BR112014020444B1 - Processo para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina e composto - Google Patents
Processo para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina e composto Download PDFInfo
- Publication number
- BR112014020444B1 BR112014020444B1 BR112014020444-6A BR112014020444A BR112014020444B1 BR 112014020444 B1 BR112014020444 B1 BR 112014020444B1 BR 112014020444 A BR112014020444 A BR 112014020444A BR 112014020444 B1 BR112014020444 B1 BR 112014020444B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compound
- process according
- formula
- chiral
- scheme
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 120
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 91
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 14
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical group C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTIINWPNAMHVDG-KHWBWMQUSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile Chemical group CCOC1=CC(C#[15N])=CC=C1OC XTIINWPNAMHVDG-KHWBWMQUSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- BXUJVINGXQGNFD-SNVBAGLBSA-N (1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CCOC1=CC([C@H](N)CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC BXUJVINGXQGNFD-SNVBAGLBSA-N 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- IMOZEMNVLZVGJZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-1,3-dioxoisoindol-4-yl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- -1 amino acid salt Chemical class 0.000 description 37
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 33
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 238000010918 diastereoselective addition Methods 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1OC VAMZHXWLGRQSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-M N-acetyl-L-leucinate Chemical class CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical group 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- GOSONKXJJBZIMM-XNTDXEJSSA-N (ne)-n-[(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CCOC1=CC(\C=N\S(=O)C(C)(C)C)=CC=C1OC GOSONKXJJBZIMM-XNTDXEJSSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 238000011917 diastereoselective reduction Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XTIINWPNAMHVDG-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methoxybenzonitrile Chemical compound CCOC1=CC(C#N)=CC=C1OC XTIINWPNAMHVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Chemical class NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical class OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical class NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical class OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical class C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- MBZSNVPSHXLZDT-HNCPQSOCSA-N (1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanamine sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O.CCOC1=CC([C@H](N)CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC MBZSNVPSHXLZDT-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical class OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical class OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(tert-butylamino)propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@H](C)NC(C)(C)C MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical class CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVCUTBQDLSFWJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonyl-n-(1-phenylethyl)ethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CS(C)(=O)=O)NC(C)C=2C=CC=CC=2)=C1 AVCUTBQDLSFWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXUJVINGXQGNFD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC BXUJVINGXQGNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical group N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical class CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- QAKXPQSVKFRFHD-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylacetaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)CC=O QAKXPQSVKFRFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical class OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Chemical class 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical class O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical class CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical class SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical class C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical class OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical class NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical class CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical class CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical class CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Chemical class CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical class CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical class C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical class C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical class CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical class CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical class OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Chemical class 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical class OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical class C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical class CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Chemical class 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Chemical class C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical class CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- XJNHONCWGODPIZ-PHEQNACWSA-N [(e)-2-[(e)-2-phenylethenyl]sulfonylethenyl]benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1/C=C/S(=O)(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 XJNHONCWGODPIZ-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical class OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical class SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Chemical class OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- VBQUDDWATQWCPP-UHFFFAOYSA-N ethylsulfonylbenzene Chemical class CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VBQUDDWATQWCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Chemical class OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical class CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M methanethiolate Chemical compound [S-]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHPNHFXIEASLLV-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CCOC1=CC(C(CS(C)(=O)=O)NS(=O)C(C)(C)C)=CC=C1OC FHPNHFXIEASLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- CGDRGHBCQBDJFF-UHFFFAOYSA-N oxathiazolidine 2-oxide Chemical class O=S1NCCO1 CGDRGHBCQBDJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Chemical class ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
- C07C313/06—Sulfinamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
processo para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina e composto. são aqui providos novos processos para a preparação de intermediários de aminossulfona para a síntese de 2-[1-(3 -etoxi-4-metoxifenil )-2-metilsulfoniletil]- 4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, que é ú til para a prevenção ou o tratamento de doenças ou condições relacionadas co m um nível ou atividade anormalmente elevado de tnf- ? . além disso, são providos aqui os processos para a produção comercial de (s)-1-(3-etoxi-4- metoxi fenil)-2-metanosulfoniletilamina.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Provisório dos Estados Unidos de série N ° 61/601226, depositado em 21 de fevereiro de 2012, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade e para todos os efeitos.
[002] Aqui providos são novos processos para a preparação de intermediários de aminossulfona para a síntese de 2- [1-(3-etoxi-4-metoxifenil)- 2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, que é útil para a prevenção ou o tratamento de doenças ou condições relacionadas com um nível ou atividade anormalmente elevado de TNF-α. Além disso, são providos aqui os processos para a produção comercial de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metanossulfoniletilamina.
[003] Doenças inflamatórias, tais como artrite, condições artríticas relacionadas (por exemplo, osteoartrite, artrite reumatóide, e artrite psoriática), doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerosa), sépsis, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto, e doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças pulmonares inflamatórias crônicas são dores prevalentes e problemáticos. Produção de TNF-α reforçada ou desregulada desempenha um papel central na resposta inflamatória e a administração dos seus antagonistas bloqueia as respostas crônicas e agudas em modelos de animais de doença inflamatória. Muitos inibidores de pequenas moléculas têm demonstrado uma capacidade para tratar ou prevenir doenças inflamatórias implicadas por TNF-α (para uma revisão, ver Lowe, 1998 Exp Opin Ther Patents 8:1309-1332). Uma tal classe de moléculas é substituída fenetilsulfonas como descrito nas Patentes US Nos 6.020.358; 6.962.940; 7.208.526; e 7.659.302, e a Publicação da Patente dos Estados Unidos No. 2008/0234359, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Por exemplo, o (+) enanciômero de 2- [1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, também conhecido como o Apremilast, ou uma pró-droga, metabólito, polimorfo, sal, solvato ou clatrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, é um novo imunomodulador pluripotente oral que inibe especificamente a PDE4 e inibe a produção espontânea de TNF-α a partir de células sinoviais reumatóides humanas e melhora a artrite experimental. (McCann et al, Arthritis Res Ther 2010, 12 (3): R107). Este composto está em um programa acelerado para o tratamento de psoríase.
[004] Sem ser limitado pela teoria, o enanciômero (+) de 2- [1-(3- etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil] -4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona é acreditado ser (S)-N-(2-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil)-1,3- dioxoisoindolina-4-il) acetamida, que tem a estrutura seguinte (Composto A):
[005] Métodos existentes para sintetizar o Composto A são descritos na Patente US No. 6.962.940, intitulada “(+)-2- [1-(3-Ethoxy-4- methoxyphenyl)-2-metilsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: Methods Of Using And Compositions Thereof" ou a Publicação de Patente US 2010/0168475, cada uma dos quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Geralmente, a 2- [1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4- acetilaminoisoindolina-1,3-diona racêmica pode ser facilmente preparada utilizando os métodos descritos na Patente dos Estados Unidos No. 6.020.358, que é incorporada aqui por referência na sua totalidade. O correspondente enanciômero (+) pode ser isolado a partir do composto racêmico por meio de técnicas conhecidas na técnica. Exemplos incluem, mas não estão limitadas a, formação de sais quirais e a utilização de cromatografia líquida de alto desempenho ou quiral "HPLC", e a formação e cristalização de sais quirais. Ver, por exemplo, Jacques, J., et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, S. H., et al, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, EL, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); e Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (EL Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[006] Em um método específico, o enanciômero (+) de 2- [1-(3-etoxi- 4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona é sintetizado a partir do anidrido 3-acetamidoftálico e um sal de aminoácido quiral de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (Composto B).
