DE3788878T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Benzolsulfonamidderivaten. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Benzolsulfonamidderivaten.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Benzolsulfonamid Derivate, die durch die allgemeine folgende Formel (I) dargestellt sind, und welche als antihypotensive Mittel und als Zwischenprodukte für die Herstellung optisch aktiver Arzneimittel verwendbar sind
- worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind von einem Wasserstoffatom und niederen Alkylgruppen; R³ ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Hydroxyl oder niedere Alkoxygruppe; und R&sup4; steht für eine niedere Alkylgruppe. Ein ähnliches Verfahren ist in der US-A-4 000 197 offenbart, aber die Anwesenheit einer Sulfonamidgruppe wird im Schema nicht erwogen.
- Die meisten der Verbindungen (I) sind aus der Japanischen Patentpublikation Nr. 18353 (1983) bekannt, welche Verbindungen der Formel (A-I)
- offenbart (worin R Niederalkyl, Niederalkoxy oder eine Hydroxygruppe bedeutet; R&sub1; ist Wasserstoff oder ein Halogenatom oder Hydroxyl; R&sub2; ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; und R&sub3; ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe) und andeutet, daß alle verwandte optischen Isomeren eingeschlossen sind und angibt, daß die Verbindungen, (A-I) als antihypotensive Mittel ohne Nebenwirkungen, wie erhöhte Herzfrequenz und Herzklopfen, brauchbar sind.
- In der Japanischen Patentpublikation Nr. 110665 (1981), besonders in den Beispielen 23 und 24, offenbarten wir Sulfamoyl substituierte Phenethylamin Derivate die eine adrenergische Rezeptor α-Blocker Wirkung haben und als hypotensive Mittel brauchbar sind, und die aus optisch aktiven Verbindungen
- hergestellt werden können.
- Die Herstellung dieser optisch aktiven Ausgangssubstanzen wurde nicht beschrieben aber sie wurden in der Tat durch Antibodentrennung einer racemischen Mischung (einer Mischung von [A-I-a, R(-) und 5(+)] hergestellt, die erhalten wurde, durch ein Verfahren, das in der Japanischen Patentpublikation Nr. 18353 (1983) beschrieben und oben erwähnt ist, über Reaktionsstufen die unten angegeben sind: Stufe Reduktion Antipodentrennung Base
- Im vorausgehenden Herstellungsverfahren werden Salze der Verbindungen (I) aus Halogenalkylsulfarnoylphenylketonen (II) über eine 6-stufige Reaktion hergestellt; dieses Verfahren ist in Folge der vielen Reaktionsstufen, die involviert sind, und der niederen Produktausbeute umständlich.
- Wenn nur ein optisches Isomer der Verbindung (I) genommen wird, um als Arzneimittel verwendet zu werden, wird die brauchbare Menge weniger als die Hälfte sein, was zu einem weiteren Ansteigen der Herstellungskosten führt.
- Dieser Nachteil ist deutlicher, wenn eine Verbindung (I) als Zwischenprodukt für die Herstellung von optisch aktiven Arzneimitteln verwendet wird; seine praktische Anwendung ist nicht vorteilhafter als mit einem anderen Typus von Zwischenprodukt der in der Japanischen Patentpublikation Nr. 10665 beschrieben ist, m-(1-Halogen-2-substituiertes-aminoalkyl)-O-substituiertes-benzolsul-fonamid, dessen Antipodentrennung schwierig ist.
- Intensive Untersuchungen nach dem Suchen eines vorteilhafteren Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen (I) haben uns dazu geführt, daß diese Verbindungen leicht hergestellt werden können mit ungewöhnlich hoher Reaktionsausbeute und optischen Ausbeuten, mittels einer Diastereoisomerischen Trennung.
- Demzufolge stellt diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung, welches umfaßt die Zerlegung eines m-(2-substituierten-Alkylaminoalkyl)benzolsulfonamid Derivates der Formel (II)
- (worin R¹, R², R³ und R&sup4; die oben genannte Bedeutung haben; R&sup5; bedeutet Niederalkyl, Carboxyniederalkyl oder eine Niederalkoxycarbonylniederalkylgruppe und R&sup6; bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe).
