DE3788878T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Benzolsulfonamidderivaten. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Benzolsulfonamidderivaten.Info
- Publication number
- DE3788878T2 DE3788878T2 DE90104584T DE3788878T DE3788878T2 DE 3788878 T2 DE3788878 T2 DE 3788878T2 DE 90104584 T DE90104584 T DE 90104584T DE 3788878 T DE3788878 T DE 3788878T DE 3788878 T2 DE3788878 T2 DE 3788878T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- reaction
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- -1 alkyl ketone Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 21
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OWCDMRFUFMERMZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OWCDMRFUFMERMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- IORITYIZDHJCGT-SSDOTTSWSA-N 5-[(2r)-2-aminopropyl]-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H](C)N)C=C1S(N)(=O)=O IORITYIZDHJCGT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- MQQJFLHZXQRKKJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(2-oxopropyl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(CC(C)=O)C=C1S(N)(=O)=O MQQJFLHZXQRKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- KYRRNJIOCLALJQ-OGFXRTJISA-N 5-[(2r)-2-aminopropyl]-2-methoxybenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C[C@@H](C)N)C=C1S(N)(=O)=O KYRRNJIOCLALJQ-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-{[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino}propyl)-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000004517 catalytic hydrocracking Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Benzolsulfonamid Derivate, die durch die allgemeine folgende Formel (I) dargestellt sind, und welche als antihypotensive Mittel und als Zwischenprodukte für die Herstellung optisch aktiver Arzneimittel verwendbar sind
- worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind von einem Wasserstoffatom und niederen Alkylgruppen; R³ ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Hydroxyl oder niedere Alkoxygruppe; und R&sup4; steht für eine niedere Alkylgruppe. Ein ähnliches Verfahren ist in der US-A-4 000 197 offenbart, aber die Anwesenheit einer Sulfonamidgruppe wird im Schema nicht erwogen.
- Die meisten der Verbindungen (I) sind aus der Japanischen Patentpublikation Nr. 18353 (1983) bekannt, welche Verbindungen der Formel (A-I)
- offenbart (worin R Niederalkyl, Niederalkoxy oder eine Hydroxygruppe bedeutet; R&sub1; ist Wasserstoff oder ein Halogenatom oder Hydroxyl; R&sub2; ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; und R&sub3; ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe) und andeutet, daß alle verwandte optischen Isomeren eingeschlossen sind und angibt, daß die Verbindungen, (A-I) als antihypotensive Mittel ohne Nebenwirkungen, wie erhöhte Herzfrequenz und Herzklopfen, brauchbar sind.
- In der Japanischen Patentpublikation Nr. 110665 (1981), besonders in den Beispielen 23 und 24, offenbarten wir Sulfamoyl substituierte Phenethylamin Derivate die eine adrenergische Rezeptor α-Blocker Wirkung haben und als hypotensive Mittel brauchbar sind, und die aus optisch aktiven Verbindungen
- hergestellt werden können.
- Die Herstellung dieser optisch aktiven Ausgangssubstanzen wurde nicht beschrieben aber sie wurden in der Tat durch Antibodentrennung einer racemischen Mischung (einer Mischung von [A-I-a, R(-) und 5(+)] hergestellt, die erhalten wurde, durch ein Verfahren, das in der Japanischen Patentpublikation Nr. 18353 (1983) beschrieben und oben erwähnt ist, über Reaktionsstufen die unten angegeben sind: Stufe Reduktion Antipodentrennung Base
- Im vorausgehenden Herstellungsverfahren werden Salze der Verbindungen (I) aus Halogenalkylsulfarnoylphenylketonen (II) über eine 6-stufige Reaktion hergestellt; dieses Verfahren ist in Folge der vielen Reaktionsstufen, die involviert sind, und der niederen Produktausbeute umständlich.
- Wenn nur ein optisches Isomer der Verbindung (I) genommen wird, um als Arzneimittel verwendet zu werden, wird die brauchbare Menge weniger als die Hälfte sein, was zu einem weiteren Ansteigen der Herstellungskosten führt.
- Dieser Nachteil ist deutlicher, wenn eine Verbindung (I) als Zwischenprodukt für die Herstellung von optisch aktiven Arzneimitteln verwendet wird; seine praktische Anwendung ist nicht vorteilhafter als mit einem anderen Typus von Zwischenprodukt der in der Japanischen Patentpublikation Nr. 10665 beschrieben ist, m-(1-Halogen-2-substituiertes-aminoalkyl)-O-substituiertes-benzolsul-fonamid, dessen Antipodentrennung schwierig ist.
- Intensive Untersuchungen nach dem Suchen eines vorteilhafteren Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen (I) haben uns dazu geführt, daß diese Verbindungen leicht hergestellt werden können mit ungewöhnlich hoher Reaktionsausbeute und optischen Ausbeuten, mittels einer Diastereoisomerischen Trennung.