[007] Sais de aminoácido quiral de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metanossulfoniletilamina incluem, mas não estão limitados a sais formados com os isômeros L de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ornitina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3- aminopropiônico, ornitina, norleucina, norvalina, hidroxiprolina, sarcosina, citrulina, ácido cisteico, t-butilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, ciclo- hexilalanina, e N-acetil-L-leucina. Um sal específico de aminoácido quiral é sal de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina N-acetil-L- leucina, que pode ser resolvido a partir de 1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metanossulfoniletilamina e N-acetil-L-leucina em metanol.
[008] Enquanto estes métodos estão permitindo e são úteis para a preparação do composto A, há possibilidades de alterações que podem resultar em síntese uma forma mais eficiente, de custo eficaz, comercialmente viável e segura.
[009] A citação de qualquer referência na seção 2 do presente pedido não deve ser interpretada como uma admissão de que tal referência é técnica anterior ao presente pedido. 3. RESUMO São providos aqui os processos para a produção de composto intermediário chave na preparação de Apremilast, nomeadamente a aminossulfona (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (composto B), que são de baixo custo e facilmente escalonáveis com reagentes comerciais, e não envolvem qualquer separação quiral clássica. Em uma forma de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo as etapas de: (a) acoplar uma benzonitrila opcionalmente substituída com um dialquilsulfona; (b) hidrolisar o produto acoplado, para se obter uma beta-cetosulfona; (c) reagir o beta-cetosulfona, com um auxiliar quiral para formar uma enamina quiral; (d) reduzir a enamina quiral para proporcionar uma aminossulfona N-protegida; e (e) opcionalmente desproteger a aminossulfona N-protegida. Em uma outra forma de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo as etapas de: (a) condensar um auxiliar quiral com um aldeído ou cetona; (b) adicionar um nucleófilo ao produto condensado; e (c) desproteger o produto de adição.
[010] Em ainda outras formas de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas como apresentado no Esquema 1, em que R e R1 a R6 são como descrito abaixo.
[011] Em ainda outras formas de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas como estabelecido nos Esquemas 2 e 3, em que R1 a R6 são tal como descrito abaixo.
[012] Em ainda outra forma de realização, os processos aqui providos são úteis para a preparação de aminossulfonas ou sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em ainda outra forma de realização, os processos aqui providos são úteis para a preparação de compostos úteis para a prevenção ou tratamento de doenças ou condições relacionadas com um nível ou atividade anormalmente elevado de TNF-α. Em ainda outra forma de realização, os processos aqui providos são úteis para a preparação de compostos úteis para o tratamento ou prevenção de condições inflamatórias.
[013] Como aqui se utiliza e a menos que indicado de outra forma, o termo "halo", "halogênio", ou meios semelhantes -F, -Cl, -Br, ou -I.
[014] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "halo de peso molecular mais baixo" significa -F ou -Cl.
[015] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "halogênio de maior peso molecular" significa -Br ou -I.
[016] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "alquila" significa um cadeia de hidrocarboneto ramificada ou não ramificada, saturado, monovalente. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, grupos alquila (C1-C6), tais como metila, etila, propila, isopropila, 2-metil-1-propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1- butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1-propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1- pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4- metil-2- pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, neopentila, e hexila. Grupos alquila mais longos incluem grupos heptila, octila, nonila e decila. Um grupo alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados.
[017] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "alcoxi" significa um grupo alquila que está ligado a outro grupo através de um átomo de oxigênio (isto é, -O-alquila). Um grupo alcoxi pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes adequados. Exemplos de grupos alcoxi incluem, mas não estão limitados a, grupos alcoxi (C1-C6), tais como -O-metila, -O-etila, -O-propila, -O-isopropila, -O-2-metil-1- propila, -O-2-metil-2-propila, -O-2-metil-1-butila, -O-3-metil-1-butila, -O-2- metil-3-butila, -O-2,2-dimetil-1-propila, -O-2-metil-1-pentila, 3-O-metil-1- pentila, 4-O-metil-1-pentila, -O-2-metil-2-pentila, -O-3-metil-2-pentila, O-4- metil-2 pentila, -O-2,2-dimetil-1-butila, -O-3,3-dimetil-1-butila, -O-2-etil-1- butila, -O-butila, -O-isobutila, -O-t-butila, -O-pentila, -O-isopentila, neopentila e -O-O-hexila.
[018] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "alquila inferior" significa alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, e butila terciária (tBu, ou t-butila).
[019] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "alcoxi inferior" significa um grupo alquila inferior que está ligado a outro grupo através de um átomo de oxigênio (isto é, -O-alquila inferior). Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi, butoxi terciário e (tOBu, ou t-butoxi).
[020] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "álcool" significa qualquer composto substituído com um grupo -OH.
[021] Salvo indicação em contrário, os compostos aqui providos, incluindo os intermediários úteis para a preparação dos compostos aqui providos, que contêm grupos funcionais reativos (tais como, sem limitação, porções carboxi, hidroxi, e amino) também incluem derivados protegidos dos mesmos. "Derivados protegidos" são aqueles compostos em que um sítio ou sítios reativos são bloqueados com um ou mais grupos de proteção (também conhecidos como grupos de bloqueio). Grupos de proteção adequados para as porções carboxi incluem benzila, t-butila, e semelhantes. Os grupos de proteção adequados para os grupos amino e amido incluem acetila, t-butilaxicarbonila, benzilaxicarbonila, e outros semelhantes. Os grupos de proteção adequados para hidroxila incluem benzila e semelhantes. Outros grupos de proteção adequados são bem conhecidos das pessoas versadas na técnica. A escolha e a utilização de grupos de proteção e as condições de reação para instalar e remover grupos de proteção se encontram descritas em T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third ed., Wiley, Nova Iorque, 1999, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[022] Tal como aqui e a menos que indicado de outra forma, o termo "substituído" tal como utilizado para descrever um composto ou porção química significa que pelo menos um átomo de hidrogênio do referido composto ou porção química é substituído por uma segunda porção química utilizada. Em uma forma de realização, a segunda porção química pode ser qualquer substituinte desejado, que não afeta de forma adversa a atividade desejada do composto. Exemplos de substituintes são aqueles encontrados nos exemplos de compostos e formas de realização aqui descritas, bem como halogênio; alquila C1-8; C2-8 alquenila; C2-8 alquinila; hidroxila; C1-6 alcoxila; amino; um grupo nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxila; tiocarbonila; sulfonila; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; oxigênio (=O); haloalquila (por exemplo, trifluorometila); cicloalquila carbocíclico, que pode ser monocíclico ou policíclico fundido ou não fundido (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila), ou um heterocicloalquila, os quais podem ser monocíclicos ou policíclicos fundidos ou não fundidos (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou tiazinila); arila policíclica fundida ou não fundida ou monocíclica, carbocíclica ou heterocíclica, (por exemplo, fenila, naftila, pirrolila, indolila, furanila, tiofenila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, acridinila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, benzimidazolila, benzotiofenila, ou benzofuranila); amino (primário, secundário ou terciário); o-alquila inferior; o-arila, arila; arila-alquila inferior; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2H; OCHF2; CF3; OCF3; -NH (alquila (C1-C8)); -N ((C1-C8) alquila)2; NH ((C6) arila); N ((C6) arila)2; CHO; -CO (alquila (C1-C8)); CO ((C6) arila); CO2 (alquila (C1-C8)); e (arila (C6)) CO2; e essas porções pode também ser opcionalmente substituídas por uma estrutura de anel fundido ou ponte, por exemplo -OCH2O-. Estes substituintes podem ser ainda opcionalmente substituídos com um substituinte selecionados dentre os tais grupos.
