DE69915274T2 - Verfahren zur herstellung von methyl(2s)-2-[(3r)-3-(n-[tert-butyloxycarbonyl -amino -2-oxopyrrolidin-1-yl]propionate - Google Patents

Verfahren zur herstellung von methyl(2s)-2-[(3r)-3-(n-[tert-butyloxycarbonyl -amino -2-oxopyrrolidin-1-yl]propionate Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues chemisches Verfahren und insbesondere betrifft sie ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von (2S)-2-[(3R)-3-(-N-[tert.-Butyloxycarbonyl]-amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionsäuremethylester der Formel I
    Figure 00010001
    der beispielsweise zur Herstellung von Verbindungen brauchbar ist, die in der internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 97/31023 offenbart sind und pharmakologisch brauchbare Eigenschaften zur Verwendung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder medizinischen Zuständen, wie rheumatoider Arthritis und anderen MHC Klasse II-abhängigen T-Zellen-vermittelten Erkrankungen, besitzt.
  • Die Verbindung der Formel I ist zuvor nach dem in Beispiel 1 von WO 97/31023 offenbarten Verfahren hergestellt worden. Bei diesem Verfahren wird die Verbindung der Formel II
    Figure 00010002
    die als Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe bezeichnet werden kann, mit einem großen Überschuss (etwa 10 Äquivalenten) Methyliodid in einer Mischung aus N,N-Dimethylformamid (DMF) und Dichlormethan methyliert, gefolgt von Entfernung von überschüssigem Methyliodid und Cyclisierung des gebildeten Sulfoniumsalzes unter Verwendung von Natriumhydrid, um den Lactamring zu bilden. Das Produkt wird nach der Aufarbeitung durch Chromatographie gereinigt.
  • Die Durchführung dieses bekannten Verfahrens im Großmaßstab hat mehrere Nachteile. Ein Nachteil ist beispielsweise die Verwendung eines großen Überschusses an Methyliodid. Dies führt zur Herstellung unerwünschter Nebenprodukte und belastet unerwünschterweise die Umwelt. Ein weiterer Nachteil ist beispielsweise, dass der Alkylierungsschritt und der Cyclisierungsschritt nicht ineinandergreifen können, ohne das überschüssige Methyliodid vorher zu entfernen. Wenn nicht alles Methyliodid vor der Cyclisierung entfernt wird, findet unter den verwendeten stark alkalischen Bedingungen eine Methylierung des Amidstickstoffs statt. Weitere Nachteile für die Herstellung im Großmaßstab sind die Verwendung von DMF als Lösungsmittel und dessen Entfernung, sowie die Verwendung von Chromatographie zur Produktreinigung.
  • Die Reaktion von Methyliodid mit der Verbindung der Formel I ist auch reversibel, und bei der Entfernung von überschüssigem Methyliodid aus der Reaktionsmischung wandelt sich das Produkt teilweise in Ausgangsmaterial um, wobei der Effekt bei Maßstabvergrößerung zunimmt. Solche Nachteile machen das Verfahren für den Betrieb im kommerziellen Maßstab unattraktiv.
  • Es ist nun ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I aus Boc-(D)-Met(L)-Ala-OMe gefunden worden, das ein oder mehrere der Probleme überwindet, die bei dem bekannten Verfahren auftreten.
  • Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von (2S)-2-[(3R)-3-(N-tert.-[Butyloxycarbonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1- yl]propionsäuremethylester (Formel I) bereitgestellt, bei dem man
    • (1) die Verbindung mit der Formel II mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in einem geeigneten Lösungsmittel methyliert und anschließend
    • (2) unter basischen Bedingungen cyclisiert.
