PT103216B - Preparação de tamsulosin - Google Patents

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Joana Goncalves Martins Baptista
William Heggie
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Abstract

UM PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE TAMSULOSIM DE FÓRMULA I E DOS SEUS SAIS DE ADIÇÃO, FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, CARACTERIZADO POR ENGLOBAR OS SEGUINTES PASSOS: A) FAZER REAGIR O COMPOSTO R,R-[2-(4-METOXI-FENIL)-1-METI)-ETIL]-(1-FENIL-ETIL)-AMINA DE FÓRMULA II OU UM SEU SAL COM ÁCIDO CLOROSSULFÓNICO, COM OU SEM SOLVENTE ORGÂNICO, PARA OBTER O COMPOSTO: ÁCIDO R,R-2-METOXI-5-[2-(1-FENIL-ETILAMINO)-PROPIL]BENZENOSSULFÓNICO DE FÓRMULA III. B) HIDROGENÓLISE DO COMPOSTO: ÁCIDO R,R-2-METOXI-5-[2-(1-FENIL-ETILAMINO)-PROPIL]BENZENOSSULFÓNICO DE FÓRMULA III OU DE UM SEU SAL, EFECTUADA NUM ÁLCOOL DE BAIXO PESO MOLECULAR DE 1-3 CARBONOS COM UM CATALISADOR DE PALÁDIO E NA PRESENÇA DE HIDROGÉNIO OU DE UMA FONTE DE HIDROGÉNIO PARA FORNECER O COMPOSTO: ÁCIDO R- (-)-5-(2-AMINO-PROPIL)-2-METOXI-BENZENOSSULFÓNICO DE FÓRMULA IV. C) FAZER REAGIR A AMINA PRIMÁRIA DO ÁCIDO R-(-)-5-(2-AMINO-PROPIL)-2-METOXI-BENZENOSSULFÓNICO DE FÓRMULA IV OU UM SEU SAL COM UM COMPOSTO DE FÓRMULA V EM QUE X REPRESENTA UM HALOGÉNEO, SELECCIONADO DO GRUPO, COMO POR EXEMPLO CL; BR E I, PARA OBTER O COMPOSTO: ÁCIDO 5-{(2R)-2-(2-(2-ETOXI-FENOXI)-ETILAMINO]-PROPIL}-2-METOXI-BENZENOSSULFÓNICO DE FÓRMULA VI. D) FAZER REAGIR O COMPOSTO DE FÓRMULA VI COM UM AGENTE DE HALOGENAÇÃO PARA OBTER O CLORETO DE SULFONILO CORRESPONDENTE DE FÓRMULA VII. E) FAZER REAGIR O COMPOSTO DE FÓRMULA VII COM AMÓNIA PARA OBTER O COMPOSTO I.

Description

tdiPãRAÇÃO DE TRUSatOIrlM 0 presente .invento refere^oe s um. processo para a preparação do taamnlosim (composto 1 } a dos seus sais: do adição, farmaceuticamente acoitáveis.* corno por exemplo o leidrooloreto; o do novos compostos .rrrtstraed.iât.ios,
I 0 cloridrato de ssmsuiosim o um ao tapo dista selectivo dos re oop toros o·· sor enérgicos que melhora os sintomas e o ceada 1. ari.&ârío era pacientes coo hipertrofia benigna da próstata. (EBP) < 0 produto comercio 1 irado é um cloridrato do ooon ti onero (R) do tasmulosim.
Esto invento refere-se a ura processo adequado e meihoradd de preparação de t- { (2R) -2- (2- ; 2-etoxi-fenoxi ί -etiismioa] ~ propí 1} -2"-.tet ox i ~bs η t e η o s s ui iorne 1.ca conhecido como t armei os im, de fórmula I, e doa seus sais de adição f a rma ceut ic amen to aceitáveis. o presente invento também se refere e processos adequados e melhorados para a preparação de quatro novos compostos de formulas UI* 1V> VI e VIII.
