DE10029139A1

DE10029139A1 - Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern

Info

Publication number: DE10029139A1
Application number: DE10029139A
Authority: DE
Inventors: Harald Groeger; Juergen Sans; Anita Barthuber; Roswitha Haindl
Original assignee: SKW Trostberg AG
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2000-06-14
Filing date: 2000-06-14
Publication date: 2002-01-03
Also published as: AU2001270569A1; EP1289934A1; WO2001096282B1; WO2001096282A1; JP2004503522A; US20030181753A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung beansprucht ein Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern aus Carbonsäuren und einer Amin- oder Alkoholkomponente in Gegenwart eines 1,3,5-Triazins und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösemittels sowie eines tertiären Amins, bei dem als tertiäres Amin ein (bi-)cyclisches Diamin oder ein daraus mit der Triazin-Komponente gebildetes Addukt im bevorzugten stöchiometrischen Verhältnis zur Triazinkomponente von 0,30 bis 1,10 eingesetzt wird; das stöchiometrische Verhältnis von Carbonsäure zur Amin- bzw. Alkoholkomponente sollte zwischen 0,2 und 5,0 und das Molverhältnis von Carbonsäure zur Triazinkomponente 0,5 bis 1,5 betragen. Als Carbonsäurekomponenten kommen Aminosäuren wie z. B. N-geschützte Aminosäuren und Peptide und als Aminkomponente (C-geschützte) Aminosäuren oder ein C-geschütztes Peptid in Frage. Als bevorzugtes 1,3,5-Triazin wird 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (CDMT) und als cyclisches Diamin das N,N'-Dimethyl-1,4-piperazin eingesetzt. Neben diesem Verfahren, das bei Temperaturen zwischen -80 und +150 DEG C, sowie in Gegenwart eines organischen Lösemittels durchgeführt werden kann, beansprucht die vorliegende Erfindung auch Addukte aus (bi-)cyclischem Diamin und 1,3,5-Triazin. Mit dem vorliegenden Verfahren werden im Vergleich zum Stand der Technik höhere Ausbeuten bei kürzeren Reaktionszeiten erzielt und es fallen deutlich geringere Abfallmengen an tertiärer Aminbase an.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern.

Ein gängiges, etabliertes und in der Literatur eingehend beschriebenes Verfahren zur Herstellung von Amiden bzw. Estern ist die Kopplung einer Carbonsäure mit einem Amin bzw. Alkohol unter Einsatz von mindestens einem Äquivalent eines 1,3,5-Triazins als Kopplungsreagenz zum gewünschten Amid bzw. Ester [Z. J. Kaminski, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2901-2904; Z. J. Kaminski, Synthesis 1987, 917-920; L. Alig et al., EP 0381033, 1990; P. A. Hipskind et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7033-7036; E. C. Taylor et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 1261-1266]. Dabei hat sich 2-Chlor-4,6- dimethoxy-1,3,5-triazin (CDMT) als effizienteste Triazinkomponente erwiesen. Zusätzlich erforderlich ist bei diesem Verfahren die Anwesenheit von stöchiometrischen Mengen (mindestens ein Äquivalent) einer Base in Form eines tertiären Amins, wobei fast ausschließlich N-Methylmorpholin verwendet wird.

Unter dem Begriff "Äquivalent" versteht man in diesem Zusammenhang definitionsgemäß die molare Menge der betrachteten Größe (z. B. des 1,3,5-Triazins bzw. des tertiären Amins) bezogen auf den molaren Anteil der für die Berechnung der theoretischen Ausbeute des Amidprodukts relevanten eingesetzten Komponente bzw. - falls die für die Berechnung der theoretischen Ausbeute des Amidprodukts relevante Komponente mehrere reaktive funktionelle Gruppen beinhaltet (z. B. im Falle einer Dicarbonsäure) - der reaktiven funktionellen Gruppe.