- Die Verbindungen (II) können am besten durch Reaktion eines Sulfamoyl substituierten Benzylniederalkylketons (III)
- hergestellt werden (worin R¹, R², R³ und R&sub4; die oben angegebene Bedeutung hat) mit einem optisch aktiven substituierten Alkylamin (IV)
- (worin R&sup5; und R&sup8; die oben genannte Bedeutung hat), in Gegenwart eines Reduktionsmittels. In der Definition der Gruppen hierin, bedeutet der Ausdruck "nieder", solange nichts anderes angegeben ist, gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise solche die kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten.
- Zur Veranschaulichung dienende Beispiele von niederen Alkylgruppen schließen ein, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Neopentylgruppen; und solche von niederen Alkoxygruppen schließen ein, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy und Isopentyloxygruppen. Besonders ist Niederalkyl, das durch R&sup5; dargestellt ist, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl und, insbesondere Methyl.
- Typische Beispiele von Carboxy-Niederalkylgruppen schließen ein, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl, Carboxybutyl und Carboxypentylgruppen. Als Beispiele von niederen Alkoxycarbonyl Niederalkylgruppen können Ester der obigen Carboxyniederalkyle mit einem niederen Alkanol erwähnt werden, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, Butoxycarbonylmethyl, Isobutoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonylmethyl, Pentyloxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Ethoxycarbonylethyl, Propoxycarbonylethyl, Isopropoxycarbonylethyl, Butoxycarbonylethyl, Isobutoxycarbonylethyl, t-Butoxycarbonylethyl, Pentyloxycarbonylethyl, Methoxycarbonylpropyl, Ethoxycarbonylpropyl, t-Butoxycarbonylpropyl, Methoxycarbonylbutyl, Ethoxycarbonylbutyl, t-Butoxycarbonylbutyl, Methoxycarbonylpentyl, Ethoxycarbonylpentyl und t-Butoxycarbonylpentyl.
- "Zerlegung" bedeutet hierin eine Zerlegungsreaktion, worin R&sup5;-CH&sub2;-R&sup6; oder R&sup5;-CO-R&sup6; stereospezifisch aus einer Verbindung (II) abgespalten wird, welches durch die Wirkung eines Reduktionsmittels eine "Hydrospaltung" einschließt.
- Deshalb sollte, wenn R&sup6; ein substituiertes Phenyl ist, der Substituent eine solche Gruppe sein, welche die Hydrospaltung nicht ungünstig mit der Abspaltung von R&sup6;-CH&sub2;-R&sup6; beeinflußt, aber die Abspaltungsreaktion beschleunigt. Veranschaulichende Beispiele von bevorzugten Substituenten schließen Nitro und Halogen, wie Brom ein.
- Die "Hydrospaltung" ist ein bevorzugtes Verfahren, da es wenige Reaktionsstufen benötigt und hohe Reaktionsausbeuten und optische Ausbeuten liefert.
- Unten ist das Schaubild des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens gezeigt. Stufe Reduktionsmittel Hydrospaltung
- (worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die oben genannte Bedeutung haben und Ph ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl bedeutet).
- Bevorzugte Einzelheiten jeder Reaktionsstufe im erfindungsgemäßen Verfahren sind unten angegeben.
- Die Verbindung (II) wird durch Kondensation einer Verbindung (III) und einer Verbindung (IV) in Gegenwart eines Reduktionsmittels dargestellt.
- Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Benzol ausgeführt werden unter Verwendung der beiden Reaktanten in nahezu äquimolaren Mengen (oder mit einem leichten Überschuß von einem dieser) in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanborhydrid, Natriumborhydrid oder Boran oder durch katalytische Reduktion, falls gewünscht unter erhöhtem Druck in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney Nickel, Platin/Kohlenstoff, Palladi um/Kohlenstoff und Platinoxid oder durch eine elektrolytische Reduktion unter Verwendung von Kupfer oder Platin als Kathode. Von den drei oben erwähnten Reduktionsarten ist die katalytische Reduktion in Folge der Leichtigkeit der Durchführung und höheren optischen Ausbeute am meisten bevorzugt.