[023] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, uma composição que é "substancialmente livre" de um composto significa que a composição contém menos do que cerca de 20 %, em peso, mais de preferência menos do que cerca de 10 % em peso, ainda mais de preferência menos do que cerca de 5 %, em peso, e mais de preferência menos do que cerca de 3 %, em peso, do composto.
[024] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "estereoquimicamente puro" significa uma composição que compreende um estereoisômero de um composto e é substancialmente livre de outros estereoisômeros desse composto. Em certas formas de realização tal como é aqui utilizado, uma composição com um excesso enanciomérico ("ee") de cerca de 99 %, 95 %, 90 %, 85 %, ou 80 % é estereoquimicamente puro.
[025] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "enanciomericamente puro" significa uma composição estereoisomericamente pura de um composto possuindo um centro quiral.
[026] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "racêmico" ou "racemato" significa cerca de 50 % de um enanciômero e cerca de 50 % do enanciômero correspondente relativo a todos os centros quirais na molécula. A divulgação engloba todas as misturas enanciomericamente enriquecidas, enanciomericamente puras, diastereomericamente puras, enriquecidos diastereomericamente, e racêmicas dos compostos aqui providos.
[027] Como aqui se utiliza e a menos que indicado de outra forma, o termo "processo (s) aqui provido (s)" se refere aos métodos aqui descritos, que são úteis para a preparação de um composto aqui proporcionado. Modificações nos métodos aqui descritos (por exemplo, materiais, reagentes, grupos de proteção, solventes, temperaturas, tempos de reação, a partir de purificação) também são abrangidos pelas presentes formas de realização.
[028] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "adicionar" ou meios semelhantes contatando um reagente, reagente, solvente, catalisador, ou similar, com um outro reagente, indicador, solvente, catalisador, ou semelhantes. Reagentes, indicadores, solventes, catalisadores, ou semelhantes podem ser adicionados individualmente, simultaneamente ou separadamente, e podem ser adicionados em qualquer ordem. Eles podem ser adicionados, na presença ou ausência de calor e pode ser opcionalmente adicionado, sob uma atmosfera inerte.
[029] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "acoplar", ou semelhantes significa ligação covalente de dois ou mais reagentes, através de reação (ões) química (s). A ligação pode ser facilitada por ácido (s), base (s), agente (s) de ativação, catalisador (es), e assim por diante. A ligação pode ocorrer na presença ou na ausência de calor, luz, som (sonicação), radiação por microondas, e assim por diante e, opcionalmente, pode ocorrer sob uma atmosfera inerte.
[030] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, uma reação que é "substancialmente completa" ou é levado a "conclusão substancial" significa que a reação contém mais do que cerca de 80 % por cento de rendimento, mais de preferência mais do que cerca de 90 % por cento de rendimento, mesmo mais de preferência mais do que cerca de 95 % por cento de rendimento, e mais de preferência mais do que cerca de 97 % por cento de rendimento do produto desejado.
[031] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal preparado a partir de um ácido inorgânico ou orgânico não tóxico aceitável farmaceuticamente. Ácidos não tóxicos, adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, e p- toluenossulfônico. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis específicos são o cloridrato, o ácido maleico, e o ácido tartárico.
[032] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "hidrato" significa um composto aqui fornecido ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[033] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "solvato" significa um solvato formado a partir da associação de uma ou mais moléculas de solvente para um composto aqui apresentado. O termo "solvato" inclui hidratos (por exemplo, mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato, e outros semelhantes).
[034] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "polimorfo" significa formas cristalinas sólidas de um composto aqui fornecido ou um complexo do mesmo. Diferentes polimorfos do mesmo composto podem exibir diferentes propriedades físicas, químicas e/ou espectroscópicas.
[035] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "tautômero" se refere a formas isoméricas de um composto que pode estar em equilíbrio um com o outro. As concentrações das formas isoméricas dependerão no ambiente onde o composto se encontra e podem ser diferentes, dependendo, por exemplo, se o composto é um sólido ou é uma solução orgânica ou aquosa. Por exemplo, enaminas e iminas podem apresentar as seguintes formas isoméricas, as quais são referidas como tautômeros um do outro:
[036] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, a frase "doenças ou condições associadas a um nível ou atividade anormalmente elevada de TNF-α" significa doenças ou condições que não poderiam surgir, tolerar, ou causar sintomas, se o nível ou a atividade de TNF- α era mais baixo, ou de doenças ou condições que podem ser evitadas ou tratadas por um abaixamento do nível ou da atividade de TNF-α.
[037] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "tratar", "tratamento", "tratando", ou semelhantes se refere à redução ou melhoria da progressão, severidade e/ou duração de uma doença ou condição, ou o melhoramento de um ou mais sintomas (de preferência, um ou mais sintomas visíveis) de uma doença ou condição resultante da administração de uma ou mais terapias (por exemplo, um ou mais agentes terapêuticos, tais como um composto aqui fornecido).
[038] Tal como aqui utilizado e a menos que indicado de outra forma, o termo "prevenir", "prevenção", "prevendo" ou semelhante se refere à redução do risco de contrair ou desenvolver uma determinada doença ou condição, ou a redução ou inibição da recorrência, aparecimento ou desenvolvimento de um ou mais sintomas de uma determinada doença ou condição.
[039] Siglas ou símbolos para grupos ou reagentes têm a seguinte definição: ProtG = grupo de proteção; Cbz = benzilaxicarbonila; Boc = t- butilaxicarbonila; Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonila; p-TsOH = ácido p- toluenossulfônico; TFA = ácido trifluoroacético; TMSCI = cloreto de trimetilsilila; DMAP = N,N-dimetilaminopiridina; DBU = 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno; CDI = 1,1'-carbonildiimidazol; NBS = N- bromosuccinimida; Vazo® = 1,1 -azobis- (ciclohexanocarbonitrila); DMF = N, N-dimetilformamida; THF = tetrahidrofurano; DCM = diclorometano; MTBE = éter metil-terc-butílico.
[040] Se existir uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dando aquela estrutura, a estrutura descrita é para ser atribuída com mais peso. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou de uma parte dela não é indicada, por exemplo, com linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou a uma sua porção é para ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros do mesmo.
[041] As formas de realização aqui providas podem ser compreendidas mais completamente por referência aos seguintes exemplos ilustrativos e de descrição detalhada, que se destinam a exemplificar formas de realização não limitativos da invenção. 4.2 Processos
[042] São providos aqui processos economicamente eficazes e eficientes para a produção comercial de aminossulfonas quirais, os quais podem ser intermediários para a síntese de 2- [1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2- metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona (Apremilast), que é útil para a prevenção ou tratamento de doenças ou condições relacionadas com um nível ou atividade anormalmente elevado de TNF- α. Em particular, são providos aqui os processos para a produção comercial de (S)-1-(3-etoxi-4- metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (Composto B).
[043] Em algumas formas de realização, os processos providos aqui utilizam um auxiliar quiral para induzir quiralidade e eliminam a necessidade de resolução clássicas. Em outras formas de realização, os processos aqui providos utilizam transaminação enzimática. Em outras formas de realização, os processos aqui providos utilizam epoxidação assimétrica e abertura de anel.
[044] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos para a preparação de um composto de Fórmula I:
[045] ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[046] R é -CH(C1-C6 alquila)Ar ou hidrogênio;
[047] R1 é C1-C6 alquila;
[048] cada um de R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, CF3, CN ou NO2; e
[049] Ar é arila,
[050] que compreende as sequências alternativas de etapas de: (a) acoplar uma benzonitrila opcionalmente substituída com um dialquilsulfona; (b) hidrolisar o produto acoplado, para se obter uma beta-cetosulfona; (c) reagir o beta- cetosulfona, com um auxiliar quiral para formar uma enamina quiral; (d) reduzir a enamina quiral para proporcionar uma aminossulfona N-protegida; e (e) opcionalmente desproteger a aminossulfona N-protegida.