Die oben genannten Verfahren führen zu den gewünschten Produkten in guten bis sehr guten Ausbeuten und wurden auch bereits für eine große Anzahl unterschiedlichster Anwendungen erfolgreich beschrieben. So sind u. a. eine Vielzahl pharmazeutisch interessanter Amide, insbesondere Peptide, und Ester auf diesem Wege zugänglich. Als Carbonsäure kann zur Peptidsynthese eine N-geschützte Aminosäure bzw. ein C-terminales Peptid verwendet werden, als Amin kommt typischerweise eine Carboxyl- geschützte Aminosäure bzw. ein N-terminales Peptid zum Einsatz.

Die Kopplung solcher Carbonsäuren bzw. Amine führt zu der industriell besonders interessanten Verbindungsklasse der Peptide, weshalb diese Kopplungsmethode verbreitet ist und hohes kommerzielles Interesse besitzt. Alternativ kann anstelle des 1,3,5-Triazins und eines tertiären Amins auch ein entsprechendes Addukt aus diesen beiden Komponenten eingesetzt werden [M. Kunishima et al., Tetrahedron 1999, 55, 13159-13170], was allerdings einen zusätzlichen Isolierungsschritt erfordert.

Das vorbeschriebene Verfahren weist allerdings trotz der vielfältig belegten Anwendungen im Bereich der Amid- und Peptid- bzw. Estersynthese einige gravierende Nachteile auf:

So besitzt die üblicherweise verwendete Base N-Methylmorpholin eine relativ hohe Molekülmasse und führt entsprechend zu großen Abfallmengen. Die Verwendung eines tertiären Amins mit einer kleineren Molmasse wäre somit aus Gründen der Atomökonomie sowie aus ökologischer Sicht wünschenswert, nicht zuletzt wegen der dadurch wesentlich reduzierten Abfallmengen bei industriellen Anwendungen. Leider blieben aber bislang alle Versuche mit Basen kleiner Molmasse ohne Erfolg.

Ein weiterer Nachteil der bisherigen Verfahren ist in deren Aufarbeitungsstufen zu sehen: Zwar ist das aus dem tertiären Amin gebildete Hydrochlorid überwiegend in Wasser löslich, es besitzt allerdings auch eine merkliche Löslichkeit in organischen Solventien. Diese könnte zwar vermindert werden, indem eine zweite ionische Ladung in das tertiäre Aminmolekül, z. B. unter Ausbildung eines Dihydrochlorids, eingeführt wird; dies allerdings würde das Vorhandensein einer zweiten Basen-Funktion bedingen, die ihrerseits beim Ausschütteln in saurer Lösung protoniert werden kann. Das Einbringen weiterer Basenfunktionen erhöht jedoch die Molekularmasse der Base, was wiederum zu Lasten der bereits angesprochenen Abfallmengen und der Atomökonomie geht.

Verbesserungswürdig sind auch die Ausbeuten, die mit Werten < 90% oftmals nicht für einen technischen Prozess geeignet sind.

Es hat sich daher die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern aus Carbonsäuren und einer Amin- bzw. Alkoholkomponente in Gegenwart eines 1,3,5-Triazins sowie eines tertiären Amins und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösemittels zu entwickeln, bei dem das zugesetzte tertiäre Amin nur eine möglichst Heine Molmasse pro mol eingesetztem 1,3,5-Triazin besitzt. Die Gesamtmasse des eingesetzten tertiären Amins sollte insbesondere erheblich unter der Gesamtmasse des bislang fast ausschließlich verwendeten N- Methylmorpholins liegen und die Base sollte zwei Basenfunktionalitäten enthalten. Darüberhinaus sollten mit dem neuen Kopplungssystem hohe Ausbeuten bei kürzerer Reaktionszeit zu erreichen sein.