- Die Reaktionstemperatur und -zeit kann variieren in Abhängigkeit von der Art und der Menge der verwendeten Reaktanten, der Art des Reduktionsmittels, den Druckbedingungen und anderen Faktoren. Jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa 40 bis 80ºC während 1 bis 48 Stunden unter Normaldruck, und für eine kürzere Zeit unter einem erhöhten Druck, ausgeführt.
- Falls ein Druck angewandt wird, beträgt dieser gewöhnlich 1 bis 100 Atmosphären, vorzugsweise 2 bis 20 Atmosphären.
- Die oben beschriebene Herstellung von sekundären Aminen durch eine reduktive Kondensation zwischen einer Carbonylverbindung und einem Amin kann in zwei getrennten Stufen verlaufen: Dehydratations Reaktion (z. B. unter Verwendung einer Dean-Stark Falle) um eine Schiffsche Base zu bilden und Reduktion der isolierten Schiffschen Base.
- Die Reaktion dieser Stufe ergibt bevorzugt eine Verbindung (II), worin die absolute Konstellation rund um den asymmetrischen Kohlenstoff, der an R&sup4; gebunden ist, die gleiche ist, als wie diejenige rund um den asymmetrischen Kohlenstoff, der an R&sup5; und R&sup6; in der Verbindung (IV) der als Reaktant verwendet wurde, gebunden ist. Um noch spezifischer zu sein ergibt die Reaktion bevorzugt das R,R-Isomer oder S,S-Isomer.
- Die Endverbindung (II) dieser Stufe wird, nachdem sie isoliert oder nicht isoliert ist, der nächsten Stufe unterworfen, in Form einer freien Base oder einem sauren Additionssalz.
- Eine Verbindung (II) die in der Stufe 1 erhalten wird, kann in die entsprechende Verbindung (I), oder ein Salz davon, durch Hydrospaltung übergeführt werden.
- Die Hydrospaltung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol durch katalytische Reduktion ausgeführt unter Verwendung einer theoretischen Menge Wasserstoffgas in Gegenwart eines Palladium/Kohlenstoff Katalysators unter erhöhtem Druck, falls gewünscht. Die katalytische Reduktion ist in diesem Falle sehr vorteilhaft, da das Endprodukt mit beinahe quantitativer Ausbeute erhalten werden kann. Diese Reaktion wird bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 80ºC ausgeführt. Die Reaktionszeit, welche von verschiedenen Reaktionsbedingungen abhängt, beträgt gewöhnlich unter Normaldruck 1 bis 46 Stunden und ist unter erhöhtem Druck kürzer. Falls ein Druck angewandt wird, so beträgt dieser gewöhnlich 1 bis 100 atm.
- Die absolute Konstellation rund um den asymmetrischen Kohlenstoff in der erhaltenen Verbindung (I) ist identisch zu derjenigen rund um den asymmetrischen Kohlenstoff der an R&sup4; in der Verbindung (II) gebunden ist, gleich, ob die zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen in der Verbindung (II) die gleiche oder verschiedene absolute Konstellation aufweisen.
- Die Verbindungen die durch das oben beschriebene Verfahren hergestellt werden können, können durch üblich verwendete chemische Operationen, wie Filtration, Kristallisation und Umkristallisation isoliert und gereinigt werden.
- Die optisch aktiven Benzolsulfonamid Derivate (I) sind als antihypotensive Mittel und als Zwischenprodukte für die Herstellung von adrenergischen Rezeptor α-Blockem brauchbar die eine Seitengruppe (Niederalkyl)
- haben in m-Stellung die in der Japanischen Patentpublikationen Nr. 110665 (1981) und Nr. 136561 (1982) beschrieben sind.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist, verglichen mit üblichen Verfahren, geeignet, zur Herstellung von optisch aktiven Benzolsulfonamid Derivaten (I) von hoher optischer Reinheit mit hoher Reaktionsausbeute und optischen Ausbeute.
- Gemäß den üblichen Verfahren erfordert die Herstellung eines optischen Isomer der Verbindung (I) aus einer Verbindung (A-II) 6 Reaktionsstufen (für Hydrochlorid) oder 7 Reaktionsstufen (für die freie Base), wobei die Gesamtreaktionsausbeute etwa 10.5% für die erstere und etwa 9% für die letztere beträgt.