  • In Schritt (1) schließt ein spezielles Lösungsmittel, das verwendet werden kann, beispielsweise ein inertes Lösungsmittel wie Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Sulfolan oder eine Mischung davon ein. Von diesen ist Dichlormethan oder Acetonitril ein bevorzugtes Lösungsmittel, speziell Dichlormethan. Vorzugsweise werden 0,95 bis 1,3 Äquivalente, insbesondere 1,0 bis 1,25 Äquivalente (wie 1,13 bis 1,23 Äquivalente) Trimethyloxoniumtetrafluorborat pro Äquivalent Verbindung mit der Formel II in der Reaktion verwendet. Die Verwendung von weniger als 0,95 Äquivalenten Trimethyloxoniumtetrafluorborat führt zu erheblichen Mengen an nicht umgesetztem Ausgangsmaterial, und die Verwendung eines großen Überschusses an Trimethyloxoniumtetrafluorborat hemmt den nachfolgenden Cyclisierungsschritt erheblich, wenn Schritte (1) und (2) ineinandergreifen. Am meisten bevorzugt werden 1,17 Äquivalente Trimethyloxoniumtetrafluorborat verwendet. Die Zugabe des Trimethyloxoniumtetrafluorborats wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von –40°C bis Umgebungstemperatur durchgeführt, beispielsweise –40°C bis +20°C und zweckmäßig –10 bis +10°C, wie –5 bis +5°C. Die Reaktionsmischung kann dann zweckmäßig bei oder etwa bei Umgebungstemperatur, beispielsweise +10°C bis +30°C, zur Vollständigkeit reagieren gelassen werden.
  • Es ist zu erkennen, dass das in Schritt (1) gebildete Intermediat das Sulfoniumsalz der Formel III
    Figure 00040001
    ist, und dass diese Verbindung ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist. In Schritt (2) schließt eine spezielle Base, die verwendet werden kann, beispielsweise ein Alkalimetallalkoxid (wie Kalium-tert.-butoxid, Lithium-tert.-butoxid, Natrium-tert.-butoxid oder Natriummethoxid), ein Alkalimetallhydrid (wie Natriumhydrid), ein Alkalimetalldialkylamid (wie Lithiumdiisopropylamid) oder ein Alkyllithium (wie n-Butyllithium) ein. Eine bevorzugte Base schließt beispielsweise Kalium-tert.-butoxid ein. Zweckmäßig werden 0,8 bis 1,1 Äquivalente (beispielsweise 0,85 bis 1,05 Äquivalente und insbesondere 0,9 bis 1,0 Äquivalente) einer solchen Base pro Äquivalent Verbindung mit der Formel II verwendet, und vorzugsweise etwa 0,94 Äquivalente (zur Minimierung von Epimerisierung). Wenn solche Basen in Schritt (2) verwendet werden, wird die Reaktion vorzugsweise bei niedriger Temperatur durchgeführt, beispielsweise –50°C bis 0°C, wie im Bereich von –40°C bis –20°C und vorzugsweise bei oder etwa bei –40°C, wie –50°C bis –30°C.
  • Es hat sich überraschenderweise auch herausgestellt, dass ein Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, insbesondere ein Alkalimetallcarbonat in einer Form mit einer hohen Oberfläche, wie pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat (beispielsweise der Siebgröße 325 mesh) als Base in Schritt (2) verwendet werden kann. Des Weiteren kann ein Überschuss dieser Carbonatbase verwendet werden, und die Reaktion kann befriedigend bei Temperaturen zwischen Umgebungstemperatur und +90°C, beispielsweise 20 bis 80°C durchgeführt werden. Es werden vorzugsweise 1 bis 4 Äquivalente dieser Base pro Äquivalent Verbindung der Formel II verwendet, insbesondere 2 bis 4 Äquivalente, beispielsweise 3 Äquivalente. Zu den mit der Verwendung einer solchen Carbonatbase verbundenen Vorteilen gehört beispielsweise, dass sie im Großmaßstab bequemer zu verwenden ist, dass keine niedrigen Temperaturen verwendet werden müssen, um die Epimerisierung zu begrenzen, wie bei einer starken Base, und dass die Reaktion bei höheren Konzentrationen durchgeführt werden kann. Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung einer solchen Carbonatbase in Schritt 2. Es ist zu erkennen, dass andere anorganische Basen oder Mischungen solcher Basen mit einer Basizität ähnlich derjenigen eines Alkalimetallcarbonats auch in der Reaktion verwendet werden können, vorzugsweise in einer feinteiligen Form.
  • Ein geeignetes Lösungsmittel zur Verwendung in Schritt (2) schließt beispielsweise jedes von jenen ein, die zur Durchführung von Schritt (1) geeignet sind, oder eine Mischung davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel schließt beispielsweise Acetonitril und Dichlormethan ein, insbesondere das letztere. Die Reaktion wird im Allgemeinen 6 bis 18 Stunden, wie etwa 12 Stunden, durchgeführt. Wenn wasserfreies Kaliumcarbonat in Dichlormethan verwendet wird, ist es bevorzugt, Schritt 2 bei der Rückflusstemperatur von Dichlormethan durchzuführen. In ähnlicher Weise kann Schritt 2 beispielsweise in unter Rückfluss gehaltenem THF, Acetonitril oder bei 80°C in Sulfolan durchgeführt werden.
  • Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren, bei dem man (1) eine Verbindung mit der Formel II unter Verwendung von 0,95 bis 1,05 Äquivalenten Trimethyloxoniumtetrafluorborat pro Äquivalent Verbindung mit der Formel II methyliert und anschließend (2) unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Alkalimetallcarbonat (vorzugsweise wasserfreiem Kaliumcarbonat) cyclisiert.
  • In einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung greifen Schritte (1) und (2) ohne vorhergehende Isolierung des in Schritt (1) gebildeten Sulfoniumsalzes ineinander. Dies ist besonders für die Herstellung im Großmaßstab von Vorteil. Ein ineinandergreifendes Verfahren unter Verwendung einer Carbonatbase in Schritt (2) ist besonders bevorzugt.
  • Die Reaktion kann aufgearbeitet werden, indem gekühlt wird, Wasser zugegeben wird, filtriert wird, die organische Phase abgetrennt wird, die organische Phase mit Wasser gewaschen wird und flüchtiges Material durch Destillation entfernt wird. Das Produkt kann aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert werden, wie einer Mischung aus Dichlormethan und Isohexan, Tetrahydrofuran und Essochem Solvent 30, einem Ester wie Ethyl-, Propyl- oder Butylacetat, oder vorzugsweise einer Mischung aus n-Butylacetat und Isohexan. Alternativ kann die organische Phase nach dem Waschen konzentriert und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmitteln verdünnt werden, um Kristallisation zu induzieren, wie beispielsweise in den Beispielen beschrieben ist.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel II kann nach dem Verfahren erhalten werden, das in der WO 97/31023 beschrieben ist. Alternativ kann die Verbindung der Formel II erhalten werden, indem man
    • (A) die Aminogruppe von (D)-Methionin mit einer Butyloxycarbonylgruppe schützt, um Boc-(D)-Methionin zu ergeben, und anschließend
    • (B) das Boc-(D)-Methionin mit (L)-Alaninmethylester koppelt, um Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe zu bilden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, bei dem Schritte (A) und (B) durchgeführt werden und anschließend die oben beschriebenen Schritte (1) und (2) durchgeführt werden.
  • Schritt (A) kann unter Verwendung eines Reagenzes für die tert.-Butoxycarbonylierung durchgeführt werden, wie Di-tert.-butyldicarbonat unter basischen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von wässrigem Natriumhydroxid im Überschuss in tert.-Butanol. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von –10°C bis +25°C und zweckmäßig bei oder etwa bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Reagenz für die tert.-Butoxycarbonylierung bei 0 bis 5°C zugegeben.
  • Schritt (B) kann unter Verwendung von Standardkopplungsbedingungen durchgeführt werden, die bei der Synthese von Peptiden wohl bekannt sind, beispielsweise wie in der WO 97/31023 und den folgenden Beispielen beschrieben ist.
  • Vorzugsweise greifen Schritte (A), (B), (1) und (2) ineinander, das heißt, sie werden ohne Isolierung und Reinigung der gebildeten Intermediate durchgeführt, wie in den folgenden Beispielen beschrieben wird. In diesem Fall werden vorzugsweise 0,95 bis 1,05 Äquivalente (insbesondere 1 Äquivalent) Trimethyloxoniumtetrafluorborat pro Äquivalent Boc-(D)-Methionin verwendet, obwohl erkannt wird, dass jedes beliebige der speziellen oder bevorzugten Merkmale der Schritte (1) und (2), die hier genannt sind, auch für dieses 4-Schrittverfahren gelten. Vorteile des ineinandergreifenden Verfahrens sind beispielsweise, dass Probleme vermieden werden, die mit der Verwendung eines großen Überschusses an Methyliodid verbunden sind. Die Anzahl der erforderlichen Verdampfungs- und Reinigungsschritte wird verringert, und die Gesamtausbeute auf Basis der verwendeten Menge an (D)-Methionin wird deutlich verbessert. Zudem ist die Verwendung von Kaliumcarbonat als Base in Schritt (2) besonders vorteilhaft.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulicht, in denen, wenn nicht anders gesagt,
    • (i) Verfahrensschritte bei Raumtemperatur durchgeführt wurden, das heißt im Bereich von 18 bis 26°C;
    • (ii) 1H-NMR-Spektren unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard ermittelt wurden und als chemische Verschiebungen (δ-Werte) in ppm relativ zu TMS unter Verwendung konventioneller Abkürzungen zur Bezeichnung von Hauptpeaks angegeben werden, s Singulett, m Multiplett, t Triplett, b breit, d Dublett.
