AT395008B

AT395008B - Verfahren zur herstellung von ace-inhibitoren

Info

Publication number: AT395008B
Application number: AT135787A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-05-28
Filing date: 1987-05-27
Publication date: 1992-08-25
Also published as: PT84947B; FI88723C; CA1284499C; DD278787A5; NO170489C; PT84947A; HU199832B; DK271087D0; HU199807B; NO170489B; DK169322B1; ATA135787A; NO872226L; DK167018B1; NO872226D0; DK130992D0; FI88723B; FI872306A0; DK130992A; DK271087A

Description

AT 395 008 B

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von ACE-Inhibitoren, welches billigere Ausgangsmaterialien und weniger toxische Reagenzien verwendet und eine im Gegensatz zu der herkömmlichen Synthese vereinfachte wirksame und billige Diastereomerentrennung erlaubt. Offenbart sind neue [2,5-Dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl]amin-Zwischenprodukte, die das neue Verfahren durchführbar machen, sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung.

Bisher wurden die Angiotensin umwandelnden Enzym-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren) der Formel I, /\/ \ R (S) — I II ( Sf·—JJ—CH—CH 2—CHZ--( ;· VW fc - (I) Γ 1 o worin R Carboxy undR Carboxy oderNiederalkoxycarbonyl bedeuten, nach einem kostspieligen, zeitaufwendigen Herstellungsverfahren aus vielen Stufen hergestellt, welches zahlreiche Reinigungsstufen und am Schluß eine Borsch Reduktion und eine äußerst schwierige Diastereomerentrennung erforderte. Die Einzelheiten dieser Verfahren lassen sich aus den US-Patenten 4,410,520 und 4,473,575 ersehen. Ein spezifischer Syntheseweg ist in der Literatur wiedergegeben in Drugs of the Future, Band 9, Nr. 5,1984.

Es ist ein Gegenstand der Erfindung, einen Syntheseweg zur Herstellung von Angiotensin umwandelnden Enzym-Inhibitoren (ACEI) der Formel I, oder ihren Salzen, zur Verfügung zu stellen, welcher einfacher und billiger ist als die bekannten Verfahren.

Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, einen Syntheseweg für ACEI zur Verfügung zu stellen, der die schnelle Auftrennung von diastereomeren Produkten gestattet.

Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, einen ACEI-Syntheseweg zur Verfügung zu stellen, bei dem die Verwendung zahlreicher hochtoxischer Reagenzien vermieden wird, welche in der bekannten Synthese notwendig sind.

Diese und weitere wichtige Ziele werden durch die vorliegende Erfindung erreicht, nach der die entsprechenden ACE-Inhibitoren ausgehend von 2-Oxo-4-phenyl-trans-3-butensäure hergestellt werden, indem diese mit einem geeigneten Amin R-NHj kondensiert wird. Auf diese Weise wird das neue Zwischenprodukt R-N-[2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-3-furanyl]amin erhalten. Diese Verbindung wird dann hydriert, wobei derFuranylring gesättigt und geöffnet wird. Die erhaltene Hydroxyfunktion an der Benzyleinheit wird hydriert, so daß ein diastereomeres racemisches Gemisch entsteht, welches in das im wesentlichen reine (S,S) Diastereomer aufgetrennt werden kann, indem das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert oder darin aufgeschlämmt wird.

Vor- und nachstehend haben die verwendeten Definitionen die folgenden Bedeutungen: R ist der Rest [l]-Benzazepin-2-on-(3S)-3-yl, welcher in der 1-Position, d. h. am Ringstickstoffatom, durch R^-CH-i- substituiert ist.

Außer in Verbindungen der Formel I, in denen R ausschließlich Carboxy bedeutet, sindR und unabhängig voneinander Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl.

Der Begriff „nieder" definiert Gruppen mit bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu und einschließlich 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere bevorzugt mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen.

Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl, wie tert-Butoxycaibonyl.

