KR900009023B1 - 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염의 제조방법 - Google Patents

3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900009023B1
KR900009023B1 KR1019840000630A KR840000630A KR900009023B1 KR 900009023 B1 KR900009023 B1 KR 900009023B1 KR 1019840000630 A KR1019840000630 A KR 1019840000630A KR 840000630 A KR840000630 A KR 840000630A KR 900009023 B1 KR900009023 B1 KR 900009023B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
amino
hydroxy
benzazin
Prior art date
Application number
KR1019840000630A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840007722A (ko
Inventor
더블유. 에이치. 왓티 제프리
Original Assignee
시바-가이기 코포레이션
칼 에프. 조르다
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시바-가이기 코포레이션, 칼 에프. 조르다 filed Critical 시바-가이기 코포레이션
Publication of KR840007722A publication Critical patent/KR840007722A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900009023B1 publication Critical patent/KR900009023B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

내용 없음.

Description

3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타낸다.
본 명세서에서 사용하는 용어의 정의는 본 발명의 범위 내에서 다음의 의미를 갖는다.
상기 및 하기에서 유기 라디칼 또는 유기 화합물에 관련된 용어 "저급"은 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4이하, 유리하게는 1 또는 2를 정의한다.
저급 알칼 그룹은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면, 에틸, 프로필, 부틸, 유리하게는 메틸을 나타낸다.
아릴은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 방향족 라디칼, 바람직하게는 비치환된 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알카노옥시, 하이드록시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된 페닐을 나타낸다.
사이클로알킬은 바람직하게는 탄수소 3 내지 8의 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타내며, 예를 들면, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
아릴 저급 알킬은 바람직하게는 벤질, 1- 또는 2-페닐에틸, 1-, 2- 또는 3-페닐프로필, 1-, 2-, 3- 또는 4-페닐부틸을 나타내며, 여기에서 페닐 환은 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬렌 디옥시, 저급 알카노일옥시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환되거나 이치환된다.
저급 알콕시 그룹은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 예를들면, 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 유리하게는 에톡시를 나타낸다.
저급 알카노일옥시는 바람직하게는 아세톡시, 프로피오닐옥시 또는 피발로일옥시를 나타낸다.
할로겐은 바람직하게는 염소를 나타내나, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낼 수도 있다.
아실화 하이드록시는 바람직하게는 저급 알카노일옥시, 예를 들면, 아세틸옥시, 벤조일옥시, 페닐환이 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알콕시(각각 예를 들면, 메틸, 클로로 또는 메톡시)에 의해 치환된 벤조일옥시 또는 니코티노일옥시를 나타낸다.
에테르화 하이드록시는 바람직하게는 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시) 또는 벤질옥시를 나타낸다.
트리알콕시메틸은 바람직하게는 트리(저급 알콕시)메틸, 특히 트리에톡시메틸 또는 트리메톡시메틸을 나타낸다.
에테르화 하이드록시메틸은 바람직하게는 3급 저급 알콕시메틸, 저급 알콕시알콕시메틸(예 : 메톡시메톡시메틸), 2-옥사- 또는 2-티아-사이클로알콕시메틸, 특히 2-테트라하이드로피라닐옥시메틸을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물의 염은 염을 형성하는 성질을 갖는 화합물로부터 유도되며, 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 COR2및/또는 COR3이 카복시를 나타내는 상기 일반식(I)의 화합물의 금속 또는 암모늄염, 보다 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 토금속염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염 ; 또는 암모니아 또는 유기 아민으로부터 유도된 쉽게 결정화되는 암모늄염, 즉 모노-, 디- 또는 트리-저급(알킬, 사이클로알킬 또는 하이드록시알킬)아민, 저급 알킬렌디아민 또는 (저급 하이드록시알킬 또는 아르알킬)알킬 암모늄 염기, 예를 들면, 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄 또는 벤질트리메틸암모늄하이드록사이드이다. 일반식(I)의 상기 화합물은 산 부감염을 생성하는데, 강무기산, 예를 들면, 할로겐화수소산, 즉 염산 또는 브롬화수소산 ; 황산, 인산, 질산 또는 과염소산 ; 지방족 또는 방향족 카복실산 또는 설폰산, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시 말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 살리실산, 4-아미노 살리실산, 파모산, 니코틴산 ; 메탄설폰산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 설파닐산 또는 사이클로헥실설팜산 등의 치료적으로 허용되는 무기 또는 유기산과의 염이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 포유동물에서 안지오텐신 전환효소(Angiotensin-converting enzyme)를 선택적으로 억제하여 안지오텐신 II의 유리를 억제함으로써 탁월한 약물학적 특성(예를 들면, 심장혈관 효과)을 나타낸다. 이들 화합물은 사람을 포함한 포유동물에서 안지오텐신 전환효소에 따른 질병을 치료하는데 유효하다.
본 발명에 따른 화합물은 우선 안지오텐신 전환효소 억제작용에 따른 저혈압/혈압강하 및 심장효과를 나타낸다. 이러한 성질은 피검대상으로서 포유동물, 예를 들면 래트, 고양이, 개 또는 이들로부터 분리한 장기를 사용한 생체내 도는 생체외 시험으로 나타난다. 피검동물로는 정상혈압 또는 고혈압, 예를 들면, 통상 특발성 고혈압인 래트 또는 신성 고혈압성 래트 및 개, 및 나트륨-고갈된 개 등이 있다. 이들 화합물은 피검동물에게 장관내 투여하거나, 또는 비경구투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 또는 정맥주사하는데, 예를 들면, 젤라틴 캡슐로, 또는 전분 현탁액 또는 수용액의 형태로 적용할 수 있다. 용량은 약 0.001 내지 30㎎/kg/1일, 바람직하게는 0.01 내지 10㎎/kg/1일일 수 있다.
혈압강하효과에 대한 생체내 시험은 피검동물의 대퇴골 동맥의 도뇨관에 직접적으로, 또는 래트의 꼬리에서 혈압계 또는 변환기로 간접적으로 기록한다. 혈압은 용량 투여 전 및 후에 mmHg로 기록한다.
고혈압 치료효과는 심장수축 압력을 간접적으로 측정하여 특발성 고혈압 래트에서 증명된다. 의식이 있는 래트를 약간 가온된 챔버내의 제한된 우리에 각각 넣는다. 박동감지기를 각각의 래트 꼬리 위에 팽팽하게 부풀려지고 막힌 커프의 끝에 놓는다. 커프는 주기적으로 팽팽해져 꼬리동맥을 폐색한다. 커프에서의 압력은 계속하여 감소되며, 수축기 압력은 맥박파가 다시 나타나는 커프스에서의 압력에 상응한다. 혈압 및 심박동수의 대조치를 얻은 다음, 피검 화합물을 4일 동안 연속적으로 1일 1회 경구투여한다. 통상 추가로 혈압을 매일 각각 용량 투여 후 2.0, 4.0 및 23.5시간에 측정하며, 반응을 부형제로 처리한 용량을 투여한 래트에서와 비교한다.
본 발명의 화합물은 정맥내 투여시 또는 경구투여시, 정상혈압의 래트에서 안지오텐신 I 유도된 압력반응에 대하여 억제효과를 나타낸다. 안지오텐신 I은 상술한 전환효소의 작용으로 가수분해되어 강력한 혈압증진 물질인 안지오텐신 II로 된다. 상술한 효소의 억제는 안지오텐신 I로부터 안지오텐신 II의 생성을 막는다. 이러한 방법으로, 안지오텐신 I에 의해 야기된 혈압의 증가는 감소된다.
상응하는 시험관내 시험은 나트륨 5-에틸-5-(1-메틸프로필)-2-티오바르비투레이트로 마취시킨 정상혈압의 숫컷 래트로 실시한다. 대퇴골 동맥 및 복재정맥을 각각 직접 혈압을 측정하기 위해 삽관하고 안지오텐신 I과 본 발명의 화합물을 투여한다. 기본 혈압이 안정화된 후, 333㎎/kg의 안지오텐신 I을 정맥에 5분 간격으로 3회 주사하고 상응하는 혈압상승을 수득한다. 또한, 이러한 혈압반응은 통상적으로 피검화합물을 정맥주사한 후 5, 10, 15, 30 및 60분에 수득하거나, 복강내 투여 후 1, 2, 3 및 4시간 후에 수득되며, 초기반응과 비교한다. 본 발명의 화합물에 의해 야기되는 상술한 혈압상승반응의 감소는 안지오텐신 I 전환효소억제를 나타내는 것이다.
본 발명의 화합물에 의한 안지오텐신 전환효소의 시험관내 억제시험은 문헌[참조 : 293, 451(1973)]에 기술된 것과 유사한 방법으로 시도할 수 있다. 이 방법에 따르면, 상술한 화합물을 인산 완충액에 약 1mM 농도로 용해시킨다. 바람직한 농도로 희석시킨, 인산 완충액 중의 피검 화합물용액 100ul에 인산 완충액 중의 5mM 히푸릴-히스티딜-로이신 100ul를 가하고, 이어서 염화칼륨 및 염화마그네슘과 슈크로스를 함유한 트리스 완충액 중의 인지오텐신 전환효소 제제(숫컷인 성숙한 토끼의 폐로부터) 50ul를 가한다. 상기 용액을 37℃에서 30분간 배양하고, 0.6N 수성 수산화 나트륨 0.75㎖를 혼합하면 반응이 멈춘다. 이어서 메탄올 중의 O-프탈알데하이드 0.2% 용액 100ul를 실온에서 가하고, 6N 염산 100ul를 10분 후에 가한다. 이들 샘플을 분광계 세트로 360㎚에서 물에 대하여 읽고 이들의 광학적 밀도를 계산한다. 이것을 상술한 30분 배양기간 동안에 생성된 히스티딜-로이신을 나노몰로 표시한 전환인자를 경유한 표준곡선에 대하여 보정한다. 결과를 IC50 즉 약물을 함유하지 않은 대조샘플 활성의 반을 나타내는 약물농도를 결정하는 약물농도에 대하여 플롯한다.
안지오텐신 전환효소는 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시킬 뿐만 아니라 브래디키닌 및 알도스테론 수준을 조절하는 역할을 한다. 이들 인자에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 본 발명 화합물의 고혈압치료효과 및 심장효과에 기여한다.
상술한 이러한 성질은 사람을 포함한 포유동물에 대하여 특이한 치료제로서 탁월한 가치를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 탁월한 혈압강하제이며, 특히 고혈압(원인에 관계없이) 및/또는 출혈성 심장병과 같은 심장질환 및/또는 그밖의 부종 또는 복수증을 개선하는데 유효하다. 이들 화합물은 또한 그밖의 가치있는 생성물, 특히 상응하는 약제학적 조성물의 제조에 유효하다.
특히 본 발명은 R1이 4-아미노부틸을 나타내고 R2및 R3이 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3급-부톡시)를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 R1이 4-아미노부틸을 나타내고 R2및 R3이 각각 서로 독립적으로 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시)를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
R1이 4-아미노부틸을 나타내며 R2가 하이드록시, 메톡시 또는 3급-부톡시를 나타내고 R3이 하이드록시 또는 에톡시를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 하이드로할라이드 및 디하이드로할라이드가 바람직하다.
R1이 4-아미노부틸을 나타내며 R3이 하이드록시이면 R2가 하이드록시, 메톡시 또는 3급-부톡시를 나타내고 R3이 에톡시이면 R2는 하이드록시 또는 메톡시를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이의 염산염 및 이염산염이 더욱 바람직하다.
탁월한 화합물은 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
a) S-에난티오머로서의 다음 일반식(II)의 화합물 또는 당해 이성체를 함유하는 입체이성체의 혼합물을 잔기 R1,R2및 R3중의 어느 하나에 존재할 수 있는 1급 아미노 그룹 및/또는 하이드록시 그룹을 일시적으로 보호하는 환원제의 존재하에 S-에난티오머로서의 다음 일반식(IIIA)의 화합물 또는 당해 이성체를 함유하는 혼합물로, 또는 다음 일반식(IV)의 화합물로 알킬화하거나,
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
(상기식에서, R1, R2및 R3은 상술한 바와 같으며, Z는 반응성 에스테르화 하이드록실 그룹이다)
b) 다음 일반식(V)의 화합물 또는 다해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물을 바람직하게는 반응물중의 어느 하나에 존재하는 아미노 및/또는 하이드록실 그룹을 일시적으로 보호하면서 다음 일반식(IIIB)의 화합물로 알킬화하거나,
Figure kpo00005
Figure kpo00006
(상기식에서, R1, R2및 R3은 상술한 바와 같으며, Z는 반응성 에스테르화 하이드록실 그룹이다)
c) 다음 일반식(VI)의 화합물을 환원제의 존재하에 S-에난티오머로서의 다음 일반식(VII)의 아민 또는 당해 이성체를 함유하는 혼합물과 축합시키거나,
Figure kpo00007
Figure kpo00008
(상기식에서, Y는 옥소, 또는 수소와 함께 반응성 에스테르화 또는 에테르화 하이드록실 그룹을 나타내거나, 또는 2개의 반응성 에스테르화 또는 에테르화 하이드록실 그룹 Z이며, R3은 상술한 바와 같고, 단, Y가 옥소 또는 비스-(에스테르화 또는 에테르화)하이드록시인 경우 R1및 R2는 상술한 바와 같다)
d) 다음 일반식(VIII)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물을 가용매분해 시키거나,
Figure kpo00009
(상기식에서, R1은 상술한 바와 같으며, R0'및 R0''중의 하나는 시아노이고, 나머지 하나는 시아노 또는 각각 상기에서 정의한 바와 같은 COR2및 COR3이다)
e) 다음 일반식(IX)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물 또는 이의 반응성 에스테르를 폐환시키거나,
Figure kpo00010
(상기식에서, R1, R2및 R3은 상술한 바와 같다)
f) 이중결합이 C3-C4, C4-C5및/또는 질소원자 및 인접한 탄소원자 사이의 측쇄에 위치하는 다음 일반식(X)의 화합물에서 1개 또는 2개의 이중결합을 환원제로 처리하여 포화시키거나,
Figure kpo00011
g) 다음 일반식(XI)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물에서 모노사이클릭 락탐을 개환시키거나,
Figure kpo00012
(상기식에서, R3은 R2및 R3이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다)
h) 다음 일반식(XII)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물을 가수소분해시키거나 또는 환원시키거나,
Figure kpo00013
(상기식에서, X는 옥소, 보호된 옥소 또는 비스-(에스테르화 또는 에테르화 하이드록시)를 나타내거나, 또는 X는 하나의 하이드록시, 또는 하나의 수소와 함께 하나의 에스테르화 또는 에테르화 하이드록시를 나타내며, R1, R2및 R3은 상술한 바와 같다)
ⅰ) 다음 일반식(XIII)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시키거나,
Figure kpo00014
(상기식에서, R4는 2-아미노에틸로 전환가능한 그룹이며, R2및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다)
j) 다음 일반식(XIV)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 이성체의 혼합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시키거나,
Figure kpo00015
(상기식에서, R5및 R6중의 하나는 각각 상기에서 정의한 바와 같은 COR2및 COR3로 전환가능한 그룹이며, 나머지 하나는 COR2또는 COR3이거나, R5및 R6은 둘다 COR2및 COR3로 전환가능한 그룹이다)
k) Z1내지 Z4중의 하나 이상이 보호그룹이며 Z1내지 Z4의 나머지가 수소를 나타내는 다음 일반식(XV)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물에서 보호그룹을 제거하여 R2및 R3 중의 하나 또는 둘이 하이드록시를 나타낼 수 있는 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라, 생성된 일반식(I)의 화합물을 또다른 일반식(I)의 화합물로 전환시키고/시키거나, 경우에 따라, 염-형성 특성이 있는 생선된 일반식(I)의 화합물을 이의 염으로 전환시키거나 또는 생성된 염을 그밖의 염으로 전환시키거나 또는 이러한 염으로부터 유리 화합물을 유리시키고/시키거나, 경우에 따라, 일반식(I)의 화합물을 함유하는 입체이성체 형태로 생성된 혼합물로부터 키랄성의 두 중심에 대하여 특정의 S,S 배위를 지닌 일반식(I)의 광학 이성체를 분리시킨다.