- Demzufolge stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung, welches umfaßt die Zerlegung eines m-(2-substituierten-Alkylaminoalkyl)benzolsulfonamid Derivates der Formel (II)
- (worin R¹, R², R³ und R&sup4; die oben genannte Bedeutung haben; R&sup5; bedeutet Niederalkyl, Carboxyniederalkyl oder eine Niederalkoxycarbonylniederalkylgruppe und R&sup6; bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe).
- Die Verbindungen (II) können am besten durch Reaktion eines Sulfamoyl substituierten Benzylniederalkylketons (III)
- hergestellt werden (worin R¹, R², R³ und R&sub4; die oben angegebene Bedeutung hat) mit einem optisch aktiven substituierten Alkylamin (IV)
- (worin R&sup5; und R&sup8; die oben genannte Bedeutung hat), in Gegenwart eines Reduktionsmittels. In der Definition der Gruppen hierin, bedeutet der Ausdruck "nieder", solange nichts anderes angegeben ist, gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise solche die kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten.
- Zur Veranschaulichung dienende Beispiele von niederen Alkylgruppen schließen ein, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Neopentylgruppen; und solche von niederen Alkoxygruppen schließen ein, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy und Isopentyloxygruppen. Besonders ist Niederalkyl, das durch R&sup5; dargestellt ist, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl und, insbesondere Methyl.
- Typische Beispiele von Carboxy-Niederalkylgruppen schließen ein, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl, Carboxybutyl und Carboxypentylgruppen. Als Beispiele von niederen Alkoxycarbonyl Niederalkylgruppen können Ester der obigen Carboxyniederalkyle mit einem niederen Alkanol erwähnt werden, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, Isobutoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl, Pentyloxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylethyl, Propoxycarbonylethyl, Isopropoxycarbonylethyl, Butoxycarbonylethyl, Isobutoxycarbonylethyl, t-Butoxycarbonylethyl, Pentyloxycarbonylethyl, Methoxycarbonylpropyl, Ethoxycarbonylpropyl, t-Butoxycarbonylpropyl, Methoxycarbonylbutyl, Ethoxycarbonylbutyl, t-Butoxycarbonylbutyl, Methoxycarbonylpentyl, Ethoxycarbonylpentyl und t-Butoxycarbonylpentyl.
- "Zerlegung" bedeutet hierin eine Zerlegungsreaktion, worin R&sup5;-CH&sub2;-R&sup6; oder R&sup5;-CO-R&sup6; stereospezifisch aus einer Verbindung (II) abgespalten wird, welches durch die Wirkung eines Reduktionsmittels eine "Hydrospaltung" einschließt.
- Deshalb sollte, wenn R&sup6; ein substituiertes Phenyl ist, der Substituent eine solche Gruppe sein, welche die Hydrospaltung nicht ungünstig mit der Abspaltung von R&sup6;-CH&sub2;-R&sup6; beeinflußt, aber die Abspaltungsreaktion beschleunigt. Veranschaulichende Beispiele von bevorzugten Substituenten schließen Nitro und Halogen, wie Brom ein.
- Die "Hydrospaltung" ist ein bevorzugtes Verfahren, da es wenige Reaktionsstufen benötigt und hohe Reaktionsausbeuten und optische Ausbeuten liefert.
- Unten ist das Schaubild des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens gezeigt. Stufe Reduktionsmittel Hydrospaltung
- (worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die oben genannte Bedeutung haben und Ph ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet).
- Bevorzugte Einzelheiten jeder Reaktionsstufe im erfindungsgemäßen Verfahren sind unten angegeben.
- Die Verbindung (II) wird durch Kondensation einer Verbindung (III) und einer Verbindung (IV) in Gegenwart eines Reduktionsmittels dargestellt.
- Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Benzol ausgeführt werden unter Verwendung der beiden Reaktanten in nahezu äquimolaren Mengen (oder mit einem leichten Überschuß von einem dieser) in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanborhydrid, Natriumborhydrid oder Boran oder durch katalytische Reduktion, falls gewünscht unter erhöhtem Druck in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney Nickel, Platin/Kohlenstoff, Palladi um/Kohlenstoff und Platinoxid oder durch eine elektrolytische Reduktion unter Verwendung von Kupfer oder Platin als Kathode. Von den drei oben erwähnten Reduktionsarten ist die katalytische Reduktion in Folge der Leichtigkeit der Durchführung und höheren optischen Ausbeute am meisten bevorzugt.
- Die Reaktionstemperatur und -zeit kann variieren in Abhängigkeit von der Art und der Menge der verwendeten Reaktanten, der Art des Reduktionsmittels, den Druckbedingungen und anderen Faktoren. Jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa 40 bis 80ºC während 1 bis 48 Stunden unter Normaldruck, und für eine kürzere Zeit unter einem erhöhten Druck, ausgeführt.
- Falls ein Druck angewandt wird, beträgt dieser gewöhnlich 1 bis 100 Atmosphären, vorzugsweise 2 bis 20 Atmosphären.