[051] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é - CH (CH3) fenila.
[052] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é hidrogênio.
[053] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R1 é CH3.
[054] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6.
[055] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é CH (C1-C6) arila, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[056] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é - CH (CH3) fenila, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[057] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1C6 alcoxi.
[058] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[059] Em algumas formas de realização, a etapa de acoplamento no processo descrito acima ocorre sob condições básicas. Em algumas formas de realização, a etapa de hidrólise no processo descrito acima ocorre sob condições ácidas. Em algumas formas de realização, a reação com uma etapa de auxiliar quiral descrito acima no processo ocorre na presença de um ácido. Em algumas formas de realização, a enamina quiral é reduzida em condições aquirais para suportar uma aminossulfona N-protegida.
[060] Em uma forma de realização, a benzonitrila é 3-etoxi-4- metoxibenzonitrila. Em uma forma de realização, a dialquilsulfona é dimetilsulfona. Em uma forma de realização, o auxiliar quiral é (S)-α- metilbenzilamina, que também é conhecida como (S)-feniletilamina. Em uma forma de realização, o auxiliar quiral é (R)-terc-butilsulfinamida. Em uma forma de realização, o ácido usado quando a reação de um auxiliar quiral é um ácido de Lewis. Em uma forma de realização, o ácido utilizado quando se faz reagir com um auxiliar quiral é o ácido de Lewis tetraetóxido de titânio (Ti (OEt)4). Em uma forma de realização, o ácido utilizado quando se faz reagir com um auxiliar quiral é o ácido para-toluenossulfônico ácido de Bronsted (p- TsOH). Em uma forma de realização, a desproteção da aminossulfona N- protegida é feita através de desbenzilação. Em uma forma de realização, a desbenzilação é por meio de hidrogenação catalítica. Em uma forma de realização, o agente redutor é o boro-hidreto de sódio (NaBH4).
[061] Em algumas formas de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo a redução diastereosseletiva de um derivado de enamina a partir de um auxiliar quiral como mostrado no Esquema 1 abaixo. ESQUEMA 1
[062] Nestas formas de realização, cada um de R, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 é como definido acima. Em uma forma de realização do Esquema 1, Etapa 1 é caracterizada como acoplamento, Etapa 2 é a hidrólise de enamina, Etapa 3 é a formação de enamina com o auxiliar quiral, Etapa 4 é a redução diastereosseletiva de enamina, e Etapa 5 é desproteção opcional da aminossulfona N-protegida.
[063] Em uma forma de realização do Esquema 1, na Etapa 1, dimetilsulfona (R1 = CH3) é desprotonada com butil lítio, e o ânion resultante é 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila adicionada 1 (em que R2 = R3 = R6 = H, R4 = - OCH3, R5 = -OCH2CH3). A enamina resultante 2 (em que R1 = CH3) é então hidrolisada na Etapa 2 com HCl aquoso para proporcionar a β-cetosulfona 3. Este intermediário é, em seguida, reagido na Etapa 3 com o auxiliar quiral de (S)-α-metilbenzilamina na presença de 2,0 equivalentes de tetraetóxido de titânio ou de uma quantidade catalítica (0,2 equivalentes) de ácido para- toluenossulfônico, para formar a enamina quiral 4 (em que R = (S)-α- metilbenzila) que não é isolada, mas em vez disso é reduzida in situ na Etapa 4 através da adição de boro-hidreto de sódio e ácido acético, para proporcionar um grupo amino sulfona protegida por benzila 5. Em uma forma de realização, o composto 5 pode ser opcionalmente purificado por meio de conversão de um sal (por exemplo, um sal de cloridrato), em seguida, isolado (por exemplo, como o sal de HCl de solvato de isopropanol). Na Etapa 5 final, a desbenzilação através de hidrogenação catalítica sobre catalisador de 10 % de Pd-C, ou 5 % de Pd-C em metanol remove seletivamente o grupo α-metilbenzil "R" e proporciona a aminossulfona 6, que é o Composto B (no qual R = R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3).
[064] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é - CH (CH3) fenila.
[065] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é hidrogênio.
[066] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R1 é CH3.
[067] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[068] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é CH (C1-C6 alquila) arila, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é C1C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[069] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula I, em que R é -CH (CH3) fenila, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[070] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula I em que R, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[071] Em uma forma de realização do Esquema 1, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula I em que R, R2, R3 e R6 são cada um deles H, R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é - OCH2CH3.
[072] Em uma outra forma de realização, são providos aqui os processos para a preparação de um composto de Fórmula II:
[073] ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[074] R1 é C1-C6 alquila; e
[075] cada um de R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, -CF3, -CN ou NO2,
[076] que compreende as sequências alternativas das etapas: (a) condensar um auxiliar quiral com um aldeído ou cetona; (b) adicionar um nucleófilo ao produto condensado; e (c) desproteger o produto de adição.
[077] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é -CH3.
[078] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[079] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[080] Em uma forma de realização, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 = -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[081] Em algumas formas de realização, a etapa de adição no processo descrito acima ocorre sob condições básicas. Em algumas formas de realização, a desproteção do produto de adição ocorre sob condições ácidas.
[082] Em uma forma de realização deste processo, o aldeído é 3-etoxi- 4-metoxibenzaldeído. Em uma forma de realização do presente processo, o auxiliar quiral é (R) - (+) - butilsulfinamida terciária ou (R)-terc- butilsulfinamida (chamado auxiliar de Ellman). Ver Liu et al, JACS, (1997) 119: 9913. Em uma outra forma de realização do presente processo, o auxiliar quiral é (S)-α-metilbenzilamina. Em uma forma de realização do presente processo, o nucleófilo é o ânion de lítio de dimetilsulfona, o qual pode, opcionalmente, ser preparado por desprotonação com butil lítio.
[083] A condensação de terc-butanossulfinamida comercialmente disponível com aldeídos e cetonas prossegue sob condições suaves e fornece terc-butanossulfinil iminas em rendimentos elevados. O grupo terc- butanossulfinila ativa estas iminas para a adição de muitas classes diferentes de nucleófilos. A subsequente remoção do grupo terc-butanossulfinila sob condições suaves proporciona os produtos de amina de forma Limpa. As terc- butanossulfinil iminas têm sido utilizadas como intermediários na síntese assimétrica de diversos blocos de construção versáteis (Ellman et al, Acc Chem Res (2002) 35: 984), incluindo ácidos e ésteres beta-amino (Ver, por exemplo, Jacobsen e Skrydstrup, J. Org Chem, (2003) 68:7122; Tang e Ellman, J. Org Chem, (2002) 67:7819; Tang e Ellman, J. org Chem, (1999) 64:12).
[084] Em algumas formas de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo a adição diastereosseletiva de uma imina derivada a partir de um auxiliar quiral como mostrado no Esquema 2 abaixo. ESQUEMA 2
[085] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. Em uma forma de realização do Esquema 2, Etapa 1 é caracterizada como formação de imina, Etapa 2 é adição diastereosseletiva, Etapa 3 é desproteção da aminossulfona N-protegida.
[086] Em uma forma de realização do Esquema 2, na Etapa 1, 3-etoxi- 4-metoxibenzaldeído, 7 (em que R2 = R3 = R6 = H, R4 = OCH3, R5 = - OCH2CH3) é condensado com ácido (R) - (+) - butilsulfinamida terciária (o chamado auxiliar de Ellman) 8 para se obter imina 9 na Etapa 2, dimetilsulfona (R1 = CH3) é desprotonada com butil lítio, em seguida, adicionada a imina 9. Na Etapa final 3, o intermediário do produto de adição resultante 10 é em seguida, desprotegido sob condições suaves (por exemplo, HCl em metanol) para dar a aminossulfona 6, que é o composto B (em que R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3).
