AT399717B - Verfahren zur herstellung von (2,5-dihydro-2-oxo- 5-phenyl-3-furanyl)aminen - Google Patents

Description

ΑΤ 399 717 Β

Dis Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von ACE-Inhibitoren, welches billigere Ausgangsmaterialien und weniger toxische Reagenzien verwendet und eine im Gegensatz zu der herkömmlichen Synthese vereinfachte wirksame und billige Diastereomerentrennung erlaubt. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung neuer [2,5-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanylJ-amin-Zwischenprodukte.

Bisher wurden die Angiotensin umwandelnden Enzym-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren) der Formel I,

worin R1 Carboxy und R2 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeuten, nach einem kostspieligen, zeitaufwendigen Herstellungsverfahren aus vielen Stufen hergestellt, welches zahlreiche Reinigungsstufen und am Schluß eine Borsch Reduktion und eine äußerst schwierige Diastereomerentrennung erforderte. Die Einzelheiten dieser Verfahren lassen sich aus den US-Patenten 4,410,520 und 4,473,575 ersehen. Ein spezifischer Syntheseweg ist in der Literatur wiedergegeben in Drugs of the Future, Band 9, Nr. 5, 1984.

Es ist ein Gegenstand der Erfindung, für einen Syntheseweg zur Herstellung von Angiotensin umwandelnden Enzym-Inhibitoren (ACEI) der Formel I, oder ihren Salzen, Ausgangsverbindungen zur Verfügung zu stellen, welche einfacher und billiger sind als die, welche in bekannten Verfahren verwendet werden, wobei ein ACEI-Syntheseweg zur Verfügung gestellt wird, bei dem die Verwendung zahlreicher hochtoxischer Reagenzien vermieden wird, welche in der bekannten Synthese notwendig sind.

Das ausgehend von 2-Oxo-4-phenyl-trans-3-butensäure durch Kondensation mit einem geeigneten Amin R-NH2 hergestellte neue Zwischenprodukt R-N-[2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl]amin wird dann hydriert, wobei der Furanylring gesättigt und geöffnet wird. Die erhaltene Hydroxyfunktion an der Benzyleinheit wird hydriert, so daß ein diastereomeres racemisches Gemisch entsteht, welches in das im wesentlichen reine (S,S) Diastereomer aufgetrennt werden kann, indem das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert oder darin aufgeschlämmt wird.

Vor- und nachstehend haben die verwendeten Definitionen die folgenden Bedeutungen: R ist der Rest [l]-Benzazepin-2-on-(3S)-3-yl, welcher in der 1-Position, d.h. am Ringstickstoffatom, durch R1-CH2- substituiert ist.

Außer in Verbindungen der Formel I, in denen R' ausschließlich Carboxy bedeutet, sind R1 und R2 unabhängig voneinander Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl.

Der Begriff "nieder" definiert Gruppen mit bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu und einschließlich 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere bevorzugt mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl, wie tert.-Butoxycarbonyl.

Salze von Verbindungen der Formel I können mit Säuren oder Basen gebildet werden und sind vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Salze, wie mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, oder mit den Säuren und Basen, die im U.S. Patent 4,410,520 offenbart sind. Der entsprechende Teil der Offenbarung dieses U.S. Patents ist hiermit durch die Bezugnahme inkorporiert.

Im einzelnen betrifft das Verfahren der Erfindung die Umsetzung eines Amins der Formel II (S^--NHz <II) S ν' 1 ii • *

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AT 399 717 B mit trans-2-Oxo-4-phenyl-3-butensäure in Gegenwart eines Alkohols, vorzugsweise eines Niederalkanols, insbesondere von Ethanol, so daß ein neues Zwischenprodukt der Formel III erhalten wird, /\ / \ ? \ II (S),—h—t—*: V-. y \> </ v

worin R1 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet. Ein Verfahren, bei dem anstelle einer Verbindung der Formel II Aniline verwendet werden, ist in J. Org. Chem. 33, 3991-3993 (1968) beschrieben.

Das erfindungsgemäß herstellbare Zwischenprodukt der Formel III kann dann katalytisch hydriert, in zusätzlicher Anwesenheit eines Alkohols, vorzugsweise eines Niederalkanols, und insbesondere von Ethanol, zu einer Verbindung der Formel IV Λ (S,R) :h—cHh-

;-CK—C COOK -CHj—< \

V (IV) werden.

Die Hydrierungsreaktion sättigt die Doppelbindung im 2,5-Dihydrofuranring und bricht die Lactonbin-dung auf, wobei der Ring geöffnet wird. Da dies zu einer benzylischen Hydroxyfunktion führt, geht die Hydrierung weiter, so daß das Produkt der Formel IV erhalten wird. Obwohl grundsätzlich die meisten Hydrierungskatalysatoren in Frage kommen, ist ein Palfadium-Kohle-Katalysator besonders bevorzugt.