- Die oben beschriebene Herstellung von sekundären Aminen durch eine reduktive Kondensation zwischen einer Carbonylverbindung und einem Amin kann in zwei getrennten Stufen verlaufen: Dehydratations Reaktion (z. B. unter Verwendung einer Dean-Stark Falle) um eine Schiffsche Base zu bilden und Reduktion der isolierten Schiffschen Base.
- Die Reaktion dieser Stufe ergibt bevorzugt eine Verbindung (II), worin die absolute Konstellation rund um den asymmetrischen Kohlenstoff, der an R&sup4; gebunden ist, die gleiche ist, als wie diejenige rund um den asymmetrischen Kohlenstoff, der an R&sup5; und R&sup6; in der Verbindung (IV) der als Reaktant verwendet wurde, gebunden ist. Um noch spezifischer zu sein ergibt die Reaktion bevorzugt das R,R-Isomer oder S,S-Isomer.
- Die Endverbindung (II) dieser Stufe wird, nachdem sie isoliert oder nicht isoliert ist, der nächsten Stufe unterworfen, in Form einer freien Base oder einem sauren Additionssalz.
- Eine Verbindung (II) die in der Stufe 1 erhalten wird, kann in die entsprechende Verbindung (I), oder ein Salz davon, durch Hydrospaltung übergeführt werden.
- Die Hydrospaltung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol durch katalytische Reduktion ausgeführt unter Verwendung einer theoretischen Menge Wasserstoffgas in Gegenwart eines Palladium/Kohlenstoff Katalysators unter erhöhtem Druck, falls gewünscht. Die katalytische Reduktion ist in diesem Falle sehr vorteilhaft, da das Endprodukt mit beinahe quantitativer Ausbeute erhalten werden kann. Diese Reaktion wird bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 80ºC ausgeführt. Die Reaktionszeit, welche von verschiedenen Reaktionsbedingungen abhängt, beträgt gewöhnlich unter Normaldruck 1 bis 46 Stunden und ist unter erhöhtem Druck kürzer. Falls ein Druck angewandt wird, so beträgt dieser gewöhnlich 1 bis 100 atm.
- Die absolute Konstellation rund um den asymmetrischen Kohlenstoff in der erhaltenen Verbindung (I) ist identisch zu derjenigen rund um den asymmetrischen Kohlenstoff der an R&sup4; in der Verbindung (II) gebunden ist, gleich, ob die zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen in der Verbindung (II) die gleiche oder verschiedene absolute Konstellation aufweisen.
- Die Verbindungen die durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt werden können, können durch üblich verwendete chemische Operationen, wie Filtration, Kristallisation und Umkristallisation isoliert und gereinigt werden.
- Die optisch aktiven Benzolsulfonamid Derivate (I) sind als antihypotensive Mittel und als Zwischenprodukte für die Herstellung von adrenergischen Rezeptor α-Blockem brauchbar die eine Seitengruppe (Niederalkyl)
- haben in m-Stellung die in der Japanischen Patentpublikationen Nr. 110665 (1981) und Nr. 136561 (1982) beschrieben sind.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist, verglichen mit üblichen Verfahren, geeignet, zur Herstellung von optisch aktiven Benzolsulfonamid Derivaten (I) von hoher optischer Reinheit mit hoher Reaktionsausbeute und optischen Ausbeute.
- Gemäß den üblichen Verfahren erfordert die Herstellung eines optischen Isomer der Verbindung (I) aus einer Verbindung (A-II) 6 Reaktionsstufen (für Hydrochlorid) oder 7 Reaktionsstufen (für die freie Base), wobei die Gesamtreaktionsausbeute etwa 10.5% für die erstere und etwa 9% für die letztere beträgt.
- Im Gegensatz dazu, benötigt das erfindungsgemäße Verfahren nur 2 bis 4 Reaktionsstufen um ein optisches Isomer der Verbindung (I) aus der Verbindung (III) zu erhalten (2 Stufen für Hydrochlorid, wenn R&sup6; = Ph ist; 3 Stufen für Hydrochlorid, wenn R&sup6; = Ph ist; und 4 Stufen für die freie Base, wenn R&sup6; = Ph ist). Die Gesamtausbeute ist, obwohl sie etwas unterschiedlich ist, abhängig von dem Herstellungsweg und den Reaktionsbedingungen, etwa 51.3% für Hydrochlorid und etwa 43.0% für die freie Base unter optimalen Bedingungen das ist 4 bis 5-fach höher als das übliche Verfahren.