- Im Gegensatz dazu, benötigt das erfindungsgemäße Verfahren nur 2 bis 4 Reaktionsstufen um ein optisches Isomer der Verbindung (I) aus der Verbindung (III) zu erhalten (2 Stufen für Hydrochlorid, wenn R&sup6; = Ph ist; 3 Stufen für Hydrochlorid, wenn R&sup6; = Ph ist; und 4 Stufen für die freie Base, wenn R&sup6; = Ph ist). Die Gesamtausbeute ist, obwohl sie etwas unterschiedlich ist, abhängig von dem Herstellungsweg und den Reaktionsbedingungen, etwa 51.3% für Hydrochlorid und etwa 43.0% für die freie Base unter optimalen Bedingungen das ist 4 bis 5-fach höher als das übliche Verfahren.
- Zusätzlich liefert das erfindungsgemäße Verfahren Endprodukte von hoher optischer Reinheit und daher ist die optische Ausbeute sehr hoch (bis zu 99.8%) - siehe Beispiele 1 bis 3.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist leicht im Arbeitsgang in Folge der wenigen Reaktionsstufen die involviert sind, und höhere Ausbeuten können noch durch eine bestmögliche Auswahl der Reaktionsbedingungen erreicht werden. Die involvierten Reaktionen verlaufen sehr gleichmäßig, sogar unter milden Bedingungen und der Einsatz von Reaktanten in größeren Mengen führt nicht zu einem Abfall der Ausbeute und macht so das erfindungsgemäße Verfahren für eine industrielle Herstellung geeignet.
- Verbindungen, die eine adrenergische Rezeptor α-Blocker Wirkung haben, können von einer Verbindung (I) gemäß der Reaktion
- abgeleitet werden (worin R¹, R², R³ und R&sup4; die oben genannte Bedeutung haben; X ein Radikal
- oder eine Formylgruppe ist; Hal bedeutet ein Halogenatom; R&sup8;, R¹&sup0; und R¹¹ sind unabhängig voneinander ausgewählt aus einem Wasserstoffatom und einer niederen Alkylgruppe; Y ist eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom; und R&sup9; ist ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl, niedere Alkoxy oder niedere Alkenyloxygruppe).
- Das Halogenatom Hal kann Jod, Brom oder Chlor sein und die niedere Alkenyloxygruppe R&sup9; ist z. B. Vinyloxy, Allyloxy, Butenyloxy, Isobutenyloxy oder Pentenyloxy.
- Die optisch aktiven m-(substituiertem Aminoalkyl)benzolsulfonamide (VII), die eine adrenergische α-Blocker Wirkung aufweisen, und als antihypertonische Mittel brauchbar sind können durch Reaktion einer Verbindung (I) (in Form der freien Base) mit einem Halogenid (IV), oder durch reduktive Kondensation von einer Verbindung (I) (freie Base) und einem Formylderivat der Verbindung (VI), hergestellt werden.
- Es ist vorzuziehen, daß das Kohlenstoffatom, an welches R&sup8; gebunden ist, und dasjenige, an welches R¹&sup0; und R¹¹ gebunden sind, keine asymmetrischen Kohlenstoffatome sind. Falls eines von diesen asymmetrisch ist, so sollte eine optisch aktive Verbindung (VI), die vorher isoliert wurde, für die Reaktion verwendet werden.
- Wenn X in der Verbindung (VI)
- bedeutet, wird die Reaktion vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dichlormethan, Dichlorethan, Methanol oder Ethanol) bei Raumtemperatur, bei erhöhter Temperatur oder unter Rückfluß unter Verwendung einer gleichen Menge oder leicht molaren, überschüssigen Menge der Verbindung (VI) ausgeführt.
- In einigen Fällen ist die Zugabe eines sekundären oder tertiären Amines (z. B. Pyridin, Picolin, N,N- Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, Trimethylamin, Triethylamin oder Dimethylamin) oder einer anorganischen Base (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat) wirksam, um eine gleichmäßige Reaktion sicherzustellen.