Gelöst wurde diese Aufgabe mit einem Verfahren, bei dem als tertiäres Amin ein (bi-)cyclisches Diamin der allgemeinen Formel I

oder ein daraus mit der Triazin-Komponente gebildetes Addukt der allgemeinen Formel II

wobei R¹ und R² jeweils für CH₃ oder gemeinsam für eine -(CH₂)₂-Brücke stehen und R³ bis R¹² unabhängig voneinander = H, C_1-10-Alkyl, Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Phenoxy oder Aryl sowie X vorzugsweise Halogenid-Ion wie z. B. Cl^-, Br^-, I^- oder HSO₄ ^-, oder 2X = Sulfat, org. Carbonionen bedeuten, oder beliebige Mischungen der Verbindungen I und/oder II eingesetzt wird.

Bei diesem Verfahren wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verwendung des erfindungswesentlichen (bi-)cyclischen Diamins mit jeweils tertiären Aminogruppen zusammen mit einem 1,3,5-Triazin als hervorragendes Kopplungssytem wirkt und zu den Amiden bzw. Estern in sehr guten bis quantitativen Ausbeuten führt. Die gewünschten Produkte werden dabei mit einer hohen Bildungsrate erhalten, die die aus dem Stand der Technik bekannten Bildungsraten merklich übertrifft.

Überraschenderweise kann dabei die erfindungswesentliche (bi-)cyclische Diamin-Komponente auch in unterstöchiometrischen Mengen eingesetzt werden. Selbst bei Verwendung von lediglich 0,5 Äquivalenten an (bi-)cyclischem Diamin verläuft die Reaktion noch sehr effektiv.

Äußerst überraschend ist auch, dass die Reaktion mit hohen Ausbeuten glatt verläuft, obwohl aufgrund der Difunktionalität des (bi-)cyclischen Diamins mehrere möglichen Diamin-Triazinaddukte als Intermediate mit unterschiedlichen Ladungen und chemischen Eigenschaften denkbar sind.

Die Auswahl der Carbonsäuren ist nicht auf einfache Carbonsäuren beschränkt, sondern umfasst vielmehr alle Arten von Carbonsäuren. So gelingt die Reaktion sehr effizient bevorzugt bei Verwendung von Aminosäuren und vorzugsweise von enantiomerenreinen Aminosäuren, N-geschützten Aminosäuren, N-geschützten Peptiden mit mindestens einer freien Carboxylgruppe sowie von Carbonsäuren der allg. Formel RCOOH mit R = (subst.) Aryl, C_1-17-Alkyl und C_3-14-Cycloalkyl. Als Beispiel sei (t-Butyl)-Phenyl als R genannt.

Als Aminkomponente können ebenfalls sämtliche Arten von Ammen eingesetzt werden. Insbesondere eignet sich das Verfahren bei Verwendung von Aminosäuren, vorzugsweise in enantiomerenreiner Form, von C-geschützten Aminosäuren oder C-geschützten Peptiden, jeweils mit mindestens einer freien Aminogruppe, als Aminkomponente, oder eine Verbindung der allg. Formel R-NH₂ mit R = (subst.) Aryl, C_1-17-Alkyl und C_3-14-Cycloalkyl.

Als Alkoholkomponente können sämtliche Verbindungen mit einer freien Hydroxylgruppe verwendet werden.

Das Verfahren eignet sich somit in besonderer Weise auch zur Herstellung von Peptiden durch Knüpfung der Peptidbindung im Rahmen einer Kondensationsreaktion, ausgehend von entsprechend geeigneten Carbonsäure- und Aminkomponenten. Als solche fungieren N-terminale Peptide mit einer Aminofunktion und einer geschützten Carboxylfunktion bzw. C-terminale Peptide mit einer freien Carboxylfunktion und einer geschützten Aminofunktion. Diese Reaktion verläuft besonders effizient hinsichtlich Bildungsrate und Bildungsgeschwindigkeit. Eine Racemisierung, die ein erhebliches Problem bei gängigen Kopplungsreagenzien wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) darstellt, tritt dabei nicht auf.

