊ）および３．３−ジクａ　Ｏ−２＋３．４ｔ５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オン（
１，０＆　、　４．３２　ｒｄＡ）を含む溶液に、家素
雰囲気中で、攪拌しながら、テトラヒドロフラン（２０
３１／）中にナトリウム水素化物（４，７６ｍＭ）を含
む溶液を１５分内に滴下して加える。混合物を更に２時
間攪拌する０溶解を飽和塩化アンモニウム液の添加によ
って分解せしめ、減圧下に溶媒を留去する。残留物をエ
ーテル（３Ｘ２０廂／）で抽出し、合わせたエーテル液
を飽和塩化ナトリウム液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、３，
３−ジクロロ−１−エトキシカルノニルメチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼチン
−２−オン〔核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔ、）　：
８１．２７　（ｔ　、３　Ｈ）　　：　３．２２　（ｍ
　、４　Ｈ）　　；４．２５　（ｑ　、２Ｈ）　：１４
，６５　（５，２”）および７．３（ｍ、４Ｈ）］が得
られる。。

モルホリン（０，３１５ＪＦ、３．６ｍＭ）および３゜
３−シクロロー１−エトキシカルがニルメチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン
−２−オン（０，５＃）の混合物を、窒素下に１１００
のもとで、１８時間攪拌する。溶液をクロロホルムで１
０ｉｙｊに希釈し　ＱＯに冷却する。

２０チ硫酸（１ｎｉｌ　）を加え、その混合液を２時間
、ｏ’ｏ　４．とで攪拌する。溶液をクロロホルム（２
Ｘ２０ｍ／）で抽出し、抽出液を２Ｎ塩化水素ｆｆ１（
２ｘｘｏｄ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（ｓ　
ｙｄ　）で洗浄する・溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、減圧下に蒸発させる。ｌ−エトキシカル−ニルメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベ
ンズアゼピン−２，３−ジオン〔核ＴｉＢ％共鳴ス４り
）　ル（ＣＤＣ（３）　：δ１，２５（ｔ　＊　３Ｈ）
；　２．６　（ｍ、２Ｈ）：３．６　（ｍ、２Ｈ）：４
．２（ｑ、２■）および７．３（ｍ、４Ｈ）］が得られ
る〇 実施例３１ 塩化メチレン中に炭酸カリウムの存在下に、２−７ミ／
−＋！−フェニル酪酸エチルエステルヲ３−ブロム−１
−エトキシーカルゲニルメチル−２゜３．４．５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オンを処
理する。実施例１０の１−エトキシカルがニルメチル−
３−（１−エトキシカルダニルー３−フェニルプロピル
アミノ）−２゜３．４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−［１
］ベンズアゼピン−２−オンが得られる。

出発物質は次のように製造する：クロロホルム（３０簾
ｌ）甲に２．３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）
ベンズアゼピン−２−オン（２，５Ｉｌ）を含む溶ｉＫ
、ホスホペンタクロライド（３，２Ｆ）を部分づつ加え
、その際温匿は０−５０に保褥するＯ添加後第−にヨー
ド（３０＃）　、次いで臭素（２，５９）を５分以内に
滴下して加える。混合物は４時間、還流下に煮沸する０
クロロホルムを留去し、残留物を氷水（３ｏｌｌ／）お
よびジクロロメタン（７５ａ／）に分配する。有機相は
硫酸マグネシウム主で、乾燥し、減圧下に留去する。粗
残留物はシリカグルークロマトグラフィーによって精製
し、その際、エーテル／ヘキサン（７：３）で溶出する
０適当な一分の蒸発後、融点１４６−１４８’を示めす
３−ブロム−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−［
１］ベンズアゼピン−２−オンカ得うれる。

テトラヒドロフラン（１０ｄ）中にテトラブチルアンモ
ニウム臭化物（４０■）および水酸化カリウム（９０■
）を含むかきまぜた懸濁液に、゛窒素雰囲気中で、ＯＯ
のもとで、３ニブロム−２，３−４，５−テトラヒドロ
−１１（−（１）ベンズアゼピン−２−オン（３００１
１ｐ）を一度に加える。５分間攪拌し、混合物に臭化酢
酸−エチルエステル（２００ｍｇ）を一度に加え、室温
に加温し、Ｉ！に３時間攪拌する。テトラヒドロフラン
を減圧下に留去し、残留物を水（５ゴ）およびエーテル
□゛（２５ｊＥｊ）に分配する。有機相を２Ｎ塩化水素
酸（５ｄ）で洗浄し、ａｍ−ｖグネクウム上で乾燥し、
減圧下に蒸発させる。Ｆ、１１４−１１６’を示めす３
−ゾロ五−１−エトキシカルがニルメチル−２゜３．４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２
−オンが得られる。

３−クロロ−１−エトキシカル−ニル−メチル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１）［−１：１）ベンズアゼ
ピン−２−オンを類似に製造する。