Figure kpo00016
일반식(I)의 화합물의 모든 제조방법은 당업계의 전문가에게는 특이한 상황하에 어떠한 단계에서도 필요하다고 생각되는 일시적으로 보호된 형태인 반응성 작용 그룹으로 편리하게 수행한다.
반응성 에스테르화 하이드록실 그룹 Z는 강유기산, 예를 들면 지방족 또는 바향족 설폰산(저급 알칸설폰산, 특히 메탈설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 특히 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, p-브로모벤젠설폰산 및 p-니트로벤젠설폰산) 또는 강무기산, 예를 들면, 황산 또는 할로겐화수소산, 예를 들면, 염산 또는 가장 바람직하게는 요오드화수소산 또는 브롬화수소산으로 에스테르화된 하이드록실 그룹이다.
본 발명에 따르는 대체 알킬화 반응은 0℃ 내지 반응 혼합물의 비등온도, 바람직하게는 실온 내지 100℃의 온도에서 통상적인 조건하에 수행한다. 반응은 반응물에 대하여 불활성인 용매, 예를 들면, 염소화 저급알칸(예를 들면, 클로로포름 또는 염화메틸렌), 아사이클릭 또는 사이클릭 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시 에탄, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란) 및 특히 저분자량의 3급 아미드(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피페리돈 및 핵사메틸포스포르 트리아미드)의 존재하에 반응시키는 것이 유리하다. 바람직하게는, 반응 도중에 유리된 강산 HZ는 산결합제, 바람직하게는 무기산 제거제, 예를 들면, 알칼리 금속 중탄산염, 탄산염 또는 수산화물, 유기 4급 암모늄염(에를 들면, 테트라부틸암모늄염) 또는 유기 3급 염기(예를 들면, 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, 피리딘 또는 퀴놀린)를 가하면 결합한다.
본 발명에 따르는 알킬화 반응은 공지된 방법과 본 분야에서 사용되는 방법으로 환원성 알킬화 반응조건하에 수행할 수 있다. 알킬화 반응을 수행하는 동안 출발물질은 동시에 또는 일련의 반응단계로 환원제와 반응한다. 알킬화제와 동시에 사용하는 환원제 중에서 포름산 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 등의 금속 하이드라이드 착화합물이 언급되며 : 분리된 연속반응, 즉 미리 생성된 이민의 환원(쉬프 염기)에서 탁월하게 사용되는 환원제로서는 디보란 및 금속 하이드라이드 착화합물(예를 들면, 나트륨 브로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드)이 언급되며, 이들은 이민과 같은 중간체를 분리하지 않고서 첫 번째 반응 혼합물에 편리하게 가한다. 이러한 경우, 알킬화 반응은 지방족 또는 지환족 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란) 또는 지방족 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 글리콜, 글리콜 모노메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜)등의 불활성 유기용매 중에서 환원제와 함께 바람직하게는 약 0℃ 내지 80℃에서 수행한다. 동시에 또는 연속적으로 둘다의 경우에 사용할 수 있는 원칙적인 환원제는 수소, 특히 촉매적으로 활성화된 수소이다. 촉매는 수소화 촉매로서 통상적으로 사용되는 촉매인데, 즉 담체(예를 들면, 탄산칼슘, 산화알루미늄 또는 황산바륨)상, 담체없이 미세하게 분산된 현탁액중, 또는 착화합물의 형태, 균일상의 귀금속(팔라듐, 백금 및 로듐)이 바람직하다. 또한, 라니 금속, 특히 라니 니켈 등의 미세하게 분산된 전이금속은 환원성 알킬화에 매우 적당한 촉매이다. 특이한 반응조건은 특별한 수소화 촉매와 이의 정확한 활성에 상당히 의존하며, 수소화시 통상공지된 조건과는 다르다. 실온에서 약 150℃ 범위의 온도와 대기압 내지 약 300 기압 범위의 수소압은 본 분야의 표준 제조공정에 적합하다. 또한, 하이드라이드 환원과 관련된 상기에서 언급한 불활성 용매인 저분자량의 아미드, 특히 3급 아미드(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, N-에틸피페리돈 및 핵사메틸 포스포르 트리아미드) 및 포름아미드와 아세트아미드를 적당한 용매로 사용할 수 있다.
상술한 미리 준비된 이민은 상응하는 출발물질을 불활성 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 염화메틸렌 중에서, 유리하게는 탈수 촉매(예를 들면, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, p-톨루엔설폰산, 디부틸주석디클로라이드 또는 분자체)의 존재하에 축합시켜 제조하는 것이 바람직하다.
어떠한 알킬화 공정에 있어서도, 알킬화되는 아미노 그룹을 제외하고 출발물질 중의 1급 및 2급 아미노그룹은 알킬화 반응 동안에 일시적으로 보호된 형태여야 한다. 적다한 보호그룹 뿐만 아니라 이들을 도입하고 제거하는 방법은 본 분야에서 공지되어 있으며, 특히 통상적인 펩티드 합성방법[참조 : Houben-Weyl : methodem der Organischen Chemie : 4th edition, Vol. 15/I and II, E. Wunsch(editor) : Synthese Von Peptiden(Georg Thieme Verlag, Stuttgart : 1974)]으로서 상세히 기술되어 있다. 보호그룹의 선택은 특이적 성질에 따르며, 특히 특별한 출발물질의 성질과 특이반응조건을 고려하는 것이 필요하다. 몇몇의 보호되는 작용그룹의 경우, 유리한 결합을 선택할 수 있다. 예를 들면, 유사한 아미노 및 카복시 보호그룹을 COR2 및/또는 COR3기와 R1기에서 사용하며, 뒤이어 동시에 알킬화하여 제거하는 것이 바람직하다.
아미노 보호그룹으로서 적당한 것은 특히 환원하여 제거할 수 있는 아미노 보호그룹이며, 예를 들면, 특히 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹 및/또는 저급 알킬 라디칼, 특히 니트로 그룹에 의해 방향족 부분에서 치환될 수 있는 벤질옥시카보닐형 아미노 보호그룹(예를 들면, p-클로로- 및 p-브로모벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-메틸벤질옥시카보닐, 특히 p-니트로벤질옥시카보닐 그룹 또는 그밖의 이소니코티닐옥시카보닐 그룹)이다. 유리한 아미노 보호그룹은 β위치가 3개의 탄환수소 라디칼에 의해 치환된 실릴 그룹을 갖는 에톡시카보닐 그룹(예를 들면, 트리페닐실릴, 디메틸-3급-부틸실릴 또는 특히 트리-메틸실릴 그룹)이다. 이러한 유형의 β-(트리하이드로카빌실릴)-에톡시카보닐 그룹, 즉 β-(트리-저급 알킬실릴)-에톡시카보닐 그룹, 예를 들면, β-(트리메틸실릴)-에톡시카보닐은 보호된 아미노 그룹과 함께 상응하는 β-트리하이드로카빌실릴에톡시카보닐아미노 그룹(예를 들면, β-트리메틸실릴에톡시카보닐아미노 그룹)을 형성하며, 매우 특이적이고 온화한 조건하에서 불소 이온의 작용에 의해 제거될 수 있다.
또한 산 분해로 제거할 수 있는 그룹, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐 그룹 및 유사 그룹 뿐만 아니라 아르알킬형의 그룹, 즉 벤즈하이드릴, 디-(4-메톡시)-벤즈하이드릴 및 트리페닐메틸(트리틸) 또는 2-(p-바패날랄)-2-프로폭시카보닐형의 특정 아르알콕시카보닐 그룹(스위스 연방 특허 제509 266호에 기술되어 있다)을 사용할 수 있다. 본산의 에스테르로부터 유도된 보호그룹은 대부분의 경우 염기성 가수분해로 제거할 수 있음을 주의하여야 한다.
하이드록시 그룹을 임의로 일시적으로 보호하기 위해서, 보호그룹은 환원시켜 제거할 수 있는 그룹[상기한 Houben-Weyl 저서 참조]과 산분해로 제거할 수 있는 그룹, 즉 2-데트라하이드로피라닐, 3급-부톡시카보닐 및 3급-부틸을 사용하는 것이 유리하다. 환원시켜 제거할 수 있는 바람직한 하이드록시 보호그룹은, 예를 들면, 방향족 부분이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 특히 니트로에 의해 치환될 수 있는 벤질 그룹, 특히 4-니트로 벤질 그룹이다. 약염기성 조건하에서 제거할 수 있는 아실 그룹, 즉 포르밀 도는 트리플루오로아세틸을 사용할 수 있다. 옥소 그룹을 임의로 보호하기 위해서, 케탈, 특히 메탄올 또는 에탄올등의 저급 알칸올로부터 유도된 케탈 또는 유리하게는 에틸렌 글리콜의 케탈, 또는 1,2-에탄디티올의 상응하는 디오케탈로서 보호되는 것이 바람직하다. 이들 모든 그룹은 하기에서 지적하는 조건하에서 옥소 그룹을 유리할 수 있다.
본 발명에 따르는 보호된 그룹의 연이은 제거는 이들의 성질에 따르며, 각각의 경우, 유도된 생성물의 통상적인 성질을 고려하여 공지된 방법으로 수행한다. 만일 아미노 및 카복시의 보호그룹을 선택하여 이들 그룹을 유사한 조건하에서 제거할 수 있다면, 이들 보호그룹 모두는 단일 반응으로 유리하게 제거하며, 특별한 경우 이들 그룹의 다른 형태를 사용하여 이들 그룹 각각을 독립적으로 제거할 수 있다.
환원시켜 제거할 수 있는 그룹, 특히 할로겐화 지금 알킬 라디칼(예를 들면, 2,2,2-트리클로로에틸 라디칼), 이소니코티닐 라디칼(예를 들면, 이소니코티닐 옥시카보닐) 및 임의로 치환된 벤질 라디칼, 특히 4-니트로벤질 라디칼을 함유하는 그룹들은 통상적으로 산, 바람직하게는 아세트산의 존재하에 실온에서 불활성 유기 용매를 첨가하거나 첨가하지 않고 아연 환원시켜 제거하는 것이 바람직하다. 산 가수분해(산분해)에 의한 보호그룹의 제거는 물 및 임의로 폴리할로겐화 저급 알칸올 또는 저급 알칸온, 즉 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 또는 헥사플루오로아세톤의 존재하에 3급-부틸형의 그룹인 경우에는 염화수소, 불화수소 또는 트리플루오로아세트산으로, 주로 산-과민성 보호그룹은 경우에는 저급 지방족 카복실산, 즉 포름산 및/또는 아세트산으로 수행한다. 이러한 방법에서, N-트리틸 그룹은 수성 또는 무수 트리플루오로 에탄올등의 용매중에서 포름산, 아세트산, 클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산등의 유기산으로 제거하거나(독일연방공화국 공개특허공보 제2,346,147호) 또는 수성 아세트산으로 제거하며 : 3급-부톡시카보닐 그룹은 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 제거하고 : 2-(p-비페닐릴)-이소프로폭시카보닐 글부은 수성아세트산 또는, 예를 들면, 빙초산, 포름산(82.8% 강도) 및 물(7 : 1 : 2)의 혼합물로 또는 독일연방공화국 공개특허공보 제2,346,147호의 방법에 따라 제거한다. β-실릴에틸에스테르 그룹은 불소이온 생성시약, 예를 들면, 테트라 에틸암모늄 플루오라이드등의 4급 유기 염기로 제거하는 것이 바람직하다.
