DE2245392C3

DE2245392C3 - Verfahren zur Herstellung von N-tert-Butyloxycarbonyl-, N-tert-Amyloxycarbonyl- oder N-4-MethoxybenzyIoxycarbonylaminocarbonsäuren oder -peptiden

Info

Publication number: DE2245392C3
Application number: DE2245392A
Authority: DE
Inventors: Katumasa Kuroiwa; Takeshi Nagasawa; Kouichi Narita
Original assignee: Nitto Boseki Co Ltd
Current assignee: Nitto Boseki Co Ltd
Priority date: 1971-09-17
Filing date: 1972-09-15
Publication date: 1980-03-13
Also published as: CH582158A5; BE788885A; DE2245392B2; US3852290A; FR2155291A5; DE2245392A1; IT1035052B; GB1393573A

Description

O
V_S—C—O—R³

(D

in der R¹ und R² Wasserstoff oder Methyl und R³ tert.-Butyl, terL-Amyl oder 4-Methoxybenzyl bedeuten,

in einem wasserlöslichen inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, in Gegenwart einer Base bei 0 bis 80⁰C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses mit den Natrium-, Kaliumoder Magnesiumsalzen von Aminocarbonsäuren durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel t-Butylalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid einsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Gegenwart eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallhydroxyids, -carbonats oder -bicarbonats durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses in Gegenwart von Triethylamin, eines N-Alkylmorpholins, eines N₁N-Dialkylanilins, von Pyridin, Chinolin, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat durchführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-tert.-Butyloxycarbonyl-, N-tert.-Amyloxycarbonyl- oder N-4-Methoxybenzyloxycarbonyl-aminocarbonsäuren oder -peptiden, die als Nahrungsmittel, als pharmazeutische Wirkstoffe oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen Verbindungen verwendbar sind.

Aus Houben — Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Band XV/l, 1974,Seite 71 und 117-138, ist es bekannt, daß tert.-Alkyloxycarbonylgruppen geeignete Schutzgruppen für Amino- und/oder Iminogruppen bei der Synthese von Aminosäuren und Peptiden darstellen. Da die tert.-Alkyloxycarbonylgruppen leicht mittels Säure von den geschützten Amino- oder Iminogruppen abgespalten werden können, hingegen gegen katalytische Reduktion beständig sind, während Benzyloxycarbonylgruppen stabil gegen Säuren situ und sich leicht durch katalytische Reduktion abspalten lassen, kann unter Ausnutzung der unterschiedlichen Stabilität dieser Schutzgruppen die Synthese von komplexen Peptiden sehr selektiv durchgeführt werden. Als Acylierungsmittel für die Herstellung von solchen N-geschützten Aminocarbonsäuren oder Peptiden können die verschiedenstem Verbindungen verwendet werden, wie z.B. tert-Alkyl-p-nitrophenylcarbonate, tert-Alkyl-N-hydroxysuccinimidylcarbonate, terL-AI-kyl-8-hydroxychinolylcarbonate, tert-Alkyl-2,4,5-trichlorphenylcarbonate und tert-Alkyl-pentachlorphenylcarbonate.

Aus »Chem. Comm.« 1968, Seiten 1400—1401 und »J. Chem. Soc.« 91, 1907, Seiten 123 ff., ist es ferner bekannt, daß Aminogruppen aufweisende Verbindungen unter Verwendung von S-Acyl-2-mercaptopyridinen bzw. S-Acylisocylharnstoffen aeyliert werden können.

Die bisher verwendeten Acylierungsmittel haben jedoch die folgenden Nachteile: Die Herstellung der Ausgangsmaterialien für die Synthese der Acylierungsmittel ist teuer, die Syntheseverfahren sind kompliziert und benötigen viel Zeit, eine hohe Temperatur und müssen unter strengen Bedingungen durchgeführt werden, und außerdem sind die dabei erhaltenen Acylierungsmittel selbst instabil. Die unter Verwendung der obengenannten bekannten Acylierungsmittel durchgeführten Acylierungsverfahren sind ebenfallls kompliziert, benötigen viel Zeit, eine hohe Temperatur und müssen unter strengen Bedingungen durchgeführt werden, wobei der dabei erzielbare Grad der Acylierung verhältnismäßig gering ist. Auch ist die Selektivität der bekannten Acylierungsmittel gering und die bei der Acylierung erhaltenen Endprodukte sind schwierig zu reinigen. Darüber hinaus besitzen die bekannten Acylierungsmittel, insbesondere gemischte Carbonate und Phenole, den Nachteil, daß mit fortschreitender Umsetzung Phenole frei werden, welche die Neigung haben, in die Acylierungsprodukte einzudringen und die sich nur äußerst schwer wieder daraus entfernen lassen.

