DD278787A5 - Verfahren zur herstellung von ace-inhibitoren aus 2-oxo-5-phenyl-2,5-dihydro-furan-3-ylaminen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von ace-inhibitoren aus 2-oxo-5-phenyl-2,5-dihydro-furan-3-ylaminen Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ACE-Inhibitoren aus 2-Oxo-5-phenyl-2,5-dihydro-furan-3-ylaminen. Erfindungsgemaess wird eine Verbindung der Formel (I) hergestellt, worin R1 Carboxy und R2 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeuten, oder ein Salz davon, indem beispielsweise eine Verbindung der Formel (II) mit trans-2-Oxo-4-phenyl-but-3-ensaeure in Gegenwart eines Alkohols umgesetzt und dadurch eine Verbindung der Formel (III) erhalten wird, die in Anwesenheit eines Alkohols zu einer Verbindung der Formel I katalytisch hydriert werden kann. Formeln I, II und III

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von ACE-Inhibitoren aus 2-Oxo-5-phenyl-2,5-dihydro-furan-3-ylaminen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Bisher wurden die Angiotensin umwandelnden Enzym-Inhibitoren (ACE-Inhibitoren) der Formel
j 1*1 (SX·—N—CH—CH2—CHp—S X·
worin R1 Carboxy und R2 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeuten, nach einem kostspieligen, zeitaufwendigen Herstellungsverfahren aus vielen Stufen hergestellt, welches zahlreiche Reinigungsstufen und am Schluß eine Borsch-Reduktion und eine äußerst schwierige Diastereomerentrennung erfordert. Die Einzelheiten dieses Verfahrens lassen sich aus den US-Patenten 4,410,520 und 4,473,575 ersehen. Ein spezifischer Syntheseweg ist in der Literatur wiedergegeben in Drugs of the Future, Band 9, Nr.5,1984.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von ACE-Inhibitoren, welches billigere Ausgangsmaterialion und weniger toxische Reagenzien verwendet und eine im Gegensatz zu der herkömmlichen Synthese vereinfachte wirksame und billige Diastereomerentrennung erlaubt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Syntheseweg zur Herstellung von Angiotensin umwandelnden Enzym-Inhibitoren (ACEI) der Formel I oder ihren Salzen zur Verfügung zu stellen, welcher einfacher und billiger ist als die bekannten Verfahren.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, einen Syntheseweg für ACEI zur Verfügung zu stellen, der die schnelle Auftrennung von diastereomeren Produkten gestattet.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, einen ACEI-Syntheseweg zur Verfügung zu stellen, bei dem die Verwendung zahlreicher hochtoxischer Reagenzien vermieden wird, welche in der bekannten Synthese notwendig sind. Diese und weitere wichtige Ziele werden durch die vorliegende Erfindung erreicht, nach der die entsprechenden ACE-Inhibitoren der Formel
(D,
worin R1 Carboxy und R2 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeuten, oder deren Salze gemäß der Verfahrensvariante A) dadurch hergestellt werden, daß trans-2-Oxo-4-phenyl-but-3-ensäure mit einem geeigneten Amin der Formel R-IMH2 (II) kondensiert wird. Auf diese Weise werden N-R-N-(2-Oxo-5-phenyl-2,5-dihydro-furan-3-yl)-amine erhalten, die dann hydriert werden, wobei der Furanylring gesättigt und geöffnet wird. Die erhaltene Hydroxyfunktion an der Benzyleinheit wird hydriert, so daß ein diastereomeres racemisches Gemisch entsteht, welches in das im wesentlichen reine (S,S)-Diasterecmer aufgetronnt werden kann, indem das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert oder darin aufgeschlämmt wird. Gemäß der Verfahrensweise B) geht man von N-R-N-(2-Oxo-5-phenyl-2,5-dihydrofuran-3-yl)-aminen aus, die z.B. gemäß dem in der DDR-Patentanmeldung AP C 07 D/303160-2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, und unterwirft diese der Hydrierung und Diastereomerentrennung, wobei wie bei den entsprechenden Schritten der Verfahrensvariante A) vorgegangen wird.