Als besonders geeignete 1,3,5-Triazinkomponente sieht die vorliegende Erfindung das 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (CDMT) vor. Allerdings gelingt die Reaktion auch bei Verwendung anderer Derivate mit einem 1,3,5-Triazinfragment, wie z. B. 2,4-Dichlor-6-methoxy-1,3,5-triazin oder Cyanurchlorid.

Als cyclisches Diamin mit zwei tertiären Aminogruppen wird vorzugsweise N,N'-Dimethyl-1,4-piperazin eingesetzt, aber auch andere Vertreter dieser Verbindungsklasse, wie das bicyclische Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder das 1,4-Diethylpiperazin, haben sich für das erfindungsgemäße Verfahren als äußerst geeignet erwiesen.

Die Kopplungsreaktion wird üblicherweise durchgeführt, indem man eine Carbonsäure mit einem Amin bzw. Alkohol in Gegenwart des jeweiligen Triazins und des (bi-)cyclischen Diamins durchführt. Vorzugsweise legt man Carbonsäure vor, gibt dann das (bi-)cyclische Diamin mit den beiden tertiären Aminogruppen hinzu, gefolgt von der jeweils eingesetzten Triazinkomponente. Abschließend erfolgt die Zugabe der Amin- bzw. der Alkoholkomponente. Die Reihenfolge der Zugabe soll aber nicht auf diese Sequenz festgelegt sein. Vielmehr ist die Durchführung der Reaktion auch unter beliebiger Reihenfolge der Zugabe der einzelnen Komponenten möglich.

Die Reaktion wird beim vorliegenden Verfahren bevorzugt bei Reaktionstemperaturen zwischen -80°C und +150°C, besonders bevorzugt zwischen -20°C und +40°C und insbesondere zwischen -5°C und 25°C, durchgeführt.

Die vorliegende Erfindung sieht auch vor, dass die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, Methyl-tert.-butylether, Essigsäureethylester, halogenierte Lösemittel, wie z. B. Dichlormethan, oder beliebigen Mischungen daraus durchgeführt wird.

Typischerweise gelingt die Reaktion am besten, wenn das Verhältnis von Carbonsäure zur Triazin-Komponente in Abhängigkeit des Chloranteils der Triazin-Komponente bei 0,50 bis 1,50 und vorzugsweise zwischen 0,95 und 1,0 liegt. Die Reaktionspartner Carbonsäure und Amin bzw. Alkoholkomponente können weitgehend stöchiometrisch in weiten Bereichen zwischen 0,2 und 5,0 eingesetzt werden, wobei allerdings ein Verhältnis zwischen 0,80 und 1,20 zu bevorzugen ist; einer dieser beiden Reaktionspartner kann aber auch im Überschuss eingesetzt werden. Das Verhältnis zwischen (bi-)cyclischem Diamin und der Triazinkomponente sollte bei Werten zwischen 0,30 und 1,10, insbesondere zwischen 0,30 und 0,75 und besonders bevorzugt zwischen 0,47 und 0,53 liegen.

Wie erwähnt, kann anstelle der Zugabe des 1,3,5-Triazins und des (bi-)cyclischen Diamins alternativ die Zugabe des aus diesen beiden Komponenten gebildeten und ggf. isolierten Addukts erfolgen, was die vorliegende Erfindung ebenfalls berücksichtigt (vgl. Formeln II und IV).

Dabei haben sich erfindungsgemäß insbesondere Addukte mit folgenden speziellen Formeln III und V bewährt:

Neben dem Herstellungsverfahren beansprucht die vorliegende Erfindung auch die Verbindungen der Formeln (II) bis (V).