Salze von Verbindungen der Formel I können mit Säuren oder Basen gebildet werden und sind vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Salze, wie mit Halogen wassers toffsäuren, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, oder m it den Säuren und Basen, die im U.S. Patent 4,410,520 offenbart sind. Der entsprechende Teil der Offenbarung dieses U.S. Patents ist hiermit durch die Bezugnahme inkorporiert.

Im einzelnen umfaßt das Verfahren die Umsetzung eines Amins der Formel Π .* ·' · J \/ \ ! H (Sp HHü

-2- (II)

AT 395 008 B mit trans-2-Oxo-4-phenyl-3-butensäure in Gegenwart eines Alkohols, vorzugsweise eines Niederalkanols, insbesondere von Ethanol, so daß ein neues Zwischenprodukt der Formel ΠΙ erhalten wird /ν' σπ). \ / •V· VA, Ν· H—*.

Ein Verfahren, bei dem anstelle einer Verbindung der Formel II Aniline verwendet werden, ist in J. Org. Chem. 21,3991-3993 (1968) beschrieben.

Das Zwischenprodukt der Formel ΠΙ wird dann katalytisch hydriert, in zusätzlicher Anwesenheit eines Alkohols, vorzugsweise eines Niederalkanols, und insbesondere von Ethanol, zu einer Verbindung der Formel IV R—1

I-CH—CH z—CH 2“*^ COOH (IV).

Die Hydrierungsreaktion sättigt die Doppelbindung im 2,5-Dihydrofuranring und bricht dieLactonbindung auf, wobei der Ring geöffnet wird. Da dies zu einer benzylischen Hydroxyfunktion führt, geht die Hydrierung weiter, so daß das Produkt der Formel IV erhalten wird. Obwohl grundsätzlich die meisten Hydrierungskatalysatoren in Frage kommen, ist ein Palladium-Kohle-Katalysator besonders bevorzugt.

Ein überraschender und wichtiger Aspekt der Erfindung ist der Umstand, daß die Auftiennung des S,SR racemischen Gemisches in die gewünschten S,S Verbindungen der Formel I einfach und schnell durchführbar ist, indem das Gemisch aus Acetonitril umkristallisiert oder darin aufgeschlämmt wird. Das S,S Diastereomer wird üblicherweise in einer Reinheit von mehr als 98 % erhalten.

Wenn R in der erwünschten Verbindung der Formel I Carboxy bedeutet und R1 bereits im Ausgangsmaterial die Bedeutung Carboxy aufweist, ist das Verfahren nach dem Umkristallisieren aus oder dem Aufschlämmen mit Acetonitril beendet. Wenn andererseits R* ursprünglich Niederalkoxycarbonyl bedeutete, ergibt die Umsetzung mit z. B. Chlorwasserstoff das gewünschte Produkt Wenn das gewünschte Produkt R2 als Niederalkoxycarbonyl aufweisen soll, kann das Produkt der Kristallisations- oder Aufschlämmungsstufe mit dem gewünschtenNiederalkanol, insbesondere mit Ethanol, in der Gegenwart von Thionylchlorid, umgesetzt werden. Weitere Behandlung dieses Produktes mit z. B. etwa 4 N Salzsäure oder mit einem etwa 1 N Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, bei etwa 50 °C für ca. mindestens 1 Stunde setzt selektiv die R1 Carboxygruppe frei, ohne daß der R2 Ester davon beeinträchtigt wird. Weitergehende Behandlung mit Säure oder Base setzt dann auch die R2 Carboxygruppe frei. Als Säuren oder Basen sind hierbei wiederum Salzsäure oder Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, geeignet

In jedem Fall, wenn eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, worin R2 für die freie Carboxygruppe steht, sind alle Alkohole als temporäre Veresterungsgruppe für R2 geeignet, die an anderer Stelle mit dem Rest des Moleküls nicht reagieren und sich auf bekannte Weise leicht wieder entfernen lassen. Da in der Verbindung der Formel I die freie R1 Carboxygruppe gewünscht ist, ist irgendeine verestemde Gruppe für die R* Carboxygruppe im Ausgangsmaterial geeignet, vorausgesetzt, sie kann leicht wieder entfernt werden, auch wenn solche Gruppen hier im einzelnen nicht offenbart sind.