Vor- und nachstehend haben die verwendeten Definitionen die folgenden Bedeutungen:
R ist der 2,3,4,5-Tetrahydro-1 H-[1 ]-benzazepin-2-on-3(S)-yl-rest, welcher in der 1 -Position, d. h. am Ringstickstoffatom, durch R'-CHr- substituiert ist.
R1 und R2 sind unabhängig voneinander Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl; in den Verbindungen der Formel I bedeutet R1 jedoch ausschließlich Carboxy.
Der Begriff „nieder" definiert Gruppen mit bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu und einschließlich 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere bevorzugt mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen.
Niederalkoxycsi bonyl ist z. B. Methoxycarbonvl. Einoxycarbonyl, Propoxycarbonyl oder Butoxycarbonyl, wie tert.-Butoxycarbonyl.
Salze von Verbindungen der Formel I können mit Säuren oder Basen gebildet werden und sind vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Salze, wie Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, oder mit den Säuren und Basen, die im US-Patent 4,410,5ί!0 offenbart sind. Der entsprechende Teil der Offenbarung dieses US-Patents ist hiermit durch die Bezugnahme inkorporiert.
Im einzelnen umfaßt das Verfahren gemäß der Verfahrensvariante A) die Umsetzung eines Amins der Formel
(in.
worin R' Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet, mit trans-2-Oxo-4-phenyl-but-3-ensäure in Gegenwart eines Alkohols, vorzugsweise eines Niederalkanols, insbesondere von Ethanol, so daß eine Verbindung der Formel
/ν—\ i
ι η (s)s,—Α—.=.
^5
worin R' Carboxy oder Niedaralkox',. arbonyl bedeutet, erhalten wird.
Die Verbindung der Formel I Il wird gemäß den Verfahrensvarianten A) und B) katalytisch hydriert, in zusätzlicher Anwesenheit eines Alkohols, vorzugsweise eines Niederalkanols, und insbesondere von Ethanol, wodurch man zu einem Produkt der Fcrmel
Η (S,R) y-s
R—N CH-CH2—CHj-·^ ^' (IV)
COOh.
gelangt. Die Hydrierungsreiiktion sättigt die Doppelbindung im 2,5-Dihydrofuranring und bricht die Lactonbindung auf, wobei der Ring geöffnet wird. Da di es zu einer benzylischen Hydroxyfunktion führt, geht die Hydrierung weiter, so daß das Produkt der Formel IV erhalten wird. Obwohl grundsätzlich die meisten Hydrierungskatalysatoren in Frage kommen, ist ein Palladiun i-Kohle-Katalysator besonders bcvc rzugt.
Ein überraschender und wie htiger Aspekt der Erfindung ist der Umstand, daß die Auftrennung der S,SR-racemischen Gemische IV in die gewünschten S,S-Verbinclungen der Formel I einfach und schnell durchführbar ist, indem das Gemisch IV aus Acetonitril umkristallisiert oder darin auf geschlämmt wird. Das S.S-Diastereomer wird üblicherweise in einer Reinheit von mehr als 98% erhalten.
Wenn R2 in der erwünschten Verbindung der Formel I Carboxy bedeutet und R' bereits im Ausgangsmaterial die Bedeutung Carboxy aufweist, ist das Vorfahren nach dem Umkristallisieren aus oder dem Aufschlämmen mit Acetonitril beendet. Wenn andererseits R1 ursprünglici Niederalkoxycarbonyl bedeutet, ergibt die Umsetzung mit z. B. Chlorwasserstoff das gewünschte Produkt. Wenn das gewünschte Produkt I als R2 Niederalkoxycarbonyl aufweisen soll, kann das Produkt der Kristallisations- oder Aufschlämmungsstufe mit dem gewünschton Niederalkanol, insbesondere mit Ethanol, in der Gegenwart von Thionylchlorid, umgesetzt werden. Weitere Behandlung dieses Produktes mit z. B. etwa 4N Salzsäure oder mit einem etwa 1 N Alkalimetallhydroxid, wie N atrium- oder Kaliumhydroxid, bei etwa 5O0C für etwa mindestens 1 Stunde setzt selektiv die R1-Carboxygrupope frei, ohne daß der R2-Ester davon beeinträchtigt wird. Weitergehende Behandlung mit Säure oder Base setzt dann auch die R2-Carboxygruppe frei. Als Säuren oder Basen sind hierbei wiederum Salzsäure oder Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ge^ jnet.