- Zusätzlich liefert das erfindungsgemäße Verfahren Endprodukte von hoher optischer Reinheit und daher ist die optische Ausbeute sehr hoch (bis zu 99.8%) - siehe Beispiele 1 bis 3.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist leicht im Arbeitsgang in Folge der wenigen Reaktionsstufen die involviert sind, und höhere Ausbeuten können noch durch eine bestmögliche Auswahl der Reaktionsbedingungen erreicht werden. Die involvierten Reaktionen verlaufen sehr gleichmäßig, sogar unter milden Bedingungen und der Einsatz von Reaktanten in größeren Mengen führt nicht zu einem Abfall der Ausbeute und macht so das erfindungsgemäße Verfahren für eine industrielle Herstellung geeignet.
- Verbindungen, die eine adrenergische Rezeptor α-Blocker Wirkung haben, können von einer Verbindung (I) gemäß der Reaktion
- abgeleitet werden (worin R¹, R², R³ und R&sup4; die oben genannte Bedeutung haben; X ein Radikal
- oder eine Formylgruppe ist; Hal bedeutet ein Halogenatom; R&sup8;, R¹&sup0; und R¹¹ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoffatom und einer niederen Alkylgruppe; Y ist eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom; und R&sup9; ist ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl, niedere Alkoxy oder niedere Alkenyloxygruppe).
- Das Halogenatom Hal kann Jod, Brom oder Chlor sein und die niedere Alkenyloxygruppe R&sup9; ist z. B. Vinyloxy, Allyloxy, Butenyloxy, Isobutenyloxy oder Pentenyloxy.
- Die optisch aktiven m-(substituiertem Aminoalkyl)benzolsulfonamide (VII), die eine adrenergische α-Blocker Wirkung aufweisen, und als antihypertonische Mittel brauchbar sind können durch Reaktion einer Verbindung (I) (in Form der freien Base) mit einem Halogenid (IV), oder durch reduktive Kondensation von einer Verbindung (I) (freie Base) und einem Formylderivat der Verbindung (VI), hergestellt werden.
- Es ist vorzuziehen, daß das Kohlenstoffatom, an welches R&sup8; gebunden ist, und dasjenige, an welches R¹&sup0; und R¹¹ gebunden sind, keine asymmetrischen Kohlenstoffatome sind. Falls eines von diesen asymmetrisch ist, so sollte eine optisch aktive Verbindung (VI), die vorher isoliert wurde, für die Reaktion verwendet werden.
- Wenn X in der Verbindung (VI)
- bedeutet, wird die Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dichlormethan, Dichlorethan, Methanol oder Ethanol) bei Raumtemperatur, bei erhöhter Temperatur oder unter Rückfluß unter Verwendung einer gleichen Menge oder leicht molaren, überschüssigen Menge der Verbindung (VI) ausgeführt.
- In einigen Fällen ist die Zugabe eines sekundären oder tertiären Amines (z. B. Pyridin, Picolin, N,N- Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, Trimethylamin, Triethylamin oder Dimethylamin) oder einer anorganischen Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat) wirksam, um eine gleichmäßige Reaktion sicherzustellen.
- Wenn als Verbindung (VI) ein Formylderivat verwendet wird, kann die Reaktion in beinahe der gleichen Weise wie in Stufe 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgeführt werden.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird mehr veranschaulicht durch die folgenden Beispiele. Beispiel 1
- Eine Mischung aus 194.4 g 5-Acetonyl-2-methoxybenzolsulfonamid, 96.8 g R-(+ )-αmethylbenzylamin, 0.8 g Platinoxid und 4 Liter Methanol wurden einer katalytischen Reduktion bei 50 bis 52ºC unter Normaldruck während 20 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre unterworfen (R/S Verhältnis in der Reaktionslösung: 85/15). Am Ende der Reaktion wurde das Platinoxid abfiltriert, das Filtrat durch Zugabe einer ethanolischen Salzsäure Lösung angesäuert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 800 ml Aceton zu dem Rückstand zugegeben, um Kristallisation zu bewirken, die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß für eine, Stunde erwärmt und die Kristalle, welche sich nach dem Abkühlen abtrennten wurden gesammelt, wobei 250 g rohes 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1 methylbenzylamino)propyl)benzolsulfonamidhydrochlorid erhalten wurden. Die optische Reinheit dieser Kristalle als R,R-Isomer betrug 94.5%. Es wurden 2.5 Liter Aceton zu dem rohen Kristallen die erhalten wurden zugefügt, die erhaltene Suspension wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt und die Kristalle wurden durch Filtration nach dem Abkühlen gesammelt. Dieser Arbeitszyklus wurde viermal wiederholt, wobei 215 g Kristalle mit einer optischen Reinheit von 98.0% erhalten wurden.
- Die Kristalle wurden mit 80 ml Wasser und 160ml Aceton gemischt, die Mischung wurde durch Erwärmen in Lösung gebracht, 1850 ml Aceton wurde der Lösung zugefügt um die Kristalle sich abtrennen zu lassen, die erhaltene Mischung wurde erneut unter Rückfluß für 30 Minuten erwärmt und die Kristalle wurden durch Filtration nach dem Abkühlen gesammelt. Dieser Arbeitszyklus wurde 3 mal wiederholt, was 164 g von reinen Kristallen ergab.