[087] Em uma forma de realização do Esquema 2, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[088] Em uma forma de realização do Esquema 2, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[089] Em uma forma de realização do Esquema 2, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[090] Em uma forma de realização do Esquema 2, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[091] Em algumas formas de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo a adição diastereosseletiva de uma imina derivada de um auxiliar quiral como mostrado no Esquema 3 abaixo.
[092] Esquema 3
[093] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. Em uma forma de realização do Esquema 3, Etapa 1 é caracterizada como formação de imina, Etapa 2 é adição diastereosseletiva, Etapa 3 é desproteção da aminossulfona N-protegida.
[094] Em uma forma de realização do Esquema 3, na Etapa 1, 3-etoxi- 4-metoxibenzaldeído 7 (em que R2 = R3 = R6 = H, R4 = -OCH3, R5 = - OCH2CH3) é condensado com (S)-α-metilbenzilamina 11 para se obter imina 12. Na Etapa 2, dimetilsulfona (R1 = CH3) é desprotonada com butil lítio, em seguida, adicionado a imina 12 (para um exemplo de adição de imina diastereosseletiva ver, por exemplo, a patente US No. 5.932.749, em que o alil Grignard foi adicionado à (S)-α-metilbenzilamina de 3,4- metilenodioxibenzaldeído em 82 % de rendimento e 99 % d.e.). Na Etapa final 3, o intermediário do produto de adição resultante 13 (note que este é o mesmo produto que pode ser obtido como o Composto 5 em certas formas de realização do Esquema 1, acima), é depois desprotegido (por exemplo, hidrogenação catalítica), para se obter a aminossulfona 6, que é o composto B (em que R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -OCH3, R5 = -OCH2CH3).
[095] Em uma forma de realização do Esquema 3, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[096] Em uma forma de realização do Esquema 3, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[097] Em uma forma de realização do Esquema 3, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[098] Em uma forma de realização do Esquema 3, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[099] Em uma outra forma de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo a adição diastereosseletiva ao de um auxiliar quiral a uma sulfona aquiral como representado no Esquema 4 abaixo. ESQUEMA 4
[100] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. Em uma forma de realização do Esquema 4, Etapa 1 se caracteriza como adição nucleofílica, Etapa 2 é a desidratação, Etapa 3 é adição diastereosseletiva, e Etapa 4 é desproteção da aminossulfona N-protegida.
[101] Em uma forma de realização do Esquema 4, nas Etapas 1 e 2, 3- etoxi-4-metoxibenzaldeído 7 (em que R2 = R3 = R6 = H, R4 = -OCH3, R5 = - OCH2CH3) é condensado com uma dialquilsulfona (por exemplo, dimetilsulfona desprotonada com butil lítio, em que R1 = -CH3), para se obter estiril sulfona α,β-insaturada 14 na Etapa 3, auxiliar quiral (S)-α- metilbenzilamina 11, que pode ser desprotonado (por exemplo, com uma base de butil lítio) ou em forma neutra, é adicionado ao produto de adição 14, para se obter o produto intermediário 13 (notar que este é o mesmo produto que pode ser obtido como o Composto 5 em certas formas de realização do Esquema 1, acima). Na Etapa final 4, o produto 13 é depois desprotegido (por exemplo, hidrogenação catalítica), para se obter a aminossulfona 6, que é o Composto B (em que R2 = R3 = R6 = H; R1 = -CH3, R4 = -OCH3, R5 = - OCH2CH3).
[102] Em uma forma de realização do Esquema 4, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[103] Em uma forma de realização do Esquema 4, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[104] Em uma forma de realização do Esquema 4, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[105] Em uma forma de realização do Esquema 4, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[106] Em outras formas de realização, aqui providos processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo transaminação enzimática como descrito no Esquema 5 abaixo. ESQUEMA 5
[107] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. A produção biocatalítica de aminas usa enzimas da classe transaminase, que transferem o grupo amino de um composto orgânico doador tais como isopropilamina a um aceptor de cetona ou aldeído (Curr Org Chem, (2010), 14: 1914-1927; para um exemplo do uso de transaminação enzimática em uma etapa de formação de API ver Angew Chem Int Ed, (2011), 50: 1974-1976). Em certas formas de realização aqui proporcionadas, o substrato seria o β-cetossulfona 3, o qual também é um intermediário nos esquemas aqui descritos.
[108] Em uma forma de realização do Esquema 5, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[109] Em uma forma de realização do Esquema 5, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[110] Em uma forma de realização do Esquema 5, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[111] Em uma forma de realização do Esquema 5, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[112] Em outras formas de realização, aqui providos processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo redução de boro-hidreto diastereosseletiva de um aduto de auxiliar quiral como mostrado no Esquema 6 abaixo.
[113] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. R1'-R4' são, independentemente, em cada ocorrência hidrogênio ou C1-C6alquila. Em certas formas de realização do Esquema 6a, a β-cetossulfona 3 é condensada com uma sulfinamida quiral 8. A sulfinil imina quiral resultante 17 é, em seguida, diastereoseletivamente reduzida utilizando boro-hidreto de sódio, para se obter aminossulfona 6, a qual é semelhante ao da via descrita no Esquema 1, em que o auxiliar quiral é um sulfinamida em vez de α-metilbenzilamina. Em uma forma de realização do Esquema 6a, a sulfonamida quiral 8 é o auxiliar de Ellman, terc-butilsulfinamida. Em uma outra forma de realização, como representado no Esquema 6b, a lítio enamida 18 derivada de um acoplamento de benzonitrila com uma dialquilsulfona que foi desprotonada com butil lítio é então reagida com um derivado de oxatiazolidina-2-óxido quiral 15, para formar um sulfinato de cetimina 19, que, em seguida, sofre redução diastereosseletiva por tratamento com boro-hidreto de sódio para dar aminossulfona 6 (ver, por exemplo, Org Proc Dev Res, (2006), 10: 327-333).
[114] Em uma forma de realização do Esquema 6, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[115] Em uma forma de realização do Esquema 6, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[116] Em certas formas de realização do Esquema 6, são aqui providos os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[117] Em certas formas de realização do Esquema 6, são aqui providos os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é - OCH2CH3.
[118] Em ainda outras formas de realização, são aqui providos processos para a preparação estereosseletiva de aminossulfonas compreendendo adição de um ânion arila com a aldimina auxiliar quiral como mostrado no Esquema 7 abaixo. ESQUEMA 7
[119] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. Em certas formas de realização do Esquema 7, um areno metalado 21 feito a partir de bromobenzeno 20 é reagido com um derivado de sulfinilimina quiral 22 de 2 (metilsulfonil) acetaldeído (por exemplo, terc-butil sulfinilimina quiral). Em algumas formas de realização do Esquema 7, é necessário ativar a sulfinilimina, por exemplo, com um ácido de Lewis tal como trifluoreto de boro. Adições diastereosselectivas proporciona a sulfonamida, e subsequente hidrólise proporciona então a aminossulfona quiral 6. As transformações semelhantes têm sido relatadas na literatura (JACS, (1997), 119: 9913-9914; Tet Lett, (2001), 42: 2051-2054).
[120] Em uma forma de realização do Esquema 7, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[121] Em uma forma de realização do Esquema 7, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[122] Em uma forma de realização do Esquema 7, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[123] Em uma forma de realização do Esquema 7, são providos aqui os processos descritos acima para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é -OCH2CH3.