In jedem Fall, wenn eine Vei bindung der Formel I erwünscht ist, worin R2 für die freie Carboxygruppe steht, sind alle. Alkohole als temporäre Veresterungsgruppe für R2 geeignet, die an anderer Stelle mit dom Rest des Moleküls nicht reagieren und sich auf bekannte Weise leicht wieder entfernen lassen. Da in der Verbindung der Formel I die freie R'-Carboxygruppe gewünscht ist, ist irgendeine veresternde Gruppe für die R'-Carboxygruppe im Ausgangsmaterial geeignet, vorausgesetzt, sie kann leicht wieder entfernt werden, auch wenn solche Gruppen hier im einzelnen nicht offenbart sind.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird zum besseren Verständnis nachfolgend anhand einiger Beispiele beschrieben, die nur beispielhaft sind und den Umfang der Erfindung nicht begrenzen. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1:
a) Herstellung von 1-Etho)(ycarbonylmethyl-3S-[(2-oxo-5S-phenyl-2,5-dihydrofuran-3-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-[I)-benzazepin-2-on der Formol II!
Zu einer Lösung von 0,935g (0,0055 Mol) trans-2-Oxo-4-phenyl-but-3-ensäure in 8-1OmI kaltem Ethanol wird bei O0C tropfenweise unter Rühren eine ethanolische Lösung von 1,3g (0,005 Mol) 1-Ethoxycarbonylmethyl-3S-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-[1 ]-benzazepin-2-on gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird der Ansatz bei 20°C für 1 Stunde gerührt, danach läßt man ihn auf Raumtemperatur kommen. Nach 20-48 Stunden fällt das Produkt aus und kann abfiltriert werden. Man erhält so zwischen 60 und 00% des orwünschten Produkts, je nach Reaktionszeit und Temperatur. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 144-146X (roh) oder 146-148T nach Umkristallisieren.
b) Herstellung der Verbindung, die der Formel I entspricht, worin R1 COOEt und R2 COOH bedeuten
Das ungesättigte Aminolacton der Formel III (25g, 0,06 Mol) wird in Ethanol suspendiert (1500ml). Dazu werden 4Ä Molekularsieb (50g) und 5g Palladium auf Kohle 5% gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während ungefähr 20 Stunden hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um den Katalysator und das Molekularsieb zu entfernen, und der Filterkuchen wird mit frischem Ethanol (etwa 1000ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über Celite erneut filtriert und eingeengt, so daß 25g eines weißen festen Stoffes erhalten werden (Rohprodukt). Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert (etwa 200ml, 8O0C) und abgekühlt, so daß 8,3g (erste Charge) des S,S-Diastereomeron erhalten werden, das der Formel I entspricht, worin R' COOEt und R2 COOH bedeuten, Schmelzpunkt 185-1860C; Rot. [al2,5 = -156,870C (1 % in Ethanol).
c) Herstellung der Verbindung, die der Formel I entspricht, worin R1 und R2 jeweils COOEt sind
Zu einer Suspension der Verbindung, die unter b) beschrieben ist, (8,0g [0,0188 Mol) in Ethanol (etwa 80ml], gekühlt auf 60C) wird tropfenweise Thionylchlorid gegeben (3,2 ml, 4,88g, 0,41 Mol). Man erhält so eine klare Lösung. Der Ansatz wird ungefähr 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Ansatz dünnschichtchromatographisch mit Toluol/Essigester (1:1) und Essigester, Methanol, Ammoniumhydroxydlösung (17:3:3) untersucht. Die Umsetzung erweist sich zu mehr als 90% vollständig. Der Ansatz wird zur Trockne eingeengt. Man erhält das Rohprodukt, welches gemäß HPLC-Analyse mehr als 91 % reines S,S-Diastereomer enthält, das der Formel I entspricht, worin R' und R2 jeweils COOEt bedeuten.