ジメチルホルムアミド（ｌＱｍｌ）中に３−クロロ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１〕ベンズアゼ
ピン−２−オン（１，９５Ｆ）を含む溶液を、ジメチル
ホルムアミド（１０＃Ｉ／）中にカリウム−ｔ−ブトオ
キシド（１１１＃）を含むかきまぜた溶液１ｃ、　５’
のもとで滴下して加える。溶液を５０のもとで、更に１
５分攪拌し、次いでジメチルホルムアミド（５ｍｌ　）
中に臭化酢酸−エチルエステル（１，７８，５１）を含
む溶液を滴下して加える。攪拌を３０分間、５°のもと
で行ない、次いで室温のもとて３時間続行する。反応混
合物を１０’に冷却し、水（１００１１１７）を加える
。溶液をりａａホｂム（１０Ｑｍ）で抽出し、水（２Ｘ
１（ｍ／）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶
媒を減圧下に留去する０３−クロロ−１−エトキシカル
Ｉニルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
（１１ベンズアゼピン−２−オンＣ核１ｍ気共鳴スヘク
トル（ジメチルスルフォオキシドーｄ６）　：δ１−２
　（ｔ　、３　Ｈ）　：１６５　（ｍ　−４Ｈ）　：　
２．６（ｄ、　２ｉ）Ｔｈよび７．３　（ｍ）　）が得
られる。

実施例３２ １−カルがキシメチル−３８−（１ｓ−一／４０イルオ
キシメト中シカルダニルー３−７エニルデａピル７？　
／　）　−２ｅ３，４ｅ５−　？　）　ラヒトａ　−Ｉ
Ｈ−〔ｌ〕ベンズアゼピン−２−オン エタノール（５０ｔ／）Ｋｌ−ペンジルオギシカルがニ
ル−メチル−３８−（Ｉｓ−ピノ々ロイルオキシメトキ
シーカルゴニル−３−フェニルプロピルアミノ）　−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼ
ピン−２−オン（３＃　）　ヲ溶Ｎし、１０Ｉｓパラゾ
ウムー炭素−触媒（０，３＃）を加える・溶液を室温の
もとで、２時間、大気圧下に水素添加する。

反応混合物をろ別し、蒸発させる。１−カルがキシ−メ
チル−３８−（１Ｂ−ピ／４０イルオキシメトキシカル
がニル−３−７エニルデロピルアミノ）　−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２
−オンが得うレる・出発物質は次のように製造する＝１
−ベンジルオキシカルがニルメチル−３８−（ＩＢ−カ
ル♂キシー３−フェニルプロピルアミン）　−２，３，
４゜５−テトラヒドロ−ＩＩ（−（１）ベンズアゼピン
−２−オン（５ｇ、実施例２）を２Ｎ水酸化カリウム溶
液（５，１５ｆｆｉ／　）に溶解し、溶液を蒸発乾固す
る。ビ／４１Ｊン酸−目−トメチルエステル（ｚ３ｙ）
およびジメチルホルムアミド（５０ｊｌりを加えて、混
合物を窒素下に、１８時間、室温のもとで攪拌する０ジ
メチルホルムアミドを留去し、残留物を酢酸エチルエス
テル（１００ｍ／）にうつし、飽和炭酸ナトリウム液（
３Ｘ２５ＷＬｌ）、水（３Ｘ２５ｄ）、および飽和炭酸
ナトリウム液（２５ａ＋７）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。蒸発挟、ｌ−ベンジル−オキシカル−
ニルメチル−３８−（１８−ヒバロイルオキシメトキシ
カルＩニル−３−フェニルプロピルアミノ）　−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１）１−（１）ベンズアゼピ
ン−２−オンが得られる。

類似の方法で製造する： ａ）出発物質として、ヨー化酢酸−ｔ−ｓｙルニルエス
テル使用のもとでの、１−カルがキシメチル−３８−（
１Ｂ−１−ゲルニルオキシカルがニルメトキシカルダニ
ルー３−フェニルプロピルア建））　−２，３，４，５
−テトラヒト１１２−１１４−１：１）ベンズアゼピン
−２−オン。

ｂ）出発物質として、β−メトキシエトキシメチルクロ
ライド使用のもとての１−カル？キシメチル−３８−（
Ｉｇ−β−メトキシエトキシメトキシカカルニル−３−
フェニル−デミビルアミノ）−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１１（−［１］ベンズアゼピン−２−オン。

Ｃ）出発物質として、３−ｆロム７タリド使用のもとて
の１−力ル〆キシメチル−３８−［１８−（３−フタリ
ドオキシカル−ニル）−３−フェニルプロピルアミノ）
　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ｔＨ−（ｔ：］］
ベンズアゼピンー２−オンｄ）出発物質として、３−ピ
リジルメチルクロライド使用のもとてのｌ−カル−キシ
メチル−３８−（ＩＳ−（３−ピリジルメトキシカル〆
ニル）−３−フェニルプロピルアミノ）　−２，３，４
゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−［１］ベンズアゼピン−２
−オン。