Das neu gefundene Kopplungssystem unter Verwendung von vorzugsweise lediglich halbstöchiometrischen Anteilen an einem (bi-)cyclischen tertiären Diamin sowie stöchiometrischen Anteilen an einem 1,3,5-Triazin erlaubt die Herstellung von Amiden bzw. Peptiden mit hohen Ausbeuten von bis zu 100%. Diese Ausbeuten übertreffen nicht nur die Ergebnisse aus dem Stand der Technik sondern garantieren darüberhinaus eine wesentlich geringere Abfallmenge. So fällt bei Annahme gleicher Ausbeuten unter Verwendung von N-Methylmorpholin gemäß Stand der Technik doppelt soviel Abfall an wie bei der erfindungsgemäßen Verwendung von N,N'- Dimethyl-1,4-piperazin. Die absolute Abfallmenge reduziert sich im Vergleich zum Stand der Technik darüberhinaus weiter, da auch die Ausbeuten höher liegen, die mit dem vorliegenden Verfahren erzielt werden.

Zusammenfassend besitzt das vorliegende Verfahren somit folgende Vorteile:

a) Höhere Ausbeuten verglichen mit dem Stand der Technik.
b) Kurze Reaktionszeiten, da i. A. die Reaktionen bereits nach 1 Stunde beendet sind.
c) Deutlich geringere Abfallmengen an tertiärer Aminbase verglichen mit dem Stand der Technik (in der Regel < 50-60%).
d) Verbesserte Abtrennung des Produktes durch die Möglichkeit der Ausbildung eines Bis-Hydrochlorids, verbunden mit einer verbesserten Wasserlöslichkeit.

Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen diese Vorteile des Verfahrens gemäß Erfindung:

Beispiele Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)

In einem 100 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 10 mL THF vorgelegt und dazu 3.00 mmol 4-tert-Butylbenzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden dann unter Rühren 3.05 mmol N-Methylmorpholin hinzugetropft und anschließend 3.03 mmol 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5- triazin (CDMT) zugegeben. Diese Mischung wurde dann 1 h gerührt und dieser Reaktionsmischung 3.0 mmol Benzylamin zugetropft. Nach 16- stündigem Rühren wurden 10 mL Dichlormethan sowie 10 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt, die Phasen anschließend getrennt und die organische Phase nacheinander mit 10 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10 mL Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Das N-Benzyl-4-tert.- butylbenzoesäureamid wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 67% erhalten.

Beispiel 2

In einem 100 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 10 mL THF vorgelegt und dazu dann 3.00 mmol 4-tert-Butylbenzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden dann unter Rühren 1.55 mmol 1,4-Dimethyl piperazin hinzugetropft und anschließend 3.03 mmol 2-Chlor-4,6- dimethoxy-1,3,5-triazin zugegeben. Diese Mischung wurde 1 h gerührt und dieser Reaktionsmischung 3.0 mmol Benzylamin zugetropft. Nach 16- stündigem Rühren wurden 10 mL Dichlormethan sowie 10 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt, die Phasen anschließend getrennt und die organische Phase nacheinander mit 10 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10 mL Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Das N-Benzyl-4-tert- butylbenzoesäureamid wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 88% erhalten.

Beispiel 3

In einem 500 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 130 mL THF vorgelegt und dazu dann 30.0 mmol 4-tert-Butylbenzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden dann unter Rühren 15.5 mmol 1,4-Dimethyl piperazin hinzugetropft und anschließend 30.3 mmol 2-Chlor-4,6- dimethoxy-1,3,5-triazin zugegeben. Diese Mischung wurde dann 1 h gerührt und zu dieser Reaktionsmischung 30.0 mmol Benzylamin, gelöst in 5 mL THF, zugetropft. Nach 16-stündigem Rühren wurden 130 mL Dichlormethan sowie 100 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure- Lösung hinzugefügt und die Phasen anschließend getrennt. Die wässrige Phase wurde erneut mit 100 mL Dichlormethan ausgeschüttelt, die gesammelten organischen Phasen wurden nacheinander mit 80 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 45 mL Wasser gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Das N-Benzyl-4-tert- butylbenzoesäureamid wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von < 99% erhalten.