Ein überraschender und wichtiger Aspekt ist der Umstand, daß die Auftrennung des S,SR racemischen Gemisches in die gewünschten S,S Verbindungen der Formel I einfach und schnell durchführbar ist, indem das Gemisch aus Acetonitril umkristallisiert oder darin aufgeschlämmt wird. Das S,S Diastereomer wird üblicherweise in einer Reinheit von mehr als 98% erhalten.

Wenn R2 in der erwünschten Verbindung der Formel I Carboxy bedeutet und R’ bereits im Ausgangsmaterial die Bedeutung Carboxy aufweist, ist das Verfahren nach dem Umkristallisieren aus oder dem Aufschlämmen mit Acetonitril beendet. Wenn andererseits R1 ursprünglich Niederalkoxycarbonyl bedeutete, ergibt die Umsetzung mit z.B. Chlorwasserstoff das gewünschte Produkt. Wenn das gewünschte Produkt R2 als Niederalkoxycarbonyl aufweisen soll, kann das Produkt der Kristallisations- oder Aufschlämmungsstufe mit dem gewünschten Niederalkanol, insbesondere mit Ethanol, in der Gegenwart von Thionylchlorid, umgesetzt werden. Weitere Behandlung dieses Produktes mit z.B. etwa 4N Salzsäure oder mit .einem etwa 1 N Alkaiimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, bei etwa 50 ”C für ca. mindestens 1 Stunde setzt selektiv die R1 Carboxygruppe frei, ohne daß der R2 Ester davon beeinträchtigt wird. Weitergehende Behandlung mit Säure oder Base setzt dann auch die R2 Carboxygruppe frei. Als Säuren oder Basen sind hierbei wiederum Salzsäure oder Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, geeignet.

In jedem Fall, wenn eine Verbindung der Formel I erwünscht ist. worin R2 für die freie Carboxygruppe steht, sind alle Alkohole als temporäre Veresterungsgruppe für R2 geeignet, die an anderer Stelle mit dem Rest des Moleküls nicht reagieren und sich auf bekannte Weise leicht wieder entfernen lassen. Da in der Verbindung der Formel I die freie R’ Carboxygruppe gewünscht ist, ist irgendeine verestemde Gruppe für die R1 Carboxygruppe im Ausgangsmaterial geeignet, vorausgesetzt, sie kann leicht wieder entfernt werden, auch wenn solche Gruppen hier im einzelnen nicht offenbart sind.

Die Erfindung wird zum besseren Verständnis nachfolgend anhand einiger Beispiele beschrieben, die nur beispielhaft sind und den Umfang der Erfindung nicht begrenzen. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1: a) Herstellung von Ethyl-3-[(2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-5S-3-furanyl)aminoI-2,3,4,5-tetrah-ydro-2-oxo-(3SH1]-benzazepin-1-acetat der Formel III: Zu einer Lösung von 0,935 g (0,0055 Mol) von 2-Oxo-4-phenyl-trans-3-butensäure in 8-10 ml kaltem Ethanol wird bei 0*C tropfenweise unter Rühren eine ethanolische Lösung von 1,3 g (0,005 Mol) von Ethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)-[1]-benzazepin-1-acetat gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird der Ansatz bei 20”C für 1 Stunde gerührt, danach 3