- Ausbeute: 53%; Schmelzpunkt 232-236ºC (zersetzt)
- [α]23/D:+ 33.5 (c = 1.04, MeOH) Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;S): Berechnet Gefunden
- Eine Mischung von 24.3 g 5-Acetonyl-2-methoxybenzolsulfonamid, 12.1 g R-(+)-α-methylbenzyIamin 15 g Raney Nickel (nass) und 500 ml Methanol wurden einer katalytischen Reduktion bei 50 bis 52ºC unter Normaldruck während 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unterworfen (R/S Verhältnis in der Reaktionslösung: 92/8). Am Ende der Reaktion wurde das Raney Nickel abfiltriert, das Filtrat durch Zugabe von ethanolischer Lösung von Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. 200 ml Acetonitril wurde dem Rückstand zugegeben um Kristallisation zu bewirken, die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß für eine Stunde erwärmt und die Kristalle, welche sich nach dem Abkühlen abschieden wurden gesammelt, wobei 26.9 g rohes 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1-methylbenzylamino)propyl)benzolsulfonamidhydrochlorid erhalten wurden. Die optische Reinheit dieser Kristalle als R,R-Isomer betrug 98.3%. 10 ml Wasser und 22 ml Acetonitril wurden den so erhaltenen Rohkristallen zugegeben, die erhaltene Mischung wurde durch erwärmen in Lösung gebracht, 520 ml Acetonitril wurden zugefügt um Kristallisation zu bewirken, die Mischung wurde unter Rückfluß für 30 Minuten erwärmt und die Kristalle wurden nach dem Abkühlen durch Filtration gesammelt. Dieser Arbeitszyklus wurde dreimal wiederholt, wobei 19.6 g reine Kristalle erhalten wurden.
- Ausbeute: 51%
- Eine Mischung von 9.72 g 5-Acetonyl-2-methoxybenzolsulfonamid, 4.48 g R-(+)α-methylbenzylamin, 5 g Raney Nickel (naß) und 200 ml Methanol wurde einer katalytischen Reduktion bei 58 bis 60ºC unter einem Druck von 10 kg/cm² während 20 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre (R/S Verhältnis in der Reaktionslösung: 92/8) unterworfen. Am Ende der Reaktion wurde das Raney Nickel abfiltriert, das Filtrat unter Zugabe von ethanolischer Salzsäure Lösung angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 80 ml Acetonitril zugefügt um Kristallisation zu bewirken, die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß für eine Stunde erwärmt und die Kristalle, die sich nach dem Abkühlen abgeschieden haben wurden gesammelt, wobei 11.8 g rohes 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1-methylbenzylamino)propyl)benzolsulfonamidhydrochlorid erhalten wurden. Die optische Reinheit dieser Kristalle als R,R-Isomer betrug 98.2%. Den so erhaltenen Rohkristallen wurde 5 ml Wasser und 10 ml Acetonitril zugegeben, die erhaltene Lösung wurde durch erwärmen in Lösung gebracht, 220 ml Acetonitril wurde zugefügt um Kristallisation zu bewirken, die Mischung wurde unter Rückfluß für 30 Minuten erwärmt und die Kristalle wurden nach dem Kühlen durch Filtration gesammelt. Dieser Arbeitszyklus wurde dreimal wiederholt, was 8.31 g reine Kristalle ergab.
- Ausbeute: 54%.
- Die nach den obigen Verfahren. [A], [B] und [C] erhaltenen Kristalle von 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1- methylbenzylamino)propyl)benzolsulfonamidhydrochlorid wurden je einer Hochdruck Flüssigchromatographie unterworfen [Säule: YM C-Pack A-302 (ODS), 15 cm · 4.6 mm ID; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fließmittel: wäßrige Lösung von K&sub2;HPO&sub4; (1.0 g) und KH&sub2;PO&sub4; (1.0 g)/- Methanol/Tetrahydrofuran (65 : 30 : 5 v/v); Durchlaufgeschwindigkeit: 1 ml/Min.; UV-Detektor: λ, 285 nm)]. Die optische Reinheit von 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1-methylbenzylamino)propyl)benzolsulfonamidhydrochlorid, das eine Durchlaufzeit von 7 Minuten zeigte, betrug 99.8% oder höher. Beispiel 2
- Eine Mischung von 560 ml methanolischer Losung enthaltend 28 g 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1- methylbenzylamino)propyl)benzolsuIfonamidhydrochlorid (optische Reinheit: 99.8% oder höher) und 2.8 g 10% Palladium/Kohlenstoff wurde einer katalytischen Reduktion bei 45 bis 50ºC unter Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre unterworfen bis das theoretische Volumen von Wasserstoff verbraucht war. Der Palladium/Kohlenstoff Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und die Kristalle, welche sich abtrennten, wurden mit Aceton gewaschen wobei 19.4 g (R) -(-)-5-2-Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid erhalten wurden.