á patente europeia EPÍ534432 e a patente norcn-aaer 1 caria 334, 373,106 desicrevers a preparação de táiàaulóaléi racémico per dois processos: 1,> Processe />, menciona a oendansacãô se uma cetona de fé mu la A OOP uma asiína cie d3 base de Scpíff forcada. fé mu la B seguida da redução
í ''Processo 3"' descreve nos preparaçao que passa pelos incemediários hldroxil, e cloro análogos, seguidos peia reduçáo do intermediário clorado, de acorde com. a s eqnència seguindo;:
η
aats u los im r a cém i c o
Os processos citados sntsríormento têm a desvantagem de aeospsitarem do póster ior resolução racópica para obter o desejado e mars actizo b(-) tarsulosim, Os processos descri tos pare esta difícil resolução raeérica s3o descritosf por exemplo,· na publicação da batente oapoaesa d* 105:50, éSs 5003/037850 e em 002001 /3063 23.
As patentes η o r t e -- urus re a n a s 051,731,478, 054 0751,500 e 05 5, 4 4"b sd>8, alem dos dois processos descritos anteriormente para a preparação de tamsutosim r a cénico, mencionam um processo para a preparação de ambos os eu a n ti doeres opticarente puros de sarau los ir . 0 processo menciona a preparação dos dois enantiòmaros opto.carente puros 5- ; - 2-ar ino-propil) -2-metoKi- bearonossulfanamida seguida da reaccâo coar o corposto de fórmula D 2~(o-efoxi-íenoxi; -et: i brometo pera formar o correspondente 033 e (Si tamsuiosisn O processo para a prepare çao de A (-'d tarisaiosaut é: 1 Ido trado no osqooca seguinte:
"pfij pNOp, / \. v-
O'*"'
O pee— % ' \ ,,,/'Χ SÒ? &() TíssHsalííssKí • caos; Hpe~—C ')·..... || tassas/ ''C-Hs
J
ÍSC sete processo ter a desvantagem de o produto de par Lida í2R) -2-ii-rÍetoai-feeil} -2 -¾¾t i-eí: r 2 ar2 na sor tto conhecido a iuo 1 nógeno, eu 1 o raanuseanvento é iad es e j ave 1, AS: pa tentes europeias EP2 5 7787 e EP330144 dose revoo:
1} Its processo de preparação alternativo, entre outras, da ard.rrs opticaconto activa de fórmula C
c
De acordo oom o seguinte esquaras;: // ' V-"" :>;;í ; CiSOj esrsi&ía
tatísoioatm mia a o Proseio D. 2) Dm processo pera a preparação de RD--) xeaóçlo de accçd. ume.nto da arai na pura C cor·
Este processo requer uma purificaças cramatogrâfios a través ca uma coluna de si1ica-gel> 10 02/068 382 descreve a preparação de R. {~; tarnscdosim dia redução do intermediário B resultante da amima opticamente para Cp de acordo com o seguinte esquema;
RHtasssalsií»
Inventamos· em processo adequado para a preparação de tasmuloaiav que supera ou mimimlea s ub s t -ma; i a 1 me c 0 e os problemas associados com os processos anteriormenue descritos,
Se acordo com: o presente íuacuto, um processo para a preparação: de 5- (OS) -2- í 2- {2-etoxi-denoui t-etilamlua j - p r op í1}-2~met o r i - b e n s e η o s s ui£ onami d a de formule 1 é apresentado
bem como dos seus sais farmaceutlesmemte aceitáveisf processo esse que compreende es seguintes passos; 6
Passo a} Pa ser reagir o compoato tRF- [2- H-rePoxi-feni 1)-1-meti.i-ec.i 1 j - (1 -f en A 1 -- e*: i i) -amina de fórmula 11 ou us seu sal
com acido r 1 orosoxb. íòrmco, com cu sem soiseste orgânico, para obter o composto : ácido R;f R--2~msSõai-0-[2~ (l-fenil~ e t i 1 am. i a o} -p rop i 1 ] Ocu 0 eo oss ui r 60 i c o oe ró rcu 1 a I .1X♦ HChS
UI
Passo h) Kidrogenólise do composto R, R-f-mesoxr-S™ 12- : .1 ~ feoii-etilumino)-'propill besnanossuifdnieo de fórmula III ou de um seu sal, efsctuada num álcool de Palro peso molecular de 1-3 carbonos com. um catalisador de paládio e na presença de aiOrogèni a ou de uma fonte de hidrogénio para fornecer o composto: ácido R- (~ 5 -5-- (i-amioíO-propi 15 -2~mef oaí - P e n s s u o s s a i 16 n i c o de formula !d
Casso é í Farer reagir a amrna primária do ácido R~ {···) ·· 5- (2·' amiao-propil)''v2"'BetOKi--^en.2eoo:Ssid. fónico da formo ia 1T ou ism sou sai coo iso composto cio formais d -OOHsGNg r% ' 0'"
V
ssi que X representa ura halogóneOí seiacocorado do grupo, como por exemplo Cl; Br ο I, pura obrar o composto: ácido r?" { (2R; -2~ ( i·" (2~etàxi~£enomi} "trilamino} ~p.rOp.il}~2~metorl~ bonseno$saif6n 1 co de fórmuia. v I
Passo d; Faoer reagir o composto de fórmula ¥.1 ocra us agente do: haiogenaçâo para obter o ciereto de snXfouilo oorrespondeure de fórmula VII C!02S.
Η I H3CHpXb^x·^
Passo o;; Farer reagir o composto de fórmula ¥11 com amónia para obter o composto I, 0 inuarto também apresenta os ccsapostos interriediári.os; acidou., P-Í-mei:oxi ·· ::···· [ £ - (1 ~ feoll-et1 iaPibdl propil]bensenossulfónico de fórmula III; acido R~ ) -5- (2~ de formula IV; ami η o - ρ r ©ρ í 1) - 1 -me toai - bens o no s s u 1 f dn i c o acido 5·" { i2R) -2- [2-{2-etoxi-íenori) -etilamino] -propil}-2- rmstoxi-beosenossulfónico de fórmulas VI; ácido 2-(1)--5-(2-amino-propíX)-2-metoxi-bensenossulfoniGo de fórmula Viu, doutro aspecto, o 1acento apresem: o o uso dos compostos intermediários acima mencionados para á preparação de tamsu.los.im. ou de um sai acu íarmueut icamente aceitável.
Também, é apresentada uma formula farmacêutica contendo tamsuiosim ou um seu sal farmsceutioamenta aceitável. feitos de acordo com o processo do invento, e um transportador farmaceul: i carente aceitável ou um exerpiense . 0 i.nven to também apresenta processos para a pr opa raça o dos novos intermediários do invento, de fórmulas III, IV, VI e VIΙΪ, definidos á seguir, da compostos de fórmulas III, IV, VI e VIII sáo intermediários' chaves para a preparaçáo do composto I,
Composto III pode ser preparado fatende reagir o composto R ,2-)2-(4 -me t ο X i - f en :l. 11 -1 - me ti 1 - s t i: 11 - (1-funil-et 1.1.) -amina de fórmula XI ou um seu sai com um excesso de ácido cloros sul fónico com. ou sem solvente. hsçs,
111 0 composto I? pode ser preparado por hidrogenólise do composto; ácido F, F-2-metoxi -5- [2- (1-fenil-eti 1 amino}; - propil 1 -feen ter ças sul tónico da fórmula II I ou um seu sal com um catalisador tio paládio e na presença de hidrogénio oo de uma fonte de hidrogénio.»
0 corpos to VI pode cc-mposso; â c i do Pencanos sulfónico de
Hd····"».,.......•'"'V sor preparado peia condensação do a - ó-) -1 ·· òl-amino-propilç daistcxi - fórmula IV com nm halogeneto do
IV VI
em que X. representa um halogéneo, aeioccáonado do grupo, como por exemplo Cl; Br ou L
Passo a:· consiste em fa.se r reagir o composto R#R-!2-(4'~ oetor .1-fooi 1} - l-metxl-etii 1 - {l~fen.ii~et.il t-amina de fórmula 11 ou um seu sal, Com um excesso do ácido ulorossullônioo com: ou sem solvente orgânico a uma temperatura entre -30°C
s;: IOfiC para obter um novo composto: ácido F, Ε-2-netoxi - 5-i. 2- i i.-fen 1 ~et i laminoi -ptopil ] ban tonos sul fónico cie .forrais IIL HOp
Pa.ro o paste 1«) solwntae orgânicos apropriados i nciuer·! diclorometano, mmnoolorobeseno e 1,2~di.cloroetano, II III
Ao condições preferenciais cara o passo (a) incluem (dd a reaççâo ser efsctuad.s com um excesso entre 2.0 e 3»5 aqo 1 v a i entes de â ci d o d o r o s s n 11 cri i co (i 1} set usado dioloroass taao e (lidl ser usada aos teoperatura. entre - 10 * C e o*C„ Eler erenciaimente.. são usadas as três condições. A preparação do produto de partida; o composto R, R-; t- {4 ·-me toai-fenil; -1 -meti 1- 011 i ] ·· ; 1- teaii-etii i -amima de como la II; está descrito na patente norte-·americana 034,000, 1:9?-Outro aspecto do presente intento e apresentar um processo me.Iterado e simplificado para a preparação do produto dé partida; composto de formai a II, processo esse que oompreeode a reacçâo em. condições suaves da p-meteaifenil acetona com R(a}-1-fenil etil amina num solvente orgânico, como por exemplo me t a no I. ou etanoi, na presença de hidrogénio s do um. catalisador de platina„ D composto de fórmula II pôde ser isolado como um sal de adição de um. ácido orgânico ou inorgânico e é recristaiirado para se obter a porera quitai requerida. li: pref erencialxiénte de acetosa cu de uru a mistura de acetona e •aet.il tHbu.tii éter {MTBEÇ .
Um sei adequado do composto IX è o hidrooloreto.
Passa bj coseraie em facer a srdrogenôi rse do composto: ácido R> R-X-mecoxi.".5™ f.2~ (1 "dcoiX-etilamico} ~ propi 1 jbensencssulfónico de fórmula XII ou de em seu sai, eXectnada com álcool de baixa peso molecular da 1"3 carbonos com um catalisador de paládio e óa p rasença de hidrogénio ou da ama fonte de hidrogénio para fornecer o o empo soo; ácido E;~ i -} ·" S - {2 ~ amimo - p roo 11} --2 --me toxl ™ bencenoscoifóiiico da fórmula IV,
XII
Fontes da hidrogénio adequadas para o passo íbj incluem Corola to de amónio, ciclohexeno ou borohidreto de sódio,
Os cateiissdores de paládio incluem Pd/C, preferenciaImoto Pd,/C 5%> ,R reacçáo ê efectuada coroa r: i en t ama a c. a a. uma tempera cura entro 3Q°C e 6 5 ° C, preferoncia imco to entro 50 «c e €0 S'C,
Λ crietalixaçáo do produto emane, por exemplo do otano1, produ.s e paresa requerioa da composto XVX do presente ίο ver: co, as condições veadas ria. hxdrcgenóii se dão origem a vaia reaecáo rápida e limpa para a produção cio corpos to IV. P as ao c; o o n s i s t o na condensa ç&o do c empo s t o; ácido R·" ( ™) -5- (2-mmd no- pr opi.I) ~2~metox i-benrenosvc l fónico de xó mula T v cor o composto 2-"io-etoaifenoxi} -"eti 1 halogeneto de i6coais V em que X representa ao naiooénso, selecei orçado do çrupo< como por exemplo Ci; Er a i,, ano solvente orgânico, a uma temperatura entre 2 5<: C e .110C, na presença de ama base para obter o composto : ácido :>··· { i 211 ·· 2- i 2- (2-etoxi f smoxi · -etilaminol -propilj - 2 -me toa x -· ben re η o a s ul i: ôc i co de fórmula V .S, ,
3oivent.es adeçnatíos para o passo (cl do presente invento incluem ecano.i f dxmet iliornamida e ânua ou uma mistura deles, preferene.ialm.enie uma mistura de dtiseti.1 iormamida e água, 0 composto IV é preferenoiaimente usado num ligeiro excesso colar entro 1.0 e 1,2 por mole do talogeneco do fórmula V, P r e x e x en o i. a imen t s 3; xeacçáo é ame cm nada na presença de nm excesso do carbonato ou hidrogenocarbonamo de um alcali. Λ base preferida é carbonato oe potássio e a razão seriar: prefer ida é i. S a r, 0 de caroonato de potássio per mole do nadmgeneto do formula V. A reacçlo é convenientemente efeetuaea a uma. tempera rura entre 2 3 °C o 1 :i 0°d, preferencial:mente entre 75"O e 9i)*C.
Ae condições do passo (c > do presente invento têm as seguintes vantagens: náo è necessário o uso de graficamente nenhum excesso o a dispendiosa araioa do fórmula X? para completar: a cesidensaçáoi e: ainda,· eootraaianbo com a literatura anterior náo é necessário o uso de una coluna cromafográrica para purificar ο ρrodai:ca
Passo d) consiste era fazer reagir o composto: ácido B~ { 12R) -2- [2 - (2 -et oxi -í enox id ··ct i 1 ami no : -propi 1} -2-metoxi-Pentenossuif ónico de forrnula VI com um agente de halepenação, num: solvente orgânico a o:na temperatura entre •"30° C e õ^G para obter o correspondente cloreto de suifonilo, um composto nono de fórmnta Vil.
0 agente de halogenaeáo preferido è o cloreto de tionilc. 0 agente de naiogenaçâo pode ter usado como solvente, mas as condições preferidas do presente invento sao o aso de um ligeiro excesso num solvente orgânico. Isto dá erigem: a uma reaoçâo srsais limpa bem como ma Is: segura e amiga do a móiente.
Os solventes orgânicos preferidos incluem dimetíiformamida e dicioromenano, mas pref erenciaimente uma mistura de dimetiiformamida e diciorometanó, A reaoçâo pode ser efectuada convenientemente a uma temperatura entre ~3C*C e C5°C, mas preferencialmente entre -5aC e 0r,C,
Passo e5 consiste em fazer reagir o composto cloreto de sulfoniio de fórmula VII com amónia num solvente orgânico, a uma temperatura entre 0°C e 30ftC para obter tamsuios.í.np composto de fórmula 1,
VII I 0 soivence orgânico preferido para o passo Uò do presente invento e tetrahicírofurano, A reacçâo é realizada a uma temperatura entre 0° C e 3 0 01, preferenciaImente entre 15° C e 25ÔC. O tamsulosim base obtido pode, por exemplo, ser convertido no sal fidrocioreto adicionando uma solução de etanol ci.orid.rico á solução do tamsu.loslm base em. etanol.
Outro aspecto do presente invento é a preparação do novo composto: o acido 0- (05 ~o~ i2-amlno~prop.i.iI -2-metoxi- .henrenossul f anico de fórmula VIII ou nm seu aal de adição.
'NíHv 0 ocupesto VIII pode, por exemplo, ser preparado de acordo com o procedimento desci .1 to ao iras para pr epara r o composto: ácioo .0-(-)-.5-12 - are ino-propi 1) - 2 - me toxi-ben roo os s ul f 6n I c o de formula iv, aras partindo cia p - ma o os ifor 1 a ce t on a e S-|-; -ieeil etilaPiria em ver de R~ 1rj -ieo.il etilamina ,
Os sais do adição dos corpos tos III, IV» VI e VIII podem ser preparados pelos métodos oondeoidos na arte, Por exemplo, a base é feita reagir com um excesso de acido num solvente mi sol vei com água tal como etanol, metanol os acetona ,
Os sego iates exemplos sorvem para ilustrar o presente ievento e certos aspectos dele,
Exemplo 1; R, R~ I a- (i -me toxi - foni 1) -I -met i 1 -et i 1 j - (1 - f en ii -et 1 ] 5 - and na (fórmula 11)
Adicionar á uma solução meoanóiica de p-metoxiferd iac:etona ((Ho, 0, 2 07mol) R-(*;-fenii e t i1am ina (26, Imi, 0,20SmoI) , Agrtar a solução acé estar homogénea e adicionar em seguida 0, 'da do catalisador oxido de platina.
Hidroperar a mi $ tara a uma pressão de 2 bar a a «ma temperatura de 50cC durante 12 horaa, do finai deate período, filtrar o catalisador d evaporar o filtrado até se obter um oleo, adicionar ao Pieo obtido anteriormants, 119ml do uma coleção do etauoJ. cioridrico e agitar a mistura darante 3 horas: a temperatura ambiente,
Evaporar o etarsol e ao óleo obtido adicionar 30QmI de orna mistura de acetona;ETBE (9;2)v/v.
Filtrar o sólido, lavar com acetona e secar, OOtóru-se 30g do hid roo 1 o r e t o de R, R- |2~ (4“me t o x i - f en i I.} - ! -me t i I - e t i 1 ] ~ {I-fenil-eti i ) -amxna oom uma pura ta de 96,2% em. área por HCLC,
Acido R, R-2-metox.l -2·-- (i··· í l-fenil-eti lamino) ··· p r o p i 1 j b e n a e no s s η I f ôn .1 c o {formcia III)
Adicionar a visa suspensão do hidrocioreto de R,R·-- (2-.time tox i “feni 1) ~ I.”.k t i 1 -eti 1 j ™ (1 ~£eni 1 -eti 1) ~aoi na (2tq, 0, 06.6 8.0.015 em droiorornetano, arreteoida a 5°C, gota a dota, ácido ciomsaeuiioni co :íii,7mi, (galmol).
Agitar a solução resultante a ··5*I/ ó '·' C durante 2 horas, do final deste periodo adicionar n€ml de etanoi para destruir o excesso do ácido clorossul fónico mantendo a temperatura a ~SBC/S°C„
Remover o diciorometaso por evaporação, oom vácuo.
Precipitar a mistura reacoionai em ãOOml de água, O produto precipita e e filtrado e lavado oom. água e seco, obtendo-se :23g do composto em. titulo oom uma porosa de 9ô% em área por
Ur LC ,
Exemplo 33
Acido K- í - } -0- (2-amlno-propí 1] ·· 0 - neto: i - bonrenossu.lt do i c o ifdrJOOlâ: IVj:
Adicionar a una suspensão do ácido F, R-l-cetoxi·· 5" [ 2·· U~ fenii-etilamino}-propillòenoenossnliónico fiOg, 0,Go72tcoi) em SBtanoi, cor cuidado, 20g de Pd/C 3% .moinado e £ o mi ai o de ambnia U 8g, 0,28Sino1} ,
Agitar a mastera resultante a SO^C/tO^C,
Quando a roaccáo eatiáer completa adicionar água (llOnld: o agi uar a Mistura raaccionai durante 1 hora. à tempera aura ambiente<
Filtrar o catalisador e eaaporar o fritrado ato se obter um óleo.
Criatalirar d produto de euano:, filtrar e socar, obterdoso 132a do composto et: titulo com ama por ora cio 9?! em arca por M.PLC
Frctioio j :
Acido 5- { (2R.) -2- [2- (2-etoxr ·· fonor u .:· -etc. iard no i -propil j ~2~ se tor I. “oerrer o ss ui f òs ico ? for nu ia ¥1}
Adicionar, a una suspensáo de áerdo 9- : ···; --6-- ;2-sruino-p roo 11 ;s ~ 3 -χιό: toxi '"Per re nos sai fónico .(IGg, 0G iOGnoi} oit dinetilformatada e água a 9ã6C/100sC, 2- ;o~etoxi~ienoxr] - etil brometo Π. Og, 0,GtOinol} e carbonato de potássio C25qf o,i8G3moI}.
Agitar a m 1 s t: a na res u 1.1 a n. t e a 9oftC/lGib:C ate roacçáo cosas lota. Quando a receção re uivei ocmplet ;a r .n tr ar a sus pensão e adicionar ao filtrado 33ni de etanol cioridrice. Agitar a mistura durante 1 hora á temperatura ambiente. Adicionar $%u.l do MTSE depois do tenpo ds agitação
Filtrar o sólido, lavar cot KTSE, socar, obcecao-se 13,7g d o hl d rociara t o do ácido 5 - { (2 R} - 3 - [ 2 - (2 - é t οχ i -1 e n o x: i} -etiluminoJ-propi1}—2-0¾ cor i.-ben renossttlfòtico cot ata purora do 37,3% et área por HFLCb
Etemplo d: B"d 122} -2- (2- (2-stoxi-feacmd.} -etilamina] -propi1} -c-netox;. ·· bsnrenossalfonatida (fórmula I j
Ediclotar a uma suspensão o o ácido 5- i (2E) -2- [2- (r-stoxi ·· fenoxi} -oti lariTio) - p r o p r i. l·- 2 - me t ox i -b e n r e η o s s u 1 f òn t c o (3 g, 3 f 0 0 7 3 to I i em dici o r orei ao o, st a 11 o a f e r a i o s r t e e arrofecidá a ~o*€/CdC, l,3Sml de cloreto de tioorlo.
Egitar a suspensão resultante a “5*C/G°C até rsacçáo cotpXeta,
Quando a reaeçãó estiver completa adicionar a suspensão a um® mistura de água/gelo e diolorot.et.aao,
Separar a fase orgânica o evaporar, com vácuo, até se obter um. óleo,
Adicionar ao óleo obtido IHf e amónia e a reacçâo as am.maçâo tem lugar,
Edictonar água e oiciorometano guando a roaoçâo entiver completa e separa .·: a fase cm ganira >
Evaporar o diclcrome taco, com vácuo, até se obter ut oieo e a precipitação oo tamaulosim hidrooioreto ocorre com a adição de uma solução de etanel clorídrico.
Agitar a suspensão durante 1 hora á temperatura atotente, filtrar o solido e secar.
Cot a reeristaii.taçáo de etatol obtém-ee o hidrooioreto de 5 ~ ( (2 R j - 2 - (2 - (: 2 - et o ri - f e η οχ 1} - e t i l ami n a j - pr opd 1 i - 2 - me t οχ 1 -beneenossuifonamid® coo uma cures a de 38,3% em área por HELC, E pures® quiral do produto final cumpre a sspscificaçao. 9
í.> <à a. S A pureza dptica do tamsaloáím e dos seus determinada, por '1PLCP com ama coluna. quelral»

Claims (18)

  1. SCO
    HOjS^ // \\ V“NH' i } .' Ϊ H-CO~^ ’V~\ V o) Himhrogeoôlise do composto: ácido B, κ-2-mofoxi-0-(2-v 1~£eniI-et::i lamino| --00001IJ bentetoesul.f6nico de fórmula XII ou da um seu sal, «fectuada num álcool com um catalisador de paládio e na presença de hidrogénio· ou de uma fonte de hidrogénio para p r o bua ir o c omp osto; ácido R-{~1- 0-(2-amí η o-prορ i1f-2--metonX-peneenotsulfónico de fórmula IV
    0) Fator reagir a amina primária do ácido 2--(-)-5--(2-am 1 ho~propi 1} -2-me t οχ 1 “benaenor su 1 f onico de 1:órmu 1 a :iv ou um seu uai com um. comporto do fórmula V aOCHgCHj 0c-\^X V em que X reptotenta um halogéneo, se Xeacionado do grupo, como por exemplo Cl; Er ο I. para obter o compoato: ácido 5-( (2R)-2-[2-(2-ei.oxi-feηοxi) - et ilamino)-propil)-2~metoxi~bentonosaulfónico de fórmula Vd HOgS;H^CO~~4 x—\ X- H.â H Ϊ "ca H3CH2CO·' s-.uF- VI d} Parar reagir o cosposco da fórmula VI com. um, agente de baioganaçao para distar o cloreto de salfotite correspondeate de fórmula Vil
    n-^v0 H H-;CrPCO VI1 e) Fazer reagir o composto Vrx com amónia para obter o composto 1 ·.
  2. 2, Processo de acordo com a reivindicação I, caracterísado por se real irar o passo ia) com soirente orgânico, como por exemplo dioiorometano, mo no c 1 o r o o e n r η η o ou 1,2- oicioroaca.fr:>,
  3. 3, Processo da acordo com as rciviocicaçòas 1 e 2,. caracrorrcacc por a temparatara oo passo (a) estar compreendida entra -30°C e 10* Ci
  4. 4, Processo de acordo Coxa as reivindicações 1, 2 e 3, caracter irado por a temperatura no passo ?a) estar compreendida entre ~10°c e X0*Cb S, Processo de acordo com qualquer uma das reiaindicaçCas 1 a 2, oamactsrirado por o álcool utilizado no passe itb ser de baia o peso mole cu i ar de 1~3 carbonos, como por exemplo etanoz ou metanol. õ> Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5f earactoriosdo por a temperatura do passo (fc) estar compreendida entra 30*0 e bO*Cd
  5. 7, Processc de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, oaraofer irado por a tempera tara do passo (b) estar compreendida entre '50*0 a € D ° 0,
  6. 6, Processo de acordo com qualquer aos das reivindicações X a 7, caracteríeado por o catalisador da reacçâo do passo (b): sor Pd/C.
  7. 9, Processo do acordo coo qualquer uma: das rci.oindicações 1 a 8, caracterítado por a fonte de hidrogénio no passo (h) asr f o rodar o de amo rd. o, oiciolexeno ou bórohídroto de SDd.S.O v 1:0v Processo de acordo com qualquer ura das reivindicações 1 a 9, caraczeriraoo por a reacçâo no passo (cd sor real ceada num solvento a uma temperatura entre 2ãwC ellO^C, XI. Processo de acordo com a reivindicasse 10, caracterízado por o solvente ser eranoi, DMP ou água,
  8. 12. Processo de acordo com as reivindicações 10 e 11, caraofcorirado por a temperatura no passo (o; estar compreendida entre 7XcC e 90
  9. 13. Processo de acordo com. qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterínado por a reacçâo do passo iâ) ser efectaada num solvente orgânico a uma temperatura compreendi.o.a entre ~30°C c 0'SC.
  10. 14. Processo de acordo com. a reivindicação 13, caracterisado por o solvente orgânico ser õMF ou uma mistura de DPiP e di c.lor omotano.
  11. 13. Processo de acordo com as reivindicações 13 e 14, carsctorieado por a temperatura do passo (d) estar compreendida entre -5*C e 0°C,
  12. 16. Processo de acordo com: qualquer uma, das reinvindioaçoes I a 13 oaracrerirado por a reacçâo do passo iel ser efeoí.uada num solvente orgânico e a uma temperatura compreendida entre 0SC e 30°C.
  13. 17. Processo de acordo com. a reivindicação 16, caraoterieado por o solvente orgânico ser 1HP. 4
  14. 18. Processo de o cor d o cor- as re.rv xndx cações 16 o a 17, caractex: :i rodo por a temperatura cotar compreendida os: t re 1JftC e 8PP;.
  15. 18. Processo de acordo coxa a reivindicação 1, caracterlcoao por o solvente orgânico do passo ia; ser dlcXorometano, coo oc1or ocos c o c o oc 1,2-diciotoeuuno; o álcool do posso: ib) sor otaool oa metanol e o catalisador ser Pd/C; o passo í C'l ser efectuado a roa s o X v en t e gue e et.anoi, OPf ou água; o passo (d; ser e Lee taxado mim solvente orgânico que è DMF oa uma mistura de ORF e dicioroce cano; e 0 passo (o) ser efectuado num solvente orgânico que é THF,
  16. 20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caractori rado por o passo ia; sor efectuado a uma temperatura compreendida entre -10""c e 1 CP C / o passo (b) ser efectuado a uca temperatura compreendida entre 50*0· e ΟΟ'-'ϋ; o passo (c) ser efectuado a uma temperatura cotipresedida entre 0Ss'C o 9 0 '·' C; c passo id) ser efectuado a uma temperatura compreendida entre -d ÍPC e (PC; o passo (e) ser efectuado a uma temperatura compreendida entre 1.5SC e 2 5C ,
  17. 81. Processo de acordo com a reivindicação 20, caracv.erxsado por o solvente orgf η 1 co uri iirado no passo 1 a; ser d i c 1. o r cave t a η o. 2 2 . D comp os to: â ci do Η, P- 2 ~me toai,-" 5 - (2-(1- f en i 1 -et i 1 am i n o 1 - p r op 11 ] b e n t e η o s s η 116 n i. co, o a r á c t e r irado d or corresponder a fórmula III ou um seu. sal de adição. 23> O composto; ácido R~ GP ~f~ is-armuo-prop.·.]) -2-msi.oxi··· bensenossalfônico, oaraoteriaado por corresponder à formula IV cu um seu sal de adição.
  18. 24. G composto; ácido 5-i >2P; -2- (2- (l-etor.i-fenoxi; ·· e t i 1 ar; ino; - p r op 111 - 8 -me t or i-penaenoss η I. f bn i o o, çarscterxsado pior corresponder á fórmula. VI ou um seu sal de adiçao. 25 , 0 composro: ácido 3- (·>·} - 5·· <d-amino-prcpxl) ·-e-meXoa i ··- benaeuossu1 fónico, oaracteriraclo por corresponder a fórmula VI11 ou um seu sai de adiça©. -MH, H3CO—^ Ji” H, V11X 16. dtiixraçâo de qualquer um dos compostos dus reieindicaçoes 22 a 23, caracteriead© por produzir lamsuXosxr?; ou um seu sal de: adiça© isrmacearicamente aceitáeel, 22 Março 231Q
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