[124] Em uma outra forma de realização, são providos aqui processos para a preparação de aminossulfonas compreendendo epoxidação assimétrica e abertura de anel com um nucleófilo de enxofre, como representado no Esquema 8 abaixo. ESQUEMA 8
[125] Nestas formas de realização, cada um de R1, R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, conforme definido acima. Em certas formas de realização do Esquema 8, a conversão do benzaldeído 7 para o estireno correspondente 23 pode ser realizada por várias reações de metilenação, por exemplo, a reação de Wittig. Epoxidação assimétrica subsequente em seguida, fornece um epóxido quiral 24; vários métodos para a epoxidação assimétrica de estirenos para proporcionar óxidos de estireno opticamente enriquecidos, são conhecidos na literatura (Tet, (2010), 66: 6309-6320, J. Inorg Organomet Polym, (2010), 20: 675-683) . Esse epóxido pode ser aberto com um nucleófilo de enxofre, tal como tiometóxido (R1 = CH3), para dar um derivado de 2- (alquiltio) etanol 25. A interconversão de grupos funcionais de rotina, tal como com a reação de Mitsunobu, é, em seguida, ser utilizada para converter o álcool em uma amina 26 (livre ou protegida), com retenção ou inversão de configuração conforme necessário. A oxidação do sulfureto a uma sulfona, seguido por desproteção de nitrogênio proporciona a aminossulfona quiral opcional 6.
[126] Em uma forma de realização do Esquema 8, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R1 é CH3.
[127] Em uma forma de realização do Esquema 8, são providos aqui os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[128] Em certas formas de realização do Esquema 8, são aqui providos os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é C1-C6 alquila, R4 é C1-C6 alcoxi, e R5 é C1-C6 alcoxi.
[129] Em certas formas de realização do Esquema 8, são aqui providos os processos acima descritos para a preparação de um composto de Fórmula II em que R2, R3 e R6 são cada um H; R1 é -CH3, R4 é -OCH3, e R5 é - OCH2CH3. 4.3 Compostos
[131] ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[132] R1 é C1-C6 alquila; e
[133] cada um de R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, -CF3, -CN ou -NO2.
[134] Em uma forma de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (III), em que R1 é CH3.
[135] Em uma forma de realização, são providos aqui Compostos de Fórmula (III), em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1-C6 alcoxi.
[136] Em uma forma de realização, são providos aqui Compostos de Fórmula (III), em que R1 é alquila; R2 é H; R3 é H; R4 é C1-C6 alcoxi; R5 é C1C6 alcoxi; e R6 é H.
[137] Em uma forma de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (III), em que R1 é CH3; R2 é H; R3 é H; R4 é -OCH3; R5 é -OCH2CH3; e R6 é H.
[140] ou um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[141] R é C1-C6 alquila;
[142] R1 é C1-C6 alquila;
[143] cada um de R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, -CF3, -CN ou -NO2; e
[144] Ar é arila.
[145] Em certas formas de realização, o composto de Fórmula (IV) é racêmico. Em certas formas de realização, o composto de Fórmula 4 é a (+) - ou (-) - enanciômero.
[146] Em certas formas de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (IV), em que R1 é CH3.
[147] Em certas formas de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (IV), em que R2, R3 e R6 são cada um H e R4 e R5 são cada um C1C6 alcoxi.
[148] Em uma forma de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (IV), em que R é CH3 e Ar é fenila.
[149] Em certas formas de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (IV), em que R é C1-C6 alquila; R1 é C1-C6 alquila; R2 é H; R3 é H; R4 é C1-C6 alcoxi; R5 é C1-C6 alcoxi; e R6 é H.
[150] Em certas formas de realização, são providos aqui compostos de Fórmula (IV), em que R é CH3; R1 representa -CH3; R2 é H; R3 é H; R4 é OCH3; R5 é -OCH2CH3; R6 é H; e Ar é fenila. Em uma forma de realização, o referido composto é o sal de cloridrato. Em uma forma de realização, o referido sal é o cloridrato de solvato de isopropanol.
[152] As formas de realização particulares aqui apresentadas são ilustradas pela síntese do Composto B de aminossulfona nos esquemas anteriores. Modificações de variáveis incluindo, mas não limitados a, solventes de reação, tempos de reação, temperaturas de reação, reagentes, materiais de partida, e grupos funcionais nas formas de realização particulares da síntese do Composto B serão evidentes para as pessoas versadas na técnica. 5. EXEMPLO Exemplo 1 Síntese de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (Composto B), através do Esquema 1
[153] Na primeira etapa, 3-etoxi-4-metoxi benzonitrila (100 g, 0,564 mol) foi tratada com o ânion de dimetilsulfona (106,2 g, 1,128 mol, 2,0 eq), com n-BuLi (640 ml, 1,019 mol, 1,8 eq, 15 % em solução de n-hexano) e em tetra-hidrofurano (900 ml) como solvente para se obter uma enamina, que, após hidrólise in situ com ácido clorídrico aquoso a 2N (800 ml), originou 1-(3- etoxi-4-metoxifenil) etanona -2-metano (135-143 g) (Composto C), em 88 a 93 % de rendimento e com > 98 % de pureza química por HPLC.
[154] Na segunda etapa, durante o tratamento do composto C derivado de ceto (100 g, 0,367 mol) com a (S)-(-)-1-feniletilamina (150 ml, 1,165 mol, 3,17 eq) em tolueno (500 ml) como solvente com ácido para- toluenossulfônico catalítico (14,0 g, 0,073 mol, 0,2 eq) e a remoção de água por destilação de Dean-Stark, um intermediário de imina foi formado, o qual foi tratado, sem isolamento, com boro-hidreto de sódio (20,8 g, 0,551 mol, 1,5 eq), em meio ácido, seguida por hidrólise do borato resultante com hidróxido de sódio aquoso ou ácido clorídrico, para se obter o derivado N-benzilado quiral de aminossulfona, [1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metano-sulfoniletil]-(1- feniletil) amina (Composto D). Este produto foi isolado como o solvato de isopropanol de seu sal de cloridrato para se obter o produto puro (137-141 g) em 79 a 81 % de rendimento em duas etapas, com > 99 % de pureza química e > 99 % de pureza quiral. A formação de enamina pode também ser realizada utilizando o ácido de Lewis forte Ti(OEt)4, em tetra-hidrofurano como solvente.
[155] Finalmente, o composto D de derivado de aminossulfona Nbenzilada (100 g, 0,211 mol) foi hidrogenado com 5 % de Pd/C (5,0 g), em solvente de metanol (1000 ml) e à temperatura ambiente, para se obter o Composto B de S-aminossulfona puro (49-54 g) com 86-94 % de rendimento e > 99 % de pureza quiral e química. Dados para 1-(3-etoxi-4-metoxifeml)-2-metanossulfomletanona (Composto C)
[156] O composto é um sólido branco; M R (° C) 140,1-142,0; EM ESI: 271,3 [M-1].
[157] IR (cm-1) 3448,8, 3325,7, 2977,1, 2929,3, 1671,9, 1594,0, 1580,0, 1522,7, 1405,1, 1343,2, 1270,1, 1248,2, 1207,2, 1179,8, 1162,1, 1124,5, 1041,0, 1015,0, 961,1, 949,1, 825,1, 804,7, 777,7.
[158] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,55 (s , 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,4 Hz, 1H).
[159] 13C RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 14,6, 41,7, 56,2, 61,0, 64,4, 159.3, 111,6, 124,8, 128,7, 148,6, 154,9, 187,5. Dados para o (1S, 1'S) - [1 (3-Etoxi-4-metoxifenil) -2-metanossulfonil]etil-N- (1'-feniletil) amina (Composto D)
[160] O composto é um sólido branco; M R (° C) 143,8-147,3; EM ESI: 378,2 [M + 1].