케탈화되고 티오케탈화된 옥수 그룹은 통상적으로 강무기간 또는 옥살산과 물의 존재하에 산분해시켜 유리 옥소 그룹으로 전환시키며, 후자의 경우, 황-결합체, 예를 들면, 수은 II-염 및/또는 탄산카드뮴으로 처리하는 것이 유리하다. 염기성 조건에 대하여 불안정한 보호그룹, 예를 들면, 포르밀, 트리플루오로아세틸 및 카본산 에스테르 그룹은 수성 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 또는 탄산염 용액, 또는 수성 암모니아의 작용으로 통상 실온에서 유기 용매중에서 조심스럽게 제거할 수 있다. 보호그룹은 실시예의 반응조건 또는 유사한 조건하에서 제거하는 것이 바람직하다.
R2또는 R3이 하이드록시를 나타내는 일반식(IIIA), (IIIB), (IV) 및 (VII)의 반응물의 경우에 있어서, 적당한 카복실레이트 염은 하기에서 상세히 기술된 바람직한 중간체와 축합시키기 전에 제조하는 것이 바람직하다.
제조방법 a) 환원성 N-알킬화에 의한 일반식(II)의 아민과 일반식(IV)의 α-케토산 유도체와의 축합반응은 본 분야의 공지된 조건, 예를 들면, 백금, 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 수소로 또는 단일 똔느 착화합물 경금속 하이드라이드, 유리하게는 나트륨 시아노보로하이드라이드등의 알칼리 금속 시아노브로하이드라이드와 같은 화학적 환원제와 함께 촉매적 수소화로 수행한다. 알칼리 그목 시아노보로하이드라이드와의 환원성 아민화는 불활성 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 아세토니트릴중에서, 유리하게는 산(예를 들면, 염산 또는 아세트산)의 존재하에 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 수행한다.
본 분야에서 고지된 일반식(II)의 아민과 일반식(IIIA)의 반응물과의 알킬화 반응은 불활성 용매중에서 트리에틸아민 또는 탄산칼륨등의 염기성 촉매의 존재 또는 부재하에 수행한다.
일반식(IIIA) 및 (IV)의 출발물질은 공지이거나, 또는 만일알려지지 않은 경우 통상적인 합성방법으로 수득할 수 있다. 일반식(II)의 출발물질은 통상의 합성방법으로 제조할 수 있으며, 하기의 특이 중간체에서 더 자세히 기술하는 방법으로 유리하게 수득할 수 있다.
일반식(II)의 화합물은 다음 일반식(XVI)의 화합물을 염기성 촉매화의 조건하에서 다음 일반식(IIIB)의 화합물과 축합시키고, 생성된 중간체를 임의로 환원, 가수소분해, 가수분해 또는 알킬화하여 수득할 수 있다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
상기 식에서, X는 두 개의 수소, 하나의 수소와 하나의 에테르화 또는 에스테르화 하이드록시, 옥소 또는 케탈 또는 티오케탈형으로 보호된 옥소를 나타내며, R7은 아미노, 저급 알킬아미노, 아지도 또는 아실아미노, 예를 들면, 저급 알카노일아미노 또는 알킬옥시카보닐아미노를 나타내고, R3은 하이드록시, 디-저급알킬아미노, 저급 알콕시, 아일 저급 알콕시, 저급 알카노일메톡시 또는 저급 알콕시카보닐 저급 알콕시를 나타내며, Z는 반응성 에스테르화 하이드록시를 나타낸다.
일반식(XVI)의 화합물은 상응하는 임의로 치환되고/되거나 유도된 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온[J.Chem.Soc.1937, 456 : 영국 특허 제1,359,285호 : Liebig's Ann.Chem.574, 171(1951)]로부터 수득한다. 적당히 유도된 신규한 출발물질 1-벤즈아제핀-2-온은 본 분야의 공지된 방법과 본 명세서에서 설명하는 방법을 이용하여 상응하게 유도된 나프탈렌-1-온을 베크만 전위반응시켜 유리하게 제조한다.
상술한 테트라하이드로-1-벤즈아제핀-2-온은 본 발명에서 설명한 조건하에, 예를 들면, 오염화인으로 처리하여 먼저 3,3-디클로로 유도체를 수득하고, 이어서 수소화시켜 3-할로-, 예를 들면, 3-클로로-2, 3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온으로 전환시킨다. 상기의 할로 유도체와 금속 아지드, 예를 들면, 나트륨 아지드와의 치환 및 임의의 환원, 또는 암모니아와의 치환 및 임의의 아실화로 R7이 아미노 또는 아실아미노인 일반식(XVI)의 라세미 화합물을 수득한다.
또한, R7이 아미노 또는 아실아미노를 나타내는 일반식(XVI)의 화합물은 적당히 치환되고/되거나 유도된 4-(2-니트로페닐)-2-아미노부티르산을 환원 및 폐환시키고 임의로 N-알킬화 또는 N-아실화시켜 수득한다.
R7이 아미노인 일반식(XVI) 화합물을 본 분야의 공지된 방법으로 분할시켜 3-(S)-에난티오머를 수득한다.
본 발명의 임의 활성 화합물의 또다른 합성은 천연 아미노산 트립토판으로 출발한다. 특히 L-4-(2-아미노페닐)-4-옥소-2-아미노부티르산(L-카누레닌, J.Am.Chem.Soc.76, 1708(1954), L-트립토판으로부터 유도)은 R7이 아실아미노인 일반식(XVI)의 임의의 활성 출발물질, 예를 들면, 3-(S)-3급-부틸옥시-카보닐아미노-2,3,4,5-테트라하이드로 1H-1-벤즈아제핀-2, 5-디온[참조 : Australian Journal of Chemistry 33, 633-40(1980)]으로 전환된다. 공지된 방법인 일반식(IIIB)의 반응물과의 락탐 알킬화는 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 알칼리 금속 알콕사이드(예를 들면, 카륨 3급-부톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드), 유기 금속성 시약(예를 들면, 리튬 디이소프로필 아미드)등의 염기의 존재하에 또는 상 전이촉매화 조건하, 예를 들면, 테트라부틸 암모늄염의 존재하에, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드의 용매중에서, 0℃ 내지 75℃ 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
제조방법 b)는 상술한 바와 같이 치환성 알킬화 반응의 조건하에서 통상적인 방법으로 수행하며, 매우 강한 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨), 알콕사이드(예를 들면, 나트륨 메톡사이드 또는 에톡사이드, 칼륨 3급 부톡사이드) 또는 아미드(예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에 상술한 에테르 및 아미드를 용매로 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(IIIB)의 출발물질은 공지이거나, 또는 만일 공지되지 않은 경우 통상적인 합성 공정으로 간단히 수득할 수 있다. 일반식(V)의 출발물질은 통상적인 합성 공정으로, 유리하게는 하기의 특이한 중간체에서 더 상세히 설명되는 방법으로 수득할 수 있다.
일반식(V)의 화합물은 다음 일반식(XVII)의 화합물과 다음 일반식(IV)의 화합물의 환원성 알킬화 반응 조건하에, 또는 다음 일반식(IIIA)이 화합물과의 알킬화 반응 조건하에 축합시켜 수득할 수 있다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
상기 식에서, R1, R2및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다.
제조방법 c) 알킬화 반응은 동일한 통상적인 방법과 상기에서 기술한 바와 동일한 실험조건(치환성 알킬화 또는 환원성 알킬화)에 따라 실시한다. 일반식(VI)의 출발물질은 공지된 방법, 예를 들면, 하기에서 더 상세히 설명하는 방법으로 수득할 수 있다.
일반식(VII)의 리신 유도체는 공지이거나 또는 공지되지 않은 경우 통상적인 합성법에 따라 쉽게 수득할 수 있다.
Y가 옥소를 나타내는 일반식(VI)의 출발물질은 일반식(II)의 화합물을 저급 알킬 니트리트, 예를 들면, 3급-부틸 니트리트로 처리하고, 이어서 클로로포름 또는 염화메틸렌등의 불활성 용매중에서 실온에서 과산, 예를 들면, m-클로로퍼벤조산으로 처리하여 제조할 수 있다.
Y가 두 개의 반응성 에스테르화 하이드록시 그룹(예를 들면, 디클로로등의 디할로)을 나타내는 일반식(VI)의 출발물질은 먼저 2,3,4-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 오염화인등의 할로겐화제로 처리하여 3,3-디클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 수득하고, 이것을 일반식(IIIB)의 화합물로 알킬화하여 제조할 수 있다.
Y가 하나의 반응성 에스테르화 하이드록시 그룹과 하나의 수소를 나타내는 일반식(VI)의 화합물은 Y가 두 개의 반응성 에스테르화 하이드록시 그룹, 예를 들면, 디클로로를 나타내는 상응하는 화합물을 수소화하여 제조할 수 있다.
제조방법 d)는 시아나이드(니트릴)를 유리 카복실산, 이들의 염 또는 에스테르로 전환시키는 공지된 통상적인 가용매분해하에 통상적인 방법으로 수행한다. 유리산으로 전환시키기 위해, 물을 사용하는 가수분해는 불활성 유기용매, 즉 적어도 물과 부분적으로 혼화하는 에테르(예를 들면, 디에틸 또는 디아소프로필 에테르, 1,2-디메톡시에탄 또는 특히 디옥산 또는 테트라하이드로푸란) 또는 저급 알칸올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 특히 3급-부틸 알콜)속에서 수행하는 것이 유리하며, 후자의 경우 알콜 분해를 막기 위해 다량의 물이 필요하다. 가수분해는 강산, 특히 황산 또는 바람직하게는 할로겐화수소산(예를 들면, 브롬화수소산 또는 첫 번째로 염산)등의 무기산 또는 염기, 특히 알칼리 금속 수산화물 및 탄산염등의 무기 염기(예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨) 둘다로 촉매화될 수 있다. 염기는 통상 1차 생성물로서 카복실산염을 생성하는 최소한의 화학량론적 양을 사용한다. 산성 촉매는 최상의 결과를 위해 희석된 수용액으로 사용하는 것이 유리하다. COR2및/또는 COR3이 저급 알칸올로 에스테르화 카복실그룹을 나타내는 일반식(I)의 최종 생성물은 무수 강산의 촉매량의 존재하, 유리하게는 염화수소가스중에서 상응하는 알콜로 가용매분해하여(알콜분해) 수득할 수 있다. 통상 과량의 알코올 용매로서 사용한다 ; 그러나 불활성 유기용매, 예를 들면, 아사이클릭 및 사이클릭에테르(특히 상기에서 언급한 에테르) 및/또는 할로겐화된 저급 알칸(특히 클로로포름 및 디클로로메탄)을 가할 수 있다. 만일 알콜분해를 엄격한 무수 조건하에서 수행할 경우, 1차 생성물(이미도 에스테르)을 반응 혼합물에 물을 가하여 가수분해시키거나, 그렇지 않으면 대략 화학량론적 당량의 물의 존재하에 알콜분해시켜 바람직한 에스테르를 직접 수득한다.
일반식(VIII)의 출발물질은 통상의 공지된 방법, 예를 들면, 일반식(VI)의 출발물질을 다음 일반식(VII')의 아민으로 처리하는 제조방법 c)와 유사한 축합반응으로 수득할 수 있다.
Figure kpo00022
상기 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다. 또한 제조방법 a) 및 b)는 일반식(VIII)의 니트릴의 제조에 유사하게 사용할 수 있다.
제조방법 e)에 따르는 폐환반응은 공지의 방법, 예를 들면, 탈수반응으로 수행할 수 있다. 이러한 목적에 특히 유용한 방법은 상기한 편집물[Houben-Wey1, Volumes 15/I 및 15/II]에 보고된 바와 같이 팹티드에서 아미드 결합의 생성과 관련된 방법이다. 바람직한 변형방법에 따르면, 폐환되는 아미노 그룹은 양자화로 불활성화되며(즉, 산 부가염의 형태로), 카복실 그룹은 활성화된 에스테르, 즉 2,4,5-트리클로로페놀, 펜타클로로페놀, 펜타플루오로페닐, 2-니트로페놀 또는 특히 4-니트로페놀과의 에스테르, 또는 N-하이드록시피페리딘과의 에스테르) 또는 그밖에 N,N'-이치환된 이소우레아, 특히 N,N'-디사이틀로헥실이소우레아와의 에스테르 또는 유사한 공지된 활성화제와의 에스테르로 전환된다. 폐환반응은 유기 염기, 예를 들면, 4급 암모늄염, 또는 특히 3급 아민(예를 들면, 트리에틸아민, N-에틸모르폴린 또는 N-메틸피페리딘)을 가함으로써 바람직하게 염기성화하여 수행하는 것이 효과적인데, 이는 아미노 그룹을 재활성화시키기 위해 이를 비양자화된 형태로 전환시켜 폐환시키는 것이다. 반응온도는 통상 -20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온이며, 통상적인 용매, 예를 들면, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포르 트리아미드, 클로로포름 및 염화 메틸렌 및 이들의 편리한 혼합물을 사용한다. 특별한 변형공정에 있어서, 카복시 그룹은 유리산과 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(임의로 N-하이드록시석신이미드, 비치환되거나 또는 예를 들면, 할로겐-, 메틸- 또는 메톡시-치환된 1-하이드록시벤즈 트리아졸 또는 4-하이드록시벤조-1,2,3,-트리아진-3-옥사이드 또는 N-하이드록시-5-노르보넨-2,3-디카복스이미드를 첨가하면서)등의 카보디이미드 또는 N,N'-카보닐 디이미다졸과의 작용에 의해 직접 활성화될 수 있다.
일반식(IX)의 출발물질은 공지된 방법, 예를 들면, 다음의 실시예에서 기술하는 바와 같은 방법에 따라 수득할 수 있다.