In Houben — Weyl, »Methoden der organischen Chemie«, Band IX, 1955, Seite 903, ist zwar ein Verfahren beschrieben, nach dem Carbonsäurechloride mit Isothioharnstoff zu einer entsprechenden S-Acylverbindung umgesetzt werden können, die sich anschließend umlagert zu dem S-Acylderivat von Isothioharnstoff, von der Verwendbarkeit dieser Verbindungen als Acylierungsmittel für Aminocarbonsäuren oder Peptide ist darin jedoch nicht die Rede.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren zu entwickeln, mit dessen Hilfe es möglich ist, bestimmte Aminocarbonsäuren oder Peptide auf selektive Weise zu acylieren, ohne daß dabei die vorgenannten Nachteile auftreten.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß ringgeschlossene und konjugierte Isothioharnstoffderivate, insbesondere 2-Mercaptopyrimidinthiolcarbonate, keiner intramolekularen Umlagerung unterliegen und gleichzeitig ausgezeichnete Acylierungsmittel für bestimmte Aminoverbindungen, insbesondere für die Einführung von Schutzgruppen vom Urethan-Typ in endständig freie Aminogruppen von Aminosäuren oder Peptiden darstellen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-tert.-Butyloxycarbonyl , N-tert.-Amyloxycarbonyl- oder N-4-Methoxybenzyloxycarbonylaminocarbonsäuren oder -peptiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aminocarbonsäuren, aminocarbonsaure Salze oder Peptide mit endständig freier

Aminognippe mit einem terL-Butyl-, teru-Amyl- oder 4-Methoxybenzyl-thiokohlensäureester der allgemeinen Formel

in der JV und R² Wasserstoff oder Methyl und R³ tert.-ButyL tert-Amyl oder 4-Methoxybenzyl bedeuten,
in einem wasserlöslichen inerten organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, in Gegenwart einer Base bei 0 bis 80° C umsetzt.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die genannten N-geschützten Aminosäuren und Peptide unter milden Reaktionsbedingungen in ausgezeichneter Ausbeute leicht hergestellt werden. Wie in den weiter unten folgenden Ausführungsbeispiden angegeben, liefern die erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsmaterialien (Thiocarbonate von 2-Mercaptopyrimidin) hochreine, am Stickstoffatom geschützte Aminosäuren in hoher Ausbeute, wenn man die am Stickstoffatom freien Aminosäuren unter milden Reaktionsbedingungen damit umsetzt. Die damit erzielbaren Effekte in bezug auf Reinheit und Ausbeute sind wesentlich besser als bei Verwendung bekannter Mittel zur Einführung entsprechender Schutzgruppen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist technisch einfach und äußerst wirtschaftlich durchführbar, weil die verwendeten Ausganpsmaterialien auf sehr wirtschaftliche und technisch einfache Weise hergestellt werden können.

Die Reinigung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen ist im Gegensatz zu den bekannten Verfahren zur Herstellung von N-geschützten Aminosäuren oder Peptiden, in denen die Reinigung im allgemeinen äußerst schwierig ist, außerordentlich leicht. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen N-geschützten Aminosäuren und Peptide eignen sich als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Nahrungsmitteln, Arzneimitteln und für die Herstellung von anderen technisch wertvollen Verbindungen.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren an Ausgangsmaterialien eingesetzten Thiokohlensäureester der oben angegebenen Formel (I) sind leicht in technischem Maßstab herstellbar nach einem der beiden nachfolgend beschriebenen Verfahren:

a) Man läßt ein Alkalimetallsalz der Formel
R¹

(H)

mit Phosgen reagieren unter Bildung eines Pyrimidyl-2-thiolchlorfor'niats der Formel

-, y—s—c—α

(III)

R²

einem Alkohol der Formel

R³—OH

(IVj

in Gegenwart einer Base um, oder
b) man läßt 2-Meraapio-4- und/oder 6-methylsubstituiertes oder unsubstitiertes Pyrimidin der Formel

R¹

R²

SH

mit einem Halogencarbonsäureester der Formel

X—C—O—R³

(VI)

dann setzt m;'n die Verbindung der Formel (II) mil in Gegenwart einer Base reagieren,

wobei in den obigen Formeln R¹, R² und R³ die weiter oben angegebenen Bedeutungen besitzen, M ein Alkalimetallatom und X ein Halogenatom bedeuten.

Die Verbindung II kann auf einfache Weise dadurch hergestellt werden, daß man 2-Mercapto-4- und/oder 6-methyl-substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidin in einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, vorzugsweise von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einer Konzentration von 10 bis 50 Gew.-% auflöst. Nach der Auflösung wird die wäßrige Lösung in eine große Menge Aceton eingeführt, um das Alkalimctallsalz abzuscheiden, das dann durch Filtrieren abgetrennt und beispielsweise bei 120°C unter vermindertem Druck getrocknet wird. Dabei erhält man das gewünschte Alkalimetallsalz des Pyridins in Form eines Pulvers.

Das obengenannte 2-Mercapto-4- und/oder 6-methyl-substituierte oder unsubstituierte Pyrimidin kann auf an sich bekannte Weise leicht aus 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan und Thioharnstoff oder aus Acetylaceton und Thioharnstoff in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure als Katalysator hergestellt werden.

Als Lösungsmittel kann zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ein beliebiges wasserlösliches inertes organisches Lösungsmittel, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, verwendet werden; vorzugsweise verwendet man Äther, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid. Chloroform, Petroläther, Tetrahydrofuran oder einen anderen gesättigten Kohlenwasserstoff. Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel t-Butylalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid.

bo Als Base wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren zweckmäßig ein tertiäres Amin oder ein Alkalimetallsalz verwendet. Vorzugsweise verwendet man als Base Triethylamin, ein N-Alkylmorpholin, ein N,N-Dialkylanilin, Pyridin, Chinolin, ein Alkalimetallhydroxyd,

b') -carbonat oder -bicarbonat, insbesondere Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat.

Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen

Verfahrens ablaufende chemische Reaktion kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

R¹

R²

(D

-S—C —O—R' + HZ > R³ —O—C—Z +

(VII) (VIII)

worin R¹, R² und R³ wie weiter oben im Bezug auf die Formel I angegebenen Bedeutungen haben, H in der Formel (VI!) das Wasserstoffatom in der Amino- oder Iminogruppe der Verbindung gemäß Formel (VII) und Z den nach Entfernung des Wasserstoffatoms verbleibenden Rest dieser Verbindung darstellen.

Die Verbindung der Formel (VII) umtaßt auch ein einwertiges Amin oder Imin sowie eine Verbindung mit zwei oder mehreren Amino- und/oder Iminogruppen. Im letzteren Falle wird die Verbindung der Formel (I), wenn alle aktiven Gruppen zu acylieren sind, in einer Menge verwendet, die der Anzahl der aktiven Gruppen in der Verbindung (VlI) entspricht.

Die Umsetzung wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0° bis 80⁰C durchgeführt. Bei Durchführung der Umsetzung bei Raumtemperatur ist normalerweise eine Reaktionszeit von mehr als zwei Stunden erforderlich. Wenn die Umsetzung jedoch bei einer Temperatur von etwa 60⁰C durchgeführt wird, ist die Umsetzung innerhalb von zwei Stunden oder weniger beendet. Nach Beendigung der Umsetzung kann das dabei erhaltene Produkt durch übliches Waschen, Extrahieren und Umkristallisieren leicht gereinigt werden. Zu Verbindungen der Formel (VII), die erfindungsgemäß acyliert werden können, gehören Aminocarbonsäuren, aminocarbonsaure Salze oder Peptide mit endständig freier Aminogruppe.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck »Aminosäuren« sind alle in der Natur vorkommenden Aminosäuren und Derivate davon, insbesondere ihre Salze, zu verstehen. Dazu gehören beispielsweise:

α-Aminosäuren wie Alanin (AIa), Arginin (Arg), Asparaginsäure (Asp), Asparagin (Asn), Cystein (Cys), Cystin [(CyS)₂], Diiodotyrosin [tyr (I₂)], Glutaminsäure (GIu), Glycin (GIy), Histidin (His), Hydroxypyrolin (Hyp), Isoleucin (He), Leucin (Leu), Lysin (Lys), Methionin (Met), Norleucin (Nie), Ornithin (Orn), Phenylalanin (Phe), Prolin (Pro), Serin (Ser), Threonin (Tnr), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr) und Valin (VaI); ß- und ω-Aminosäuren, wie ^-Alanin, y-AminobuUersäure und o-Aminocapronsäure,

die Salze dieser Aminosäuren, wie z. B. die Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze, und
die Derivate dieser Säuren, wie z. B. die Säureester und Säureamide. Es können auch synthetische und halbsynthetische Aminosäuren, wie z. B. a-Methylalanin, verwendet werden. Selbstverständlich können erfindungsgemaß auch aus zwei oder mehreren dieser Aminosäuren aufgebauten Peptide mit einer freien Aminogruppe verwendet werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man das gewünschte Acylierungsprodukt in einer Ausbeute von mehr als 90%. Im Gegensatz zu den bekannten Acylierungsmitteln hat das erfindungsgemaß eingesetzte Acylierungsmittel die charakteristische Wirkung, daß nur Amino- und/oder Iminogruppen der Ausgangs-

Ij verbindungen selektiv acyliert werden, auch wenn noch andere aktive Gruppen, wie z. B. Alkohol- oder Phenolhydroxyl-. Mercapto-, Carboxyl- oder Imidazolgruppen in der Ausgangsverbindung enthalten sind. Das unter Verwendung des erfindungsgemäßen Acylierungs-

2(i mittels erhaltene acylierte Produkt läßt sich sehr leicht reinigen. Wobei durch einfaches Waschen mit einer verdünnten wäßrigen Säure- oder Alkalilösung ein acyliertes Produkt mit einem hohen Reinheitsgrad erhalten wird.

Die Erfindung wird in den weiter unten folgenden Beispielen unter Bezugnahme auf die Fig. 1—4 der Zeichnung, welche die Infrarot-Spektren von erfindungsgemaß hergestellten Verbindungen zeigen, näher erläutert.

jo Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Ausgangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt:

Herstellungsbeispiel 1

Synthese von 4,6-Dimethyl-pyrimidyI-2-thiochlorformiat

Eine Lösung von 128 g (3.2 Mol) Natriumhydroxyd und 600 ml Wasser wurde mit 420 g (3 Mol) 2-Mercapto-4,6-dimethyl-pyrimidin gemischt und die resultierende Mischung erhitzt, um das Dimethyl-pyrimidin vollständig aufzulösen und dann abkühlen zu lassen. Die resultierende Lösung wurde in 15 Liter Aceton gegössen, wobei das Natriumsalz von 2-Mercapto-4,6-dimethylpyrimidin ausfiel. Das ausgefallende Natriumsalz wurde durch Filtration abgetrennt und danr 24 Stunden lang bei 12O⁰C getrocknet, wobei man 462 g Natriumsalz in fester Form erhielt (Ausbeute 95%).

so Anschließend wurden 324 g (2 Mol) dieses Natriumsaizes von 2-Mercapio-4,6-dirfiethyi-pyrirnidin in de: Form in der es vorlag, d. h. in fester Form, bei 0° bis 5° zu 990 g einer 30%igen Toluollösung von Phosger zugegeben und die resultierende Mischung wurde untei

Umrühren bei Raumtemperatur eine Stunde lang reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das überschüssige Phosgen durch Destillation be 50° bis 6O⁰C entfernt, während Stickstoff in du Reaktionsflüssigkeit eingeleitet wurde. Danach wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und dann da! Toluol unter verringertem Druck durch Destillatior entfernt, wobei man 365 g 4,6-Dimethylpyrimidyl 2-thiolchlorformiat (Ausbeute 90%) erhielt.