- Ausbeute: 95% Schmelzpunkt: 276-278ºC (Zersetzung)
- [α]22/D:-7.1 (c = 1.0, MeOH) Elementaranalyse (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;S): Berechnet Gefunden
- Ein Milligram des oben erhaltenen (R)-(-)-5-2-Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid wurde in eine Mikroröhre gegeben, und 100 ul einer 5%-igen Triethylamin Lösung in N,N- Dimethylformamid wurde zugegeben um das Hydrochlorid zu lösen. Dieser Lösung wurden 300 ul MCF Reagens (0.1 M Lösung von (-)-Menthylchlorformat in Toluol, Legis Corp.), zugefügt und die Reaktion ging für 30 Minuten unter gelegentlichem Rühren vonstatten.
- Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 ul Methanol abgebrochen und die Reaktionsmischung wurde einer Hochdruck Flüssigchromatographie [Säule: Nucelosy® 5 C&sub1;&sub8; 305 cm · 4.6 mm ID; Säulentemperaur: Raumtemperatur; Fließmittel: Acetonitril/Methanol/0.0 1 M KH&sub2;PO&sub4; Lösung (50 : 150 : 40 v/v); Durchlaufgeschwindigkeit: 1 ml/Min; UV Detektor: X, 284 nm)] unterworfen. Die optische Reinheit von ((R)-(-)-5-(2-Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamidhydrnchlorid das eine Durchlaufzeit von 20 Minuten zeigte, betrug 99.8% oder höher. Beispiel 3
- 20 g (R)-(-)-5-(2-Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid wurden in 140 ml Wasser gelöst und 50 ml einer gesättigten Kaliumcarbonat Lösung wurden zugefügt. Nachdem sich Kristalle abgeschieden haben, wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus 75 ml Wasser umkristallisiert, wobei 14.2 g (R)-(-)-5-(2- Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamid erhalten wurden.
- Ausbeute: 82% Schmelzpunkt: 166-167ºC (Zersetzung)
- [α]23/D:-17.3 (c = 1.07, MeOH) Elementaranalyse (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S): Berechnet Gefunden
- 4.31 g (R)-(-)-5-(2-Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamidhydroclilorid wurden in 30 ml Wasser gelöst, 21 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurde der Lösung zugegeben, die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und - die Kristalle die sich abschieden, wurden durch Filtration gesammelt und aus 20 ml Wasser umkristallisiert, wobei 3.14 g (R)-(-)-5-(2-Aminopropyl)- 2-methoxybenzolsulfonamid erhalten wurden.
- Ausbeute: 84% Beispiel 4
- 2.4 g R(-)-5-[(2-Amino-2-methyl)ethyl]-2-methoxybenzolsulfonamid (nämlich (R)-(-)-5-(2-Aminopropyl)- 2-methoxybenzolsulfonamid) und 1.2 g 2.(o-Ethoxyphenoxy)-ethylbromid wurden in 120 ml Ethanol gelöst und die Mischung wurde für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit 10%-igem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Die abgetrennte ölige Substanz wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extraktlösung wurde mit gesättigter wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde einer Destillation unterworfen und der Rückstand wurde einer Silicagel Säulenchromatographie unterworfen, eluiert mit Chloroform/Methanol (9 : 5) um 1.5 g rohe Kristalle zu ergeben.
- Die Kristalle wurden mit ethanolischer Salzsäure behandelt um R(-)-5-[2-[[2-(o-Ethoxyphenoxy)ethyl)amino]-2-methylethyl]-2-methoxy-benzolsulfonamidhydrochlorid zu ergeben.
- Schmelzpunkt 228-230ºC Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub5;S): Berechnet Gefunden
- [α]24/D:-4.0 (c = 0.35, Methanol)
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Benzolsulfonamid Derivate (I)
welches umfaßt, zerlegen eines m-(2-substituierter-Alkylaminoalkyl) benzolsulfonamid Derivates (II)
durch Hydrospaltung
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind von einem Wasserstoffatom und C&sub1;-C&sub5;
Alkylgruppen; R³ ist ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe, Hydroxyl oder C&sub1;-C&sub5;
Alkoxygruppe; R&sup4; ist eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe; R&sup5; ist eine C&sub1;-C&sub5; Alkyl, Carboxy-(C&sub1;-C&sub5; Alkyl) oder (C&sub1;-C&sub5;
Alkoxy)carbonyl-(C&sub1;-C&sub5; Alkyl)gruppe; und R&sup5; ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (II) durch ein
Verfahren erhalten wird, welches die Reaktion eines Sulfamoyl substituierten Benzylniederalkylketons
(III)
mit einem optisch aktiven substituierten Alkylamin (IV)
in Gegenwart eines Reduktionsmittels umfaßt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Produkteverbindung (I) wie folgt weiter zur
Reaktion gebracht wird:
worin X
oder eine Formylgruppe ist; Hal bedeutet ein Halogenatom; R&sup8;, R¹&sup0; und R¹¹ sind unabhängig
voneinander ausgewählt von einem Wasserstoffatom und C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppen; Y ist eine
Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom; und R&sup9; ist ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5; Alkyl, C&sub1;-C&sub5; Alkoxy
oder C&sub1;-C&sub5; Alkenyloxygruppe.