또한, 제조방법 f)에 따르는 환원은 이중결합을 포화시키는 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 특히 일반식(I)에 상응하는 불포화 출발물질에서 이중결합은 C3 및 C4. C4 및 C5 또는 C3 및 인접한 질소원자, 또는 질소원자 및 이접한 엑소사이클릭 탄소원자사이에 위치할 수 있다. 이러한 이중결합의 포화는 촉매적 수소화(예를 들면, 상기에서 기술한 바람직한 조건하)와 금속 환원(예를 들면, 중성 또는 산성 매질 중에서의 아연 환원) 또는 특히 C-N 이중결합의 경우에는 상술한 바와 같은 디보란 또는 나트륨 브로하이드라이드 등의 하이드라이드 착화합물로 유리하게 수행한다. 이러한 제조공정을 위한 불포화 출발물질은 공지된 방법, 예를 들면, 제조방법 a) 및 c) 및/또는 다음의 더욱 특이한 형태의 방법에 따라 수득한다.
C4-C5이중결합을 갖는 출발물질은 C4-C5이중결합을 갖는 일반식(II), (V) 및 (VI)의 화합물과 구조적으로 동일한 출발물질로부터 각각 제조방법 a), b) 또는 c)에 따르는 방법으로 제조한다. 이들은 공지된 제거반응에 의해 일반식(II), (V) 및 (VI) 화합물의 상응하는 5-하이드록시, 5-(에스테르화 또는 에테르화) 하이드록시 유도체로부터 차례로 제조된다. 5-치환된 화합물은 본 발명에서 기술하는 바와 같은 L-키누레닌으로부터 제조한다.
제조방법 g)에 따르는 일반식(XI)의 화합물에서 카프로락탐 환의 개환은 공지된 방법, 예를 들면, 강 무기산으로, 바람직하게는 승온에서 처리하여 R2및 R3이 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 수득하는 방법으로 실시한다.
일반식(XI)의 출발물질은 3-(S)-아미노-ε-카프로락탐을 제조방법 c)에 따라 일반식(VI)의 화합물로 환원성 알킬화하여 제조한다.
제조방법 h)를 위해서 X가 하나의 수소와 하나의 하이드록시를 나타내는 일반식(XII)의 화합물을, 예를 들면, 카보디이미드의 부가물(예를 들면, X가 하나의 수소와 하나의 하이드록시를 나타내는 화합물을 염화구리의 존재하에 문헌[Chem.Ber.107, 1353(1974)]의 방법에 따라 디사이클로헥실카보디이미드와 축합시켜 수득한 부가물)을 촉매적으로 수소화시켜 X가 두 개의 수소를 나타내는 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, X가 하나의 수소와 하나의 하이드록시를 나타내는 X가 하나의 수소와 하나의 아실화된 하이드록시, 에를 들면, 아세톡시 또는 클로로를 나타내는 상응하는 화합물로 먼저 전환시키고, 이어서 팔라듐 촉매의 존재하에 촉매적 수소화로 완원시켜 X가 두 개의 수소를 나타내는 화합물을 수득할 수 있다.
일반식(XII)의 화합물에서 옥소 그룹을 2개의 수소로 환원시키는 것은 아말감화 아연 및 염산으로 처리하거나 또는 상응하는 디티오케탈의 라니 니켈 탈황화반응으로 유리하게 실시할 수 있다.
X가 옥소를 나타내는 일반식(XII)의 화합물을 환원시켜, 예를 들면, 백금 촉매의 존재하에 수소로 또는 나트륨 보로하이드라이드등의 금속 하이드라이드 환원제로 촉매적 수소화시키거나 미어바인-폰도르프(Meerwein-Ponndorf) 방법에 따라, 또는 용매 및 환원제 둘다로서 알칸올, 특히 이소프로필 알콜 및 금속 알콕사이드, 바람직하게는 촉매로서 알루미늄 이소프로폭사이드등의 환원성 알콜에 상응하는 것을 사용하는 변형공정에 따라 X가 하나의 수소와 하나의 하이드록시를 나타내는 상응하는 화합물로 먼저 전환시킬 수 있다.
일반식(XII)의 출발물질은 상기 a),b) 또는 c)의 방법으로 여기에 기술한 L-키누레닌과 함께 출발하는 유사한 방법으로 제조한다. 여기에 기술한 환원성 알킬화를 포함한 제조공정에서 5-옥소 그룹과 같이 쉽게 환원될 수 있는 작용그룹을 갖는 출발물질을 선택해야 하는데, 이들 그룹을 보호하기 위해 본 분야에서 공지된 일시적 보호 또는 선택적 환원조건을 적용하거나, 또는 만일 이들 그룹의 동시에 일어나는 환원이 바람직하거나 요구되는 경우 격렬한 시약 및/또는 조건을 사용한다.
제조방법 i)에서 2-아미노에틸로 전환가능한 그룹 R4는 2-니트로에틸, 시아노메틸, 2-아지도에틸, 2-카바모일에틸, 2-하이드라지노카보닐에틸, 2-아지도카보닐에틸 또는 2-아실아미노[유리하게는 2-(벤질옥시 카보닐아미노)에틸, 또는 2-저급 알카노일아미노에틸] 또는 비닐 ; 또는 Z5가 반응성 에스테르화 그룹등의 치환체에 의해 아마노로 전환될 수 있는 그룹[예를 들면, 할로(유리하게는 브로모 또는 요오도), 아실옥시(유리하게는 멧리옥시)]인 그룹 CH2Z5이다.
그룹 R4를 2-아미노에틸로 전환시키는 것은 공지된 방법에 따라 수행한다. 예를 들면, 2-니트로에틸, 시아노메틸 및 2-아지도에틸은 불활성 용매중에서 촉매적 수소화와 같이 환원시켜 2-아미노에틸로 전환시킨다. 그룹 CH2Z5는 공지된 방법으로 칼륨 프탈이미드와 축합시킨 다음 이어서 유리 아미노 그룹을 유리하거나 또는 클로로아민과 축합시켜 2-아미노에틸로 전환시킨다. 비닐 그룹은 테트라하이드로푸란등의 불활성 용매중의 디보란으로 처리하고, 이어서 클ㅎㅗ아민으로 처리하여 2-아미노에틸로 전환시킬 수 있다. 2-아실아미노에틸은 아미노 보호그룹을 제거하는 것과 관련하여 기술한 방법으로 2-아미노에틸로 전환시킨다. 2-카바모일에틸, 2-하이드라지노카보닐에틸, 2-아지도카보닐에틸은 이소시아네이트 중간체를 경유하여 공지된 커티우스 분해반응(Curtius degradation)의 조건하에 2-아미노에틸로 전환시킨다.
일반식(XIII)의 출발 화합물은 일반식(IIIA), (IV), (V), (VII), (XI) 또는 (X)의 출발물질을 R1이 (CH2)2-R4를 나타내는 상응하는 화합물로 대체하여 제조한다.
제조공정 j)에서 R5및 R6은 카복시로 전환되는 그룹, 예를 들면, 에스테르화 카복시 그룹, 비대칭이며 내부 무수물의 상응하는 그룹을 포함하는 무수물 형태의 카복시 그룹, 아미드화 카복시 그룹, 사이클릭 아미디노 그룹을 포함하는 아미디노 그룹, 사이클릭 아미노 에테르 그룹을 포함하는 이미노 에테르 그룹, 예를 들면, 저급 알킬에 의해 치환된 2-옥사졸리닐 또는 디하이드로-2-옥사졸리닐 그룹, 및 하이드록시메틸, 에테르화 하이드록시메틸, 에스테르화 하이드록시메틸(예를 들면, 저급 알카노일옥시메틸), 트리알콕시메틸, 아세틸, 트리할로아세틸, 할로메틸, 포르밀, 디-저급 알콕시메틸 또는 비닐이다.
제조공정 j)에서 R5및/또는 R6의 카복시 그룹으로의 전환은 공지된 방법과 본 명세서에서 기술한 방법, 예를 들면, 가수분해 또는 산분해(예를 들면, 에스테르화 카복시 그룹에 대하여)등의 방법으로 수행한다. 예를 들면, 트리클로로에틸 또는 2-요오도에틸 에스테르는 물의 존재하에 아연 및 카복실산으로 환원시켜 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 벤질 에스테르 또는 니트로벤질 에스테르는 촉매적 수소화 반응으로 카복시 그룹으로 전환시킬수 있으며, 후자의 경우 화학적 환원제, 예를 들면, 나트륨 디티오나이트와 함께, 또는 아연 및 카복실산과 함께 반응시킨다. 3급-부틸 에스테르트리플루오로아세트산으로 분해될 수 있다.
또한 R5및/또는 R6이 아세틸을 나타내는 이란식(XIV)의 화합물은 R5및/또는 R6이 트리할로아세틸(예를 들면, 트리브로모-또는 트리요오도아세틸)을 나타내는 화합물로 먼저 전환시키고, 나트륨 하이포브로마이트로 처리한 다음, 수산화나트륨등의 수성 염기로 분해시켜 R2및 R3이 하이드록시를 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물로 산화적으로 분해시킬 수 있다.
R5및/또는 R6이 하이드록시메틸, 에스테르화 및 에테르화 하이드록시메틸, 포르밀, 디-저급 알콕시메틸 또는 알킬렌디옥시메틸(아세틸의 형태로 보호된 포르밀, 예를 들면, 디메틸 아세탈)을 나타내는 일반식(XIV)의 화합물은 적당한 산화제로 산화시켜 R2및 R3이 하이드록시를 나타내는 일반식(I)의 상응하는 화합물을 생성한다.
R5및/또는 R6이 비닐을 나타내는 일반식(XIV)의 화합물은 R5및/또는 R6이 포르밀을 나타내는 일반식(XIV)의 화합물을 먼저 오존 분해시킨 다음, 차례로 R2및/또는 R3이 하이드록시를 나타내는 일반식(I)의 화합물로 산화시켜 R2및/또는 R3이 하이드록시를 나타내는 일반식(I)이 화합물로 전환시킬 수 있다.
R5및/또는 R6이 트리알콕시메틸을 나타내는 일반식(XIV)의 중간체를 R2및/또는 R3이 하이드록시인 일반식(I) 화합물로 가수분해시키는 공정은 할로겐화수소산 또는 황산등의 무기산으로 수행한다.
일반식(XIV)의 출발물질은 제조방법 a), b), c), e), f)로 (II), (IIIA), (IIIB), (IV), (V), (VII), (IX), (X)의 출발물질을 COR2및/또는 COR3이 각각 R5및 R6을 나타내는 상응하는 화합물로 대체하여 제조한다.
제조방법 k)에 따르는 아미노 및 카복시 보호그룹의 제거는 통상적인 방법으로 수행한다.
아미노 보호그룹 Z2및 Z4의 제거 및 특성은 상기한 바와 같다. 카복시 보호그룹 Z1및 Z3은 R2및 R3이 하이드록시를 나타내는 일반식(I)의 디카복실산의 모노-또는 디-에스테르의 알콜 부분의 여러 잔기를 나타낸다.
유리 카복실 그룹은 공지된 방법, 특히 염기-촉매적 가수분해에 의해 에스테르화 카복실로부터 유리될 수 있다. -COR2및 -COR3으로 나타내는 특이한 카복실 그룹을 선택적으로 유리할 수 있는 특이한 방법이 있다. 이러한 경우에 있어서 특히 카복실 보호그룹으로서 본 분야에서 공지된 에스테르 그룹들을 적당히 결합시켜 사용할 수 있으며, 특히 팹티드 합성에 대하여 다양하게 변화시킬 수 있다(참조 : 상기한 Houben-Weyl, Volumes 15/I 및 15/II). 카복실을 유리하여 선택적으로 제거하는데 적당한 라디칼은, 예를 들면, 산분해로 제거할 수 있는 라디칼을 생성하는 알콜들(예를 들면, 2,2,2-트리클로로메탄올, 벤질 알콜, 특히 4-니트로벤질 알콜) 또는 그밖에 이소니코티닐 알콜로부터 유리된 에스테르이다. 특히 치환된 알칸올은 β위치에 3치환된 실릴 그룹(예를 들면, 트리페닐실릴, 디메틸-3급-부틸실릴, 또는 특히 트리메틸실릴)을 갖는 에틸알콜이다. 예를 들면, 벨기에 왕국 특허 제851,576호에 기술된 바와 같이, 이들 알콜은 특히 선택적 제거에 적합한데, 왜냐하면 상응하는 β-실릴에틸 에스테르[예를 들면 β-(트리메틸시릴)에틸 에스테르]는 통상적인 알킬 에스테르의 안정성을 가지면서, 다른 에스테르화 카복실 그룹(예를 들면, 알콕시 카보닐 그룹)을 유지하면서 불소 이온의 작용에 의해 온화한 조건하에서 선택적으로 제거할 수 있기 때문이다.
에스테르화되는 그룹의 제거는 이들의 성질에 좌우되며, 각각의 경우에 있어서 포함되는 다른 라디칼의 성질을 고려하여 공지된 통상적인 방법으로 실시한다. 환원시켜 제거할 수 있는 그룹, 특히 할로겐화 저급 알킬 라디칼(예를 들면, 2,2,2-트리클로로에틸 라디칼), 이소니코티닐 라디칼(예를 들면, 이소니코티닐옥시카보닐) 및 임의로 치환된 벤질 라디칼, 특히 어떤 종류의 4-니트로 벤질 라디칼을 함유하는 그룹들은 통상적으로 산, 바람직하게 아세트산의 존재하에 실온에서 불활성 유기용매와 함께 또는 용매없이 아연 환원으로 제거시키는 것이 바람직하며, 벤질형의 그룹, 특히 비치환된 벤질 에스테르 그룹은 벤질 그룹에 대하여 통상적인 가수분해로 제거하는 것이 바람직하다.