Das erhaltene Pyrimidyl-2-thiolchlorfonniat wire innerhalb kurzer Zeit hydrolysiert, wenn es an der Luf stehengelassen wird, und es sollte daher in wasserfreien Zustand gelagert werden. Ferner zersetzt sich diese: Pyrimidyl-2-thiolchlorformiat, wenn es über 100° C

erhitzt wird, so daß eine Reinigung durch Destillation praktisch unmöglich ist.

Ein lR-Absorptionsspektrum dieses 4,6-Dimethylpyrimidyl-2-thiolchlorforniiats ist in F i g. 1 dargestellt. Gemäß dieser Figur wurden verschiedene Absorptionen, von

C-= O in der Gruppe —S — C —

Cl in der Gruppe C-Cl

und des Pyrimidinringes dieser Verbindung festgestellt bei 1775 cm-',800 cm-'bzw. 1587 cm-'und 1253 cm-'.

Herstellungsbeispiel 2

Synthese von t-Butyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiocarbonat

In eine Lösung von 69,7 g (0,94 Mol) t-Butylalkohol in 185,9 g Pyridin wurden unter Rühren und Abkühlung auf -5° bis 0⁰C 95 g (0,47 Mol) des gemäß dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen 4,6-Dimethyl-pyrimidyl-2-thiolchlorformiats gegeben und die resultierende Mischung wurde 3 Stunden bei 20° bis 25°C reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde abgeschiedenes Pyridinhydrochlorid durch Filtration abgetrennt und das Filtrat mit 500 ml Wasser versetzt und dann dreimal mit je 200 ml Petroläther extrahiert. Die Petrolätherphase wurde genügend mit einer kalten 1 N-wäßrigen Salzsäurelösung und zweimal mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde der Petroläther unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, wobei Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden mit einer geringen Menge von kaltem n-Pentan gewaschen und dann getrocknet, wobei man 96 g

t-Butyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolcarbonat,
Schmelzpunkt 50—51⁰C, erhielt (Ausbeute 85%).

Elementaranaiyse für C11H16O2N2S:

Berechnet: C 54,98, H 6,71, N 11,66, S 13,34%;
gefunden: C 54,88, H 6,64, N 11,57, S 13,29%.

Die Fig.2 zeigt das Infrarotspektrum von t-Butyl-4.6-dimethylpyrimidyl-2-thiolcarbonat. Das Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit von

Ii —c—

in der Esterbindung (1743 cm -'),
O

Il —c—ο

(1105 cm-'), des Pyrimidinringes (1587 und 1258 cm-'). und die Deformationsschwingung von CH in — C(CH3)3 (1393 und 1370 cm-¹).

Herstellungsbeispiel 3

Synthese von t-ArnyMi-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolcarbonat

In eine Lösung von 26,4 g (0,30 Mol) t-Amylalkohol in 61 ml Pyridin wurden unter Rühren und Abkühlung auf -5° bis 0⁰C 30,4 g (0,15 Mol) des in dem Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen 4,6-Dimethyl-pyrimidyl-2-thiolchlorformiats gegeben und die resultierende Mischung

lü wurde drei Stunden lang bei 20° bis 25° reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde das abgeschiedene Pyridinhydrochlorid durch Filtration abgetrennt und das Filtrat mit 150 ml Wasser versetzt und dann dreimal mit je 60 ml Petroläther extrahiert. Die Petrolätherphase wurde genügend mit einer kalten 1 N-wäßrigen Salzsäurelösung und zweimal mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde der Petroläther unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, wobei man 33,0 g t-Amyl-4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolcarbonat in der Form eines Sirupes erhielt (Ausbeute 85%).

Elemeniaranalyse für C12H18O2N2S: Berechnet: C 56,67, H7,13, N 11,01%; gefunden: C 56,70, H 7,11, N 11,03%.

Die Fig. 3 zeigt das Infrarotspektrum von t-Amyl-4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolcarbonat. Es zeigt di Anwesenheit von

j-, in der Esterbindung (1730 cm-'),
O

Il —c—ο—

(1112 cm-¹), des Pyrimidinringes (1584 und 1259 cm-'), und -CH₂- und -CH₃-Gruppen (1434 und 1368 cm-').

Herstellungsbeispiel 4

⁴⁾ Synthese von p-MethoxybenzyI-4,6-dimethyl-

pyrimidyl-2-thiolcarbonat

61 g (0,44 Mol) Anisalkohol und 41,8 g (0,528 Mol) Pyridin wurden in 650 ml Äther aufgelöst. In die resultierende Lösung wurden unter Rühren und Abkühlung auf -5° bis 0°C 81,0g (0,40 Mol) des im Herstellungsbeispiel 1 hergestellten 4,6-Dimethyl-pyrimidyl-2-thiolchlorformiats gegeben und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur drei Stunden lang reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit zweimal mit einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde der Äther durch

bo Destillation entfernt, wobei man 120 g weiße Kristalle aus p-MethoxybenzyM.e-dimethyl-pyrimidyl^-thiolcarbonat (Ausbeute 90%) erhielt Nach einer Umkristallisation aus einer Äther-Petroläther-Lösung hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 58° bis 60° C.