実施例３３ １−カル−キシメチル−３８−（１−エトキシカル−ニ
ル−３−フェニルプロビルアミノ）−２゜３．４．５−
５ｍ、６．７，８，９．９ｍ−デカヒト０−ＩＨ−〔１
〕ベンズアゼピン−２−オン 酢酸（５ｍｌ）およびメタノール（３ｒａｔ　）中にベ
ンジルピルビンば一エチルエステル（１，５ｇ）および
３（Ｓ）−アミノ−１−カルがキシメチル−２゜：Ｌ’
Ｌ５＋５ａ＋ＬＬＬ９．９ｍ−デカヒトｏ−１）ｉ−（
１］ベンズアゼピン−２−オン−ナトリウム塩（ｏ、ｓ
Ｊ）を含む溶液を、乾燥−ｄ１素豚囲気宇で１時間室温
のもとで攪拌する・メタノール（２ｄ）中にナトリウム
−シアン嫉化水素化＊（０，２ｇ）を含む溶液を４時間
内に添加する。反応混合物を１８時間、室温のもとで攪
拌する。製塩化水素酸を加えて、混合物を１時間攪拌す
る。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水（２０ｍ）およ
びエーテル（２０ｍ）に分配する。４０ｇ６水酸化ナト
リウム液でｐＨ９，３にＩＩＩＩＩＩＬ、層を分離させ
、エーテル層を捨てる０水相をｍ塩化水木酸でｐ）Ｉ　
４．３に調整し、酢酸エチルエステル（ａｘｚｓＩＩｔ
ｌ）で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、溶媒を減圧下に留去する。残留物をジクロロメタン
（７０１１／）に＃ＭＬ、この溶液に塩化水素ガスを５
分間導入する。溶液を蒸発させ、残留物をエタノール／
エーテルから再結晶化する。異性体混合物として、ｌ−
カル−キシメチル−３８−（１−エトキシカルダニルー
３−フエニルデロピルアｔ））　−２＋３＋４ｐ５ｔ５
ｍｔ６ａ７＊８ｔ９ｔ９＆−デカヒドロ−ＩＨ−（１）
ベンズアゼピン−２−オン−ヒドロクロライドが得られ
る。

出発１質を次のように製造する：酢酸（５０１１Ｉ／）
　　　−中に３（ｓ）　−ｔ−ブチルオキシカルがニル
アミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１）１−（１：ｌベンズアゼピン２
゜５−ジオン（３，６，９）を甘む溶液を、１２０時間
、３気圧下に、触媒としてデラチナムオキシド（ｐｌｉ
ｔｌｎｏｘｌｄ＊）　（１，２１）上で水素重加する。

触媒をろ別し、ろ液を減圧下に蒸発させる。残留物をジ
クロロメタン（２００１１／）および飽和炭酸水素ナト
リウム（１００ＩＲ１）Ｋ分配させる。ジクロロメタン
溶液を水（５０ｍｊ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を減圧下に留去する。

残留物をシリカダル−クロマトグラフィー処理をり、０
−５０％酢酸エチルエステル−トルエンでｍ出ｆ；Ｅ、
。５０９６酢酸エチルエステル−トルエンで溶出した一
分を巣める。３（８）＝ｔ−プチルオ中シカカルニルア
ミノ−１−エトキシカルボニルメチル−２１３１４，５
１５ａｔ６ｔ７１８１９１９ｍ−デカヒドロ−ＩＨ−（
１）ベンズアゼピン−２，５−ジオンが得られ、更に絹
製することなく、次の合ｈＫＩｉに使用される。

エタノール（１０ｏｄ）甲にナトリウム硼化水素化物（
０，２ＪＦ）および３（Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカルが
ニルア建ノー１−エトキシカル？ニルメチル−２，Ｌ４
，５ｍ５ｍ、６ｔ７ｔＬ’１９ｍ−デカヒドローＩＨ−
（１）ベンズアゼピン−２，５−／／オン（２，７ｊｌ
）を含む溶液を１８時間、室温のもとで、攪拌する０溶
媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン（ｔｏａ
ｍ）に溶解する。溶液を氷冷した２Ｎ塩化水素醒（２Ｘ
５０＃Ｉ／）および飽和塩化ナトリウム水溶液（ｓｏｍ
ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する＠溶媒を減
圧下に留去し、残留物をエーテル中で粉砕化する◎３（
Ｓ）−ｔ−ブチルオキシカル？ニルアｉノー１−エトキ
シカル／＝ルメチル−５−ヒドロキシ−２＋Ｌ４１５＋
５ｍ。

６．７，８，９．９Ｍ−デカヒト０−ＩＨ−（１）ベン
ズアゼピン−２−オンが得られる。

３（８）−ｔ−ブチルオキシカル−ニルアンノー１−エ
トキシカルＩニルメチルー５−ヒドロキシ−２，３ｓ４
＋Ｌ５ａｔ６ｔ７ｔ８ｔＬ９ｍ−デカヒドロ−１１（−
（１）ベンズアゼピン−２−オン（２，１Ｎ）、ジシク
ロへキシルカル？ジイミド（１，８１１）および銅−ヨ
ー索−クロライド（０，２，９）の混合物をＭＸ下に３
２時間、８０’のもとで加熱する。