산 가수분해(산 분해)에 의한 에스테르화 그룹의 제거는, 특히 3급-부틸형의 경우, 염화수소, 불화수소 또느 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시할 수 있다. β-실릴에틸 에스테르화 그룹은 불소-이온 생성제, 예를 들면, 테트라에틸 암모늄 플루오라이드등의 4급 유기염기의 플루오라이드로 제거하는 것이 바람직하다. 염기-불안정한 에스테르는 통상 실온에서 수성 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 용액 또는 바람직하게는 유기용매중의 수성 암모니아의 신속한 작용으로 조심스럽게 분해할 수 있다. 에스테르화 그룹은 실시예의 반응조건하에서, 또는 유사한 조건하에서 제거하는 것이 바람직하다.
에스테르화 그룹의 적당한 결합은 출발물질과 반응물을 적당히 선택하여 합성의 초기단계에서 선택할 수 있는데, 예를 들면, 제조방법 a)에서 선택적으로 분해되는 에스테르화 그룹은 최종단계에서 유리될 수 있는 카복시를 도입한다.
일반식(XV)의 출발물질은 일반식(I)의 화합물을 각각의 아미노 및/또는 카복시 그룹이 Z1-Z4에 의해 보호되는 화합물과 함께 출발시켜 제조하는 상기의 제조방법에 따라 제조한다.
에스테르화에서 카복실산은 디아조알칸, 특히 디아조메탄과, 또는 상응하는 알콜과 강산 촉매(예를 들면, 황산 또는 유기 설폰산) 및/또는 탈수제(예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드)의 존재하에 직접 반응시킬 수 있다. 그밖에 카복실산은 이의 반응성 유도체, 즉 언급한 제조방법 e)에 관계된 활성 에스테르로, 또는 혼합된 무수물, 예를들면, 산 할라이드(즉, 특히 산 클로라이드)와의 무수물로 전환시킬 수 있으며, 활성화된 중간체는 바람직한 알콜과 반응시킬 수 있다.
보호그룹은 실시예의 반응조건하에서, 또는 유사한 조건하에서 제거하는 것이 바람직하다.
중간체 또는 최종 생성물을 그밖의 중간체 또는 그밖의 최종 생성물로 상호 전환시키는 것은 다음과 같이 변형시켜 실시한다 : 아미노 그룹을 알킬화하고/하거나 옥소 글부을 하이드록시(수소를 가함)로, 또는 환원시켜 두 개의 수소로 전환시키고/거나 하이드록시를 환원시켜 수소로 전환시키고/거나 유리 카복시 그룹을 가수분해 또는 가수소분해시켜 이외 에스테르화 형태로부터 유리시키고/거나 아미노 그룹을 아실화시키고/거나 유리 카복시를 에스테르화하고/거나 아미노를 옥소로 전환시킨다.
R2및/또는 R3이 저급 알콕시, 아릴 저급 알콕시인 일반식(I)의 화합물 및/또는 중간체의 R2및/또는 R3이 하이드록시를 나타내는 일반식(I)의 화합물로의 전환은 할로겐화수소산 또는 황산등의 무기산, 또는 수산화리튬 또는 수산화나트륨등의 수성 알칼리, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물로 가수분해시켜 용이하게 실시한다.
R2및 R3이 에테르화 하이드록시를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및/또는 중간체는 R2및 R3중의 하나가 하이드록시인 일반식(I)의 모노카복실산으로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환은 본 분야의 공지된 선택적 가수분해 또는 가수분해에 따라 실시하며, R2및 R3치환체의 화학적 성질에 근거한다.
R2및/또는 R3이 하이드록시를 나타내는 일반식(I)의 유리 카복실산 또는 중간체 또는 이의 염은 본 분야에서 공지된 적당한 알콜 또는 이의 반응성 유도체로 에스테르화하여 상응하는 모노-또는 비스-에스테르, 즉 R2및/또는 R3이 저급 알콕시, 아릴 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시메톡시 또는 저급 알콕시카보닐 저급 알콕시인 일반식(I)의 화합물 및/또는 중간체를 생성한다.
R1이 아미노 부틸을 나타내는 일반식(I)의 화합물은 본 분야에서 공지된 방법 및 보호그룹과 연관되어 상술한 방법에 따라 R1이 아실아미노부틸을 나타내는 화합물로 전환시킬 수 있으며, 그 역으로도 가능하다.
상술한 반응은 시약에 대하여 불활성이며 용매인 바람직한 희석제의 존재 또는 부재하에 촉매, 축합제 또는 상술한 그밖의 시약 및/또는 불활성 대기하에 또는 부재하에 저온, 실온 또는 승온, 바람직하게는 사용하는 용매의 비점에서 대기압 또는 초대기압에서 표준 방법에 따라 수행한다.
본 발명은 또한 본 발명의 제조공정을 변형시킬 수 있는데, 본 발명의 제조공정중의 어느 단계에서 수득한 중간체 생성물을 출발물질로 사용하고 나머지 단계를 수행하거나, 또는 제조공정을 제조방법중의 어느 단계에서 중지시키거나, 또는 출발물질을 반응조건하에서 생성시키거나, 또는 반응성분을 이의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용한다. 주로 이러한 출발물질은 상술한 반응, 즉 상기에서 지적한, 특히 유용한 화합물을 생성시키는 반응에서 사용한다.
본 발명은 또한 신규한 출발물질 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
출발물질 및 방법의 선택에 따라, 신규 화합물은 가능한 이성체 중의 하나 또는 이의 혼합물의 형태일 수 있는데, 예를 들면, 비대칭 탄소원자의 수에 따라 대장체(Antipode)와 같은 순수한 광학적 이성체로서, 또는 일반식(I)에 상응하는 대장체를 분리한 부분입체이성체의 혼합물 또는 라세미체와 같은 광학적 이성체의 혼합물로서의 형태일 수 있다.
생성된 부분입체이성체의 혼합물 및 라세미체의 혼합물은 공지된 방법으로 성분의 물리화학적 성질의 차이에 근거하여, 예를들면, 크로마토그라피 및/또는 분별결정화로 순수한 이성체, 부분입체이성체 또는 라세미체로 분할시킬 수 있다.
생성된 라세미체(라세믹 부분입체이성체)는 공지된 방법으로 광학적 대장체로 분할시킬 수 있는데, 예를 들면, 광학적 활성화 용매로 결정화하고, 미생물을 사용하거나 또는 산성 최종 생성물을 라세미산과 함께 염을 생성하는 광학적 활성 염기와 반응시키고 이러한 방법으로 수득되는 염을 부리하며, 예를들면, 이는 이들의 서로 다른 용해도에 근거하여 적당한 시약의 작용으로 유리될 수 있는 대장체로부터 부분입체이성체로 분리된다. 염기성 라세미체 생성물은 이의 부분입체이성체 염을 분리하여, 예를들면, d-또는 l-타르트레이트를 분별결정화로 분리하여 대장체로 분할시킨다. 어떠한 라세미체 중간체 또는 출발물질도 분해할 수 있다.
일반식(I)의 S,S-입체이성체에 따른 또는 상응하는 대장체는 분리된다.
결론적으로 본 발명의 화합물은 유리형 또는 이의 염으로서 수득된다. 생성된 염기는 약제학적으로 허용되는 산 또는 음이온 교환제제를 사용하여 바람직하게는 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있으며, 또는 생선된 염은 금속 수산화물 또는 수산화암모늄 또는 염기성 염등의 강염기, 예를들면, 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염 또는 양이온 교환제제를 사용하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 따라서 COR2및/또는 COR3이 카복시를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 또한 상응하는 금속 또는 암모늄염으로 전환시킬 수 있다. 이들 염 또는 그밖의 염, 예를들면, 피크레이트는 수독된 염기의 정제에 사용할 수 있다 : 염기를 염으로 전환시키고, 염을 분리하여 염기를 염으로부터 유리시킨다. 유리 화합물 및 이들의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계에 있어서, 화합물이 본 발명에 관련되면, 이러한 조건하에서 상응하는 염으로 나타낼 수 있다. COR2및/또는 COR3이 카복시를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 내부염으로 나타낼 수 있다.
염을 포함한 화합물은 또한 이들의 수화물 형태로 수득할 수 있거나, 정제시 사용되는 그밖의 용매를 포함한다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 안지오텐신 전환효소의 억제에 반응하는 질병, 예를들면, 고혈압 및 울혈성 심장질환과 같은 심장혈관성 질환에 일반식(I)의 약제학적 활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량을 단독으로, 또는 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체와 혼합하여 투여하여 치료 또는 예방하기 위한 목적으로 사람을 포함한 포유동물에게 경구 또는 직장투여와 같은 장관내 투여 또는 비경구투여용으로 적합하다.
본 발명의 약물학적 활성 화합물은 유효량을 장관내 또는 비경구투여용으로 적합한 부형제 또는 담체와 혼합함을 특징으로 하여 약제학적 조성물을 제조하기에 유효하다. 활성성분을 a) 희석제, 예를들면, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신, b) 활탁제, 예를들면, 실리카, 탈크, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 정제용으로 또한 c) 결합제, 에를들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈, 경우에 따라, d) 붕해제, 예를들면, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 기포성 혼합물 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 함유하는 정제 및 젤라틴 캅셀이 바람직하다. 주사용 조성물은 수성 등장용액 또는 현탁액이 바람직하며, 좌제는 지방성 유화제 또는 현탁제로 제조하는 것이 유리하다. 상술한 조성물은 멸균하고/거나 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제와 같은 보조제, 용액 개량제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액을 함유할 수 있다. 또한 조성물은 치료적으로 가치있는 그밖의 성분을 함유할 수 있다. 상술한 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 제피방법에 따라 각각 제조하며, 활성 성분을 약 0.1 내지 75%, 바람직하게 약 1 내지 50% 함유한다. 약 50 내지 70kg의 포유동물용 단일용량은 활성 성분을 약 1 내지 100㎎ 함유할 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 상세히 설명하며, 제한되지는 않는다. 온도는 섭씨온도를 나타내며, 주어진 모든 부는 주량부를 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 증발은 감압하, 바람직하게는 약 15 내지 100mmHg에서 실시한다.
두 개의 비대칭 중심이 존재하는 일반식(I)의 화합물 및 유도체에 있어서, 일반식(I)에 상응하는 부분입체이성체 화합물은 기술한 실시예에서 이성체 B로 나타내었다. 각각의 부분입체이성체 화합물은 물리적 성질, 예를들면, 융점, 크로마토그라피상의 상대적 이동, 적외 스펙트럼 또는 핵자기공명 스팩트럼으로 특징지어진다.
기호 A 및 B는 크로마토그라피상에서 이들의 상대적인 이동에 근거한 각각의 이성체를 나타낸다. 박충 크로마토그라피 및 안정성으로 실리카 겔을 사용하는 정상상(normal phase) 고압 액체 크로마토그라피 상에서의 이동에 근거하여, 빠른 이동의 이성체를 이성체 A라고 하고, 느린 이동의 이성체를 이성체 B라고 한다. 역상 고압 액체 크로마토그라피 상에서의 이동에 근거하면, 느린 이동의 이성체는 이성체. A라고 하며, 빠른 이동의 이성체는 이성체 B라고 한다.
[실시예 1]
목탄(0.5g)상 10% 팔라듐을 함유하는 80% 수성 메탄올(800 ㎖)중의 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온(이성체 B : 3.77g)을 3기압에서 40.5시간 동안 수소처리한다. 촉매는 셀라이트를 통하여 진공여과하여 제거하고, 여과물을 물로 잘 세척한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 톨루엔을 가한 다음, 혼합물을 다시 진공하 농축시킨다. 이러한 과정을 몇번 반복하여 생선된 고체를 80°/0.05mmHg에서 건조시켜 융점이 179°(분해)이고 [α]D＝-174.2°(＝1.0, 수)인 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-(3S)-벤즈아제핀-2-온 1수화물을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 클로로포름(160㎖)중의 3-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온(8g), 아세트산(0.4㎖l) 및 3급-부틸 나이트라이트(4.5㎖)의 용액을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨다. m-클로로페트벤조산(6.0g)을 교반하면서 조금씩 가하고, 30분 동안 추가로 계속 교반한다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨(100㎖), 2N 염산(50㎖) 및 (50㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에테르(bp 60-80°)로 연마하여 황색 고체인 α-케토락탐(m.p.108-10°, 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용), 즉 1-에톡시 카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,3-디온을 수득한다.
염화 메틸렌(600 ㎖)중의 1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,3-디온(11g), N-ε-벤질옥시카보닐리신 메틸 에스테르 염산염(14g), 트리에틸아민(6㎖) 및 디부틸주석 디클로라이드(0.7g)의 용액을 4Å 분자체(50g)에 가한다. 반응 혼합물을 교반하고, 40시간 동안 환류시킨다. 실온에서 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 메탄올(750㎖)과 아세트산(28㎖)에 용해시킨다. 5분 후, 나트륨 보로하이드라이드(0.36g)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 진한 염산(10㎖)을 가하게 산성화한다. 용액을 무수 상태로 증발시켜 오일을 수득하고, 에틸 아세테이트/톨루엔(9 : 1)을 용출제로 하여 섬광크로마토그래피로 분리한다. 2개의 분리된 분획을 수득한다. 즉, a) 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-메톡시카보닐)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온(이성체 A) : Rf＝0.7, NMR (CDCl3)1.47(m,5H), 3.16(m,4H). b) 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-메톡시카보닐)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온(이성체 B) : Rf＝0.6, NMR (CDCl3)1.30(m,5H), 3.06(m,4H). 메탄올(580㎖)중의 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-메톡시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온(이성체 B,22.6g)과 1N 수산화나트륨(84㎖)을 실온에서 질소하에 19시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 잔사를 물(300㎖)과 에테르(300㎖)에 분해한다. 유기층을 분리하고 수성 층을 에테르(300㎖)로 한번 더 세척한다. 수성 층을 진한 염산으로 pH 2.0으로 산성화하고, 생성물을 서서히 결정화한다. 생성된 고체를 진공여과하여 수집하고, 물로 잘 세척한 다음, 건조시켜 융점이 216 내지 218℃(분해)인 3-[-5-벤질옥시카보닐아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온을 수득한다.