[161] IR (cm-1) 3297,2, 2981,3, 2941,0, 2629,5, 2463,6, 1595,7, 1520,0, 1456,7, 1442,5, 1304,6, 1266,5, 1147,1, 1133,0, 1028,9, 945,9, 873,1, 762,6, 702,9.
[162] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,20 (bs, 1H ), 2,27 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,93-3,96 (m, 1H), 4,01-4,02 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,33-7,35 (m, 3H), 9,86 (bs, 1H), 10,50 (bs, 1H).
[163] 13C RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 14,6, 18,3, 25,2 (2C), 42,2, 55,8, 57,1, 57,4, 57,6, 64,2, 64,7, 111,3, 112,0, 122,2, 123,7, 128,1 (2C), 128,8 (2C), 129,1, 135,7, 149,2, 150,4. Dados para a (S)-1-(3-Etoxi-4-metoxifeml)-2-metanossulfomletílamma (composto B)
[164] O composto é um sólido branco; M R (° C) 107,6-108,7; EM ESI: 274,3 [M + 1].
[165] IR (cm-1) 3390,8, 3321,0, 2973,0, 2933,6, 1590,9, 1523,9, 1478,3, 1448,5, 1435,4, 1396,1, 1328,8, 1267,3, 1247,5, 1137,2, 1048,9, 1024,7, 963,4, 777,7.
[166] 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 1,44 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,87 (bs, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,20 (dd, J1,2 = 3,0 Hz, = J1,3 14,0 Hz, 1H), 3,30 (dd, J1,2 = 9,5 Hz, J1,3 = 14,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,55 (dd, J1,2 = 3,0 Hz, J1,3 = 9,5 Hz, 1H), 6,81-6,90 (m, 3H).
[167] 13C RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 14,7, 42,3, 50,9, 55,9, 63,0, 64,3, 167.3, 111,5, 118,1, 135,5, 148,6, 148,9.
[168] Esta rota tem sido demonstrada em uma escala de 100 kg. Composto C e Composto D não eram previamente conhecidos na literatura, e são novos intermediários utilizados para a síntese de (S)-Aminossulfona.
[169] Houve um rendimento global de 15 %, que foi melhorado para 45 %, o que é melhor do que o rendimento global de 30 %, tipicamente observado no processo tradicional. Exemplo 2 Síntese de (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (Composto B) através do Esquema 2,
[170] Na primeira etapa, um frasco de reação foi carregado com 3- etoxi-4-metoxibenzaldeído (2,0 g, 11 mmol), (R)-terc-butilsulfinamida (auxiliar de Ellman) (1,5 g, 12,2 mmol, 1,1 equiv) e THF (20 vol), em seguida, tratada com Ti (OEt)4 (4,6 mL, 22 mmol, 2,0 equiv, ~ 20 % de Ti). A reação foi aquecida durante ~ 6 h de 65 a 67 ° C e depois resfriada de 20 a 25 ° C e adicionou-se NaCl a 2 % aquoso (20 vol). A suspensão foi filtrada e o precipitado branco (sais de titânio) foi lavado com EtOAc. A porção orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada para dar (E)-N-(3-etoxi-4- metoxibenzilideno)-2-metil-propano-2-sulfinamida (Composto E).
[171] Na segunda etapa, um frasco de reação foi carregado com o composto E (1,0 g, 3,5 mmol), AlMe3 (1,9 mL, 3,9 mmol, 1,1 equiv) em THF (7 vol), em seguida, resfriou-se a -78 ° C. Uma solução de Me2SO2 (0,4 g, 4,2 mmol, 1,2 equiv), n-BuLi (1,4 mL, 3,5 mmol, 1,0 equiv) em THF (3 vol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 30 min, em seguida aquecida de 20 a 25 ° C e agitada durante 3 a 4 h. HCl a 6N em i-PrOH (1,0 ml, 1,2 equiv) foi adicionado seguido de MTBE (10-15 mL) e em seguida agitou-se durante 12 h. O sólido foi coletado por meio de filtração e lavado com MTBE para se obter N-(1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2 (metilsulfonil) etil)-2- metil-propano-2-sulfinamida (Composto F).
[172] Finalmente, um frasco de reação foi carregado com o composto F em MeOH (10 vol) em 20 a 25 ° C e depois se tratou com 2N HCl/Et2O (~ 2 mL, 2,0 equiv) e agitou-se durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o sólido resultante foi dissolvido em água/EtOAc. A porção aquosa foi então neutralizada foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, em seguida, concentrada para dar (S)-1- (3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (Composto B). Dados para a (E) -N- (3-etoxi-4-metoxibenzilideno) -2-metil-propano-2- sulfinamida (Composto E)
[173] Parâmetros de HPLC: Aquity UPLC C18, 2,1 x 150 mm, 1,7 μm, de 10:90 a 90:10, de CH3CN: H3PO4 a 0,1 % de água, 35 ° C, 0,85 mL/min, 240 nm, 98 % área. RMN de 1H DMSO-d6: δ 8,4 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,1 (d, 1H, J = 9 Hz,), 4,07 (q, 2H, J = 6 Hz), 3,9 (s, 3H), 1,4 (t, J = 6 Hz), 1,2 (s, 9H). Dados para a (E)-N-(3-etoxi-4-metoxibenzilideno)-2-metil-propano-2- sulfinamida (Composto F)
[174] LC/MS ES + (M + 1) 378; parâmetros de HPLC: Aquity UPLC C18, 2,1 x 150 mm, 1,7 μm, de 10:90 a 90:10, de CH3CN: H3PO4 a 0,1 % de água, 35 ° C, 0,85 mL/min, 240 nm, > 98 % área. Dados para a (S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina (composto B)
[175] Parâmetros de HPLC: Aquity UPLC C18, 2,1 x 150 mm, 1,7 μm, de 10:90 a 90:10, de CH3CN: H3PO4 a 0,1 % de água, 35 ° C, 0,85 mL/min, 240 nm, > 89 % área.
[176] Parâmetros de HPLC quiral: ChiralPak AD, 250 x 4,6 mm, 10 mM, 55/45/0,1 v/v, heptanos/IPA/dietilamina, 25 ° C, 1 mL/min, 240 nm, R (10 %), S (90 %), 80 % de ee.
[177] 1H RMN de DMSO-d6: δ 7,0 (s, 1H), 6,99-6,8 (d, 2H), 4,3-4,0 (m, 1H), 4,0 (q, 2H, J = 6 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,5-3,1 (m, 4H), 2,9 (s, 3H), 1,4 (t, 3H, J = 6 Hz).
[178] Os processos aqui descritos fornecem rotas eficientes, de custo eficaz, comercialmente viáveis, ecológicos e sintéticas seguras para a preparação de aminossulfonas quirais, e evitam a resolução clássica para separar enanciômeros não desejados a partir da mistura racêmica, que é necessária no processo tradicional. Em particular, determinados processos aqui providos não requerem qualquer separação quiral para sintetizar o composto B quiral de aminossulfona, eliminando a necessidade de utilizar N-acetil-L- leucina quiral por resolução quiral. A capacidade de isolar a aminossulfona de enanciômero único alvo quiralmente puro e para evitar a formação do sal de leucina na química a jusante para o composto Apremilast (isto é, eliminando o excesso de peso de N-acetil-L-leucina indesejado e ((R)- isômero)) é uma vantagem que permite tamanhos de bateladas maiores dentro instalações de fabricação existentes.