AT 399 717 B läßt man ihn auf Raumtemperatur kommen. Nach 20-48 Stunden fällt das Produkt aus und kann abfiltrierf werden. Man erhält so zwischen 60 und 90% des erwünschten Produkts, je nach Reaktionszeit und Temperatur. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 144-146'C (roh) oder 146-148'C nach Umkristallisieren. b) Herstellung der Verbindung, die der Formel 1 entspricht, worin R1 COOEt und R2 COOH bedeuten: Das ungesättigte Aminolacton der Formel III (25 g, 0,06 Mol) wird in Ethanol suspendiert (1500 ml). Dazu werden 4 Ä Molekularsieb (50 g) und 5 g Palladium auf Kohle 5% gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während ungefähr 20 Stunden hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um den Katalysator und das Molekularsieb zu entfernen, und der Filterkuchen wird mit frischem Ethanol (etwa 1000 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über Celite erneut filtriert und eingeengt, so daß 25 g eines weißen festen Stoffes erhalten werden (Rohprodukt). Das Rohprodukt wird aus Acetonitrii umkristallisiert (etwa 200 ml, 80' C), und abgekühlt, so daß 8,3 g (erste Charge) des S.S Diastereomeren der Forme! I erhalten werden, worin R1 COOEt und R2 COOH bedeuten, Schmelzpunkt 185-186 *C; Rot. [ojo25 = -156,87* (1% in Ethanol). c) Herstellung der Verbindung, die der Formel I entspricht, worin R1 und R2 jeweils COOEt sind: Zu einer Suspension der Verbindung, die unter b) beschrieben ist, [8,0 g (0,0188 Mol) in Ethanol (etwa 80 ml), gekühlt auf 6*C] wird tropfenweise Thionylchlorid gegeben (3,2 ml, 4,88 g, 0,41 Mol). Man erhält so eine klare Lösung. Der Ansatz wird ungefähr 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Ansatz dünnschichtchromatographisch mit Toluol/Essigester (1:1) und Essigester, Methanol, Ammoniumhydroxydlösung (17:3:3) untersucht. Die Umsetzung erweist sich zu mehr als 90% vollständig. Der Ansatz wird zur Trockne eingeengt. Man erhält das Rohprodukt, welches gemäß HPLC Analyse mehr als 91% reines S,S Diastereomer der Formel I enthält, worin R’ und R2 jeweils COOEt bedeuten. d) Herstellung der Verbindung der Formel I, worin R1 COOH und R2 COOEt bedeuten (alkalische Bedingungen): Zu einer Lösung des unter c) beschriebenen Diesters (1 g, 0,002 Mol) in Ethanol (10 ml) wird eine Lösung von Natriumcarbonat (212 mg, 0,002 Mol) in 8 ml Wasser gegeben, danach eine 1-molare Lösung von Natriumhydroxid (1,8 ml, 0,0018 Mol). Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt und durch HPLC kontrolliert (Cia-Säule unter Verwendung eines Wassers -* Methanol Gradienten während 20 Minuten). Wenn die Reaktion vollständig ist, wird das Ethanol unter Vakuum abgezogen und der wäßrige Rückstand wird zwei Mal mit Diethylether extrahiert (um unreagiertes Ausgangsmaterial zu entfernen) und die wäßrige Phase wird dann mit 12 N Salzsäure auf den pH-Wert 4,3 eingestellt. Die wäßrige Phase wird intensiv mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält so etwa 400 mg (etwa 48%) der Verbindung der Formel I, worin R1 Carboxy und R2 Ethoxycarbonyl bedeuten, bei der es sich um 1-Carboxymethyl-3S-(1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-[1 ]-benzazepine-2-on handelt. e) Herstellung der Verbindung der Formel I, worin R1 COOH und R2 COOEt bedeuten (saure Bedingungen): Eine Suspension des unter c) beschriebenen Diesters (0,5 g, 0,01 Mol) in 10 ml 4N Salzsäure wird für etwa 4 Stunden auf 50 *C erhitzt. Danach wird der Ansatz homogen und wird durch HPLC (Wasser/Methanol 25:75) verfolgt. Man erhält so mehr als 88,5% des erwünschten Monoesters der Formel I. Der Ansatz wird abgekühlt und das Produkt kristallisiert aus. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält so als Rohprodukt die Verbindung der Formel I, worin R1 Carboxy und R2 Ethoxycarbonyl bedeuten, b.ei der es sich um 1 -Carboxymethyl-3S-(1 S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-[1 ]-benzaze-pin-2-onhandelt, welche gemäß HPLC mehr als 96% rein ist (Verunreinigungen sind etwa 1% Disäure und 2% Diester). f) Herstellung der Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 COOH bedeuten, als Hydrochloridsalz: Zu einer Suspension der unter d) beschriebenen Verbindung (1 g, 0,002 Mol) in Ethanol (etwa 10 ml) werden 4 ml einer 1,9 N Lösung von Kaliumhydroxid gegeben. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, für 10 Minuten auf 50*C erwärmt, dann abgekühlt. Das Ethanol wird unter Vakuum abgezogen, und der pH-Wert der zurückbleibenden wäßrigen Lösung wird mit 12 N Salzsäure auf 1 eingestellt. Das gewünschte Produkt fällt aus der Lösung aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält so 600 mg des Hydrochlorides der Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 Carboxy bedeuten, Fp. 278-280 * C.

Beispiele 2-4: Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß R1 in der Verbindung der Formel II Methoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl bzw. Carboxy bedeutet. In dem Falle, in dem R1 für Carboxy steht, führen die Hydrierung der Verbindung der Formel III und das Umkristallisieren aus Acetonitril direkt zur Disäure. 4

Claims (2)

1. AT 399 717 B Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III,

   \ worin R1 für Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel II i n <s)· -NH
2. 2 (II> worin R1 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl ist, mit trans-2-Oxo-4-phenyl-3-butensäure in Gegenwart eines Alkohols umgesetzt wird. 5