Die Erfindung wird zum besseren Verständnis nachfolgend anhand einiger Beispiele beschrieben, die nur beispielhaft sind und den Umfang der Erfindung nicht begrenzen. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. -3-

AT 395 008 B

Beispiel 1: a) Herstellung von Ethyl-3-(2,5-dihydro-2-oxo-5-phenyl-5S-3-fiiranyl)ainino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)-

[l]-benzazepin-l-acetat der Formel III

Zu einer Lösung von 0,935 g (0,0055 Mol) von 2-Oxo4-phenyl-trans-3-butensäure in 8-10 ml kaltem Ethanol wird bei0°C tropfenweise unter Rühren eine ethanolische Lösung von 1,3 g(0,005 Mol) von Ethyl-3-amino-2,3,'4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)-[l]-benzazepin-l-acetat gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird der Ansatz bei 20 °C für 1 Stunde gerührt, danach läßt man ihn auf Raumtemperatur kommen. Nach 2048 Stunden Mt das Produkt aus und kann abfiltriert werden. Man erhält so zwischen 60 und 90 % des erwünschten Produkts, je nach Reaktionszeit undTemperatur. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 144-146°C (roh) oder 146-148 °C nachUmkristallisieren. b) Herstellung der Verbindung, die der Formel I entspricht, worin R* COOEt und R2 COOH bedeuten

Das ungesättigte Aminolacton der Formel ΙΠ (25 g, 0,06 Mol) wird in Ethanol suspendiert (1500 ml). Dazu werden 4 Ä Molekularsieb (50 g) und 5 g Palladium auf Kohle 5 % gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während ungefähr 20 Stunden hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht ist Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um den Katalysator und das Molekularsieb zu entfernen, und der Filterkuchen wird mit frischem Ethanol (etwa 1000 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über Celite erneut filtriert und eingeengt, so daß 25 g eines weißen festen Stoffes erhalten werden (Rohprodukt). Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert (etwa200 ml, 80 °C), und abgekühlt, so daß 8,3 g (erste Charge) des S,S Diastereomeren der Formel I erhalten werden, worin R* COOEt und R2 COOH bedeuten, Schmelzpunkt 185-186 °C; Rot. [a]D25 = -156,87° (1 % in Ethanol). 1 0 c) Herstellung der Verbindung, die der Formel I entspricht, worin R1 und R jeweils COOEt sind

Zu einer Suspension der Verbindung, die unter b) beschrieben ist, [8,0 g (0,0188 Mol) in Ethanol (etwa 80 ml), gekühlt auf 6 °C] wird tropfenweise Thionylchlorid gegeben (3,2 ml, 4,88 g, 0,41 Mol). Man erhält so eine klare Lösung. Der Ansatz wird ungefähr 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Ansatz dünnschichtchromatographisch mit Toluol/Essigester (1:1) undEssigester, Methanol, Ammoniumhydroxydlösung (17:3: 3) untersucht. Die Umsetzung erweist sich zu mehr als 90 % vollständig. Der Ansatz wird zur Trockne eingeengt. Man erhält das Rohprodukt, welches gemäß HPLC Analyse mehr als 91 % reines S,S Diastereomer der Formel I enthält, worin R* und R2 jeweils COOEt bedeuten. d) Herstellungder Verbindung der Formel I,worinR1COOHundR2COOEtbedeuten(alkalische Bedingungen)

Zu einer Lösung des unter c) beschriebenen Diesters (1 g, 0,002 Mol) in Ethanol (10 ml) wird eine Lösung von

