DE2534962A1 - Ureido-thiophane und verwandte verbindungen, sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Ureido-thiophane und verwandte verbindungen, sowie verfahren zu deren herstellung

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DE2534962A1 DE19752534962 DE2534962A DE2534962A1 DE 2534962 A1 DE2534962 A1 DE 2534962A1 DE 19752534962 DE19752534962 DE 19752534962 DE 2534962 A DE2534962 A DE 2534962A DE 2534962 A1 DE2534962 A1 DE 2534962A1
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Description

Die Erfindung "betrifft Ureido-thiophane oder Ureylenthiophane (engl. Ureylenethiophanes) und verwandte Verbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Ureylenthiophane und ihre verwandten Verbindungen mit cis-Configuration an der Ureylen- oder Thioureylen-Kopplungsstelle. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere vorteilhaft als Zwischenprodukte bei der Herstellung von biologisch aktiven Biotin sowie dessen verwandten Verbindungen sowie deren Herstellung.
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Biotin (auch als "Vitamin H" bekannt) ist eine wertvolle Substanz mit wachstumsförderndem Effekt sowie mit vorbeugendem und therapeutischem Effekt bei Dermatosen usw.
Zur Herstellung von Biotin sind verschiedene Verfahren vorgeschlagen worden. Diese bekannten Verfahren sind jedoch industriell unbefriedigend, da sie lange und schwierige Verfahrensschritte erfordern und zwar unter Verwendung teurer Reagenzien, wobei Biotin tatsächlich nur in geringer Ausbeute erhalten wird.
Kürzlich berichteten Ellis et al (J.Chem. Soc. Perkin I., 1972, 1560) die erfolgreiche Herstellung von 3,4-Ureylenthiophan -1,1-dioxid, ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese von Biotin, aus Sulfolen in wenigen Verfahrensschritten. Während dieses Verfahren sehr bevorzugt ist bei der Herstellung eines derartig wertvollen Zwischenproduktes aus dem einfachen Ausgangsmaterial, d.h., Sulfolen, und zwar mit guter Ausbeute über kurze Verfahrensschritte, so ist dieses Verfahren jedoch deshalb nachteilig, weil das erhaltene 3,4—1Jreylenthiophan-1,1-dioxid eine trans-Konfiguration an der Ureylen-Kopplungsstelle einnimmt.
Als Ergebnis intensiver Untersuchungen ist nunmehr die selektive Herstellung von Ureylenthiophan und ihrer
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verwandten Verbindungen mit cis-Konfiguration an der Ureylen-Kopplungsstelle erfolgreich erreicht worden.
Daher ist es eine Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, Ureylenthiophan und ihre verwandten Verbindungen mit cis-Konfiguration an der Ureylen-Kopplungsstelle zu schaffen. Eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, Ureylenthiophane und ihre verwandten Verbindungen zu schaffen, die als Zwischenprodukte bei der Synthese von biologisch aktivem Biotin und dessen verwandten Verbindungen vorteilhaft .sind. Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist es, ein Verfahren zur selektiven Herstellung von XJreylenthiophanen und deren verwandten Verbindungen mit cis-Konfiguration an der Ureylen-Kopplungsstelle zu schaffen. Diese und andere erfindungsgemäße Aufgaben ergeben sich für den Fachmann aus der Gesamtbeschreibung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Ureylenthiophane und ihre verwandten Verbindungen mit der Strukturformel
R-N N-H
(D
wobei R * ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) oder eine
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Ar-(niedrige)-Alkylgruppe, beispielsweise Phenyl-(niedrige)-alkyl (z.B. Benzyl, Phenyl-äthyl) oder Naphthyl-(niedrige)-alkyl (z.B. Naphthylmethyl, Naphthyläthyl),
R1 und Rp * je ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Hydrocarbongruppe mit nicht mehr als Io Kohlenstoffatomen mit einer oder ohne eine Carboxylgruppe oder irgend eine andere dazu konvertierbare Gruppe in Endstellung,
Y « ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom und
Z β ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine SuIfonylgruppe.