Beispiel 4

In einen 100 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 10 mL THF vorgelegt und dazu dann 3.00 mmol 4-tert-Butylbertzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden dann unter Rühren 1.55 mmol 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan hinzugetropft und anschließend 3.03 mmol 2-Chlor-4,6- dimethoxy-1,3,5-triazin zugegeben. Diese Mischung wurde dann 1 h gerührt und dieser Reaktionsmischung 3.0 mmol Benzylamin zugetropft. Nach 16-stündigem Rühren wurden 10 mL Dichlormethan sowie 10 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt und die Phasen anschließend getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 10 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10 mL Wasser gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Das N-Benzyl-4-tert butylbenzoesäureamid wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 66% erhalten.

Beispiel 5

In einen 100 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 30 mL THF vorgelegt und dazu dann 6.00 mmol Pivalinsäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden dann unter Rühren 3.2 mmol 1,4-Dimethylpiperazin hinzugetropft und anschließend 6.5 mmol 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5- triazin zugegeben. Diese Mischung wurde dann 2 h gerührt und dieser Reaktionsmischung 6.5 mmol 2-Phenylethylamin langsam zugetropft. Nach 3-stündigem Rühren wurden 30 mL Dichlormethan sowie 50 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt, die Phasen anschließend getrennt und die wässrige Phase erneut mit 2 × 20 mL Dichlormethan gewaschen. Die gesammelten organischen Phasen wurden nacheinander mit 40 mL Wasser, 50 mL gesättigter Natriumhydrogen carbonat-Lösung und erneut 40 mL Wasser gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Das N-Phenylethyl-pivalinsäureamid wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 90% erhalten.

Beispiel 6

Zu einer gerührten Lösung von 2.66 g 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (CDMT) und 3.32 g Boc-Ser-OH (BOC-Serin: M = 205.21; ) in 15 mL Dichlormethan wurden unter Kühlung tropfenweise 7.65 mmol des 1,4- Dimethylpiperazins so hinzugegeben, dass die Innentemperatur zwischen -5 und 0°C lag. Bei 0°C wurde dann das Rühren fortgesetzt, bis sich alles CDMT umgesetzt hatte (ca. 1 Stunde). Zu dieser Reaktionsmischung wurde dann bei -5 bis 0°C eine Mischung bestehend aus 5.69 g H-Val-OBzl*p- tosylat (Valinbenzylester-p-Toluol-sulfonat: M = 379,48) und 0.89 g des 1,4- Dimethylpiperazins in 7.5 mL Dichlormethan tropfenweise hinzugegeben, bevor für weitere 2 Stunden bei 0°C geführt wurde. Danach wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur geführt, das Solvens anschließend am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 45 mL Essigsäureethylester aufgenommen. Die entstehende Suspension wurde dann nacheinander mit 15 mL Wasser, 15 mL 10%-iger Zitronensäure, 15 mL Wasser, 15 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und abschließend mit 15 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet, danach filtriert, im Vakuum eingeengt und aus Essigsäureethylester/Petrolether umkristallisiert. Das Produkt wurde in 85%iger Ausbeute erhalten.

Beispiel 7

In einem 100 mL-Dreihalskolben wurden in 20 mL THF 6 mmol 4-tert-Butylbenzoesäure und 6,06 mmol CDMT gegeben und zu dieser Mischung unter Rühren 3,1 mmol Dimethylpiperazin getropft. Nach einer Stunde wurden 20 mL Methanol zugegeben und die Mischung 16 h lang gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel abdestilliert, zum erhaltenen Rückstand 20 ml Methylenchlorid gegeben und mit 10 ml 5%-iger Zitronensäure ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde erst mit 30 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit 30 mL Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration das Lösemittel abdestilliert. Auf diese Weise wurde der gewünschte Ester in einer Ausbeute von 85% erhalten.