Natriumcarbonat (212 mg, 0,002 Mol) in 8 ml Wasser gegeben, danach eine 1-molare Lösung von Natriumhydroxid (1,8 ml, 0,0018 Mol). Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt und durch HPLC kontrolliert (Cjg-Säule unter Verwendung eines Wasser—> Methanol Gradienten während 20 Minuten). Wenn die Reaktion vollständig ist, wird das Ethanol unter Vakuum abgezogen und der wäßrige Rückstand wird zwei Mal mit Diethylether extrahiert (um unreagiertes Ausgangsmaterial zu entfernen) und die wäßrige Phase wird dann mit 12 N Salzsäure auf den pH-Wert 4,3 eingestellt. Die wäßrige Phase wird intensiv mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält so etwa 400 mg (etwa 46 %) der Verbindung der Formel I, worin R1 Carboxy und R2 Ethoxycarbonyl bedeuten, bei der es sich um l-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]-benzazepine-2-onhandelt. e) Herstellung der Verbindung der Formel I, worin R^ COOH und R2 COOEt bedeuten (saure Bedingungen)

Eine Suspension des unter c) beschriebenen Diesters (0,5 g, 0,01 Mol) in 10 ml 4 N Salzsäure wird für etwa 4 Stunden auf 50 °C erhitzt. Danach wird der Ansatz homogen und wird durch HPLC (Wasser/Methanol 25:75) verfolgt Man erhält so mehr als 88,5 % des erwünschten Monoesters der Formel I. Der Ansatz wird abgekühlt, und das Produkt kristallisiert aus. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält so als Rohprodukt die Verbindung der Formell, worinR1 Carboxy undR2 Ethoxycarbonyl bedeuten,bei der es sich um 1-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]-benzazepin-2-on handelt, welche gemäß HPLC mehr als 96 % rein ist (Verunreinigungen sind etwa 1 % Disäure und 2 % Diester). f) Herstellung der Verbindung der Formel I, worin R* und R2 COOH bedeuten, als Hydrochloridsalz

Zu einer Suspension der unter d) beschriebenen Verbindung (1 g, 0,002 Mol) in Ethanol (etwa 10 ml) werden 4 ml einer 1,9 N Lösung von Kaliumhydroxid gegeben. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, für -4-

Claims

AT 395 008 B 10 Minuten auf 50 °C erwärmt, dann abgekühlt. Das Ethanol wird unter Vakuum abgezogen, und der pH-Wert der zurückbleibenden wäßrigen Lösung wird mit 12 N Salzsäure auf 1 eingestellt Das gewünschte Produkt fällt aus der Lösung aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält so 600 mg des Hydrochlorides der Verbindung der Formel I, worin R* und Carboxy bedeuten, Fp. 278-280 °C. Bgigpiele.H; Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß R1 in der Verbindung der Formel II Methoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl bzw. Caiboxy bedeutet. In dem Falle, in dem R* für Carboxy steht, führen die Hydrierung der Verbindung der Formel ΠΙ und das Umkristallisieren aus Acetonitril direkt zur Disäure. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von ACE-Inhibitoren der Formel I,

!—CH—CH 2—CH z (i) 1 O worin R1 Carboxy und R Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeuten, oder eines Salzes davon, welches charakterisiert ist a) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel Π (Π) I II (sj>—NH2 V\__< :h2 worin R* Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl ist, mit trans-2-Oxo-4-phenyl-3-butensäure in Gegenwart eines Alkohols, so daß eine Verbindung der Formel III erhalten wird