  • Beispiel 1
  • Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe (67,0 g, enthielt schätzungsweise 0,17 Mol) wurde in Acetonitril (500 ml) gelöst, auf 0 bis 5°C abgekühlt, und Trimethyloxoniumtetrafluorborat (29,6 g, 0,2 Mol) wurde in Portionen zugefügt, wobei die Temperatur auf 0 bis 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde im Verlauf von 30 Minuten auf 20°C erwärmen gelassen und weitere 90 Minuten gerührt. Es wurde weiteres Acetonitril (2000 ml) zugegeben, die Mischung wurde auf –40°C abgekühlt und eine Lösung von 1 M Kalium-tert.-butoxid in Tetrahydrofuran (160 ml) im Verlauf von 60 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung auf –40°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 16 Stunden auf 20°C erwärmen gelassen. Die Mischung wurde bei 40°C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und das resultierende Öl wurde zwischen Salzlösung (600 ml) und Dichlormethan (400 ml) partitioniert. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen, und Isohexan (1600 ml) wurde zugefügt. Die Lösung wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck auf eine Kopftemperatur von 53°C destilliert, um Dichlormethan zu entfernen. Die verbleibende Lösung wurde auf 40°C abgekühlt, um Kristallisation zu initiieren, und es wurde weiteres Isohexan (200 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf Rückfluss erhitzt und 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde dann auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Das suspendierte kristalline Produkt wurde durch Filtration aufgefangen, mit kaltem Isohexan gewaschen und bei 50°C in einem Vakuumofen getrocknet. Es wurde so (2S)-2-[(3R)-3-(N-[tert.-Butyloxycarbonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionsäuremethylester (28,4 g) erhalten; 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 1,4 (s, 9H), 1,4 (d, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 4, 9 (q, 1H), 5,2 (bs, 1H).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Boc-(D)-Methionin (50,0 g) wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (29,7 g) und (L)-Alaninmethylesterhydrochlorid (31,0 g) wurden zugefügt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (43,0 g) wurde portionsweise zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung auf 0 bis 5°C gehalten wurde. Dann wurde N-Methylmorpholin (42,2 g) im Verlauf von 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung auf 0 bis 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann 5 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser (2 × 100 ml), 10% wässriger Citronensäurelösung (100 ml), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml), Wasser (100 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40°C zur Trockne eingedampft, um Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe (67,0 g, enthielt schätzungsweise 0,17 Mol) als Öl zu ergeben.