Der oben und weiter unten verwendete Ausdruci "niedrige" bedeutet, daß nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome vorhanden sind. Beispiele für aliphatische Hydrocarbongruppen mit einer oder ohne eine Carboxylgruppe sind Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl Butyl), Carboxyalkyl (z.B. Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl, Carboxybutyl) usw. Als zu Carboxyl konvertierbare Gruppe kann als Beispiel verestertes Carboxyl, beispielsweise niedriges Alkoxycarbonyl oder Ar- (niedriges)-alkoxycarbonyl, Cyan, Carbamoyl, Formyl usw. angegeben werden.
Erfindungsgemäß kann die angestrebte Verbindung (i) durch Reaktion der entsprechenden. Verbindung mit der Strukturformel
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(HA)
-NH
2 (HB) R2
(X ist ein. Halogenatom (z.B. Chlor, Brom) und R1, R2 und Z sind wie oben definiert) mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat mit der Strukturformel
R-NCY (III)
hergestellt werden, wobei R und Y wie oben definiert sind.
Als Isocyanat oder Isothiooyanat (III) können als Beispiele Isocyansäure, Isothiocyansaure, niedriges Alkylisocyanat niedriges Alkyl-isothiocyanat, Ar-(niedriges)-alkyl-isocyanat, Ar-(niedriges)-alkyl-isothiocyanat usw. herangezogen werden. Bei Verwendung von Isocyansäure oder Isothiocyansaure wird dies gewöhnlich in Form eines Ammoniumsalzes, eines Alkalimetallsalzes (e.g. Natriumsalz, Kaliumsalz) oder eines Erdalkali.metallsalzes (z.B. Bariumsalz, Magnesiumsalz) verwendet.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser,
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Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol usw. Für die Reaktion kann ein weiter Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionssystems
verwendet werden, wobei eine höhere Temperatur gewöhnlich bevorzugt wird, um die Reaktion innerhalb einer kürzeren Zeitdauer zu vervollständigen.
Bei der Reaktion wird Isocyanat oder Isothiocyanat
(III) gewöhnlicn einer Menge von etwa 2 bis 3 Mol auf ein Mol der Ausgangsverbindung (IIA) oder (IIB) verwendet,
so daß die angestrebte Verbindung (i) direkt hergestellt werden kann. Wenn die Menge des Isocyanats oder Isothiocyanate (ill) kleiner ist, beispielsweise in nahezu
äquimolarer Menge, so kann zunächst als Hauptprodukt die entsprechende Zwischenverbindung hergestellt werden, die in der 4-Stellung eine Gruppe mit der Formel: -NKCYNHR
(wobei R und Y wie oben definiert sind) trägt und die
leicht in die angestrebte Verbindung (i) durch Erwärmen, beispielsweise in einem geeigneten Medium (z.B. Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol) bei einer
Temperatur umgewandelt werden kann, bei der das Reaktionssystem rückgespült wird.
Außerdem kann die Aus gangs Verbindung (IIA) oder(HB)
der Reaktion direkt oder in Form eines sauren Additions-
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salzes wie Wasserstoffhalogenid ausgesetzt werden. Da die Ausgangsverbindung (IIA) oder (IIB) manchmal verharzt sein kann, und da eine derartige Verharzung verhindert werden kann, wenn sie in Form des sauren Additionssalzes gehalten wird, wird die Verwendung der Verbindung (IIA) oder (IIB) in Form des sauren Additionssalzes gewöhnlich bevorzugt.
Die Ausgangsverbindungen (IIA) und (IIB) können beispielsweise gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden:
R1-L 7/J-R, ι \z 2 [v]
* I T
2 [XVA, *
3TT2
wobei Ajeine Amino-G-ruppe konvertierbare G-ruppe ist und
in eine
R1, R2, X und Z wie oben definiert sind.
Beispiele für die Verbindung (V) sind SuIfölen, 2,5-Dihydrothiophen, 2,5-Dihydrofuran usw.
Die Umwandlung der Verbindung (V) in die Verbindung (IVA) kann durch Reaktion der ersteren mit niedrigem Alkyl Kalocarbamat (z.B. Methyl-N-chlorocarbamat, Äthyl-N-chloro carbamat,
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Methyl-NjN-Dichlorocarbamat, Äthyl-NjN-Dichlorocarbaniat) hei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rücklauftemperatur des Reaktionssystems durchgeführt werden. Pale erwünscht ( kann jegliches inertes Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Äther oder Tetrahydrofuran als Reaktionsmedium verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in einer Schutzgasatmosphäre, beispielsweise in Stickstoff, Argon oder Neon durchgeführt.