Beispiel 8

In einem 100 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 10 mL THF vorgelegt und dazu dann 3,00 mmol tert-Butylbenzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren 3,05 mmol 1,4-Dimethylpiperazin hinzugetropft und anschließend 3,03 mmol 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5- triazin zugegeben. Diese Mischung wurde 1 h gerührt, bevor dieser Reaktionsmischung 3,0 mmol Benzylamin zugetropft wurden. Nach 16-stündigem Rühren wurden dann 10 mL Dichlormethan sowie 10 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt und die Phasen anschließend getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 10 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10 mL Wasser gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Auf diese Weise wurde das N-Benzyl-tert-butylbenzoesäureamid als weißer Feststoff mit einer Ausbeute von 93% erhalten.

Diskussion

Die Überlegenheit des vorliegenden Verfahrens gerade hinsichtlich der Ausbeute im Vergleich zu den bekannten Synthesemethoden zeigt sich u. a. im direkten Vergleich mit der bekannten Methode unter Verwendung von N-Methylmorpholin (siehe Vergleichsbeispiel 1) am Beispiel der Kopplungsreaktion von tert-Butylbenzoesäure und Benzylamin als jeweilige Carbonsäure- bzw. Aminkomponente. So werden mit dem bekannten System "CDMT (1,01 equiv.)/N-Methylmorpholin (1,017 equiv.)" lediglich 67% Ausbeute erzielt (siehe Vergleichsbeispiel 1), wohingegen mit dem erfindungsgemäßen Kopplungssystem, beispielsweise bestehend aus CDMT (1,01 equiv.) und deutlich verringerten Mengen an 1,4-Dimethyl piperazin (0,517 equiv.) eine stark erhöhte Ausbeute von 88% erzielt werden kann (Beispiel 2), die bei veränderter Zugabetechnik und Optimierung der Aufarbeitung in einem vergrößerten Ansatz sogar noch auf < 99% gesteigert werden kann (Beispiel 3).

Neben den ökologischen Vorteilen, wie geringere Abfallmenge an Base, sowie der optimierten Atomökonomie wurde mit dem vorliegenden Kopplungssystem bestehend aus einem 1,3,5-Triazin und einem cyclischen Diamin somit nun auch ein Kopplungssystem mit verbesserter chemischer Effizienz gefunden. Zusätzlich konnte die Reaktionszeit erheblich verkürzt werden: So wird bereits nach (weniger als) einer Stunde Reaktionszeit eine quantitative Umsetzung beobachtet. Werden anstelle von 1,017 Äquivalenten an N-Methylmorpholin des Standes der Technik (siehe Vergleichsbeispiel 1) 1,017 Äquivalente des cyclischen Diamins, 1,4-Dimethylpiperazin, verwendet, so wird statt 67% Ausbeute wie beim Stand der Technik (Vergleichsbeispiel 1) eine gesteigerte Ausbeute von 93% erzielt (Beispiel 8).