[실시예 2]
에탄올(200㎖)중의 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-카복시)펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온 염산염(이성체 B : 0.5g)을 대기압하에 실온에서 촉매로서 목탄(0.5g)상 10% 팔라듐을 사용하여 수소 흡수가 중지될 때까지 수소화한다. 촉매를 여과하고, 물로 세척한다. 합한 여액을 증발시켜 생성된 고체를 메탄올/에테르로 재결정화하여 융점이 148 내지 150°(분해)인 3-[(5-아미노-1-카복시)펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온 염산염(이성체 B)을 수득한다. [α]D＝-1.2°(c＝0.75, 물) 화합물은 S,S 입체화학적 구조를 나타낸다(유리화합물은 하기 실시예에서 "생성물"로 표시된다).
출발물질은 다음과 같이 제조된다 : 메탄올(60㎖)중의 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-메톡시카보닐)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온(이성체 A : 1.5g)에 0℃에서 5% 수성 수산화나트륨(5㎖)을 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용액을 2N 염산으로 산성화하고, 무수 상태로 증발시킨다. 에탄올(25㎖)을 가하고, 용액을 무슨 상태로 증발시킨다. 생성된 백색 고체를 염화 메틸렌(30㎖)으로 교반하고, 잔류 고체를 여과한다. 당해 물질을 염화 메틸렌(30㎖)으로 교반하고, 여과한다. 합한 염화 메틸렌 용액을 증발시키고, 생성된 고체를 에테르로 연마한 다음, 여과하여 융점이 123 내지 126℃인 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-카복시)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온 염산염(이성체 A)을 수득한다. [α]D＝106°(c＝1, 메탄올).
마찬가지로, 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-메톡시카보닐)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2온(이성체 B)으로부터 융점이 107 내지 110℃인 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-카복시)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온 염산염(이성체 B)을 수득한다. [α]D＝-88°(c＝1.26, 메탄올), S,S 입체화학적 구조.
[실시예 3]
2N 염산(100㎖)중의 3-[(5-아미노-1-메톡시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐 메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온(1.5g)을 질소 대기하에서 18시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 무수 상태로 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(10㎖)로 연마하여 2염산염인 생성물을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 에탄올(250㎖)중의 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-메톡시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2온(1.5g)을 실온, 대기압하에서 촉매로서 목탄(0.5g)상 10% 팔라듐을 사용하여 완전히 수소화한다. 촉매를 여과하고, 에탄올(100㎖), 50% 수성 에탄올(100㎖) 및 물(100㎖)로 세척한다. 합한 여액을 감압하에 증발시키고, 생성된 고체를 에테르로 연마하여 출발물질을 수득한다.
[실시예 4]
2N 염산(150㎖)중의 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염(2g)을 질소 대기하에서 18시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 무수 상태로 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(15㎖)로 연마하여 2염산염인 생성물을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 실시예 1의 방법에 따라 1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,3-디온과 N-벤질 옥시카보닐 리신 3급 부틸 에스테르를 응축시켜 출발물질인 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-3급-부틸옥시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온을 제조한다.
출발물질인 1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,3-디온은 다음과 같이 제조할 수 있다 : 3-아지도-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온(5.0kg)에 무수 테트라하이드로푸란(501)중의 칼륨 3급 부톡사이드(3.03kg)를 5℃ 이하를 유지하면서 질소하에서 조금씩 가하고, 부가가 완결된 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(5l)중의 에틸 브로모아세테이트 용액(4.38kg)을 5℃ 이하를 유지하면서 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 여과 조제(Hiflo 1.5kg)를 가하고, 반응 혼합물을 여과한다. 여과물을 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 혼합 하이드로푸란 용액을 무수 상태로 증발시켜 다음 단계에서 정제하지 않고 사용 가능한 3-아지도-1-에톡시카보닐-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 수득한다.
무수 에탄올(57l)중의 3-아지도-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온(13.98kg)과 탄소(1.3㎏)상 5% 팔라듐의 반응 혼합물을 수소 3기압하에서 5시간 동안 수소첨가한다. 압력 반응기를 매시간 배출시켜 축적된 질소를 제거한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 에탄올로 세척한다. 용액을 무수 상태로 증발시켜 3-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 수득한다.
3급-부틸 나이트라이트(31㎖)에 클로로포름(1,000㎖) 및 아세트산(2.8㎖)중의 3-(아미노-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온(55g)을 교반하면서 가한다. 다음 혼합물을 질소하에 3.5시간 동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 교반이 진행되는 동안, m-클로로퍼벤조산(43.5kg)을 0.5시간 동안 5회 나누어 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(500㎖), 농축 수성 암모니아(2×250㎖) 및 포화 염수(250㎖)로 세척한다. 유기 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 목탄으로 처리한 다음, 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고, 에테르로 연마하여 융점이 112 내지 114℃인 1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,3-디온을 수득한다.
TLC 분석이 출발물질의 부재를 가리킬 때까지 무수 염화수소 가스를 에틸 아세테이트(150㎖)중의 3-[(5-벤질 옥시카보닐아미노-1-3급-부틸옥시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온(2.8g)의 용액을 통과시켜 기포를 발생시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 연마하여 융점이 124 내지 126℃(분해)인 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-에톡시-카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염을 수득한다. [α]D＝-116°(c＝1, 메탄올).
에탄올(100㎖)중의 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염(0.9g)의 용액을 실온 및 대기압에서 촉매로서 5%-(0.5g)을 사용하여 완전히 수소화한다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 융점이 123 내지 125℃이고 [α]D＝-141°(c＝1, 메탄올)인 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염을 수득한다.
[실시예 5]
실시예 3에서 기술한 방법을 이용하여 3-[(5-아미노-1-메톡시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염으로부터 2염산염이 생성물을 제조한다.
출발물질은 다음과 같이 제조된다 : 융점이 61 내지 63°이고 [α]D＝-58°(c＝1, 메탄올)인 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-메톡시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-벤질옥시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염을 상기 실시예에 따라 N-ε-벤질옥시카보닐리신 메틸에스테르 및 융점이 106 내지 108℃인 1-벤질옥시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,3-디온과 응축시켜 제조한다. α-카프로 락탐을 상기한 방법을 이용하여 3-아미노-1-벤질옥시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 산화제조한다.
상기 실시예 2의 방법에 따라 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-메톡시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-벤질옥시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염을 수소화하여 출발물질을 수득한다.
[실시예 6]
실시예 1에서 기술한 방법을 이용하여 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-벤질옥시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온으로부터 염산염인 생설물을 제조한다. 출발물질은 동일한 에틸 에스테르(실시예 3 참조)를 가수분해하여 제조한다.
[실시예 7]
상기한 실시예 2의 방법을 이용하여 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-벤질옥시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염으로부터 염산염인 생성물을 제조한다. 출발물질은 동일한 에틸 에스테르를 가수분해하여 제조한다.
[실시예 8]
상기한 실시예 1의 방법을 이용하여 [(5-벤질옥시카보닐아미노-1-벤질옥시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-벤질옥시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온으로부터 생성물을 제조한다. 출발물질은 실시예 1에서와 같이 제조한다.
[실시예 9]
무수 에탄올(150㎖)중의 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-에톡시-카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-벤질옥시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염(2.0g)의 용액을 촉매로서 10% Pd-C(1.0g)을 사용하여 완전히 수소화한다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 잔사를 수득한 다음 에테르로 연마하여 융점이 85 내지 87℃이고 [α]D＝-149°(C＝1, 메탄올)인 3-[(5-아미노-1-에톡시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염을 수득한다.
수소첨가 분해에 염화수소 1몰 당량을 추가하여 수행하면, 융점이 203 내지 205℃이고 [α]D＝-143°(C＝1.3, 에탄올)인 동일한 2염산염이 수득된다.
[실시예 10]
다음의 방법은 동일한 1-카복시메틸 화합물을 디에스테르의 선택적 가수분해에 대해 이용한다 : 디에스테르를 에탄올에 용해시키고, 1몰 당량의 수성 수산화칼륨으로 처리한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고, 물을 잔사에 가한다. 수성 용액을 에테르로 세척하고, 염산으로 산성화하여 추출한 다음, 분리된 유지 아미노산을 유리시키고, 염산염으로 전환시킨다.
다음의 물질을 제조한다 : a) 동일한 1-에톡시카보닐메틸 유도체를 가수분해하여 융점이 102 내지 104℃이고 [α]D＝-116°(C＝1, 메탄올)인 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-메톡시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염을 제조 ; b) 동일한 1-에톡시카보닐메틸 유도체를 가수분해하여 융점이 104 내지 106℃이고 [α]D＝-113°(C＝1, 메탄올)인 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염을 제조.
이러한 화합물은 실시예 2에서 기술한 방법에 따른 유리 아미노 그룹을 함유한 동일한 화합물로 전환된다.
[실시예 11]
6N 염산(150 ㎖)중의 1-에톡시카보닐메틸-3-(2-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-(3S)-아제핀-3-일)-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온(1.3g)의 용액을 42시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 무수 상태로 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)와 함께 5분간 비등시킨다. 실온에서 냉각시킨 다음, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(5㎖)과 함께 5분간 비등시킨 다음, 고체를 여과하여 2염산염인 생성물을 수득한다.
출발물질은 실시예 1에서 기술한 바와 같이 1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,3-디온과 3-(S)-아미노-ε-카프로락탐과의 반응으로 제조한다.
[실시예 12]
염화수소 가스를 실온에서 유지시킨 에탄올(75㎖)중의 3-[(5-아미노-1-3급-부틸옥시카보닐)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온(2.1g)을 통과시킨 기포를 발생시킨다. 생성된 고체를 여과하고, 고진공하에서 건조시킨 다음, 에틸 아세테이트(10㎖)로 연마하여 2염산염인 생성물을 수득한다.
출발물질은 실시예 1에서 기술한 바와 같이 반응 생성물의 수소화에 이은 1-벤질옥시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,3-디온과 (S)-N-ε-벤질옥시카보닐 리신-3급-부틸 에스테르를 반응시켜 제조한다.
[실시예 13]
디메틸 포름아미드(15㎖)중의 N-α-[1-카복시-3-(2-카복시메틸아미노페닐)-프로필]-(S)-리신(0.7g)과 디사이클로헥실 카보디이미드(0.4g)의 용액을 실온에서 18시간 동안 방치한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 무수 상태로 증발시킨다. 잔사를 물(10㎖)과 함께 교반하고, 여과하며, 이러한 방법을 물을 추가(2×10㎖)하여 반복한다. 합한 수성 용액을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하고, 과량의 2N 염산으로 산성화한다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 연마하여 2염산염인 생성물을 수득한다.
출발물질을 다음 반응에 따라 제조한다 : 에탄올(150㎖)중의 디에틸 아세트아미도 말로네이트(33.2g)의 용액에 에탄올중의 나트륨 에톡사이드의 용액(나트륨 3.9g과 에탄올 200㎖로 제조)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 에탄올(100㎖)중의 2-니트로펜에틸 브로마이드[J. Med. Chem. 20, 1020(1977), 40.0g]의 용액을 20분간 적가한다. 부가가 완결된 후, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 실온에서 냉각시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 잔사를 물(350 ㎖)에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트(2×350㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(200㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 다음 합성 단게에서 정제하지 않고 사용하는 저융점 고체인 디에틸 2-아세트아미드-2-(2-니트로펜에틸)말로네이트를 수득한다.
3N 염산(900㎖)중의 디에틸 2-아세트아미도-2-(2-니트로펜에틸)-말로네이트(80g)의 용액을 12시간 동안 환류시킨다. 용매를 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출한다. 수성 요액을 여과하고, 감압하에서 무수 상태로 증발시킨다. 잔사를 에탄올/아테르로 재결정화하여 융점이 219 내지 221℃(분해)인 2-아미노-4-(2-니트로페닐)부티르산 염산염을 수득한다.
10% 에탄올성 염화수소(1,200㎖)중의 2-아미노-4-(2-니트로페닐)부티르산 염산염(38.0g)의 용액을 18시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 무수 상태로 증발시키고, 물(250㎖)을 가한 다음 당해 수성 용액에 2N 수산화나트륨을 가하여 염기성으로 한다. 용액을 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하고, 합한 디클로로메탄 용액을 물(2×250㎖)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 다음 합성단계에서 정제하지 않고 사용하는 에틸-2-아미노-4-(2-니트로페닐)부티레이트를 수득한다.
50% 수성 디옥산(130㎖)중의 에틸 2-아미노-4-(2-니트로페닐)부티레이트(17.4g)의 용액에 트리에틸아민(10.5)과 2-(3급-부틸옥시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(18.7g)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물(300㎖)로 희석시킨다. 혼합물 에테르(2×150㎖)로 추출하고, 수성 상을 빙냉된 2N 염산으로 산성화한 다음, 에틸 아세테이트(2×250㎖)로 추출한다. 에틸 아세테이트충을 혼합하고, 물(150㎖)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감암하에 제거하여 정제하지 않고 사용하는 에틸 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-4-(2-니트로페닐)부티레이트를 수득한다.
에탄올(300㎖)중의 에틸 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-4-(2-니트로페닐)부티레이트(13.0g)의 용액을 실온 및 대기압에서 목탄(1g)상 10% 팔라듐을 촉매로 사용하여 흡수가 끝날 때까지 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하는 에틸 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-4-(2-아미노페닐)부티레이트를 수득한다.
에탄올(120㎖)중의 에틸 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-4-(2-아미노페닐)부티레이트(10.0g) 및 에틸글리옥시레이트(4.2g)의 용액을 목탄(3g)상 10% 팔라듐을 촉매로 사용하여 80℃, 3기압에서 72시간 동안 수소화한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 촉매를 여과하여 제거한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)와 물(75㎖)에 분배한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하는 에틸 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-4-[2-(에톡시카보닐메틸아미노)-페닐]부티레이트를 수득한다.