反応混合物を室温に冷却し、残留物を塩化メチレン（２
００ｄ）Ｋ溶解し、希水酸化アンモニウム液（２ｘ５０
ｍｌ）および水（５０層ｌ）で洗浄する。有機相を硫酸
ナト）ラム上で乾燥し、蒸発させる。望ましい付加物お
よび過剰のジシクロへキシルカル？ジイミドの混合物が
得られる。

この混合物を酢酸エチルエステル（１００３１／）に溶
解し、圧力箱内に、配置する。１ｃチメ母ラジウム−炭
素−触＄（０，４＃）を加え、混合物を３気圧下に、１
６時間、４ｏＯのもとて水素添加する。

触媒をろ別し、ろ液を蒸発させるｏ３（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルオキシカルがニルアミノ−１−エトキシカル／ニルメ
チル−２＋Ｌ４，５＋５ａ＋Ｌ’Ｌ８ｔ９ｔ９ｍ−デカ
ヒドロ−ＩＨ−［１］ベンズアゼピン−２−オンが得ら
れ、更に精製することなく、次の合成工程に使用される
。

前記の化合物（１，１Ｎ）を酢酸エチルエステル（５０
ｄ）Ｋ溶解し、この浴液に４５分間、塩化水素ガスを導
入する。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸
エチルエステル（５（１／）に溶解し、水（３Ｘ３０１
／）で洗浄する。酢酸エチルエステル液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧下罠留去する・３（Ｓ）−ア
ンノー１−エトキシカル／ニルメチル−２，３，４，５
，５ｍ、６，７，８，９゜９鳳−デカヒドロ−ＩＨ−（
１）ベンズアゼピン−２−オンが得られ、更に精製する
ことなく次の工程に使用される＠ 水（０，２５ｍ）中に水酸化ナトリウム（０，１ｇ）を
含む溶液を、室温のもとで、メタノール（７，５ｄ）中
に前記のアミン（０，６１１）を含む溶液に加え、２時
間撹拌する。溶媒を留去し、残留物を注意深く乾燥し、
エーテルで洗浄する。３（Ｓ）−アミノ−１−カルカキ
シーメチル−２，３，４，５，５ｍ。

６ｔ７ｔＬＬ９ｍ−デカヒトｃｔ−ＩＦＩ−（１）ベン
ズアゼピン−２−オンのナトリウム塩が得られる。

実施例３４ Ｎ−［１−（１−カルボキシメチル）　−２，３゜４．
５−テトラヒドロ−２−オキソ−１）ｆ−（１）ベンズ
アゼピン−３８−イルアミノ）−３−７゜ニルプロピル
−１−カルＩニル〕−Ｌ−７エニルアラニン Ｌ−７８ニルアラニン−メチルエステル−ヒドロクロラ
イドを１−（３−／メチルーアミノプロピル）−３−エ
チル−カルがジイミド−ヒドロクロライドの存在下に、
１−ベンジルオキシカル−ニルメチル−３８−（Ｉｓ−
カル？Φシー３−フェニルプロピルアミン）　−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン
−２−オンを塩化メチレン中で、室温のもとで縮合させ
る・反応１Ｎ−（１−（ｔ−ベンジルオキシカル−ニル
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキノー
Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピン−３８−イルアミ内−３
−フェニルプロピ７＋、−１−カルゲニル）−Ｌ−フェ
ニルアラニンーメチルエステルが得られる。

エタノール中での１０％ノ譬ラジウムー炭素−触媒で水
素添加によって、Ｎ−［１−（１−カルがキシメチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−（
１）ベンズアゼピン−３８−イルアミノ）−３−７エニ
ルデロピルー１−カルゲニル〕−Ｌ−フェニルアラニン
ーメチルエステルカ得うれる。

希水酸化ナトリウム液による、室温での、１８時間の加
水分解によって％　Ｎ−（１−（１−カルがキシメチル
−２，３，４，５−子トラヒドロー２−オキソーＩＨ−
［１）ベンズアゼピン−３８−イルアミノ）−３−フェ
ニルプロピル−１−カルボニル〕−Ｌ−７エニルアラニ
ンが得うれる。

実施力３５ １−エトキシカル／ニルメチル−３−（１−エトキシカ
ルダニルー３−フエニルデロピルアミカー　２．３．４
．５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−’　［１）ベンズアゼピ
ン−２−オン ３−（１−カルブキシ−３−ツエニルプロピルアミノ）
−１−シアンメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１）ｔ−（１）ベンズアゼピン−２−オンを、エタノー
ル／エーテル（１：１）と処理し、その際塩化水素ガス
で、４８時間、室温のもとで飽和させ、反応後、１−エ
トキシカルダニルーメチル−３−（１−エトキシカル？
ニルー３−フェニルプロピルアミノ）　−２，３，４，
５−テトラヒドロ−Ｉｆ（−（１）ベンズアゼピン−２
−オン（実施例１ｏの化合物と同一である）が得られる
＠出発物質は次のように製造する：３−（１−カルがキ
シ−３−フェニル−プロピルアき））−２゜３．４．５
−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オ
ンをジメチルホルムアミド中に臭化アセトニトリルを含
む溶液で、ナトリウム水素化物の存在下にアルキル化す
る◇反応後、３−（１−カルがキシ−３−７エニルーデ
ロピルアミノ）−１−シアンメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−［１］ベンズアゼピン−２−オン
が得うゎ、次の工程に直接使用される。