Elementaranalyse für

Berechnet: C 59,19, H 5,30, N 9,20, S 10,54%; gefunden· C 58,98, H 5,31, N 9,22, S 10,48%.

ίο

In Fig.4 ist das Infrarotspektrum von p-Methoxybenzol^^-dimethyl-pyrimidyl^-thiolcarbonat dargestellt. Es zeigt die Anwesenheit von

in der Esterbindung (1720cm-'),
O

Il —c—o—

(1125 cm-¹), des Pyrimidinringes (1586 und 1250cm-¹), einer —O—CH₃-Gruppe (2830 cm-') und einer 1,4-substituierten Phenylgruppe (828 cm-').

Herstellungsbeispiel 5

Synthese von p-Methoxybenzyl-4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolcarbonat

In eine Lösung von 29 g (0,29 Mol) Phosgen in 100 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei —30° bis 10⁰C eine Lösung von 32,5 ml (0,26 Mol) p-Methoxybenzylalkohol in 100 ml Methylenchlorid gegeben und die gemischte Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde Stickstoffgas eingeleitet, um überschüssiges Phosgen zu entfernen, und die resultierende p-Methoxybenzyloxy-carbonylchloridlösung mit 42,0 g (0,3 Mol) 2-Mercapto-4,6-dimethyl-pyrimidin gemischt. In diese Mischung wurde eine Lösung von 84 ml (0,6 Mol) Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Danach wurde die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht und die Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methylenchlorid konzentriert und dann wurden 200 ml Äther und 100 ml Wasser der Reaktionsflüssigkeit zugegeben. Danach wurde die Ätherphase abgetrennt, zweimal mit 20 ml einer kalten 10%igen Zitronensäurelösung und 20 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde der Äther konzentriert, wobei man 70,5 g p-MethoxybenzyM^-dimethyl-pyrimidyl^-thiolcarbonat (Ausbeute 81%) erhielt. Nach einer Umkristallisation aus einer Äther-Petroläther-Lösung hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 58° bis 60⁰C.

Elementaranalyse

Berechnet: C 59,19, H 5,30, N 9,20%;
gefunden: C 58,98, H 5,31, N 9,22%.

Das Infrarotspektrum der dabei erhaltenen Verbindung war das gleiche wie das in Γ i g. 4 dargestellte. Die Verwendung der in den vorstehenden Herstel-

Tabelle I

lungsbeispielen beschriebenen Verbindungen in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Acylierungsmittel wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.
> B e i s ρ i e 1 1

Synthese von N-t-Butyloxycarbonyl-L-leucin

6,56 g (0,050 Mol) L-Leucin und 10,5 ml (0,075 Mol) Triäthylamin wurden zu 27,5 ml Wasser zugegeben. In das resultierende Gemisch wurde eine Lösung von 13,2 g (0,055 Mol) t-Butyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolcarbonat in 27,5 ml Dioxan gegeben und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur zehn Stunden lang unter Rühren reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurden 75 ml Wasser der Reaktionsflüssigkeit zugeführt und das nicht umgesetzte Thiolcarbonat wurde dreimal extrahiert mit 100 ml Äthylacetat. Anschließend wurde die wäßrige Phase auf 0⁰C abgekühlt, durch Zugabe von gesättigter wäßriger Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert 3 eingestellt und dann einmal mit 75 ml Äthylacetat und zweimal mit 40 ml Äthylacetat extrahiert. Danach wurden die Äthylacetatphasen miteinander vereinigt, einmal mit 50 ml einer wäßrigen Zitronensäurelösung bei pH 1 und zweimal mit 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Äthylacetat unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, wobei ein sirupförmiger Rückstand erhalten wurde.

so Dieser Rückstand wurde in 65 ml Äthanol gelöst und die resultierende Lösung mit 50 ml Wasser versetzt und dann gekühlt, wobei man 11,3 g Kristalle aus N-t-Butyloxycarbonyl-L-leucin-monohydrat (Ausbeute 97,8%) erhielt, die einen Schmelzpunkt von 69° bis 74° C hatten.

J-) (Allmählich schmelzend bei etwa 59°C; »Journal of American Chemical Society«, 79, 6180 (1957): 67 -72° C).

Elementaranalyse:

Berechnet: C 52,99, H 9,30, N 5,62%;
gefunden: C 52,88, H 9,21, N 5,68%.

Beispiel 2

Das Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei diesmal als Base Natriumhydroxyd, Triäthylamin, Natriumcarbonat bzw. Natriumbicarbonat und Dioxan, t-Butanol und Dimethylformamid (DMF) jeweils im Verhältnis 1 :1 mit Wasser gemischt, als Lösungsmittel verwendet wurden; das Molverhältnis der Base zu L-Leucin und die Reaktionstemperatur und -zeit wurden wie in Tabelle I dargestellt, variiert. Die Ausbeuten an resultierendem Nt-Butyloxycarbonyl-L-Ieucin sind in Tabelle I angegeben.