d) Herstellung der Verbindung der Formel I, worin R1 COOH und R2 COOEt bedeuten (alkalische Bedingungen)
Zu einer Lösung des unter c) beschriebenen DieMcrs (1 g, 0,002 Mol) in Ethanol (1OmI) wird eine Lösung von Natriumcarbonat (212 mg, 0,002 Mol) in 8 ml Wasser gegeben, danach eine 1 molare Lösung von Natriumhydroxid (1,8ml, 0,0018 Mol). Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt und durch HI'LC kontrolliert (C,8-Säule unter Verwendung eines Wasser —> Methanol-Gradienten während 20 Minuten). Wenn die Reaktion vollständig ist, wird das Ethanol unter Vakuum abgezogen, und der wäßrige Rückstand wird zweimal mit Diethylether extrahiert (um unreagiertes Ausgangsmaterial zu entfernen), und die wäßrige Phase wird dann mit 12N Salzsäure auf den pH-Wert 4,3 eingestellt. Die wäßrige Phase wird intensiv mit Dichlormethan oxtrahiert. Die Extrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält so etwa 400 mg (etwa 46%) der Verbindung der Formel I, worin R' Carboxy und R2Ethoxycarbonyl bedeuten, bei der es sich urn 1-Carboxymothyl-3 S-(IS-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-[1 ]-benzazepin-2-on handelt.
e) Herstellung der Verbindung der Formel I, worin R1 COOH und R2 COOEt bedeuten (saure Bedingungen)
Eine Suspension des untere) beschriebenen Diesters (0,5g, 0,01 Mol) in 10 ml 4 N Salzsäure wird für etwa 4 Stunden auf 500C erhitzt. Danach wird der Ansatz homogen und wird durch HPLC (Wasser/Methanol 25:75) verfolgt. Man erhält so mehr als 88,5% des erwünschten Monoesters der Formel I. Der Ansatz wird abgekühlt, und das Produkt kristallisiert aus. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält so als Rohprodukt die Verbindung der Formel I, worin R1 Carboxy und R2 Ethoxycarbonyl bedeuten, bei der es sich um 1-Carboxymethyl-3S-(1 S-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-[I]-benzazepin-2-on handelt, welche gemäß HPLC zu mehr als 96% π in ist (Verunreinigungen sind etwa 1 % Disäure und 2% Diester).
f) Herstellung der Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 COOH bedeuten, als Hydrochloridsalz
Zu einer Suspension der unter d) beschriebenen Verbindung (1g, 0,002 Mol) in Ethanol (etwa 10ml) werden 4ml einer 1,9N Lösung von Kaliumhydroxid gegeben. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, für 10 Minuten auf 500C erwärmt, dann abgekühlt. Das Ethanol wird unter Vakuum abgezogen, und der pH-Wert der zurückbleibenden wäßrigen Lösung wird mit 12 N Salzsäure auf 1 eingestellt. Das gewünschte Produkt fällt aus der Lösung aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält so 600mg des Hydrochiorides der Verbindung der Formel I1 worin R' und R2 Carboxy bedeuten, Fp.278-28O0C.
Beispiele 2-4:
Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß R1 in der Verbindung der Formel Il Methoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl bzw. Carboxy bedeutet. In dem Falle, in de'Ti R' für Carboxy steht, führen die Hydrierung der Verbindung der Formel III und das Umkristallisieren aus Acetonitril direkt zur Disäure.