実施例３６ 実施例１２の活性物質を各々１０■含有する１００００
錠剤の製法： 組成成分： １−カル−キシメチル−３８−（１８−二トキシカルＭ
ニルー３−フェニルｌロビルアミノ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−（１）ベンズアゼピン−２−オ
ン　　　　　　　　　１ｏｏＩＩ乳　　ＩＩ　　　　　
　　　　　　　　　　　　１１５７Ｉｉとうもろこし澱
粉　　　　　　　　　　７５ｙポリエチレングリコール
６０００　　　７５．Ｐ清石粉　　　　　　　　　　　
　　　　７５１１ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　１８ＪＩ純　　水　　　　　　　　　　　　　　適
宜量製法：実施例１５記載と同様 実施例３７ 実施例１２の活性物質めヒドロクロライド壇を各々２０
■含有す、％１００００カプセルの製法：組成成分： ｌ−カルＩキシメチル−３８（Ｉｓ−エトキシカルダニ
ルー３−フェニルプロピルアミノ）　−２゜３．４．５
−テトラヒドロ−ＩＨ−［１３ベンズアゼピン−２−オ
ン−ヒドロクロライド　　２０ＯＮ乳　　糖　　　　　
　　　　　　　　　　　１７００Ｆ滑石粉　　　　　　
　　　１００＃ 製法：実施例１７記載と同様 本発明に係る化合物の心臓血管楽埋字 化合物の効能テストは、アンギオテンシン（ｌｆ１ｇｆ
ｏｔ＠ｎ１ｌｎ　）−転換−＃！索（ＡＣｇ）の抑制へ
の評価に対する方法によって行なう。イン、ビトロでの
Ａ（Ｊ抑制の生化学的評価は、うさぎ肺組織におけるこ
の化合物のペプチド分解の抑制で標準化する。イン、ピ
ゲでこの化合物の抑制に対応するアンーオテンシンｒ　
（ＡＩ）昇圧剤の研究は、う。

トにおいて行なわれる。

イン、ビゲでの試験方法では、血圧のＮ　／Ｊｌｌ＋は
、初めに試験動物にアンギオテンシンＩ　（ＡＩ）　を
投与することによってひきおこされる。この血圧の増加
に対する各々の化合物の抑制作用を決定する・１、生化
学的試験方法 ウサギの肺組織〔ゲス・す７ア一共者＊　Ｊ、Ｂｊｏｌ
。

Ｃｈ＠ｍ、　２５０巻、６７６２ページ、（１９７５）
）を、チーラングおよびり、ジーマンの方法〔チ、ウン
グ、り、シュマン共４　＊　Ｂｌｏａｈｌｍ、ＢＩｏｐ
ｈｙｓ。