Die Kopplungsreaktion verläuft aber auch mit anderen (bi-)cyclischen Diaminen mit jeweils tertiären Aminogruppen als dem 1,4- Dimethylpiperazin sehr effizient. So erhält man bei Verwendung des Diaminobicyclo[2.2.2]octan (DABCO) das gewünschte Kopplungsprodukt in 66%iger Ausbeute (Beispiel 4). Das Beispiel 6 dokumentiert, dass das neue Kopplungsreagenz auch effizient für die Kopplung von aliphatischen Carbonsäuren eingesetzt werden kann (Ausbeute: 90%). Zudem eignet sich das vorgeschlagene Verfahren auch in hervorragender Weise zur Kopplung von ungeschützten bzw. N-geschützten Aminosäuren bzw. entsprechenden Peptiden. Interessanterweise wird dabei sogar die Anwesenheit zusätzlicher funktioneller Gruppen toleriert, wie Beispiel 6 belegt. So verläuft die Kopplung mit dem neuen System hocheffizient mit 85% Ausbeute bei der Synthese des Kopplungsprodukts ausgehend von BOC- Ser-OH und H-Val-OBzl*tosylat (Beispiel 6).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern aus Carbonsäuren und einer Amin- oder Alkoholkomponente in Gegenwart eines 1,3,5- Triazins sowie eines tertiären Amins und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösemittels, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäres Amin ein (bi-)cyclisches Diamin der allgemeinen Formel I
oder ein daraus mit der Triazin-Komponente gebildetes Addukt der allgemeinen Formel II
wobei R¹ und R² jeweils für CH₃ oder gemeinsam für eine -(CH₂)₂- Brücke stehen und R³ bis R¹² unabhängig voneinander = H, C_1-10-Alkyl, Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Phenoxy oder Aryl sowie X vorzugsweise Halogenid-Ion wie z. B. Cl^-, Br^-, I^- oder HSO₄ ^-, oder 2X = Sulfat, org. Carbonionen bedeuten, oder beliebige Mischungen der Verbindungen I und/oder II eingesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäure-Komponente Aminosäuren, vorzugsweise enantiomerenreine Aminosäuren und deren Derivate, wie N-geschützte Aminosäuren, N-geschützte Peptide mit mindestens einer freien Carboxylgruppe sowie Carbonsäuren der allgemeinen Formel R-COOH mit R = (subst.) Aryl, C_1-17-Alkyl und C_3-14-Cycloalkyl verwendet werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Aminkomponente Aminosäuren, vorzugsweise enantiomerenreine Aminosäuren und deren Derivate, wie C-geschützte Aminosäuren oder C-geschützte Peptide, jeweils mit mindestens einer freien Aminogruppe, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel R-NH₂ mit R = (subst.) Aryl, C_1-17-Alkyl und C_3-14- Cycloalkyl eingesetzt werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als 1,3,5-Triazin das 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (CDMT) verwendet wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als cyclisches Diamin N,N'-Dimethyl-1,4-piperazin eingesetzt wird.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als bicyclisches Diamin Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) eingesetzt wird.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure-Komponente vorgelegt wird und anschließend das cyclische Diamin, die Triazinkomponente sowie abschließend die Amin- oder die Alkoholkomponente zugegeben werden.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen zwischen -80 und +150°C, vorzugsweise zwischen -20 und +40°C und ganz besonders bevorzugt zwischen -5 und +25°C, durchgeführt wird.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, Methyl-tert.-butylether, Essigsäureethylester, halogenierte Lösemittel, wie z. B. Dichlormethan, oder beliebigen Mischungen daraus durchgeführt wird.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das stöchiometrische Verhältnis zwischen cyclischem Diamin und der Triazinkomponente zwischen 0,30 und 1,10, insbesondere zwischen 0,30 und 0,75 und besonders bevorzugt zwischen 0,47 und 0,53, liegt.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Carbonsäure zur Amin- bzw. Alkoholkomponente 0,2 bis 5,0 und bevorzugt 0,80 bis 1,20 beträgt.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Carbonsäure zur Triazinkomponente 0,5 bis 1,5 und bevorzugt 0,95 bis 1,0 beträgt.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein Addukt der Formel (III)
eingesetzt wird.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein Addukt der Formel (V)
eingesetzt wird.

15. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R¹ bis R¹² unabhängig voneinander = H, C_1-10-Alkyl, Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Phenoxy oder Aryl sowie X vorzugsweise Halogenid-Ion wie z. B. Cl^-, Br^-, I^- oder HSO₄ ^-, oder 2X = Sulfat, org. Carbonionen bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 15 der Formel (III)

17. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander = H, C_1-10-Alkyl, Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Phenoxy oder Aryl sowie X vorzugsweise Halogenid-Ion wie z. B. Cl^-, Br^-, I^- oder HSO₄ ^-, oder 2X = Sulfat, org. Carbonionen bedeutet.

18. Verbindung nach Anspruch 17 der Formel (V)