4. Verfahren gemäß jedem vorausgehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die
Zerlegung durch eine stereospezifische Abspaltung von R&sup5;-CH&sub2;-R&sup6; oder R&sup5;-CO-R&sup6; aus der
Verbindung II erfolgt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zerlegung durch Reduktion der
Verbindung I bewirkt wird, wenn R&sup6; Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61172285A JPH066565B2 (ja) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | 光学活性なベンゼンスルホンアミド誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3788878D1 DE3788878D1 (de) | 1994-03-03 |
| DE3788878T2 true DE3788878T2 (de) | 1994-05-05 |
Family
ID=15939091
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8787306453T Expired - Lifetime DE3769399D1 (de) | 1986-07-21 | 1987-07-21 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven benzensulfonamid-derivaten. |
| DE90104584T Expired - Lifetime DE3788878T2 (de) | 1986-07-21 | 1987-07-21 | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Benzolsulfonamidderivaten. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8787306453T Expired - Lifetime DE3769399D1 (de) | 1986-07-21 | 1987-07-21 | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven benzensulfonamid-derivaten. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0257787B1 (de) |
| JP (1) | JPH066565B2 (de) |
| KR (1) | KR960003810B1 (de) |
| AT (2) | ATE62667T1 (de) |
| CA (1) | CA1340332C (de) |
| DE (2) | DE3769399D1 (de) |
| ES (2) | ES2029838T3 (de) |
| IE (1) | IE63344B1 (de) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4971990A (en) * | 1988-02-19 | 1990-11-20 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenoxyethylamine derivatives, for preparing the same and composition for exhibiting excellent α1 -blocking activity containing the same |
| JPH0345780A (ja) * | 1989-07-12 | 1991-02-27 | Minoru Ban | 絹繊維製品の化学的加工法 |
| US5288759A (en) * | 1992-08-27 | 1994-02-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives to reverse drug-induced mydriasis |
| WO1999057131A1 (en) | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
| US6835853B2 (en) | 2001-10-31 | 2004-12-28 | Synthon Bv | Process for resolution of tamsulosin and compounds, compositions, and processes associated therewith |
| ES2200699B1 (es) * | 2002-07-12 | 2005-10-01 | Ragactives, S.L | Procedimiento para la separacion de r(-) y s(+)-5-(2-((2-(etoxifenoxi)etil)amino)propil-2-metoxibenceno-sulfonamida. |
| HU225505B1 (en) * | 2002-09-09 | 2007-01-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of r-(-)-tamsulosin hydrochloride and novel intermediates |
| SI1603866T1 (sl) * | 2002-12-26 | 2009-08-31 | Cadila Healthcare Ltd | Postopek za pripravo enantiomerno ÄŤistega (R)-ali (S)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida |
| WO2005056521A1 (en) * | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Cj Corporation | Method of preparing optically pure phenethylamine derivatives |
| SI21702A (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Preparation of amorphous form of tamsulosin |
| CZ295583B6 (cs) * | 2004-02-05 | 2005-08-17 | Zentiva, A. S. | Způsob výroby (R)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu |
| US20080033208A1 (en) * | 2004-02-23 | 2008-02-07 | Dilipkumar Chandubhai Ramolia | Process for Manufacturing Optically Pure (R) or (S)-5-(2-Aminopropyl)-2-Methoxybenzene Sulfonamide |
| WO2006004093A1 (ja) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Hamari Chemicals, Ltd. | 光学活性フェニルプロピルアミン誘導体の製法 |
| CN100545148C (zh) | 2004-08-16 | 2009-09-30 | 神隆新加坡私人有限公司 | 一种抗良性前列腺肥大药物坦索罗辛之合成方法 |
| US7238839B2 (en) | 2004-10-07 | 2007-07-03 | Divi's Laboratories Limited | Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation |
| KR101144776B1 (ko) * | 2004-12-02 | 2012-05-11 | 연성정밀화학(주) | 광학 활성 벤젠설폰아마이드 유도체의 제조방법 |
| PT103216B (pt) | 2004-12-06 | 2010-05-19 | Hovione Farmaciencia S A | Preparação de tamsulosin |
| WO2007031823A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing tamsulosin hydrochloride |
| WO2007131804A1 (en) | 2006-05-17 | 2007-11-22 | Synthon B.V. | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin |
| CN101190890B (zh) | 2006-11-30 | 2011-04-27 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 5-[(2r)-[2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺 |
| EP2172443B1 (de) * | 2007-07-03 | 2013-03-27 | Hamari Chemicals, Ltd. | Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven amins |
| CN101910110B (zh) | 2008-01-10 | 2013-05-22 | 上海医药工业研究院 | 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法 |
| CN101284807B (zh) * | 2008-06-11 | 2010-12-08 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 盐酸坦索罗辛的制备方法 |
| US8465770B2 (en) | 2008-12-24 | 2013-06-18 | Synthon Bv | Low dose controlled release tablet |
| EP2255793A1 (de) | 2009-05-28 | 2010-12-01 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmazeutische Zusammensetzung mit Tamsulosin |