Ａｅｔａ　　２９３巻、４５１ページ（１９７３）　）
に基づいてＡＣＥの評価のために用いる。この方法にお
いては、ヒスチジル−ロイシンの披（その際、合成した
切質から、３７℃、３０分間の培養後、遊離する）分光
測光法によって測定する。ＡＣｇ−抑制のＩＣ−億は図
形上で計算する。ＩＣ６゜−億はゲス０ トする化合物の＃［（七ル）で老わされ、その際、テス
ト化合物の不在下で生じたヒスチジル−ロイクンの量を
５０％に引き下げるＯ ■、テスト化合１勿（％ＡＩ）の静脈内投与による、ア
ンギオテンシン（ＡＩ）によってひ睡おこされた血圧増
加に対する抑制の方法 この実験において、前記載のように、ラットの大ｌＩ＠
脈および腓骨静脈にカテーテルを導入する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） 〔式中、ＲＡおよびＢ１は下式 （式中、Ｒｏはカル−キシ基または変形した官能性カル
   ｇ＊シ基であり：Ｒ１は水素、低級アルキル基、アミノ
   −（低級）アルキル基、了り−ル基、アリール−（低級
   ）アルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキル
   −（低級）アルキル基でアリ；Ｒ２は水素もしくは低級
   −アルキル基である）で表わされる残基であＪ）、Ｒ３
   およびＲ４は独立した水素、低級−アルキル基、低級ア
   ルコキシ基、低級−アルカノイルオキシ基、ヒドロキシ
   基、ハロｒｙまたはトリフロロメチル基であシ、もしく
   はＢ　およびＲ４は合体してなる低級−アルキレンジ墨 オキシ基を意味し、Ｂ５は水素もしくは低級アルキル基
   であシ、Ｘはオキソ基、二つの水素原子もしくは同時に
   水酸基および水素原子であシ、ヘキサヒドロもしくは６
   ，７，８．９−テトラヒドロ炭素環状の積であり得る〕
   で表わされる化合物、それらの立体異性体、塩および錯
   体。 ２、一方もしくは両方のＲ８残基が、それぞれ残基ＲＡ
   におけるＣＯＲ，および残基Ｒ１におけるＣＯＲ。 として表わされる相互に独立し九カルボキシ基、エステ
   ル化したカルメキシ基、カルバモイル基モしくけ置換し
   たカルバモイル基である特許請求の範囲第１ｇ＆記載の
   化合物、それらの立体異性体、塩および錯体。 ３、　　Ｒおよびａアの一方もしくは両方が、水酸基、
   低級−アルコキシ基（ア之）、モノ−またはシー低級−
   アルキルアミノ）−置換した低級−アルコキシ基、カル
   ブキシ−置換した低級−アルコキシ基、低級−アルコキ
   シカル−ニル−置換シた低級−アルコキシ基、アリール
   −置換した低級アルコキシ基、（ヒドロキシ、低級−ア
   ルカノイルオキシ、または低級アルコキシ）−置換した
   低級−アルコキシ基、（ヒドロキシ、低級−アルカノイ
   ルオキシまたは低級−アルコキシ）−置換した低級−ア
   ルコキシメトキシ基、ビシクロアルコキシカルがニル−
   置換した低級−アルコキシ基、３−７クリドオキシ基、
   （低級−アルキル、低級−アルコキシ、へロンー置換し
   た３−７タリドオキシ基、アミノ基、低級−アルキルア
   ミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、両方のアルキル基
   が炭素−炭素−結合によって結合し、５−．６−．７員
   複素壌状環をアミノ窒素と合体して生成しているジー低
   級−アルキルアミノ基であり、（アミノまたはアシルア
   ミノ）−置換した低級−アルキルアミノ基、α−（カル
   ボキシもしくは低級エアルコキシカル♂ニル）−置換し
   た低級−アルキルアミノ基、アリール−置換した低級−
   アルキルアミノ基（α−炭素原子にカルボキシ置換基も
   しくは低級−アルコキシカルＩニル置換基をもち得る）
   である特許請求の範囲第２項記載の化合物およびそれら
   の塩。 ４、一般式（ＩＡ） 〔式中、Ｒ１は水素、低級−アルキル基、アミノ−（低
   級）アルキル基、アリール基、アリール−（低級）アル
   キル基またはシクロアルキル−（低級）アルキル基であ
   υ、Ｒ２およびＲ５は水素または低級−アルキル基でＩ
   Ｃ１ｕ３およびＲ４は水素、低級−アルキル基、低級−
   アルコキシ基、低級−アルカノイルオキシ基、水酸基、
   ハロゲンまたはトリフ０ロメチル基であシもしくはＲｓ
   およびＲ４は合体してなる低級−アルキレンジオキシ基
   をなし、Ｘはオキソ′基、二つの水素原子、または水酸
   基と水素原子であり、Ｒ６およびＲ７は相互に独立し九
   本酸基、アきノ基、モノ−またはジー（低級）アルキル
   ア２ノ基、低級アルコキシ基、アリール−（低級）アル
   コキシ基、低級−アルカノイルオキシメトキシ基、（ア
   ミノ、モノ−またはノー低級−アルキルアミノ、カルボ
   キシまたは低級−アルコキシカル〆ニル）−低級−アル
   コキシ基である〕で表わされる化合物もしくはそれらの
   塩または錯体。 ５、一般式（ＩＡＸ式中、Ｒ１は水素、低級−アルキル
   基、アミノ−（低級）アルキル基、アリール−（低級）
   アルキル基−、アリール未置換フェニル基もしくは低級
   −アルキル基、水酸基、低級−アルコキシ基、低級−ア
   ルキレン−ジオキシ基、低級−アルカノイルオキシ基、
   ハロゲンまたはトリフロロメチル基で置換したモノ−も
   しくはノー置換フェニル基であり、Ｒ５およびＲ４は水
   素、低級−アルコキシ基、低級−アルキル基、ハ０　）
   ｆ　７またはトリフ０ロメチル基もしくはＲ３およびＲ
   ４は合体したアルキレンジオキシ基で′りシ、Ｘはオキ
   ソ、水酸基と水素原子、または二つの水素原子であ’）
   、Ｒ４およびＲ７は相互に独立した水酸基、アミノ基、