Lösungsmittel	Base	1,0/1,5	N(C₂Hs)₃	1,0/1,5	30-35	10	40-45	Na₂CO₃	NaHCO₃
	NaOH					100%
	Molverhältnis Leucin zu Base		1,0/1,1	15-20		96,8%	2,5	1.0/1,1	1,0/1,1
	1,0/1,1				90,3%	100%	_
	Reaktionstemperatur (¹C)	10	30-35	5	86,5%		—	30-35	30-35
	30-35	95,8%		_	98,6%		92,0%
	Reaktionszeit (Std.)	—	10	—				10	10
	2 5 10		82,7%	793%			85,2%	20,6%
Dioxan	80,3% 84,4% 87,5%		—				-	-
t-Butanol	74,4% 86,1% 86,4%				—	—
DMF.	- 86,4% 91,2%

Beispiel 3
Synthese von N-t-Butyloxycarbonyl-L-alanin

4,46 g (0,050 Mol) L-Alanin und 10,5 ml (0,075 Mol) Triäthylamin wurden zu 27,5 ml Wasser zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurde die gleiche, t-Butyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolcarbonat enthaltende Dioxanlösung wie in Beispiel 1 zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur zehn Stunden lang unter Umrühren reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit extrahiert, gewaschen und getrocknet wie in Beispiel 1 und dann wurde das Athylacetat durch Destillation entfernt, wobei man 9,38 g Kristalle aus N-t-Butyloxycarbonyl-L-alanin in einer Ausbeute von 99.2% erhielt. Nach einer Umkristallisation aus einer Äthylacetat-Petroläther-Lösung hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 81,0° bis 82,0⁰C (»Journal of Chemical Society« (C), 2632 (1967): 81° bis 82° C).

Elementaranalyse:

Berechnet: C 50,78, H 7,99, N 7,40%;
gefunden: C 50,94, H 7,82, N 7,46%.

Beispiel 4

Synthese des Dicyclohexylaminsalzes von jo

N-t-Butyloxycarbonyl-L-tyrosin

9.05 g (0,050 Mol) L-Tyrosin und 17,5 ml (0,125 Mol) Triäthylamin wurden zu 27,5 ml Wasser zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurde die gleiche Dioxan- »

20 lösung von t-Butyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolcarbonat wie in Beispiel 1 zugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Realnionsflüssigkeit auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 extrahiert, gewaschen und getrocknet. Die so behandelte Flüssigkeit wurde einer Lösung von 8,46 g (0,050 Mol) Dicyciohexylamin in 500 ml Athylacetat zugegeben und das resultierende Gemisch über Nacht an einem kalten Platz stehengelassen, wobei Kristalle ausgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und dann mit Athylacetat gewaschen, wobei man 27,29 g des Dicyclohexylaminsalz von N-t-Butyloxycarbonyl-L-tyrosin mit einem Schmelzpunkt von 208° C (Zersetzung) (Ausbeute 99,2%) erhielt. (»Journal of Chemical Society« (C), 2632 (μ967): R = 212°C).

Elementaranalyse:

Berechnet: C 67,50, H 9,15, N 6,05%;
gefunden: C 67,47, H 9,17, N 5,98%.

Beispiel 5

Auf die gleiche Weise wie in dem Beispiel 3 und 4 wurden wie aus der folgenden Tabelle II ersichtlich verschiedene Aminosäuren in Anwesenheit von Triäthylamin mit t-Butyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolcarbonat reagieren gelassen und die Reaktionsprodukte wurden extrahiert und gereinigt, wobei man die entsprechenden N-t-Butyloxycarbonyl-aminosäuren erhielt. Im Versuch Nr. 3 wurde Äther aus Fällungsmittel für das Dicyclohexylaminsalz verwendet. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle Il aufgeführt.

Tabelle	') BOC	II	N-t-Butyloxy-Carbonyl-	Ausbeute	Schmelzpunkt ("C)	Literaturwert³)	Bemerkungen
Versuch		Aminosäure	aminosäure	(%)	vorliegende Erfindung	94-95
Nr.			BOC)-GIy-OH	92,0	87,0-89.0	66-68	Verfahren nach Beispiel 3
1	I	GIy-OH	BOC-L-IIe-OH	100	68,0-71,0		Verfahren nach
2	L-IIe-OH	(monohydrat)			138-139	Beispiel 3
		BOC-L-Met-OH	100	135,5-139,0		Verfahren nach
3	L-Met-OH	(DCHA*)			134-136	Beispiel 4
		BOC-L-Pro—OH	95,5	136.0-137.0		Verfahren nach
4	L-Pro-OH				75-78	Beispiel 3
		BOC-L-Ser-OH	84,6	86,0-71,0		Verfahren nach
5	L-Ser-OH	(hemihydrat)			135-137	Beispiel 3
		BOC-L-Trp-OH	100	137,0-138,0		Verfahren nach
6	L-Trp-OH	-			72-73	Beispiel 3
		BOC-L-VaI-OH	98,6	76,5-78,6		Verfahren nach
7	L-VeI-OH					Beispiel 3
		: t-Butyloxycarbonyl-Gruppe
	CH₃ O \ I Il
I il CH₃-C-O-C- CH,

²) DCHA: Dicyclohexylaminsalz.

³) Literatur: Liebigs Annalen der Chemie. 70Z 188(1967).

Beispiel 6

Synthese des Dicyclohexylaminsalzes von
N-t- Amyloxycarbonyl- L-alanin

4,46 g (0,050 Mol) L-Alanin und 10,5 ml (0.075 Mol) Triäthylamin wurden zu 27,5 ml Wasser zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurde eine Lösung von 14,0 g (0,055 MoI) t-Amyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolcarbonat in 27,5 ml Dioxan zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 24 Stunden lang reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit wie in Beispiel 1 extrahiert, gewaschen und getrocknet und dann mit 8,46 g (0,050 MoI) Dicyclohexylamin und mit Petroläther versetzt, wobei 18,25 g des Dicyclohexylaminsalzes von N-t-Amyloxycarbonyl-L-alanin (Ausbeute 98,1%) ausfielen. Nach der Umkristallisation aus einem Äther-Petroläther-Lösungsmittel hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 125° bis 127° C. (»Bulletin of the Chemical Society of Japan«, 38 (9), 1522 (1965): R = 124-126°C).