(ΠΙ), b) durch katalytische Hydrierung dieser Verbindung der Formel m in Anwesenheit eines Alkohols, -5- AT 395 008 B c) durch Umkristallisieren des erhaltenen Hydrierungsprodukts aus Acetonitril oder Aufschlämmen in Acetonitril, so daß eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R2 Carboxy bedeutet, 1 9 d) durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, warn eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, worin R1 und R für Carboxy stehen, wobei dieser Schritt d) nur erforderlich ist, falls R^ in der Verbindung der Formel Π und m Niederalkoxycarbonyl ist, und, 1 7 e) wenn eine Verbindung der Formel I »wünscht ist, worin R1 für Carboxy und R für Niederalkoxycarbonyl steht, durch weitereUmsetzung des Produkts von Schrittc)miteinemNiederalkanol in Gegenwart von Thionylchlorid und Umsetzung des so erhaltenen Produkts mit 4 N Salzsäure oder mit 1 N Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, wodurch selektiv die Niederalkoxycarbonylgruppe R* verseift wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung ein» V»bindung d» Formel I, worin R1 und R2 für Carboxy stehen, umfassend die Schritte a), b) und c) von Anspruch 1, wobei in diesen Schritten R* für Nied»alkoxycarbonyl steht, sowie als letzten Schritt die Zugabe von Salzsäure zwecks Verseifung d» Gruppe R*, so daß die Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R1 und R2 für Carboxy stehen.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Carboxy und R2 Niederalkoxycarbonyl bedeuten, umfassend die Schritte a), b) und c) von Anspruch 1, wobei in diesen Schritten für Niederalkoxycarbonyl steht, sowie als weitere Schritte die Umsetzung des Produkts von Schritt c) mit einem Niederalkanol in Gegenwart von Thionylchlorid, um die Gruppe R2 von Carboxy in Niederalkoxycarbonyl zu überführen, und die Umsetzung des so erhalten»! Produkts mit 4 N Salzsäure oder 1 N Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, wodurch selektiv die Niederalkoxycarbonylgruppe R* verseift wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3 zurHerstellungvon l-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro- lH-[l]-benzazepin-2-on.
5. Verfahren zur Herstellung einer V»bindung der Formel I, wie in Anspruch 1 wiedergegebai, oder eines Salzes davon, welches charakterisiert ist b) durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Alkohols einer Verbindung der Formel ΠΙ, worin R ^ Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet,

s \ \ / •ss« (HD, c) durch Umkristallisieren des erhaltenen Hydrierungsprodukts aus Acetonitril oder Aufschlämmen in Acetonitril, so daß eine V»bindung der Formel I eriialten wird, worin R2 Carboxy bedeutet, d) durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, wenn eine Verbindung d» Formel I erwünscht ist, worin R1 und R2 für Carboxy stehen, wobei dies» Schritt d) nur erford»lich ist, falls R* in der V»bindung der Formel Π und m Niederalkoxycarbonyl ist, und, 1 7 e) wenn eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, worin R1 für Carboxy und R für Niederalkoxycarbonyl steht, durch weitereUmsetzung des Produkts von Schritte) mit einem Niederalkanol in Gegenwart von Thionylchlorid und Umsetzung des so erhaltenen Produkts mit 4 N Salzsäure od» 1N Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, wodurch selektiv die Nied»a]koxycarbonylgruppe R1 verseift wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung d» Formel I, worin R^ und R2 für Carboxy stehen, umfassend die Schritte b) und c) von Anspruch 5, wobei in diesen Schritten R ^ für Niederalkoxycarbonyl steht, sowie -6- AT 395 008 B als letzten Schritt die Zugabe von Salzsäure zwecks Verseifung der Gruppe R*, so daß die Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R* und R^ für Carboxy stehen.
7. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Carboxy und R^ Niederalkoxycarbonyl bedeuten, umfassend die Schritte b) und c) von Anspruch 5, wobei in diesen Schritten R^ für Niederalkoxycarbonyl steht, sowie als weitere Schritte die Umsetzung des Produkts von Schritt c) mit einem Niederalkanol in Gegenwart von Thionylchlorid, um die Gruppe R^ von Carboxy in Niederalkoxycarbonyl zu überführen, und die Umsetzung des so erhaltenen Produkts mit 4 N Salzsäure oder 1 N Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, wodurch selektiv die Niederalkoxycarbonylgruppe R* verseift wird.
8. Verfahren nach Anspruch7zurHerstellungvonl-Carboxymethyl-3S-(lS-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-telrahydro-lH-[l]-benzazepin-2-on. -7-