- Wenn als Verbindung (VI) ein Formylderivat verwendet wird, kann die Reaktion in beinahe der gleichen Weise wie in Stufe 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens ausgeführt werden.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird mehr veranschaulicht durch die folgenden Beispiele. Beispiel 1
- Eine Mischung aus 194.4 g 5-Acetonyl-2-methoxybenzolsulfonamid, 96.8 g R-(+ )-αmethylbenzylamin, 0.8 g Platinoxid und 4 Liter Methanol wurden einer katalytischen Reduktion bei 50 bis 52ºC unter Normaldruck während 20 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre unterworfen (R/S Verhältnis in der Reaktionslösung: 85/15). Am Ende der Reaktion wurde das Platinoxid abfiltriert, das Filtrat durch Zugabe einer ethanolischen Salzsäure Lösung angesäuert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden 800 ml Aceton zu dem Rückstand zugegeben, um Kristallisation zu bewirken, die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß für eine, Stunde erwärmt und die Kristalle, welche sich nach dem Abkühlen abtrennten wurden gesammelt, wobei 250 g rohes 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1 methylbenzylamino)propyl)benzolsulfonamidhydrochlorid erhalten wurden. Die optische Reinheit dieser Kristalle als R,R-Isomer betrug 94.5%. Es wurden 2.5 Liter Aceton zu dem rohen Kristallen die erhalten wurden zugefügt, die erhaltene Suspension wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erwärmt und die Kristalle wurden durch Filtration nach dem Abkühlen gesammelt. Dieser Arbeitszyklus wurde viermal wiederholt, wobei 215 g Kristalle mit einer optischen Reinheit von 98.0% erhalten wurden.
- Die Kristalle wurden mit 80 ml Wasser und 160ml Aceton gemischt, die Mischung wurde durch Erwärmen in Lösung gebracht, 1850 ml Aceton wurde der Lösung zugefügt um die Kristalle sich abtrennen zu lassen, die erhaltene Mischung wurde erneut unter Rückfluß für 30 Minuten erwärmt und die Kristalle wurden durch Filtration nach dem Abkühlen gesammelt. Dieser Arbeitszyklus wurde 3 mal wiederholt, was 164 g von reinen Kristallen ergab.
- Ausbeute: 53%; Schmelzpunkt 232-236ºC (zersetzt)
- [α]23/D:+ 33.5 (c = 1.04, MeOH) Elementaranalyse (C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;ClN&sub2;O&sub3;S): Berechnet Gefunden
- Eine Mischung von 24.3 g 5-Acetonyl-2-methoxybenzolsulfonamid, 12.1 g R-(+)-α-methylbenzyIamin 15 g Raney Nickel (nass) und 500 ml Methanol wurden einer katalytischen Reduktion bei 50 bis 52ºC unter Normaldruck während 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unterworfen (R/S Verhältnis in der Reaktionslösung: 92/8). Am Ende der Reaktion wurde das Raney Nickel abfiltriert, das Filtrat durch Zugabe von ethanolischer Lösung von Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. 200 ml Acetonitril wurde dem Rückstand zugegeben um Kristallisation zu bewirken, die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß für eine Stunde erwärmt und die Kristalle, welche sich nach dem Abkühlen abschieden wurden gesammelt, wobei 26.9 g rohes 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1-methylbenzylamino)propyl)benzolsulfonamidhydrochlorid erhalten wurden. Die optische Reinheit dieser Kristalle als R,R-Isomer betrug 98.3%. 10 ml Wasser und 22 ml Acetonitril wurden den so erhaltenen Rohkristallen zugegeben, die erhaltene Mischung wurde durch erwärmen in Lösung gebracht, 520 ml Acetonitril wurden zugefügt um Kristallisation zu bewirken, die Mischung wurde unter Rückfluß für 30 Minuten erwärmt und die Kristalle wurden nach dem Abkühlen durch Filtration gesammelt. Dieser Arbeitszyklus wurde dreimal wiederholt, wobei 19.6 g reine Kristalle erhalten wurden.