Anstelle des niedrigen Alkyl-halocarbamats kann jegliches anderes Reagenz verwendet werden, dasein Halogenatom und eine Gruppe A in 3- bzw. 4-Stellung bringen kann. Beispiele für derartige Reagenzien sind niedriges Alkyl-haloamidsulfonat (z.B. Methyl-N-Ohloroamidsulfonat, Äthyl-N,N-dichloroamidsulfonat), Ar-(niedriges)-Alkyl-haloamidsulfonat (z.B. Benzyl-N-chloroamidsulfonat, Phenäthyl-NjN-dichloroamidsulfonat), Halophthalimid (z.B. N-chlorophthalinid), Halo-(niedriges)-alkandicarbimid (z.B. N-Chlorosuccinimid), Halcc-yanamid (z.B. N-Chlorocyanamid, N.N-Dichlorocyanamid), die Verbindung von Halogen und Cyanamid usw.
Die Verbindung(IVA) kann in die Verbindung (IVB) durch Behandlung der ersteren mit einem den Halogenwasserstoff entfernenden Mittel, beispielsweise einer Base (z.B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triäthylamin) in einen inerten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol,
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Propanol, Isopropanol, Butanol, Äthylenglycol) bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 60 bis 10O0C, umgewandelt werden.
Zur Umwandlung der Verbindung (IVA) oder(lVB) in die Verbindung (IIA) oder(HB) kann die erstere irgend einer geeigneten Behandlung zur Umwandlung der Gruppe A in Amin ausgesetzt werden. Wenn beispielsweise die Gruppe A die Form -NHCOOR1 hat, wobei R* ein niedriges Alkyl ist, so kann die Verbindung (IVA) oder(lVB) mit einer mineralischen Säure (z.B. Hydrochlorsäure, Hydrobromsäure, Hydrojodsäure, Schwefelsäure) in einem wässrigen Medium gewöhnlich bei der Rückströmung behandelt werden. In Abhängigkeit von der Art der Gruppe A kann ;jedes andere Verfahren, beispielsweise Hydrolyse mit einer Säure oder Base, eine Hydrogenolyse oder eine Reduktion in geeigneter Weise gewählt werden.
Wie oben erwähnt, sind die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen (i) strukturell charakteristisch und weisen eine cis-Konfiguration an der Ureylen- oder Thioureylen-Kopplungsstelle auf, die in den 3- und 4-Stellungen sind. Da das natürlich vorkommende Biotin ebenfalls eine derartige cis-Konfiguration aufweist, sind die Verbindungen (I) insbesondere als Zwischenprodukte bei der Herstellung von biologisch aktivem Biotin oder dessen verwandten Verbindungen, beispielsweise als Biotinmethylester, Oxy—biotin und Biotinsulfoxid geeignet. Beispielsweise kann die Verbindung
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(I: R = Benzyl, R1 = R2 =» Wasserstoff, Y = Sauerstoff, Z = Schwefel) über die folgenden Schritte in Biotin umgewandelt werden: Benzylierung, Anfügen der lc1 -Carboxybutylgruppe und Debenzylierung. Außerdem kann beispielsweise die Verbindung (I: R = R1 « R2 « Wasserstoff, Y = Sauerstoff, Z a Sulfonyl) über die folgenden Schritte in Biotin umgewandelt werden: Benzylierung, Anfügen der \\3 -Carboxybutylgruppe, Reduktion und Debenzylierung. Ein Beispiel einer derartigen Umwandlung in Biotin ist in den "Tetrahederon Letters', No. Io, 827 (1975) -beschrieben.
Geeignete und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen dargestellt.