Claims (7)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    i \\ (S)·—N—CH—CH2-CH2—·7 Ν·
    worin R1 Carboxy und R2 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeuten, oder eines Salzes davon, welches gekennzeichnet ist
    a) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    worin R1 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl ist, mittrans-2-Oxo-4-phenyl-but-3-ensäure in Gegenwart eines Alkohols, so daß eine Verbindung der Formel
    \-s
    worin R1 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl ist, erhalten wird,
    b) durch katalytische Hydrierung dieser Verbindung der Formel III in Anwesenheit eines Alkohols,
    c) durch Umkristallisieren des erhaltenen Hydrierungsprodukts aus Acetonitril oder Aufschlämmen des erhaltenen Hydrierungsproduks in Acetonitril, so daß eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R1 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet und R2 Carboxy bedeutet,
    d) durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, wenn eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, worin R1 und R2 für Carboxy stehen, wobei dieser Schritt d) nur erforderlich ist, falls R1 in den verbindungen der Formeln Il und III Niederalkoxycarbonyl ist, und,
    e) wenn eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, worin R1 für Carboxy und R2 für Niederalkoxycarbonyl steht, durch weitere Umsetzung des Produkts von Schritt c) mit einem Niederalkanol in Gegenwart von Thionylchlorid, um die Gruppe R2 von Carboxy in Niederalkoxycarbonyl zu überführen, und Umsetzung des so erhaltenen Produkts mit4N Salzsäure oder mit 1 N Natriumhydroxid oder 1 N Kaliumhydroxid, wodurch selektiv die Niederalkoxycarbonylgruppe R1 verseift wird, oder
    f) durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit eines Alkohols einer Verbindung der Formel
    •>V~\ \
    worin R1 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet,
    g) durch Umkristallisieren des erhaltenen Hydrierungsprodukts aus Acetonitril oder Aufschlämmen des erhaltenen Hydrierungsprodukts in Acetonitril, so daß eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R1 Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl bedeutet und R2 Carboxy bedeutet,
    h) durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, wenn eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, worin R1 und R2 für Carboxy stehen, wobei dieser Schritt h) nur erforderlich ist, falls R1 in der Verbindung der Formel III Niederalkoxycarbonyl ist, und
    i) wenn eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, worin R1 für Carboxy und R2 für Niederalkoxycarbonyl steht, durch weitere Umsetzung des Produkts von Schritt g) mit einem Niederalkanol in Gegenwart von Thionylchlorid, um die Gruppe R2 von Carboxy in Niederalkoxycarbonyl zu überführen, und Umsetzung des so erhaltenen Produkts mit 4 N Salzsäure oder 1 N Natriumhydroxid oder 1 N Kaliumhydroxid, wodurch selektiv die Niederalkoxycarbonylgruppe R1 verseift wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R1 und R2 für Carboxy stehen, umfassend die Schritte a), b) und c) der in Anspruch 1 angegebenen Verfahrensvariante A), wobei in diesen Schritten R1 für Niederalkoxycarbonyl steht, sowie als letzten Schritt die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zwecks Verseifung der Gruppe R1.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R1 Carboxy und R2 Niederalkoxycarbonyl bedeuten, umfassend die Schritte a), b) und c) der in Anspruch 1 angegebenen Verfahrensvariante A), wobei in diesen Schritten R1 für Niederalkoxycarbonyl steht, sowie als weitere Schritte die Umsetzung des Produkts von Schritt c) mit einem Niederalkanol in Gegenwart von Thionylchlorid, um die Gruppe R2 von Carboxy in Niederalkoxycarbonyl zu überführen, und die Umsetzung des so erhaltenen Produkts mit 4N Salzsäure oder 1 N Natriumhydroxid oder 1 N Kaliumhydroxid, wodurch selektiv die Niederalkoxycarbonylgruppe R1 verseift wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Carboxymethyl-3S-(1S-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-[1 ]-benzazepin-2-on hergestellt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R1 und R2 für Carboxy stehen, umfassend die Schritte f) und g) der in Anspruch 1 angegebenen Verfahrensvariante B), wobei in diesen Schritten R1 für Niederalkoxycarbonyl steht, sowie als letzten Schritt die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zwecks Verseifung der Gruppe R1.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R1 Carboxy und R2 Niederalkoxycarbonyl bedeuten, umfassend die Schritte f) und g) der in Anspruch 1 angegebenen Verfahrensvariante B), wobei in diesen Schritten R1 für Niederalkoxycarbonyl steht, sowie als weitere Schritte die Umsetzung des Produkts von Schritt g) mit einem Niederalkanol in Gegenwart von Thionylchlorid, um die Gruppe R2 von Carboxy in Niederalkoxycarbonyl zu überführen, und die Umsetzung des so erhaltenen Produkts mit 4N Salzsäure oder 1 N Natriumhydroxid oder 1N Kaliumhydroxid, wodurch selektiv die Niederalkoxycarbonylgruppe R1 verseift wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß 1-Carboxymethyl-3S-(1S-ethoxycarbonyl-3-phenyl-propylamino)-2,3,4,5-tetr.ihydro-1 H-[1 J-benzazepin-2-on hergestellt wird.
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