Elementaranalyse:

Berechnet: C 65,58, H 10,48, N 7,55%;
gefunden: C 65,73, H 10,35, N 7,41%.

Beispiel 7

Synthese des Dicyclohexylaminsalzes von
N-t-Amyloxycarbonyl-L-tyrosin

9,05 g (0,05 Mol) L-Tyrosin und 17,5 ml (0,125 Mol) Triäthylamin wurden zu 27,5 ml Wasser zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurde die gleiche Dioxanlösung von t-Amyl^.e-dimethyl-pyrimidyl^-thioIcarbonat wie in Beispiel 6 zugefügt und das Gemisch wurde wie in Beispiel 6 reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit wie in Beispiel 1 extrahiert, gewaschen und getrocknet. Die dabei erhaltene Flüssigkeit wurde mit einer Lösung von 8,46 g (0,050 Mol) Dicyclohexylamin in 500 ml Äthylacetat und mit Petroläther versetzt und das resultierende Gemisch wurde an einem kalten Ort stehengelassen, wobei Kristalle ausgeschieden wurden. Die

Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und dann mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 23,88 g des Dicyclohexylaminsalzes von N-t-Amyloxycarbonyl-L-throsin mit einem Schmelzpunkt von 202°C (Zer-Setzung) erhielt (Ausbeute 98,7%).

Elementaranalyse:

Berechnet: C 68,11, H 9,30, N 5,88%;
gefunden: C 68,23, H 9,28, N 5.79%.

Beispiel 8
Synthese von N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-alanin

8,9 g (0,1 MoI) L-Alanin und 21 ml (0,15 Mol) Triäthylamin wurden zu 55 ml Wasser zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurde eine Lösung von 33,5 g (0,11 Mol) p-MethoxybenzyM.ö-diniethyl-pyrimidyl-2-thiolcarbonat in 55 ml Dicxan zugegeben und das Gemisch wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 150 ml Wasser versetzt und dann dreimal mit 200 ml Äthylacetat extrahiert, um das nichtumgesetzte Thiolcarbonat zu entfernen. Danach wurde die wäßrige Phase auf O⁰C abgekühlt, durch Zusatz einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert 3 eingestellt und dann mit 150 ml Äthylacetat und zweimal mit 80 ml Äthylacetat extrahiert. Anschließend wurden die Äthylacetatphasen miteinander vereinigt, zweimal mit 100 ml einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat betrocknet, wobei man 24,3 g kristallines N-p-Methoxybcnzyloxycarbonyl-L-alanin (Ausbeute 95,7%) erhielt. Nach der Umkristallisation aus einer Äthylacetat-Petrolätherlösung hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 80° bis 81,5°C und eine spezifische Drehung (λ) von -12,2° (C = 3, Essigsäure) (Reinausbeutc 90%). Zum Vergleich wurde N-p-Methoxybenzoxcarbonyl-L-alanin durch Acylieren von L-Alanin mit bekannten Acylierungsmitteln hergestellt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III dargestellt.

Tabelle III

Acvlierungsmittel

Rcakiionsbedingungen

pMZ-L-Ala-OH

Aus- F.
beute

Raumtemperatur 81 82 82.5 48 Std.

50 C
I Std.

58 73 75
79 78 79

-12,1 (c = 3,AcOH)

Fortsetzuns

Acylierungsmmei

Reaktionsbedingungen pMZ-L-Ala-OH
F.

Ausbeute

( Cl

JU

pMZ —Ο—Ν

Cl

pMZ

-o-nQ

Raumtemperatur 51 48 Std.

78—81 —

Raumtemperatur 72 81,5—82,5 —

Raumtemperatur 58 72 Std.

pMZ—N₃
pMZ—Cl

*) pMZ: p-Mcthoxybenzyloxycarbonyl.

Raumtemperatur 59 40 Std.

74-75 - 11,9 (<■ = 3,11,AcOH)"

0—5 C 2 Std.

Aus der Tabelle III ist ersichtlich, daß dann, wenn bekannte Acylierungsmittel verwendet werden, L-Alanin über eine lange Zeitdauer reagieren gelassen werden muß und die Ausbeuten relativ gering sind, auch wenn L-Alanin während einer solch langen Zeit reagieren gelassen wird. Ferner zersetzt sich pMZ—Cl sehr rasch, so daß die Umsetzung bei der dieses Acylierungsmittel verwendet wird, bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden muß.

65,4 78-81 -11,5 {c = 2.AcOH)²²

Beispiel 9

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 wurden die in der folgenden Tabelle IV angeführten Aminosäuren mit p-MethoxybenzyM.e-dimethyl-pyrimidyl^-thiolcarbonat reagieren gelassen und die Reaktionsprodukte gereinigt, wobei entsprechende N-p-Methoxybenzyloxycarbonyi-aminosäuren erhalten wurden. Die Ausbeuten und Eigenschaften der erhaltenen Produkte sind in Tabelle IV dargestellt.