  • Beispiel 2 (ineinandergreifendes Verfahren)
  • Natriumhydroxidlösung (1,88 M, 150 ml) wurde zu (D)-Methionin (25,0 g, 0,166 Mol) gegeben, und tert.-Butanol (100 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt, und Di-tert.-Butyldicarbonat (41,1 g) wurde in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C erwärmt und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt, und 2 M wässrige Citronensäurelösung (128 ml) wurde zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Dichlormethan (250 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten bei 20°C gerührt. Die obere wässrige Phase wurde abgetrennt, und die organische Phase verblieb. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (125 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde mit der verbleibenden organischen Phase kombiniert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Wasser (250 ml) gewaschen und bei atmosphärischem Druck destilliert, bis ein Volumen von 250 ml verblieb. Die Lösung (die Boc-(D)-Methionin enthielt) wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt, und (L)-Alaninmethylesterhydrochlorid (25,7 g), 1-Hydroxybenzotriaziolhydrat (24,6 g), 1-(3-Dimethylaminiopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (35,6 g) und N-Methylmorpholin (35,6 g) wurden zugegeben, wobei die Temperatur der Mischung unter 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann auf 20°C erwärmt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt, und Wasser (100 ml) wurde zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde, und die Mischung wurde 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser (150 ml), 2 M wässriger Citronensäurelösung (100 ml), 20% wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Dichlormethan (450 ml) wurde zu der organischen Phase gegeben, und die Mischung wurde bei atmosphärischem Druck destilliert, bis 100 ml Destillat aufgefangen worden waren. Die Mischung (die Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe enthielt) wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt, und Trimethyloxoniumtetrafluorborat (25,1 g, 0,166 Mol) wurde in einer Portion zugegeben, wobei die Temperatur auf 0 bis 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde im Verlauf von 30 Minuten auf 20°C erwärmen gelassen und dann weitere 4 Stunden gerührt. Pulverisiertes Kaliumcarbonat (325 mesh, 71,9 g) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt, und Wasser (300 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 20°C gerührt und durch einen Sintertrichter (Porosität Nr. 3) filtriert. Die untere organische Phase des Filtrats wurde abgetrennt und mit Wasser (300 ml) gewaschen. Die Lösung wurde bei atmosphärischem Druck destilliert, bis 320 ml Destillat aufgefangen worden waren, und n-Butylacetat (200 ml) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bei 70 bis 75°C unter vermindertem Druck konzentriert, bis 80 ml Konzentrat verblieben. Das Konzentrat wurde auf 40°C abgekühlt, und Isohexan (80 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf 20°C abgekühlt, dann auf 40°C erhitzt und weiteres Isohexan (320 ml) langsam im Verlauf einer Stunde zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten bei 40°C gerührt und dann auf 0 bis 5°C abgekühlt und eine Stunde gerührt. Der suspendierte kristalline Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen, mit kaltem Isohexan (2 × 50 ml) gewaschen und im Vakuumofen bei 50°C 8 Stunden getrocknet. Es wurde so (2S)-2-[(3R)-3-(N-tert.-Butyloxycarbonyl]amino]-2-oxopyrrolidin-1-yl)propionsäuremethylester (36,5 g, 76% Ausbeute) erhalten, NMR wie in Beispiel 1.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung von (2S)-2-[(3R)-3-(N-[tert.-Butyloxycarbonyl]amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionsäuremethylester der Formel I
    Figure 00120001
    bei dem man (1) die Verbindung der Formel II
    Figure 00120002
    mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in einem geeigneten Lösungsmittel methyliert und anschließend (2) unter basischen Bedingungen cyclisiert.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem in Schritt (1) verwendeten Lösungsmittel um Dichlormethan oder Acetonitril handelt und bei dem in Schritt (2) verwendeten Lösungsmittel um Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Sulfolan handelt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei man pro Äquivalent der Verbindung der Formel II 0,95 bis 1,3 Äquivalente Trimethyloxoniumtetrafluorborat einsetzt.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei der in Schritt (2) verwendeten Base um ein Alkalialkoholat, ein Alkalihydrid, ein Alkalidialkylamid oder eine Alkyllithiumverbindung handelt.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei der in Schritt (2) verwendeten Base um ein Alkalicarbonat handelt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei Schritt (2) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 90°C durchgeführt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, wobei 1 bis 4 Äquivalente gepulvertes Kaliumcarbonat eingesetzt werden.
  8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man die Verbindung der Formel I durch Kristallisieren aus einer n-Butylacetat und Isohexan oder Dichlormethan und Isohexan enthaltenden Lösungsmittelmischung isoliert.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei dem man: (i) die Aminogruppe von (D)-Methionin mit einer Butyloxycarbonylgruppe schützt, wodurch man Boc-(D)-methionin enthält; (ii) Boc-(D)-methionin mit (L)-Alaninmethylester zu Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe kuppelt; (iii) Boc-(D)-Met-(L)-Ala-OMe mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat in einem geeigneten Lösungsmittel methyliert und (iv) unter basischen Bedingungen cyclisiert.
  10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem alle Schritte ineinandergreifen.
  11. Die Verbindung
    Figure 00140001
DE69915274T 1998-04-29 1999-04-27 Verfahren zur herstellung von methyl(2s)-2-[(3r)-3-(n-[tert-butyloxycarbonyl -amino -2-oxopyrrolidin-1-yl]propionate Expired - Fee Related DE69915274T2 (de)

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