Beispiel 1
(A) Darstellung des ^-Chlor-^Äthoxycarbonyl-aminothiophan- ° 1,1-dioxid:
Einer umgerührten Suspension von SuIfölen (15o g) in. Benzol (I5o ml) wurde Ν,Ν-Dichlorurethan (2oo g) tropfenweise mit einer Rate zugefügt, die ausreicht, um die Reaktionstemperatur bei 2o bis 250C unter einer Stickstoffatmosphäre aufrechtzuerhalten. Nach Abschluß der Zugabe
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wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während einer Stunde und danach unter Rückströmung während 3,5 Stunden umgerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde eine 2O?£-ige wässrige NaHSO,-Lösung (400 ml) tropfenweise während einer Stunde bei gleichzeitigem Umrühren bei 5 - 100C zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde für eine weitere Stunde umgerührt. Das Fällungsprodukt wurde durch Filtration gesammelt und mit Benzol und Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels konnte der erhaltene ölige Rückstand über Nacht stehen bleiben, und die niedergeschlagenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die kombinierte Ausbeute von 3-Chlor-4-äthoxycarbonylaminthiophan-1,1-dioxid betrug 1-14--5 g; der Schmelzpunkt betrug 19o - 191,50C.
(B) Darstellung des 2,3-Dehydro-4-äthoxycaΓbonyl-aminthiophan-1,1-dioxid:
Eine Mischung von 3-Chlor-4-äthoxycaΓbonylaminthiophan-1,1-dioxid (Io g) und wasserfreies Natriumcarbonat (5 g) in Äthanol (3o ml) wurde bei 95 bis 10O0C während 2 Stunden umgerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum bis in den trockenen Zustand konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Äthylazetat extrahiert. Der Extrakt
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wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Bas Lösungsmittel wurde entfernt, um einen öligen Rückstand (8,0 g) zu erhalten, der mit Äther behandelt wurde.
Das kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt und zwar 2,3-Dehydro-4-äthoxycarbonylaminthiophan-1 ,1-dioxid (7,8 g) mit einem Schmelzpunkt von 100 - 1030C. Rekristallisation aus einer Mischung von Äther und Äthylazetat führte zu reinen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 106 - 107,50C.
(C) Darstellung des 2,3-Dehydro-4-aminthiophan-1,1-dioxidhydrobromid:
Eine Lösung von 2,3-Dehydro-4-äthoxycarbonylaminothiophan-1,1-dioxid (5 g) wurde während 2,5 Stunden in 47#icer wässriger Bromwasserstoffsäure (5o ml) rektifiziert (refluxed). Die erhaltene Lösung wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Methanol (10 ml) behandelt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration gesammelt und ergab 2,3-Dehydro-4-aminthiophan-1 ,-1-dioxidhydrobromid (5,0 g) mit einem Schmelzpunkt von 2580C. Rekristallisation aus einer Mischung von Methanol und Wasser ergab reine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 260 - 2620C (zerlegt).
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(D) Darstellung des cis-3,4-Ureylenthiophan-1,1-dioxid:
Eine Mischung von 2,3-Dehydro-4-aminthiophan-1,1-dioxidhydrobromid (2,ο g) und Kaliumisocyanat (1,5 g) in Wasser (12 ml) wurde während 3 Stunden rektifiziert. Nach Kühlung konnte die Reäktionsmischung über Nacht unterhalb 100C abstehen. Der Niederschlag
wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet und ergab cis-3,4-Ureylenthiophan-1,1-dioxid (767mg). Rekristallisation aus Wasser führte zu reinen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 318 - 3200C (zerlegt).
Beispiel 2
(A) Darstellung des 3-Chlor-4-aminthiophan-1,1-dioxidhydrobromid:
3-Chloro-4-äthoxycarbonylaminthiophan-1,1-dioxid (2 g) wurde in 47#iger wässriger Bromwasserstoffsäure (2o ml) gelöst und die erhaltene Lösung wurde während 2 Stunden rektifiziert und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, aus Methanol rekristallisiert und getrocknet und ergab 3-Chloro-4-aminthiophan-1,1-dioxidhydrobromid (1,56 g) als Rohkristalle. Rekristallisation aus Methanol ergab reine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 188 - 1890C.
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(B) Darstellung des cis-3,4-Ureylenthiophan-1,1-dioxid :
Eine Mischung von 3-Chloro-4-aminthiophan-1,1-dioxidhydrobromid (1,55 g) und Kaliumisocyanat (1,5 g) in Wasser (Io ml) wurde während 4 Stunden rektifiziert und dann unter verringertem Druck "bis auf etwa 5 ml konzentriert. Die niedergeschlagenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Wasser rekristallisiert
und ergaben cis-3,4-Ureylenthiophan-1,1-dioxid (826 mg) O
mit einem Schmelzpunkt von 318 - 32O0C (zerlegt).