Tabelle	IV	pMZ-Aminosäure	Ausbeute (%)	ser	Schmelzpunkt ("O	Spezifische Drehung W
Versuch Nr.	Aminosäure	pMZ-L-Asp-OH	62.3		125-127	+ 8,5 (C=I, Essigsäure)
1	L-Asp-OH	pMZ-L-lle-OH	95,3	63-65	+ 7,0 (C= 2, Äthanol)
2	L-IIe-OH	pMZ-L-Glu-OH	100	107-110	-7,1 (C= 2, Essigsäure)
3	L-GIu-OH	pMZ-Gly-OH	100	96-98	—
4	GIy-OH	pMZ-L-Met-OH	99,5	74-75	-21,0 (C= 0,9, Methanol)
5	L-Met-OH	pMZ-L-Phe-OH	93,3	88-89,5	+ 6,4 (C= 2, Essigsäure)
6	L-Phe-OH	pMZ-L-Ser-OH	82,6	98-100	+ 6,7 (C= 0,856, Essigsäure)
7	L-Ser-OH	pMZ-L-Val-OH	99,3	62,5-64,5	+ 5,8(C=I, D.M.F.)
8	L-VaI-OH	i s pi eI 10	versetzt und dann	dreimal mit 200 ml Äthvlacetat
	Be

Synthese von N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-asparagin

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 wurden 0,1 Mol L-Asparagin mit 0,11 Mol p-Methoxybenzyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thio!carbonat reagieren gelassen. Die Reaktionsflüssigkeil wurde mit 150 ml Wasextrahiert, um das nichtumgesetzte Thiolcarbonat zu entfernen. Anschließend wurde die flüssige Phase auf 0⁰C abgekühlt, durch Zugabe von gesättigter wäßriger Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert 3 eingestellt und dann einen Tag lang an einem kalten Ort stehengelassen, wobei Kristalle ausgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und dann

getrocknet, wobei man 24.5 g N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-asparagin mit einem Schmelzpunkt von 160° bis 163°C (α) -5,0 (C= 1, Methanol) erhielt (Ausbeute 823%).

Beispiel 11

Synthese des Dicyclohexylaminsalzes von
N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucin

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 wurden 0,1 Mol L-Leucin mit 0,11 Mol p-Methoxy-4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolcarbonat reagieren gelassen, wobei man 29,6 g sirupförmiges N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-Ieucin erhielt (Ausbeute 99,2%). Das erhaltene N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucin wurde in 300 ml Äthylacetat gelöst und eine Lösung von 18,1 g Dicyclohpxylamin in 200 ml Essigsäure wurde der resultierenden Lösung zugemischt Anschließend wurde die gemischte Lösung stehengelassen, wobei das Dicyclohexylaminsaiz von N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-leucin als Niederschlag ausfiel. Nach der Abtrennung durch Filtration und Trocknung hatte dieses Salz einen Schmelzpunkt von 156° bis 160° C und eine spezifische Drehung (λ) -6,9° (C= 2, Methanol).

Beispiele

Synthese des Dicyclohexylaminsalzes von
N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-prolin

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 wurde 0,1 Mol L-Prolin mit 0,11 Mol p-Methoxybenzyl-4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolcarbonat reagieren gelassen, wobei man 27,5 g sirupförmiges N-p-Methoxybenzyloxycar- , Berechnet: bonyl-L-prolin erhielt (Ausbeute 98,6%). Das erhaltene r> gefunden: N-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-L-proIin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 11 behandelt wobei man das Dicyclohexylaminsalz mit einem Schmelzpunkt von 145° bis 147°C («) -23,7° (C=U Methanol), erhielt

Beispiel 13

Synthese von Ν-α,ε-Di-p-methoxybenzyloxycarbonyl-L-lysin

Zu 8 ml Wasser wurden 1,46 g (0,01 Mol) L-Lysin und 1,67 g (0,012 Mol) Triäthylamin zugegeben, und dann wurden 6,7 g (0,022 Mol) p-MethoxybenzyI-4,6-dimethyIpyrimidyl-2-thiolcarbonat gelöst in 16 ml Dioxan, unter Rühren zugegeben. Die Reaktion wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt Nach der Reaktion wurden 32 rrl Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und dann wurde die dabei erhaltene Mischung dreimal mit 20 ml Äthylacetat gewaschen. Nach dem Abkühlen der Wasserschicht auf 0°C wurde diese mit einer gesättigten wäßrigen Zitronensäurelösung auf pH 3 eingestellt und dann einmal mit 30 ml Äthylacetat und zweimal mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte Äthylacetatschicht wurde zweimal mit 30 ml einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung und zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Äthyldcetats durch Destillation erhielt man 4,3 g (Ausbeute 91%) öliges Ν-α,ε-Di-p-methoxybenzyloxycarbonyl-L-Iysin.

Elementaranalyse für C24H30N2O8 (Molekulargewicht 474,515):

C 60,61, H 6,54, N 5,82%;
C 60,75, H 6,37, N 5,90%.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N-tert-Butyloxycarbonyl-, N-terL-Amyloxycarbonyl- oder N^-Methoxybenzyloxycarbonylaminocarbonsäuren oder -peptiden, dadurch gekennzeichnet, daß man Aminocarbonsäuren, aminocarbonsaure Salze oder Peptide mit endständig freier Aminogruppe mit einem tert.-Butyl-, tert.-Amyl- oder 4-Methoxybenzyl-thiokohlensäureester der allgemeinen Formel