염화수소 가스를 에틸 아세테이트(150㎖)중의 에틸 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-4-[2-(에톡시카보닐메틸아미노)-페닐]부티레이트(8.5g)의 용액을 통과시켜 실온에서 30분간 기포를 발생시킨다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시킨다. 용액을 물(3×100㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하는 에틸 2-아미노-4-[2-(에톡시카보닐메틸아미노)-페닐]부티레이트를 수득한다.
실시예 1에서 기술한 방법에 따라 생성물을 α-옥소-N-ε-벤질옥시카보닐-헥사노산 메틸 에스테르(Tetrahedron Letters 1982, 1875)와 반응시킨다. 실시예 1에서 기술한 수소 첨가에 이온 실시예 3에 기술된 에스테르 그룹의 가수분해는 실시예 13의 제조에 사용되는 출발물질을 생성한다.
[실시예 14]
10% 에탄올성 암모니아(75㎖)중의 3-[(4-시아노-1-카복시)-(1S)-부틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염(0.9g)의 용액을 알루미나(1g)상 5% 로듐을 촉매로 사용하여 2.5기압에서 파(Parr)장치를 사용하여 완전히 수소화한다.
출발물질은 문헌의 방법에 따라 γ-시아노-L-α-아미노펜타노산을 먼저 제조한다[참조 : I. Mezo et al, Acta Chim. Acad. Sci. Hung, 85, 201(1975)]. 기질을 디메틸아세트아미드중의 중탄산나트륨의 존재하에 요오드화 에틸을 사용하여 에틸 에스테르로 전환시킨다. 당해 물질을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 1-에톡시카보닐-메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,3-디온과 반응시키고 실시예 3에서 기술한 바와 같이 시아노-2산으로 가수분해한다.
[실시예 15]
에탄올(100㎖)중의 3-[(1-카복시-5-나트로)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염(1.3g)의 용액을 산화백금(1g)을 촉매로 사용하여 실온, 대기압에서 완전히 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 2N 염산(25 ㎖)를 가한다. 용액을 감압하에 무수 상태로 증발시키고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트(5㎖)로 연마하여 생성물인 2염산염을 수득한다.
출발물질은 문헌의 방법에 따라 L-6-니트로-2-아미노헥사노산을 먼저 제조한다[참조 : E. Bayer and K. Schmidt, Tetrahedron Letters, 2051(1973)]. 기질을 실시예 14에서 기술한 시아노-유도체와 동일한 방법으로 처리한다.
[실시예 16]
실시예 11에서 기술한 방법을 이용하여 3-[(5-아세틸아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온으로부터 2염산염인 생성물을 제조한다.
출발물질은 문헌에 기술된 바와 같이 하여 제조한 라니 니켈 촉매를 사용하여 실온, 3.4기압에서 3-[(1-카복시-4-시아노)-(1S)-부틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온(실시예 14를 참조)의 용액을 완전히 수소화하여 제조한다.
[실시예 17]
실시예 11에서 기술한 방법을 이용하여 3-[(5-아세틸아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-시아노메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온으로부터 2염산염인 생성물을 제조한다.
출발물질은 브로모아세토니트릴로 3-아지도-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 먼저 알킬화하여 제조하고, 실시예 4에서 기술한 방법에 따라 3-아미노니트릴로 환원시킨다. 1-시아노메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,3-디온의 산화는 실시예 1에 기재한 방법에 따라 이루어진다. ε-벤질옥시카보닐-L-리신 에틸 에스테르의 응축, 벤질옥시카보닐 그룹의 제거 및 에스테르 작용기의 가수분해는 실시예 1 및 3에 기재한 방법에 따라 이루어진다.
[실시예 18]
무수 질소 대기하에 교반한 테트라하이드로푸란(75㎖)중의 3-[(1-카복시)-(1S)-펜테닐아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 하이드로클로라이드(0.6g)의 용액에 테트라하이드로푸란(1.0M : 0.6㎖)중의 보란 용액을 가하고, 주사기에 주입한다. 1시간 후 실온에서 물(1㎖)을 가하고, 3N 수성 수산화나트륨(3㎖)과 새로 제조한 0.31M 클로로아민의 용액(4㎖)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 반응 혼합물에 2N 염산을 가하여 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하여 제거한 다음, 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란(1 : 1 ; 3×10㎖)으로 세척하고, 에틸 아세테이트(10㎖)로 연마하여 2염산염인 생성물을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 2-아미노-5-헥사노산을 스미드 및 드링크워터의 방법[참조 : J. Chem. Soc, 1305(1971)]으로 제조한다. 기질을 디메틸 아세트아미드중의 중탄산나트륨의 존재하에 요오드화 에틸을 사용하여 에스테르화하고, 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,3-디온으로 응축시킨다. 실시예 3에서 기술한 방법을 이용하여 에틸에스테르롤 가수분해하여 출발물질을 생성시킨다.
[실시예 19]
6N 염산(20㎖)중의 1-에톡시카보닐메틸-3-(2-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-(3S)-아제핀-3-일)-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온(0.60g)의 용액을 하룻밤 동안 환류하에 가열한다. 용액을 냉각시키고, 무수 상태로 증발시켜 [α]D＝-136.9°(1N 염산중의 1%)인 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 2염산염을 수득한다.
생성물인 2염산염을 실온에서 하룻밤 동안 에탄올중의 프로필렌 옥사이드로 처리하여 생성물로 전환시킨다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 아세토니트릴(400㎖)중의 3-브로모-1-에톡시카보닐메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온(15.3g) 및 3-(S)-ε-아미노 카프로락탐(30g)의 용액을 48시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 여과한 다음, 여액을 무수 상태로 증발시킨다. 잔사를 염화 메틸렌(200㎖)에 용해시키고, 염화메틸렌 용액을 물(2×200㎖)를 세척한 다음, 2N 염산(2×100㎖)으로 추출한다. 고체형 탄산칼륨을 가하여 산성 추출물을 pH 8로 중화시킨다. 염화메틸렌으로 추출하여 부분입체이성체의 혼합물인 1-에톡시카보닐메틸-3-(2-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-(3S)-아제핀-3-일)-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 수득한다. 조악한 생성물을 메탄올로 재결정화하여 융점이 148 내지 150℃인 1-에톡시-카보닐메틸-3-(2-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-(3S)-아제핀-3-일)아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온을 수득한다.
[실시예 20]
무수 에탄올(35㎖)중의 3-[(5-아미노-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3-디하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온(1.0g) 및 팔라듐 블랙(120㎎)의 혼하물을 1몰 당량의 수소가 소모될 때까지 3기압에서 수소화한다. 생성된 반응 혼합물에서 촉매를 제거하고, 무수 상태로 증발시켜 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 무수 테트라하이드로푸란(30㎖)중의 에틸 브로모아세테이트(0.23g) 및 문헌에 기술된 바와 같이 L-키누레닌으로부터 제조된 3-(S)-3급-부틸옥시카보닐아미노-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2,5-디온(0.40g)의 용액을 0℃, 무수 질소 대기하에서 교반한다[참조 : Australian J. Chemistry Vol. 33. 33, 633-40(1980)]. 칼륨 3급-부톡사이드(0.25g)를 일부에 가한다. 0℃에서 1시간 방치한 후, 추가량(0.23g)의 에틸 브로모아세테이트를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 물(100㎖)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 물(100㎖)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔사를 에테르로 연마하여 융점이 167 내지 169.5℃이고 [α]D＝-193°(디메틸포름아미드에서 C＝0.52)인 3-(S)-3급-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-5-하이드록시-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 수득한다.
염화 메틸렌(2㎖)중의 염화 메탄설포닐(0.75g)의 용액을 염화 메틸렌(25㎖)중의 3-(S)-3급-부틸옥시-카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-5-하이드록시-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온의 용액에 -5°내지 -10℃에서 가한다. 염화 메틸렌(8㎖)중의 트리에틸아민(1.33g)의 용액을 0 내지 5℃에서 10분 내에 가한다. 생성된 용액을 3일간 실온에서 교반하고, 0.2N 염산, 물 및 묽은 중탄산나트륨 용액으로 연속적으로 세척한다. 메틸렌용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 무수 상태로 증발시켜 3-(S)-3급-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-2,3,-디하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 수득한다.
염화수소 가스를 에틸 아세테이트중의 상기 잔사용액을 통과시켜 1시간 동안 기포를 발생시킨다. 질소를 상기 용액을 통과시켜 30분간 기포를 발생시킨다. 에틸 아세테이트를 물(30㎖) 및 1N HCI(30㎖)로 세척한다. 에틸 아세테이트 증을 버리고, 수성 상을 혼합한다. 묽은 수산화 암모늄을 사용하여 수용액을 pH 9로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 혼합하고, 건조(황상나트륨)시킨 다음, 증발시키고, 정제하여 3-(S)-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2,3,-디하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 수득한다.
나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 6-벤질옥시카보닐아미노-2-옥소-헥사노산과 3-(S)-아미노-1-에톡시카보닐메틸-2,3,-디하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 응축시켜 이성체를 분리한 다음, 3-[(5-벤질옥시카보닐아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-에톡시카보닐메틸-2,3-디하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온을 수득한다.
아세트산중의 브롬화수소로 처리하고, 수성 3N 염산으로 가수분해한 다음, 유리 아미노산으로 전환시켜 1-카복시메틸-3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-2,3-다하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온을 수득한다.
[실시예 21]
무수 에탄올(35㎖)중의 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-5-클로로-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온(1.0g)과 팔라듐 블랙(150㎎) 혼합물을 1몰 당량의 수소가 소모될 때까지 3기압에서 수소화한다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용액을 무수 상태로 증발시켜 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 염산염을 수득한다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다 : 염화 메틸렌(5㎖)중의 염화 티오닐(1.69g)의 용액을 -5°내지 -10℃에서 15분 내에 염화 메틸렌(45㎖)중의 3-(S)-3급-부틸옥시-카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-5-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온(4.8g) 및 디이소프로필에틸아민(2.0g)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반하고, 5% 탄산칼륨 용액으로 세척한 다음, 건조시키고, 무수 상태로 증발시켜 5-클로로 화합물을 수득한다.
상기 실시예에서와 유사한 방법으로, 3-(S)-3급-부틸옥시카보닐아미노-1-에톡시카보닐메틸-5-콜로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-2-온을 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-5-콜로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온으로 전환시킨다.
[실시예 22]
각각 활성 성분을 10㎎ 함유하는 10,000개의 캅셀을 제조.
[식]
3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 100.0g 락토오즈 1900.0g.
[방법]
분말을 0.6㎜의 구멍이 있는 스크린에 통과시킨다. 약품 물질을 적당한 혼합기에 넣고, 균질해질 때까지 락토오즈와 혼합한다. 제3호 캅셀에 캅셀충진기를 사용하여 200㎖을 충진한다.

Claims (23)

  1. S-에난티오머로서의 다음 일반식(II)의 화합물 또는 당해 이성체를 함유하는 입체이성체의 혼합물을 S-에난티오머로서의 다음 일반식(IIIA)의 화합물 또는 당해 이성체를 함유하는 혼합물로 알킬화하여 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 4-아미노부틸을 나타내고, R2및 R3이 각각 서로 독립적으로 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 3급-부톡시를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 4-아미노부틸을 나타내고, R2가 하이드록시, 메톡시 또는 3급-부톡시를 나타내며, R3가 하이드록시 또는 에톡시를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온의 염산염 또는 이염산염을 제조하는 방법.
  6. S-에난티오머로서의 다음 일반식(II)의 화합물 또는 당해 이성체를 함유하는 입체이성체의 혼합물을 환원제의 존재하에서 R1의 1급 아미노그룹, R2및 R3의 하이드록실 그룹 또는 둘다를 일시적으로 보호하면서 다음 일반식(IV)의 화합물로 알킬화하여 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    R1-CO-COR2(IV)
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타낸다.
  7. 다음 일반식(V)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물을 바람직하게는 R1의 아미노 그룹 R2및 R3의 하이드록실 그룹 또는 둘다를 일시적으로 보호하면서 다음 일반식(IIIB)의 화합물로 알킬화하여 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    Z-CH2COR3(IIIB)
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타내며, Z은 반응성 에스테르화 하이드록실 그룹이다.
  8. 다음 일반식(VI)의 화합물을 S-에난티오머로서의 다음 일반식(VII)의 아민 또는 당해 이성체를 함유하는 혼합물과 축합[단, 일반식(VI)의 Y가 옥소 또는 비스-(에스테르화 또는 에테르화) 하이드록시이면, 축합반응은 환원제의 존재하에서 수행한다]시켜 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타내며, Y는 옥소, 또는 수소와 함께 에스테르화 또는 에테르화 반응성 하이드록실 그룹 Z이거나 2개의 에스테르화 또는 에테르화 반응성 하이드록실 그룹 Z이다.
  9. 다음 일반식(VIII)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물을 가용매분해하여 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타내며, R0'및 R0''중의 하나는 시아노이고, 나머지 하나는 시아노 또는 각각 상기에서 정의한 바와 같은 COR2및 COR3이다.
  10. 다음 일반식(IX)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물 또는 이의 반응성 에스테르를 폐환시켜 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타낸다.
  11. 이중결합이 C3-C4, C4-C5또는 질소원자와 인접한 탄소원자 사이의 측쇄에 위치하는 다음 일반식(X)와 화합물에서 1개 또는 2개의 이중결합을 환원제로 처리하여 포화시켜 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00031
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타낸다.
  12. 다음 일반식(XI)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물중의 모토사이클릭 락탐을 개환시켜 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타낸다.
  13. 다음 일반식(XII)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물을 가수소분해시켜 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00033
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타내며, X는 하나의 하이드록시, 또는 하나의 수소와 함께 하나의 에스테르화 또는 에테르화 하이드록시를 나타낸다.