Beispiel 3
(A) Darstellung des 2,3-Dehydro-4—amincarbonyl-aminthiophan-1 ,1-dioxid:
Eine Suspension von 2,3-Dehydro-4-aminthiophan-1,1-dioxidhydrobromid (2 g) und Kaliumisocyanat (0,8 g) in Wasser (12 ml) wurde während 2 Stunden rektifiziert. Die Reaktionsmischung wurde unter verringertem Druck konzentriert, eine geringe Wassermenge wurde hinzugefügt und die erhaltene Mischung konnte bei einer Temperatur unterhalb 100C abstehen. Die niedergeschlagenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und ergaben 2,3-Dehydro-4-amincarbonylaminthiophan-1,1-dioxid (932.1 mg) als Rohkristalle. Rekristallisation aus Wasser ergab reine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 197-199°C.
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(B) Darstellung des cis-3,4-Ureylenthiophan-1, 1-dioxid:
2,3-Dehydro-4-amincarToonylaminthiophan-1 ,1 -dioxid (176 mg) wurde Wasser (Io ml) zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde während einer Stunde rektifiziert, unter verringertem Druck konzentriert und konnte unterhalb 1O0C abstehen. Die niedergeschlagenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Wasser rekristallisiert und ergaben cis-3t4-Ureylenthiophan-1,1-dioxid (125 mg) mit einem Schmelzpunkt von 318 - 3200C.
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Claims (8)

Patentansprüche
1. Verbindung, gekennzeichnet durch
folgende Strukturformel:
O
R-N
-H
wobei R = ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine Ar-(niedrige)-Alkylgruppe,
R1 und Rp a je ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Hydrocarbongruppe mit nicht mehr als Io Kohlenstoffatomen mit einer oder ohne eine Carboxylgruppe oder eine andere dazu konvertierbare Gruppe in der Endstellung,
Y a ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom und
Z a ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine SuIfony!gruppe.
2. Verbindung, gekennzeich net durch folgende Strukturformel
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-NHCOOR1 η rNHCOOR1
oder Jj I
l2 Rl\e/R2
(wobei R1 und R2 = 3e ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Hydrocarbongruppe mit nicht mehr als Io Kohlenstoffatomen mit einer oder ohne eine Carboxylgruppe oder irgend eine andere dazu konvertierbare Gruppe in der Endstellung/ R1 β eine niedrige Alky!gruppe, Σ β ein Halogenatom und
Z = ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe ) sowie saure Additionssalze dieser Verbindung.
3· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemä3 Anspruch 1 mit cis-Konfiguration an der Ureylen- oder Thioureylen-Kopplungsstelle, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung mit der Strukturformel
NH2 Π ΓΝΗ2
wobei X ein Halogenatom ist, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat
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4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Isocyanat oder Isothiocyanat ein Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz der Isocyansäure oder der Isothiocyansäure ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch g e kennzeich net, daß das Isocyanat oder Isothiocyanat eine niedrige Alkyl-oder Ar-(niedriger)-Alkylester der Isocyansäure oder Isothiocyansäure ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 his 5, dadurch gekennzeichnet, daß dae Isocyanat oder Isothiocyanat in einer Menge von
etwa 2 bis 3 Mol auf 1 Mol der Ausgangsverbindung verwendet wird.
7· Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rektifizierungstemperatur des Reaktionssystems durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung durch Behandlung einer Verbindung nach Anspruch 2 mit mineralischer Säure erhalten wird.
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9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet, daß die Behandlung während der Rektifizierung in einem wässrigen Mittel ausgeführt wird.
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DE2534962A 1974-08-05 1975-08-05 cis-3,4-Ureylenthiophan-l,l-dioxid und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2534962C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

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JP9011274A JPS5821914B2 (ja) 1974-08-05 1974-08-05 イミダゾ−ルユウドウタイノ セイホウ
JP9061374A JPS5821915B2 (ja) 1974-08-06 1974-08-06 イミダゾ−ルユウドウタイ ノ セイホウ
JP9168574A JPS5119789A (en) 1974-08-08 1974-08-08 Imidazoorujudotaino seiho

Publications (3)

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