- Ausbeute: 51%
- Eine Mischung von 9.72 g 5-Acetonyl-2-methoxybenzolsulfonamid, 4.48 g R-(+)α-methylbenzylamin, 5 g Raney Nickel (naß) und 200 ml Methanol wurde einer katalytischen Reduktion bei 58 bis 60ºC unter einem Druck von 10 kg/cm² während 20 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre (R/S Verhältnis in der Reaktionslösung: 92/8) unterworfen. Am Ende der Reaktion wurde das Raney Nickel abfiltriert, das Filtrat unter Zugabe von ethanolischer Salzsäure Lösung angesäuert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 80 ml Acetonitril zugefügt um Kristallisation zu bewirken, die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluß für eine Stunde erwärmt und die Kristalle, die sich nach dem Abkühlen abgeschieden haben wurden gesammelt, wobei 11.8 g rohes 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1-methylbenzylamino)propyl)benzolsulfonamidhydrochlorid erhalten wurden. Die optische Reinheit dieser Kristalle als R,R-Isomer betrug 98.2%. Den so erhaltenen Rohkristallen wurde 5 ml Wasser und 10 ml Acetonitril zugegeben, die erhaltene Lösung wurde durch erwärmen in Lösung gebracht, 220 ml Acetonitril wurde zugefügt um Kristallisation zu bewirken, die Mischung wurde unter Rückfluß für 30 Minuten erwärmt und die Kristalle wurden nach dem Kühlen durch Filtration gesammelt. Dieser Arbeitszyklus wurde dreimal wiederholt, was 8.31 g reine Kristalle ergab.
- Ausbeute: 54%.
- Die nach den obigen Verfahren. [A], [B] und [C] erhaltenen Kristalle von 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1- methylbenzylamino)propyl)benzolsulfonamidhydrochlorid wurden je einer Hochdruck Flüssigchromatographie unterworfen [Säule: YM C-Pack A-302 (ODS), 15 cm · 4.6 mm ID; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fließmittel: wäßrige Lösung von K&sub2;HPO&sub4; (1.0 g) und KH&sub2;PO&sub4; (1.0 g)/- Methanol/Tetrahydrofuran (65 : 30 : 5 v/v); Durchlaufgeschwindigkeit: 1 ml/Min.; UV-Detektor: λ, 285 nm)]. Die optische Reinheit von 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1-methylbenzylamino)propyl)benzolsulfonamidhydrochlorid, das eine Durchlaufzeit von 7 Minuten zeigte, betrug 99.8% oder höher. Beispiel 2
- Eine Mischung von 560 ml methanolischer Losung enthaltend 28 g 2R,1R-2-Methoxy-5-[2-(1- methylbenzylamino)propyl)benzolsuIfonamidhydrochlorid (optische Reinheit: 99.8% oder höher) und 2.8 g 10% Palladium/Kohlenstoff wurde einer katalytischen Reduktion bei 45 bis 50ºC unter Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre unterworfen bis das theoretische Volumen von Wasserstoff verbraucht war. Der Palladium/Kohlenstoff Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und die Kristalle, welche sich abtrennten, wurden mit Aceton gewaschen wobei 19.4 g (R) -(-)-5-2-Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid erhalten wurden.
- Ausbeute: 95% Schmelzpunkt: 276-278ºC (Zersetzung)
- [α]22/D:-7.1 (c = 1.0, MeOH) Elementaranalyse (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;S): Berechnet Gefunden
- Ein Milligram des oben erhaltenen (R)-(-)-5-2-Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid wurde in eine Mikroröhre gegeben, und 100 ul einer 5%-igen Triethylamin Lösung in N,N- Dimethylformamid wurde zugegeben um das Hydrochlorid zu lösen. Dieser Lösung wurden 300 ul MCF Reagens (0.1 M Lösung von (-)-Menthylchlorformat in Toluol, Legis Corp.), zugefügt und die Reaktion ging für 30 Minuten unter gelegentlichem Rühren vonstatten.
- Die Reaktion wurde durch Zugabe von 50 ul Methanol abgebrochen und die Reaktionsmischung wurde einer Hochdruck Flüssigchromatographie [Säule: Nucelosy® 5 C&sub1;&sub8; 305 cm · 4.6 mm ID; Säulentemperaur: Raumtemperatur; Fließmittel: Acetonitril/Methanol/0.0 1 M KH&sub2;PO&sub4; Lösung (50 : 150 : 40 v/v); Durchlaufgeschwindigkeit: 1 ml/Min; UV Detektor: X, 284 nm)] unterworfen. Die optische Reinheit von ((R)-(-)-5-(2-Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamidhydrnchlorid das eine Durchlaufzeit von 20 Minuten zeigte, betrug 99.8% oder höher. Beispiel 3
- 20 g (R)-(-)-5-(2-Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid wurden in 140 ml Wasser gelöst und 50 ml einer gesättigten Kaliumcarbonat Lösung wurden zugefügt. Nachdem sich Kristalle abgeschieden haben, wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Std. gerührt und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus 75 ml Wasser umkristallisiert, wobei 14.2 g (R)-(-)-5-(2- Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamid erhalten wurden.
- Ausbeute: 82% Schmelzpunkt: 166-167ºC (Zersetzung)
- [α]23/D:-17.3 (c = 1.07, MeOH) Elementaranalyse (C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S): Berechnet Gefunden
- 4.31 g (R)-(-)-5-(2-Aminopropyl)-2-methoxybenzolsulfonamidhydroclilorid wurden in 30 ml Wasser gelöst, 21 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurde der Lösung zugegeben, die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und - die Kristalle die sich abschieden, wurden durch Filtration gesammelt und aus 20 ml Wasser umkristallisiert, wobei 3.14 g (R)-(-)-5-(2-Aminopropyl)- 2-methoxybenzolsulfonamid erhalten wurden.
- Ausbeute: 84% Beispiel 4
- 2.4 g R(-)-5-[(2-Amino-2-methyl)ethyl]-2-methoxybenzolsulfonamid (nämlich (R)-(-)-5-(2-Aminopropyl)- 2-methoxybenzolsulfonamid) und 1.2 g 2.(o-Ethoxyphenoxy)-ethylbromid wurden in 120 ml Ethanol gelöst und die Mischung wurde für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit 10%-igem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Die abgetrennte ölige Substanz wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Extraktlösung wurde mit gesättigter wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde einer Destillation unterworfen und der Rückstand wurde einer Silicagel Säulenchromatographie unterworfen, eluiert mit Chloroform/Methanol (9 : 5) um 1.5 g rohe Kristalle zu ergeben.
- Die Kristalle wurden mit ethanolischer Salzsäure behandelt um R(-)-5-[2-[[2-(o-Ethoxyphenoxy)ethyl)amino]-2-methylethyl]-2-methoxy-benzolsulfonamidhydrochlorid zu ergeben.
- Schmelzpunkt 228-230ºC Elementaranalyse (C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub5;S): Berechnet Gefunden
- [α]24/D:-4.0 (c = 0.35, Methanol)
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Benzolsulfonamid Derivate (I)
welches umfaßt, zerlegen eines m-(2-substituierter-Alkylaminoalkyl) benzolsulfonamid Derivates (II)
durch Hydrospaltung
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind von einem Wasserstoffatom und C&sub1;-C&sub5;
Alkylgruppen; R³ ist ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe, Hydroxyl oder C&sub1;-C&sub5;
Alkoxygruppe; R&sup4; ist eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe; R&sup5; ist eine C&sub1;-C&sub5; Alkyl, Carboxy-(C&sub1;-C&sub5; Alkyl) oder (C&sub1;-C&sub5;
Alkoxy)carbonyl-(C&sub1;-C&sub5; Alkyl)gruppe; und R&sup5; ist eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (II) durch ein
Verfahren erhalten wird, welches die Reaktion eines Sulfamoyl substituierten Benzylniederalkylketons
(III)
mit einem optisch aktiven substituierten Alkylamin (IV)
in Gegenwart eines Reduktionsmittels umfaßt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Produkteverbindung (I) wie folgt weiter zur
Reaktion gebracht wird:
worin X
oder eine Formylgruppe ist; Hal bedeutet ein Halogenatom; R&sup8;, R¹&sup0; und R¹¹ sind unabhängig
voneinander ausgewählt von einem Wasserstoffatom und C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppen; Y ist eine
Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom; und R&sup9; ist ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5; Alkyl, C&sub1;-C&sub5; Alkoxy
oder C&sub1;-C&sub5; Alkenyloxygruppe.
4. Verfahren gemäß jedem vorausgehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die
Zerlegung durch eine stereospezifische Abspaltung von R&sup5;-CH&sub2;-R&sup6; oder R&sup5;-CO-R&sup6; aus der
Verbindung II erfolgt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zerlegung durch Reduktion der
Verbindung I bewirkt wird, wenn R&sup6; Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet.
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