  14. 다음 일반식(XII)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물을 환원시켜 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타내며, X는 옥소, 보호된 옥소 또는 비스-(에스테르화 또는 에테르화 하이드록시)를 나타낸다.
  15. 다음 일반식(XIII)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시켜 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타내며, R4는 2-아미노에틸로 전환가능한 그룹이다.
  16. 다음 일반식(XIV)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물을 일반식(I)의 화합물로 전환시켜 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00037
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내고, S는 키랄성을 나타내며, R5및 R6중의 하나는각각 상기에서 정의한 바와 같은 COR2및 COR3로 전환가능한 그룹이며, 나머지 하나는 COR2또는 COR3이거나, R5및 R6은 둘다 COR2및 COR3로 전환가능한 그룹이다.
  17. 다음 일반식(XV)의 화합물 또는 당해 화합물을 함유하는 입체이성체의 혼합물에서 보호그룹을 제거하여 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00038
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내는데, R2및 R3중의 하나 또는 둘다가 하이드록시를 나타낼 수도 있고, S는 키랄성을 나타내며, Z1내지 Z4중의 적어도 하나는 보호그룹이고, Z1내지 Z4의 나머지는 수소를 나타낸다.
  18. R1이 4-아미노부틸을 나타내고 R2및 R3중의 하나가 저급 알콕시를 나타내며 나머지 하나가 하이드록시 또는 저급 알콕시르 나타내는 일반식(I)의 화합물 또는 당해 화합무을 함유하는 입체이성체의 혼합물을 가수분해하여 다음 일반식(I)의 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    상기식에서, R1은 4-아미노부틸을 나타내며, R2및 R3중의 하나는 하이드록시를 나타내고 나머지 하나는 하이드록시 또는 저급 알콕시를 나타내며, S는 키랄성을 나타낸다.
  19. 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 키랄성의 두 중심에 대하여 S,S배위를 지닌 일반식(I)의 광학이성체를 일반식(I)의 화합물을 함유하는 입체이성체 형태로 생성된 혼합물로부터 분리시키는 방법.
  20. 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 4-아미노부틸을 나타내고 R2및 R3이 각각 서로 독립적으로 하이드록시, 메톡시, 알콕시 또는 3급-부톡시를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
  21. 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 4-아미노부틸을 나타내고, R2가 하이드록시, 메톡시 또는 3급-부톡시를 나타내며, R3이 하이드록시 또는 에톡시를 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
  22. 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  23. 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 3-[(5-아미노-1-카복시)-(1S)-펜틸아미노]-1-카복시메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-2-온의 염산염 또는 이염산염을 제조하는 방법.
KR1019840000630A 1983-02-10 1984-02-10 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염의 제조방법 KR900009023B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US465695 1983-02-09
US06/465,695 US4473575A (en) 1982-07-19 1983-02-10 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840007722A KR840007722A (ko) 1984-12-10
KR900009023B1 true KR900009023B1 (ko) 1990-12-17

Family

ID=23848805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840000630A KR900009023B1 (ko) 1983-02-10 1984-02-10 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염의 제조방법

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4473575A (ko)
EP (2) EP0119955B1 (ko)
JP (2) JPS59172473A (ko)
KR (1) KR900009023B1 (ko)
AR (8) AR242564A1 (ko)
AT (2) ATE50989T1 (ko)
AU (1) AU574061B2 (ko)
CA (2) CA1218993A (ko)
CY (1) CY1674A (ko)
DD (1) DD218359A5 (ko)
DE (2) DE3480705D1 (ko)
DK (2) DK58184A (ko)
ES (10) ES8609261A1 (ko)
FI (1) FI77857C (ko)
GR (1) GR79809B (ko)
HK (1) HK97592A (ko)
HU (1) HU192394B (ko)
IE (1) IE56858B1 (ko)
IL (1) IL70881A (ko)
NO (1) NO166232C (ko)
NZ (1) NZ207091A (ko)
PT (1) PT78075B (ko)
SG (1) SG94992G (ko)
ZA (1) ZA84958B (ko)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4473575A (en) * 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4537885A (en) * 1983-02-10 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives
US4575503A (en) * 1983-02-10 1986-03-11 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4600534A (en) * 1984-02-06 1986-07-15 Ciba-Geigy Corporation Process and intermediates for manufacture of 3-(5-amino-1-carboxypentylamino)-tetrahydro-1-benzazepin-2-one-1-acetic acid
EP0166357A3 (en) * 1984-06-26 1988-10-26 Merck & Co. Inc. Benzofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
DE3586445T2 (de) * 1984-06-26 1993-01-14 Merck & Co Inc Kondensierte benzo-laktam-verbindungen und deren pharmazeutische zusammensetzungen.
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US4785089A (en) * 1985-06-13 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Novel sulfonic acid esters and their preparation
DE3767514D1 (de) * 1986-03-11 1991-02-28 Thompson Barry Antony Fuettern von vieh mit polymeren.
AT399717B (de) * 1986-05-28 1995-07-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von (2,5-dihydro-2-oxo- 5-phenyl-3-furanyl)aminen
US4918187A (en) * 1986-05-28 1990-04-17 Ciba-Geigy Corporation [2,5-Dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl]amines
GR870819B (en) * 1986-05-28 1987-09-25 Ciba Geigy Ag Preparation method of (2,5 dihydro -2 -oxo-5 - phenyl -3 - furanyl) amines and their utilization for preparing ace - inhibitors
US5028704A (en) * 1986-05-28 1991-07-02 Ciba-Geigy Corporation (2,5-dihydro 5-phenyl-2-oxo-3-furanyl)amines, methods of manufacture, and use thereof in the production of angiotensin converting enzyme inhibitors
US4962105A (en) * 1987-10-19 1990-10-09 Ciba-Geigy Corporation Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors
JPH07116224B2 (ja) * 1987-12-29 1995-12-13 吉富製薬株式会社 ベンゾラクタム化合物
GB9100028D0 (en) * 1991-01-02 1991-02-20 Ici Plc Compounds
US5428031A (en) * 1991-12-03 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Methods of treating cardiac arrhythmia
US5552397A (en) * 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
US5646276A (en) * 1992-05-13 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
GB9212308D0 (en) * 1992-06-10 1992-07-22 Ici Plc Therapeutic compositions
GB9311948D0 (en) * 1993-06-10 1993-07-28 Zeneca Ltd Substituted nitrogen heterocycles
CA2176019A1 (en) * 1993-11-22 1995-06-01 John J. Baldwin 3-acylaminobenzazepines
US5801168A (en) * 1994-06-09 1998-09-01 Zeneca Limited Substituted nitrogen heterocycles
EP0776208B1 (en) * 1994-08-18 1999-11-10 Merck & Co. Inc. 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines
US5587375A (en) * 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5877313A (en) * 1995-05-17 1999-03-02 Bristol-Myers Squibb Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5700797A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
US5691331A (en) * 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
US5631251A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5650408A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
US5635504A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Co. Diazepine containing dual action inhibitors
AU720378B2 (en) * 1995-06-07 2000-06-01 Merck & Co., Inc. Novel N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepin-3yl)-3-amides
US5726171A (en) * 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
US6211235B1 (en) 1996-11-22 2001-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6635632B1 (en) * 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
JP2002241368A (ja) * 1997-02-18 2002-08-28 Shionogi & Co Ltd 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物
WO1998041510A1 (fr) * 1997-03-14 1998-09-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux derives du benzolactame et compositions medicamenteuses les contenant
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) * 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
WO2001035964A1 (en) * 1999-11-18 2001-05-25 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
US7795468B2 (en) * 2001-01-19 2010-09-14 Chevron U.S.A. Inc. Functionalized higher diamondoids
EP1443919A4 (en) * 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US20050203168A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 The Regents Of The University Of Michigan Angiotensin converting enzyme inhibitor use for treatment and prevention of gastrointestinal disorders
US8080579B2 (en) * 2005-10-03 2011-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7828840B2 (en) * 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US8106046B2 (en) 2008-06-24 2012-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3330823A (en) * 1964-12-16 1967-07-11 Squibb & Sons Inc N-amino-loweralkylene-benzo-lactams
US3395150A (en) * 1965-02-26 1968-07-30 Squibb & Sons Inc Benzothiazepine carboxamides and derivatives thereof
GB1305278A (ko) * 1970-03-12 1973-01-31
JPS5129522B2 (ko) * 1972-07-13 1976-08-26
JPS5520970B2 (ko) * 1972-07-15 1980-06-06
FR2358151A1 (fr) * 1976-03-31 1978-02-10 Roussel Uclaf Nouvelles benzazepines et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4377515A (en) * 1979-10-01 1983-03-22 Merck & Co., Inc. Long lasting agonists and antagonists of LH-RH
GR74635B (ko) * 1980-08-18 1984-06-29 Merck & Co Inc
US4409146A (en) * 1980-10-06 1983-10-11 Merck & Co., Inc. Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives
IN156096B (ko) * 1981-03-19 1985-05-11 Usv Pharma Corp
US4415496A (en) * 1981-03-23 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Bicyclic lactams
ZA825779B (en) * 1981-08-11 1984-04-25 Ciba Geigy Ag Benzazepins-2-ones
EP0072352B1 (de) * 1981-08-11 1986-03-05 Ciba-Geigy Ag Benzazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verbindungen zur therapeutischen Verwendung
US4410520A (en) * 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4473575A (en) * 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
DE3373469D1 (en) * 1982-09-30 1987-10-15 Merck & Co Inc 1-n-alkylcarboxy-benzofused lactams useful as antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE50989T1 (de) 1990-03-15
CA1218993A (en) 1987-03-10
ES529594A0 (es) 1986-07-16
CY1674A (en) 1993-10-10
AR243163A1 (es) 1993-07-30
JPH0421665B2 (ko) 1992-04-13
IE56858B1 (en) 1992-01-01
DE3481612D1 (de) 1990-04-19
ES8609263A1 (es) 1986-09-01
EP0119954B1 (de) 1990-03-14
ES8609264A1 (es) 1986-09-01
ES8703859A1 (es) 1987-03-01
ES8707216A1 (es) 1987-07-16
ES544260A0 (es) 1986-09-01
FI77857B (fi) 1989-01-31
EP0119955A2 (de) 1984-09-26
ES8609262A1 (es) 1986-09-01
ES544127A0 (es) 1987-01-01
HU192394B (en) 1987-06-29
ZA84958B (en) 1984-09-26
ES544254A0 (es) 1987-03-01
DE3480705D1 (de) 1990-01-18
ES544257A0 (es) 1986-09-01
AR243164A1 (es) 1993-07-30
JPS59172475A (ja) 1984-09-29
IL70881A0 (en) 1984-05-31
ES8609261A1 (es) 1986-07-16
ES8609265A1 (es) 1986-09-01
PT78075A (en) 1984-03-01
FI840513A (fi) 1984-08-11
ES8700239A1 (es) 1986-10-16
AR242190A1 (es) 1993-03-31
ES544255A0 (es) 1986-09-01
AR242191A1 (es) 1993-03-31
EP0119955A3 (en) 1986-06-11
DK171257B1 (da) 1996-08-12
ES544258A0 (es) 1986-09-01
EP0119955B1 (de) 1989-12-13
DD218359A5 (de) 1985-02-06
EP0119954A3 (en) 1986-06-11
ES544256A0 (es) 1987-05-01
AR242564A1 (es) 1993-04-30
DK58284A (da) 1984-08-11
ES544259A0 (es) 1986-10-16
JPH0460108B2 (ko) 1992-09-25
NO166232B (no) 1991-03-11
NO840487L (no) 1984-08-13
NZ207091A (en) 1985-11-08
CA1225397A (en) 1987-08-11
SG94992G (en) 1992-12-04
PT78075B (en) 1986-06-11
IL70881A (en) 1987-10-30
DK58184D0 (da) 1984-02-09
AU574061B2 (en) 1988-06-30
AR243162A1 (es) 1993-07-30
AR243161A1 (es) 1993-07-30
EP0119954A2 (de) 1984-09-26
ES8705409A1 (es) 1987-05-01
ATE48598T1 (de) 1989-12-15
HK97592A (en) 1992-12-11
DK58184A (da) 1984-08-11
AU2443084A (en) 1984-08-16
KR840007722A (ko) 1984-12-10
FI840513A0 (fi) 1984-02-08
US4473575A (en) 1984-09-25
DK58284D0 (da) 1984-02-09
NO166232C (no) 1991-06-19
ES529595A0 (es) 1987-07-16
JPS59172473A (ja) 1984-09-29
GR79809B (ko) 1984-10-31
FI77857C (fi) 1989-05-10
IE840302L (en) 1984-08-10
AR243165A1 (es) 1993-07-30
ES8702363A1 (es) 1987-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900009023B1 (ko) 3-(5-아미노펜틸)-아미노-1-벤즈아제핀-2-온-1-알카노산 및 이의 염의 제조방법
KR900001191B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
US4410520A (en) 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
US4477464A (en) Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
US4350704A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
KR100482499B1 (ko) 벤자제핀-,벤즈옥사제핀-및벤조티아제핀-n-아세트산유도체와그제조방법및그들을함유한약제학적조성물
US4470988A (en) Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use
DK159419B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede acylderivater af octahydro-1h-indol-2-carboxylsyrer
US4575503A (en) 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
EP0174162A2 (en) Pharmaceutically active dipeptide derivatives
US4537885A (en) Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives
EP0237239A2 (en) New compounds
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0103496A1 (en) Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
EP0399556B1 (en) Amino-substituted heterocycles as renin inhibitors
EP0297815A2 (en) Fluorine containing renin inhibitors
IE62354B1 (en) Fused azepinone and azocinone derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use, and intermediates in their preparation
KR900001195B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
JPS5838260A (ja) ベンズアゼピン―２―オン，その製造法，およびそれらの化合物を含む医薬製剤
KR900001192B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
IE54601B1 (en) Renally active tetrapeptides

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19971121

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee