CZ291802B6 - Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu - Google Patents
Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291802B6 CZ291802B6 CZ20013848A CZ20013848A CZ291802B6 CZ 291802 B6 CZ291802 B6 CZ 291802B6 CZ 20013848 A CZ20013848 A CZ 20013848A CZ 20013848 A CZ20013848 A CZ 20013848A CZ 291802 B6 CZ291802 B6 CZ 291802B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- process according
- formula
- ethanol
- Prior art date
Links
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 title description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 2-ethoxyphenoxy Chemical group 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IOYHGBZPUZBUTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCBr IOYHGBZPUZBUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 7
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- IORITYIZDHJCGT-SSDOTTSWSA-N 5-[(2r)-2-aminopropyl]-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H](C)N)C=C1S(N)(=O)=O IORITYIZDHJCGT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- DRHKJLXJIQTDTD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-{[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino}propyl)-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- PJPREWNCIPMGIS-UHFFFAOYSA-N 2-(sulfamoylamino)ethylbenzene Chemical compound NS(=O)(=O)NCCC1=CC=CC=C1 PJPREWNCIPMGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQNYQGIPARLKO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O MKQNYQGIPARLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940122878 Alpha 1 adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Slou enina vzorce I se z sk v reakc l tky vzorce III, resp. VII, s l tkou vzorce IV, s t m, e mol rn pom r N.sub.IV.n./N.sub.III.n. je roven 1 a 1,1 a reakce prob h v pol rn m aprotick m rozpouÜt dle za p° tomnosti bazicky reaguj c l tky.\
Description
Způsob výroby (J?)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby (Á)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]propyl]2-methoxybenzensulfonamidu (dále tamsulosin) vzorce I
Dosavadní stav techniky
Látka I je známa jako selektivní blokátor ctíc receptorů, což umožňuje její použití při léčbě problémů zadržování moči v souvislosti se zbytnělou prostatou, aniž by byl přitom ovlivněn krevní tlak. Tato schopnost ji odlišuje od řady ostatních blokátorů cti receptorů, které nepůsobí selektivně a tudíž vykazují vedlejší účinky ve formě hypotenze spojené s různými nepříjemnými stavy pacienta (například EP 710 486).
Směs (B) a (5) enantiomerů 5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu (dále racemický tamsulosin) byla popsána v patentu EP 34 432. Postup přípravy skupiny v patentu nárokovaných derivátů sulfamoyl-fenylethylaminu spočíval vreduktivní aminaci (nebo aminaci v následující redukci) ketonů typu Π
MeO
(Π)
Skupina popsaných látek v patentu EP 34 432 byla charakteristická schopností blokovat a adrenergní receptory, z čehož vyplývá možnost použití pro léčbu řady chorob zejména hypertenze, městnavého selhání srdce nebo potíží spojených s močovým traktem.
Později se ukázalo, že výše uvedená látka I, speciálně (7?)-enantiomer, vykazuje selektivní účinek při léčbě problémů spojených se zbytnělou prostatou, aniž by působil na krevní tlak nebo srdeční činnost. (Honda K. a Nakagawa C: Alpha -1- adrenoreceptor antagonist effect of optical isomers YM-12617 in rabbit lower urinary tract and prostatě- J. Pharm Exp. Ther. 239, 512, (1986)).
- 1 CZ 291802 B6
To vedlo ke snaze o efektivní syntézu opticky aktivní látky I.
V rakouském patentu AT 397 960 je syntéza (7?)-tamsulosinu (I) řešena reakcí opticky aktivního 5 aminu ΙΠ
s hromovaným etherem vzorce IV
(IV)
Syntéza se ukázala velmi výhodná pokud byl vstupující amin ΙΠ připraven postupem podle 10 patentu EP 257 785 respektive divizního EP 380 144.
-2CZ 291802 B6
Patenty popisují cestu naznačenou v následujícím schématu:
MeO
1) H2, Pto2, EtOH
2) .HCI, EtOH
Reakcí ketonu Π s (J?)-a-methylbenzylaminem v reduktivním prostředí za katalýzy Pt vzniká opticky aktivní (7?,R)-diastereoizomer V s vysokou optickou čistotou (okolo 92 %). Tento mezi5 produkt je dále překiystalován k dosažení vysoké optické čistoty a hydrogenolýzou převeden na
-3CZ 291802 B6 opticky aktivní (7?)-hydrochlorid VI. Ten je účinkem báze převeden na vlastní (7?)-amin vzorce ΠΙ.
Určitým nedostatkem tohoto postupu je jeho poslední stupeň
(2ř)-amin Bije alkylován bromidem IV tak, že se drahý amin použije v přebytku (2 ekvivalenty) a rekce se provádí dlouhodobým varem v etheru (16 h). Reakční směs se zpracuje alkalicky a surový produkt, obsahující nezreagovaný výchozí amin ΙΠ se čistí sloupcovou chromatografií. Získaná báze tamsulosinu I je nakonec konvertována na hydrochlorid.
Kromě naznačené hlavní reakce látek ΙΠ a IV dochází v tomto uspořádání k reakci vznikajícího bromovodíku s opticky aktivním aminem ΙΠ, což posouvá rovnováhu směrem k produktu I.
Použití drahého aminu ΙΠ k vázání vznikajícího bromovodíku je však z hlediska výchozích nákladů značně nevýhodné. Další nevýhodou je zvolené rozpouštědlo (ethanol), v němž reakce probíhá pomalu, a dlouhodobá tepelná expozice působí vznik nečistot. Po skončení reakce je pak nutno produkt čistit velmi náročnou a provozně málo vhodnou metodou - sloupcovou chromatografií.
Nyní se však ukázalo, že je možno reakci provádět v ekvimolárním poměru látky HI a IV.
Podstata vynálezu
Vynález se týká přípravy (l?)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu, tj. látky vzorce I
-4CZ 291802 B6 reakcí látky vzorce ΙΠ s látkou vzorce VI
nh2
Br
ni iv která spočívá v tom, že se látky vzorce ΙΠ a IV použijí v molámím poměru XM = Niv/Nm rovném 1 až 1,1, kde Nm resp. Niv jsou počty molů látek vzorce ΙΠ resp. IV vstupujících do reakce, přičemž reakce proběhne v polárním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti bazicky reagující látky.
Při vstupu reakčních komponent v molámím poměru zhruba 1 : 1 je nutno zamezit následné reakci bromovodíku s opticky aktivním aminem ΙΠ a přitom zabezpečit posun rovnováhy reakce směrem k produktu I.
Ukázalo se, že lze paralelně s hlavní reakcí komponent ΠΙ a IV provádět takový typ reakce, který by konkurovat nežádoucí konverzi aminu ΠΙ na nepoužitelný hydrobromid, přičemž vedlejší produkt hlavní reakce, bromovodík, může být touto konkurenční reakcí odváděn přednostně, popřípadě ireverzibilně. To pak efektivně zamezí vzniku tohoto hydrobromidu.
Rychlost uvažované konkurenční reakce závisí v prvé řadě na volbě externího reakčního činidla. Pro tento účel je s výhodou volena taková externí báze, která je v daném reakčním prostředí disociována více než amin ΙΠ.
Prakticky je možno použít pestrou škálu bází, jako jsou uhličitany nebo hydrogen-uhličitany alkalických kovů, nebo organické terciární báze, jako je např. diizopropyl(ethyl)amin.
Pro reakci podle vynálezu má dále zásadní význam volba rozpouštědla, která podstatnou měrou vytváří reakční prostředí, které výrazně ovlivní rychlost hlavní reakce aminu ΙΠ s hromovaným etherem IV. Stejně tak má vliv na další reakce vedoucí k nežádoucím produktům. Jako vhodné příklady takových rozpouštědel se ukazují dialkylamidy, např. dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, nebo dialkylsulfoxidy, jako např. dimethylsulfoxid, sulfolan.
Třetím významným faktorem je teplota, která se může výhodně pohybovat od 60 do 140 °C.
Za zvláště výhodné uspořádání považujeme takové, že reakce probíhá v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, za přítomnosti uhličitanu draselného, s výhodou při teplotě 60 až 140 °C po dobu 2 až 8 hodin.
Tento nový způsob syntézy tamsulosinu (I) umožňuje dále spojení dvou reakčních stupňů s použitím v alkylační reakci přímo solí (Aj-aminu vzorce VII,
-5CZ 291802 B6
nh2.hx ve kterém HX značí anorganickou nebo organickou kyselinu, jako jsou např. kyselina chlorovodíková (HX = HC1), bromovodíková (HX = HBr), octová (HX = CH3COOH) nebo propionová (HX = CH3CH2COOH), společně s bromidem IV při výše uvedených podmínkách, neboť přítomná levná báze uvolňuje amin ΙΠ přímo v reakční směsi, a následně dochází kjeho alkylaci bromidem IV (provedení one-pot).
Tím kromě zvýšení celkového výtěžku ještě klesne pracnost výroby.
Následující příklady osvětlují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu provedení podle vynálezu.
Příklad 1
Do roztoku (7ř)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu (208 g; 0,85 mol) a 2-(2-ethoxyphenoxy)ethylbromidu (220 g; 0,90 mol) v N,N-dimethylformamidu (1,31) se přidá bezvodý uhličitan sodný (83,2 g; 0,78 mol) a reakční směs se zahřívá 5 hodin za míchání pod zpětným chladičem při teplotě 60 - 70 °C. Po ochlazení se přidá voda (1,5 1) a extrahuje se ethylacetátem (3x11).). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x1 1). Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá ethanol (0,3 1), krystaly se odsají a promyjí ethanolem. Suché krystaly tamsulosinu báze (197 g; 57 % teoretického výtěžku) se rozmíchají v ethanolu (3,5 1) a okyselí se ethanolickým chlorovodíkem (0,5 1). Suspenze se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají a promyjí ethanolem. Získaný tamsulosin hydrochlorid (194 g; 51 % teoretického výtěžku), se čistí uvolněním báze 10% vodným roztokem hydroxidu sodného v ethanolu a opětovným převedením na tamsulosin hydrochlorid v ethanolu ethanolickým chlorovodíkem.
Výtěžek byl 180 g (47,5 % teoretického výtěžku).
Teplota tání 228 - 230 °C, [a]o = -3,63° (c = 1,02; methanol).
Příklad 2
Do roztoku (7?)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu (1,25 g; 5,1 mmol) a 2-(2-ethoxyphenoxy)ethylbromidu (1,25 g; 5,1 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se přidá bezvodý uhličitan sodný (0,5 g; 4,7 mmol) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny za míchání pod zpětným chladičem při teplotě 90 - 95 °C. Po ochlazení se přidá voda (20 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 20 ml). Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá ethanol (65 ml) a okyselí se ethanolickým chlorovodíkem (12 ml). Suspenze se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají a promyjí ethanolem.
Výtěžek byl 1,12 g (54,1 % teoretického výtěžku).
Teplota tání 228,5 - 230 °C, [a]D = -3,6° (c = 1,00; methanol).
-6CZ 291802 B6
Příklad 3
Do roztoku (J?)-(-)-5-(2-aniinopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu, acetátu (212 g; 0,7 mol) a 2-(2-ethoxyphenoxy)ethylbromidu (208,8 g; 0,85 mol) v N,N-dimethylformamidu (1,3 1) se přidá bezvodý uhličitan sodný (139,3 g; 1,31 mol) a reakční směs se zahřívá 9 hodin za míchání pod zpětným chladičem při teplotě 60 - 70 °C. Po ochlazení se přidá voda (1,3 1) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 0,85 1). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 500ml). Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá ethanol (0,2 1), krystaly se odsají a promyjí ethanolem. Suché krystaly tamsulosinu báze (154 g; 54 % teoretického výtěžku) se rozmíchají v ethanolu (2,8 1) a okyselí se ethanolickým chlorovodíkem (0,38 1). Suspenze se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají a promyjí ethanolem. Získaný tamsulosin hydrochlorid (153 g; 49,4 % teoretického výtěžku), se čistil uvolněním báze 10% vodným roztokem hydroxidu sodného v ethanolu a opětovným převedením na tamsulosin hydrochlorid v ethanolu ethanolickým chlorovodíkem.
Výtěžek byl 142 g (45,8 % teoretického výtěžku).
Teplota tání 227,5 - 229,5 °C, [a]D = -3,6° (c = 1,01; methanol).
Příklad 4
Do roztoku (A)-(-}-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu, hydrochloridu (1,45 g; 5,1 mmol) a 2-(2-ethoxyphenoxy)ethylbromidu (1,36 g; 5,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (20 ml) se přidá bezvodý uhličitan sodný (1,3 g; 12 mmol) a reakční směs se zahřívá 8 hodin za míchání pod zpětným chladičem při teplotě 95 - 105 °C. Po ochlazení se přidá voda (20 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 20 ml). Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá ethanol (10 ml), krystaly se odsají a promyjí ethanolem. Suché krystaly tamsulosinu báze (1,1 g; 54,3 % teoretického výtěžku) se rozmíchají v ethanolu (20 ml) a okyselí se ethanolickým chlorovodíkem (7 ml). Suspenze se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají a promyjí ethanolem. Získaný tamsulosin hydrochlorid (1,0 g; 45 % teoretického výtěžku), se čistil uvolněním báze 10% vodným roztokem hydroxidu sodného v ethanolu a opětovným převedením na tamsulosin hydrochlorid v ethanolu ethanolickým chlorovodíkem.
Výtěžek byl 0,89 g (40 % teoretického výtěžku).
Teplota tání 227,5 - 230 °C, [a]o - -3,4° (c = 0,99; methanol).
Příklad 5
Do roztoku (Á)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu (1,25 g; 5,1 mmol) a 2-(2-ethoxyphenoxy)ethylbromidu (1,25 g; 5,1 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se přidá bezvodý uhličitan sodný (0,5 g; 4,7 mmol) a reakční směs se zahřívá 6 hodin za míchání pod zpětným chladičem při teplotě 65 - 75 °C. Po ochlazení se přidá voda (30 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x20 ml). Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá ethanol (15 ml) a okyselí se ethanolickým chlorovodíkem (5 ml). Vzniklá suspenze se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají a promyjí ethanolem.
Výtěžek byl 1,11 g (49,1 % teoretického výtěžku).
Teplota tání 228 - 230,5 °C, [a]o = -3,6° (c = 1,01; methanol).
-7CZ 291802 B6
Příklad 6
K roztoku (7?)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu (2,45 g; 10 mmol) a 2-(2-ethoxyphenoxy)ethylbromidu (2,5g; 10,2 mmol) v dimethylsulfoxidu (40 ml) se přidá bezvodý diizopropylethylamin (Huenigova báze; 1,85 ml; 10,8 mmol) a reakční směs se zahřívá 4 hodiny za míchání pod zpětným chladičem při teplotě 90 - 95 °C. Po ochlazení se přidá voda (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3x40 ml). Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá ethanol (55 ml) a okyselí se ethanolickým chlorovodíkem (15 ml). Suspenze se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají a promyjí ethanolem.
Výtěžek byl 2,15 g (48,3 % teoretického výtěžku).
Teplota tání 228,5 - 230,5 °C, [a]D = -3,5° (c = 0,98; methanol).
Příklad 7
Do roztoku (7?)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu (1,10 g; 4,5 mmol) a 2-(2-ethoxyphenoxy)ethylbromidu (l,21g; 4,95 mmol) v dimethylacetamidu (20 ml) se přidá bezvodý hydrogen-uhličitan draselný (0,97 g; 9,7 mmol) a reakční směs se zahřívá 4 hodiny za míchání pod zpětným chladičem při teplotě 135 - 145 °C. Po ochlazení se přidá voda (30 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 40 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2x20 ml). Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá ethanol (25 ml) a okyselí se ethanolickým chlorovodíkem (5 ml). Suspenze se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají a promyjí ethanolem.
Výtěžek byl 0,8 g (40,1 % teoretického výtěžku).
Teplota tání 227 - 229,5 °C, [a]D = -3,5° (c = 1,1; methanol).
Příklad 8
Ke směsi propionátu (R)-(-)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamidu (1,91 g; 6,0 mmol), 2-{2-ethoxyphenoxy)ethylbromidu (1,62 g; 6,6 mmol) a sulfolanu (30 g) se přidá bezvodý hydrogen-uhličitan sodný (1,01 g; 12 mmol) a reakční směs se zahřívá 12 hodin za míchání pod zpětným chladičem při teplotě 90 - 95 °C. Po ochlazení se přidá voda (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3x25 ml). Rozpouštědlo se odpaří a k odparku se přidá ethanol (65 ml) a okyselí se ethanolickým chlorovodíkem (17 ml). Suspenze se míchá 2,5 hodiny při laboratorní teplotě. Krystaly se odsají a promyjí ethanolem.
Výtěžek byl 0,92 g (34,4 % teoretického výtěžku).
Teplota tání 228 - 230 °C, [cc]d = -3,5° (c - 1,05; methanol).
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby (A)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzen- (I) reakcí sloučeniny vzorce ΙΠ nebo její adiční soli s kyselinou se sloučeninou vzorce IV, (III) (IV) vyznačující se tím, že se sloučeniny vzorce ΙΠ a IV požijí vmolámím poměru XM = Nrv/Nra rovném 1 až 1,1; kde Nffl resp. Niv jsou počty molů sloučeniny ΙΠ resp. IV vstupujících do reakce, přičemž reakce proběhne v polárním aprotickém rozpouštědle za přítomnosti bazicky reagující látky.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že je bazicky reagující látka volena z řady uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů, nebo organických terciárních aminů.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že je zmíněné rozpouštědlo zvoleno z řady dialkylamidů, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, nebo N-methylpyrrolidon, nebo dialkylsulfoxidů, jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě zvolené z intervalu od 60 do 140 °C.-9CZ 291802 B6
- 5. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že do reakce současně se sloučeninou vzorce IV vstupuje sůl aminu vzorce VII nh2.hx ve kterém HX značí anorganickou nebo organickou kyselinu, která je v průběhu reakce postupně přeměňována na reagující bázi ΠΙ.
- 6. Způsob podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m , že jako anorganická nebo organická kyselina se použije kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková nebo octová nebo propionová.
- 7. Způsob podle nároku 1 nebo 4, vyznačující se tím, že reakce probíhá v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, za přítomnosti alkalického uhličitanu, s výhodou uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného, při teplotě 60 až 140 °C po dobu 2 až 8 hodin.
- 8. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačuj ící se tím, že se molámí poměr látek ΙΠ a TV XM rovná 1,02 až 1,05.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20013848A CZ291802B6 (cs) | 2001-10-25 | 2001-10-25 | Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu |
| PCT/CZ2002/000053 WO2003035608A1 (en) | 2001-10-25 | 2002-10-03 | A method of the preparation of (r)-(-)-5`2-`2-(2-ethoxyphenoxy) ethylamino! propyl!-2-methoxybenzenesulphonamide (tamsulosin) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20013848A CZ291802B6 (cs) | 2001-10-25 | 2001-10-25 | Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013848A3 CZ20013848A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ291802B6 true CZ291802B6 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=5473599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013848A CZ291802B6 (cs) | 2001-10-25 | 2001-10-25 | Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ291802B6 (cs) |
| WO (1) | WO2003035608A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2864079B1 (fr) | 2003-12-17 | 2006-04-07 | Prod Chim Auxiliaires Et De Sy | Nouveaux intermediaires de syntheses de la (r)-tamsulosine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables et procede pour leur preparation |
| SI21656A (sl) * | 2003-12-29 | 2005-06-30 | LEK farmacevtska družba d.d. | Priprava (R)-5-(2-(2-(2-etoksifenoksi) etilamino)-1-propil)-2-metoksibenzensulfonamida hidroklorida z visoko kemijsko čistoto |
| SI21655A (sl) * | 2003-12-29 | 2005-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Sinteza optično čistega (R)-5-(2-aminopropil)-2-metoksibenzensulfonamida |
| CN100545148C (zh) * | 2004-08-16 | 2009-09-30 | 神隆新加坡私人有限公司 | 一种抗良性前列腺肥大药物坦索罗辛之合成方法 |
| US7238839B2 (en) | 2004-10-07 | 2007-07-03 | Divi's Laboratories Limited | Process for the resolution of racemic (R,S) -5-(2-(2-(2- ethoxyphenoxy) ethylamino)Propyl)-2-methoxybenzene sulfonamide (tamsulosin), its novel R and S isomers and their salts and processes for their preparation |
| PT103216B (pt) * | 2004-12-06 | 2010-05-19 | Hovione Farmaciencia S A | Preparação de tamsulosin |
| WO2006117662A2 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of (r)-(-)-tamsulosin |
| WO2006134212A2 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Fermion Oy | Preparation of tamsulosin hydrochloride from tamsulosi |
| US8273918B2 (en) * | 2005-09-12 | 2012-09-25 | Avrobindo Pharma Ltd. | Process for preparing tamsulosin hydrochloride |
| CA2627133A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-10-25 | Medichem, S.A. | Process for the preparation of tamsulosin and related compounds |
| WO2008152653A2 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-18 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of tamsulosin hydrochloride |
| EP2255793A1 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-01 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising tamsulosin |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62114952A (ja) * | 1985-11-13 | 1987-05-26 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 置換フエネチルアミン誘導体の製造法 |
| AU7085194A (en) * | 1993-07-14 | 1995-02-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for urination disorder accompanying prostatic hypertrophy |
-
2001
- 2001-10-25 CZ CZ20013848A patent/CZ291802B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-03 WO PCT/CZ2002/000053 patent/WO2003035608A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20013848A3 (cs) | 2003-05-14 |
| WO2003035608A1 (en) | 2003-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101023070B (zh) | 制备二氢蝶啶酮的方法 | |
| US7365208B2 (en) | Method for preparing irbesartan and intermediates thereof | |
| CZ291802B6 (cs) | Způsob výroby (R)-(-)-5-[2-[2-(2-ethoxyfenoxy)ethylamino]propyl]-2-methoxybenzensulfonamidu | |
| WO2011124704A1 (en) | Process for preparing an intermediate for silodosin | |
| JP6934872B2 (ja) | １，３−ベンゾジオキソール複素環化合物の製造方法 | |
| KR101420892B1 (ko) | 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법 | |
| EP2736905A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| JP3626191B2 (ja) | 心臓血管系に活性な２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体 | |
| PL205193B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-(9'H-karbazol -4'-iloksy)-3-(2''-(2'''-metoksyfenoksy)etyloamino)-2-propanolu | |
| CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| JP4323718B2 (ja) | 置換アルキルアミン又はその塩の製造方法 | |
| HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| CA2593010C (en) | Process for the preparation of tamsulosin and intermediates thereof | |
| JP5305593B2 (ja) | 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 | |
| CA2456531C (en) | Process for the preparation of 4-(imidazole-1-yl)benzenesulfonamide derivatives | |
| JP2004224714A (ja) | イソオキサゾリジン−３−チオン誘導体の製造法 | |
| WO2007031823A1 (en) | An improved process for preparing tamsulosin hydrochloride | |
| CN112824378A (zh) | 一种盐酸坦索罗辛的制备方法 | |
| CA2554851A1 (en) | A method of preparation of (r)-(-)-5(2-aminopropyl)-2-methoxybenzenesulfonamide | |
| JP2000256285A (ja) | ２−（イソブチルメチルアミノ）ベンジルアルコールの製造方法 | |
| EP2149566A1 (en) | A process for the preparation of telmisartan | |
| HK1066214B (en) | Process for the preparation of 4-(imidazol-1-yl) benzenesulfonamide derivatives | |
| ZA200506290B (en) | MEthod for the production of telmisartan | |
| HK1098157B (en) | A method for preparing irbesartan and intermediates thereof | |
| CS248717B2 (en) | Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151025 |