| DE102012022670A1 (de) | 2012-11-21 | 2014-05-22 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Verfahren zur Herstellung enantiomerenangereicherter und enantiomerenreiner Nitroalkane und Amine |
| CN111320559A (zh) * | 2018-12-14 | 2020-06-23 | 苏州盛迪亚生物医药有限公司 | 一种盐酸坦索罗辛的制备方法 |
| DE202023102187U1 (de) | 2023-04-25 | 2023-05-02 | Nusrath Anjum | Auf Tamsulosin basierende Derivatformulierung |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000197A (en) * | 1973-07-23 | 1976-12-28 | The University Of Iowa Research Foundation | Asymmetric synthesis of phenylisopropylamines |
| JPS56110665A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation |
| US4658060A (en) * | 1982-04-26 | 1987-04-14 | Schering Corporation | Preparation of (-)-5-(beta)-1-hydroxy-2-((beta)-1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl) salicylamide |
-
1986
- 1986-07-21 JP JP61172285A patent/JPH066565B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-20 KR KR1019870007809A patent/KR960003810B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-20 CA CA000542529A patent/CA1340332C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-20 IE IE196087A patent/IE63344B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 AT AT87306453T patent/ATE62667T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-21 ES ES198787306453T patent/ES2029838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 EP EP87306453A patent/EP0257787B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 ES ES90104584T patent/ES2062136T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 EP EP90104584A patent/EP0380144B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 DE DE8787306453T patent/DE3769399D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-21 DE DE90104584T patent/DE3788878T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-10 AT AT90104584T patent/ATE100444T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0257787A1 (de) | 1988-03-02 |
| EP0380144A1 (de) | 1990-08-01 |
| ATE100444T1 (de) | 1994-02-15 |
| ES2062136T3 (es) | 1994-12-16 |
| ATE62667T1 (de) | 1991-05-15 |
| EP0257787B1 (de) | 1991-04-17 |
| DE3788878D1 (de) | 1994-03-03 |
| DE3769399D1 (de) | 1991-05-23 |
| KR960003810B1 (ko) | 1996-03-22 |
| JPS6327471A (ja) | 1988-02-05 |
| CA1340332C (en) | 1999-01-26 |
| JPH066565B2 (ja) | 1994-01-26 |
| IE871960L (en) | 1988-01-21 |
| ES2029838T3 (es) | 1992-10-01 |
| IE63344B1 (en) | 1995-04-19 |
| KR880001583A (ko) | 1988-04-25 |
| EP0380144B1 (de) | 1994-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3788878T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Benzolsulfonamidderivaten. | |
| EP0104375B1 (de) | Neue, phosphorhaltige Biphenylderivate und deren Verwendung für asymmetrische Hydrierungen und enantioselektive Wasserstoffverschiebungen | |
| EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| AT397960B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen r-(-)-5-(2-((2-(o-äthoxyphenoxy)-äthyl)-amino)- propyl)-2-methoxybenzolsulfonamids | |
| DE2738477C2 (de) | ||
| WO2004101540A2 (de) | Verfahren zur herstellung von phenylessigsäurederivaten | |
| EP0136737B1 (de) | N-Substituierte 1-(4'-Alkylsulfonylphenyl)-2-amino-1,3-propanediol-Derivate | |
| DE69401182T2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Benzothiadiazolderivats | |
| CH641162A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. | |
| DE2501957C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung von optisch aktivem p-Hydroxyphenylglycin | |
| DE2534962A1 (de) | Ureido-thiophane und verwandte verbindungen, sowie verfahren zu deren herstellung | |
| CH618430A5 (de) | ||
| EP0088282A1 (de) | Neue Indanyl-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2507902A1 (de) | Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2417464A1 (de) | Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0385287A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-Mannosaminderivaten | |
| EP0102929B1 (de) | Propylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| DE2150267C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Peptiden | |
| AT360992B (de) | Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen | |
| AT334341B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen alpha- (1-bis-arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkoholen | |
| CH653322A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenylethanolaminen. | |
| SU1287746A3 (ru) | Способ получени производных 1-фенилимидазолидин-2-она или их кислотно-аддитивных солей | |
| EP0103259B1 (de) | 4-Chinolinderivate und deren Herstellung | |
| CH632254A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten. | |
| DE2021962B2 (de) | Blutzuckersenkende Sulfamoylpyrimidine mit asymmetrischem Kohlenstoffatom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., TOKIO/TOKYO, JP |