   低級−アルコキシ基、フェニル−（低級）アルコキシ基
   、低級−アルコキシヵル２二ルー（低級）アルコキシ基
   である）で表わされる特許請求の範囲第４項記載の化合
   物またはそれらの塩。 ６、一般式（Ｉｎ） （式中、ｎは１−４であシ、Ｒ８は水素、未置換フェニ
   ル基もしくは低級−アルキル基、低級−アルコキシ基、
   低級アルカノイルオキシ基、Ｍ？”：／、水酸基、また
   はトリフ０ロメデル基によってモノ置換されたフェニル
   基で６４）　、Ｒ６およびＲ７は相互に独立した水酸基
   、Ｃ１−４である低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基
   またはアミノ基である）で表わされる化合物またはそれ
   らの塩。 ７、一般式（ＩＣ） （式中、Ｓは偏光力を意味し、ｎは１−４であｐ１Ｒ６
   は水素、未置換フェニル基もしくは低級−アルキル基、
   低級−アルコキシ基、低級−アルカノイルオキシ基、ハ
   ロダン、水酸基、トリフロロメチル基によってモノ置換
   したフェニル基で６　ｆｉ　、Ｒ。 およびＲ７は相互に独立した水酸基”Ｃ１−４である低
   級−アルコキシ基、ベンジルオキシ基ま九はアミノ基で
   ある）で表わされる化合物ｔｉはそれらの塩。 ８．１−カルボキシメチル−３−（１−エトキシカルノ
   ニル−３−フエニルグロビルアミン）−２，３，４，５
   −テトラヒドロ−ｘＨ−（ｔｌベンズアゼ２ン−２−オ
   ン、その立体異性体およびそれらの塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ９、　４１１Ｆ許請求の範囲第８項記載のよυ高い融点
   を示めすラセミ化化合物、そのエナンチオマーおよびそ
   れらの塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、％許請求の範囲第８項記載のよシ低い融点を示め
   すラセミ化化合物、そのエナンチオマー、およびそれら
   の塩。 １１．１−カルがキシメチル−３８−（Ｉｓ−エトキシ
   カル−ニル−３−フェニルプロピル−アミノ）−２，３
   ，４，５−テトラヒトμｍ１Ｈ−α〕ベンズアゼピンー
   ２−オンおよびその塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １２．１−カルボキシメチル−３−（ｌ−カルゲキシー
   ３−フェニル！ロピルアミノ）−２，３゜４．５−テト
   ラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズアゼピン−２−オ／、そ
   の立体異性体およびそれらの塩でおる特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １３．１−カルがキシメチル−３８−（Ｉｓ−カルボキ
   シ−３−フェニルプロピルアミノ）−２゜３．４．５−
   テトラヒドロ−ＩＨ−頭ペンズアゼビンー２−オ／シよ
   びその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４．１−エトキシカル−ニルメチル−３−（ｌ−、カ
   ルブキシ−３−フエエルグロビルアミノ）−２，３，４
   ，５−テトラヒドロ−ＩＨ−〇〕ベンズアゼピンー２−
   オン、その立体異性体およびその塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １５６　　％許請求の範囲第１４項記載のラセミ化Ｂ−
   異性体−化合物およびその塩。 １６．１−カルゲキシメチル−７−クロロ−３−（１−
   エトキシカルダニルー３−フエニルデロビルアミノ）−
   ２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−（１）ベンズア
   ゼピン−２−オンのラセミ化Ｂ−Ａ性体−化合物および
   その塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７．３−（１−ペンゾルオキシカルダニルー３−フェ
   ニルゾロピルアミノ）−１−カルボキシ−メチル−２，
   ３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−０〕ベンズアゼピン
   −２−オン、その立体異性体およびそれらの塩である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １８、　　医薬として許容され得る担体とともに特許請
   求の範囲第４項および第６項から第２項までのいずれか
   に記載の化合物を含む医薬用剤。 １９、医薬として許容され得る担体とともに特許請求の
   範囲第５項および第１３項から第１５項までのいずれか
   に記載の化合物を含む医薬用剤。 ２０、　　医薬として許容され得る担体とともに％許請
   求の範囲第１項から第３項まで、第１６項および第１７
   項までのいずれかに記載の化合物を含む医薬用剤。 ２１、動物（ヒトを除く）の治療用法において用いる特
   許請求の範囲第４項および第６項から第１２項までのい
   ずれかに記載の化合物。 ２２、動物（ヒトを除く）の治療用法において用いる特
   許請求の範囲第５項および第１３項から第１５項までの
   いずれかに記載の化合物。 ２３．動物（ヒトを除く）の治療用法において用いる特
   許請求の範囲第１項から第３項、第１６項および第１７
   項のいずれかに記載の化合物。 冴、アンイオテンシンー転換酵素の抑制剤として、特許
   請求の範囲第４項および第６項から第１２項までのいず
   れかに記載の化合物。 ２５、アンギオテンシンー転換酵素の抑制剤として、特
   許請求の範囲第５項および第１３項から第１５項までの
   いずれかに記載の化合物。 あ、アンギオテンシンー転換酵素の抑制剤として、特許
   請求の範囲第１項から第３項まで、第１６項および第１
   ７項までのいずれかに記載の化合物・２、特許請求の範
   囲第４項および第６項から１２項までのいずれかに記載
   の化合物を用いる医薬用剤の製法。 ２、特許請求の範囲第５項および第１３項から第１５項
   までのいずれかに記載の化合物を用いる医薬用剤の製法
   。 ２、特許請求の範囲第１］Ｊｊから！！３項まで、第１
   ６項および第１７項のいずれかに記載の化合物を用いる
   医薬用剤の製法。 ３０、　　特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）で
   表わされる化合物、その立体異性体、塩および錯体を製
   造するに当たム ａ）一般式（３） （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロもしくは６゜７．
   ８．９−テトラヒドロで６　’）　ｓ　Ｘ　＊　Ｒ１ｅ
   　Ｒ３＊Ｒ４およびＲ６は前記定義通シである）で表わ
   される化合物に、一般式１） ＲＡ　−Ｚ　　　　　　　　（１１［Ａ）（式中、２は
   エステル化した反応性水酸基であシ、Ｒ１は前記定義通
   すである）で表わされる化合物もしくは一般式ＣＰＩ） Ｒ，−ＣＯ−Ｒ，（■） （式中、Ｒ１およびＢｏは前記定義通夛である）で表わ
   される化合物を、還元剤の存在下に、第一および第ニア
   ミノ基および／ま九は必要に応じて水酸基−および／ま
   たはオキソ基の一時的な保護のもとで（置換基Ｘ　ｅ　
   ＲＡ　Ｆ　Ｒ１ｅ　Ｒ１＃　Ｒ５ｐ　Ｒ４およびＲ５の
   いずれかに存在し得る）反応せしめて、上記化合物（Ｉ
   Ｏをアルキル化するかまたはｂ）一般式（至） （式中、炭素環状の壌がへキサヒドロまたは６゜７．８
   ．９−テトラヒドロであ夛、Ｘ、ち、Ｒ４およびＲ６は
   前記定義通シであり　、ＲＡ’は水素原子もしく線前記
   定義のようなＲ４である）で表わされる化合物に一般式
   （ＢＩＢ） Ｒ１−Ｚ　　　　　　（ＩＩＩＢ） （式中、２はエステル化した反応性水酸基であり、Ｒヨ
   は前記定義通シである）で表わされる化合物でアルキル
   化し、その際一時的に第一および第ニア（）基および／
   を九は必要に応じて水酸基およびまたはオキソ基を保穫
   する、残基Ｘ　Ｉ　Ｒ，＃　Ｒ，。 Ｒ，、Ｒ４およびＲ３のいずれかに存在し得る）または
   、 Ｃ）一般式（■） 以下余白 （式中、炭素環状の項がヘキサヒドロもしくは６゜７，
   ８．９−テトラヒドロであり、Ｙはオキソ基もしく拡水
   素原子と合体してなるエステル化し九反応性水酸基を表
   わし、Ｘ　ａ　ＲＢ＃　Ｒ５およびＲ４は前記定義通）
   である）で表わされる化合物を、一般式備） ＲＡ−ＮＨ−Ｒ５（■） （式中、ＲＡおよびＲ５は前記定義通シである）で表わ
   されるアミンと縮合させ、その際、Ｙがオキソ基でおる
   場合は、還元剤の存在下に、一般的なオキソ基の保護の
   もとて置換基Ｘとして存在し得る）で、行うかまたは、 ｄ）一般式（■） 以下ぶ自 （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロもしくは６゜７．
   ８．９−テトラヒドロであり、Ｘ　＊　Ｒ１＋　Ｒ２＊
   Ｒ５＊　Ｒ４およびＲ６は前記定義通りであり、Ｒｏ′
   およびＲｏ′の一方はシアノ基でありおよび他方がシア
   ノ基もしくは前記定義のようにＲｏである）で表わされ
   る化合物において、該シアノ基を溶媒化分解するか、ま
   たは ・）一般式（■） に震 （式中、炭素環状の環がヘキサヒドロもしくは６゜７．
   ８．９−テトラヒドロであシ、Ｘ、Ｒえ、Ｒ１Ｒ５ｒ　
   Ｒ４およびＲ５は前記定義通りである）で表わされる化
   合物もしくはそのエステルを環化するか、または ｆ）前記載の一般式（Ｉ）で表わされる化合物において
   、Ｃ−３位置にもしく　ＶｉＲＡ基内の窒素原子とそれ
   に隣接する炭素原子との間に付加的な二重結合を有する
   化合物を還元剤と処理して該二重結合を飽和するか、ま
   たは ｇ）前記載のように一般式（■）（式中、Ｘはオキソ基
   である）で表わされる化合物を製造するため１１ （式中、炭素環状の環でヘキサヒドロもしくは６゜７．
   ８．９−テトラヒドロであり得、Ｒ１＃　Ｒ，およびＲ
   ４は前記定義通りである）で表わされる化合物を一般式
   （■） Ｒ−洲−Ｒ５（■） ム （式中、ＲＡおよびＲ５は前記定義通シである）で表わ
   されるアミンと縮合されるかおよびｈ）所望ならば、前
   記定義のように一般式（１３で表わされる得られた化合
   物を前記載の範囲内で一般式（りで表わされる他の化合
   物に転化するかおよび／または ■）所望ならば、前記定義のよう恍一般式（１）で表わ
   される得られた、塩形成の特性を示めす化合物を塩に転
   換し、もしくはこの種の塩から遊離化合物を遊離させる
   かおよび／ｌたは ｊ）必要に応じて、前記定義のように一般式（Ｉ）で表
   わされる得られた錯体−形成特性を示めす化合物を、錯
   体転換するかおよび／またはｋ）所望外らば、一般式（
   １）で表わされる得られた化合物の立体異性体混合物か
   ら、少なくても偏光力中心に関して、特別の立体配置を
   持つ光学異性体の含有量を増加する ことを特徴とする前記一般式（１）で表わされる化合物
   、それらの立体異性体、塩および錯体の製法。 公、特許請求の範囲第２７項記載の製法に基づいて得ら
   れる化合物。 以下ふ白