[179] Processos aqui providos contornam a remoção do enanciômero redundantes (por exemplo, o isômero (R)-aminossulfona seguindo a separação do Composto B de (S)-aminossulfona alvo). Processos providos aqui são mais eficientes e ecológicos, pois não há formação de enanciômero indesejado, portanto, não há necessidade de se tratar ou incinerar o isômero indesejado; por conseguinte, o rendimento e a qualidade do isômero alvo são melhorados, o que é um desenvolvimento da química verde. Devido à melhora no rendimento, a produtividade é aumentada com menor tempo necessário para a operação.
Claims (20)
1. Processo para a preparação de um composto de Fórmula (I): ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R é -CH(C1-C6 alquila)Ar ou hidrogênio; R1 é C1-C6 alquila; cada um de R2, R3, R4, R5 e R6 é, em cada ocorrência, independentemente, hidrogênio, halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, CF3, CN ou NO2; e Ar é arila, caracterizado por compreender: (a) acoplar uma benzonitrila opcionalmente substituída com um dialquilsulfona; (b) hidrolisar o produto acoplado, para se obter uma beta-cetosulfona; (c) reagir a beta-cetosulfona com um auxiliar quiral para formar uma enamina quiral; (d) reduzir a enamina quiral para proporcionar uma aminossulfona N- protegida; e (e) opcionalmente desproteger a aminossulfona N-protegida.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é H; R1 representa -CH3; R2 é H; R3 é H; R4 é OCH3; R5 é -OCH2CH3; e R6 é H.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é -CH(CH3) fenila; R1 representa -CH3; R2 é H; R3 é H; R4 é OCH3; R5 é -OCH2CH3; e R6 é H.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o (+) - ou (-) - enantiômero.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o acoplamento ocorre sob condições básicas.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a dialquilsulfona é desprotonada com butil lítio.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a hidrólise ocorre sob condições ácidas.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a redução ocorre usando boro-hidreto de sódio.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a benzonitrila é 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dialquilsulfona é dimetilsulfona.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o auxiliar quiral é uma sulfonamida.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o auxiliar quiral é (S)-α-metilbenzilamina ou (R)-terc-butilsulfinamida.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o auxiliar quiral é (S)-α-metilbenzilamina.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o auxiliar quiral é (R)-terc-butilsulfinamida.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação com um auxiliar quiral ocorre na presença de um ácido.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o ácido é tetraetóxido de titânio, ou ácido para-toluenossulfônico.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a desproteção da aminossulfona N-protegida é feita através de desbenzilação.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a desbenzilação é por meio de hidrogenação catalítica.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a benzonitrila é 3-etoxi-4-metoxibenzonitrila, a dialquilsulfona é dimetilsulfona, o auxiliar quiral é (S)-α-metilbenzilamina, a reação com um auxiliar quiral ocorre na presença de tetraetóxido de titânio ou ácido para- toluenossulfônico, e a desproteção do aminossulfona N-protegida é por meio de hidrogenação catalítica.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BR122021020046-7A BR122021020046B1 (pt) | 2012-02-21 | 2013-02-20 | Processos para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina |
BR122021020040-8A BR122021020040B1 (pt) | 2012-02-21 | 2013-02-20 | Processos para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina e composto |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261601226P | 2012-02-21 | 2012-02-21 | |
US61/601,226 | 2012-02-21 | ||
PCT/US2013/026780 WO2013126360A2 (en) | 2012-02-21 | 2013-02-20 | Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112014020444A2 BR112014020444A2 (pt) | 2020-10-27 |
BR112014020444B1 true BR112014020444B1 (pt) | 2021-12-07 |
Family
ID=47755073
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR122021020046-7A BR122021020046B1 (pt) | 2012-02-21 | 2013-02-20 | Processos para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina |
BR122021020040-8A BR122021020040B1 (pt) | 2012-02-21 | 2013-02-20 | Processos para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina e composto |
BR112014020444-6A BR112014020444B1 (pt) | 2012-02-21 | 2013-02-20 | Processo para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina e composto |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR122021020046-7A BR122021020046B1 (pt) | 2012-02-21 | 2013-02-20 | Processos para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina |
BR122021020040-8A BR122021020040B1 (pt) | 2012-02-21 | 2013-02-20 | Processos para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina e composto |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9187417B2 (pt) |
EP (4) | EP3312156B1 (pt) |
JP (1) | JP2015509496A (pt) |
KR (1) | KR101993248B1 (pt) |
CN (3) | CN107033042A (pt) |
AR (2) | AR090100A1 (pt) |
AU (1) | AU2013203283B2 (pt) |
BR (3) | BR122021020046B1 (pt) |
CA (1) | CA2864517A1 (pt) |
CO (1) | CO7061071A2 (pt) |
CR (1) | CR20140395A (pt) |
CY (2) | CY1121833T1 (pt) |
DK (2) | DK3378850T3 (pt) |
ES (3) | ES2735801T3 (pt) |
HK (1) | HK1205501A1 (pt) |
HR (2) | HRP20191249T1 (pt) |
HU (2) | HUE044192T2 (pt) |
IL (3) | IL234135A (pt) |
IN (1) | IN2014DN06740A (pt) |
LT (2) | LT3312156T (pt) |
MX (2) | MX344190B (pt) |
MY (1) | MY168296A (pt) |
NI (1) | NI201400093A (pt) |
NZ (1) | NZ628028A (pt) |
PH (1) | PH12014501865A1 (pt) |
PL (2) | PL3312156T3 (pt) |
PT (2) | PT3378850T (pt) |
RS (2) | RS59071B1 (pt) |
RU (1) | RU2632875C2 (pt) |
SG (1) | SG11201405035XA (pt) |
SI (2) | SI3378850T1 (pt) |
TR (1) | TR201910430T4 (pt) |
TW (1) | TW201336815A (pt) |
UA (1) | UA116773C2 (pt) |
WO (1) | WO2013126360A2 (pt) |
ZA (1) | ZA201405892B (pt) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9126906B2 (en) * | 2012-02-21 | 2015-09-08 | Celgene Corporation | Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds |
AR090100A1 (es) | 2012-02-21 | 2014-10-22 | Celgene Corp | Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina |
EP3539539A1 (en) | 2013-06-17 | 2019-09-18 | Celgene Corporation | Tablet formulations of (+)-2-[1 -(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
IN2014MU01283A (pt) | 2014-04-04 | 2015-10-09 | Cadila Healthcare Ltd | |
WO2015173792A1 (en) | 2014-05-11 | 2015-11-19 | Mapi Pharma Ltd. | Amorphous form of apremilast |
EP2949645A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Processes for the preparation of ß-aminosulfone compounds |
CN105622380B (zh) * | 2014-10-29 | 2020-06-30 | 南京安源生物医药科技有限公司 | 一种阿普斯特的制备方法及其中间体 |
CN104447445B (zh) * | 2014-12-05 | 2016-07-06 | 新发药业有限公司 | 一种合成阿普斯特中间体的制备方法 |
CN104744323B (zh) * | 2015-03-11 | 2016-08-31 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺 |
CN104761474B (zh) * | 2015-03-11 | 2016-11-30 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特手性胺中间体的合成方法 |
CN104803897A (zh) * | 2015-04-23 | 2015-07-29 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种阿普斯特中间体的合成工艺 |
WO2016174685A1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | Mylan Laboratories Limited | Process for the enantiomeric resolution of apremilast intermediates |
JP2018518489A (ja) * | 2015-06-09 | 2018-07-12 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | アプレミラスト及びその中間体の調製方法 |
EP3106457A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A novel synthetic pathway towards apremilast |
EP3144393A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | A synthetic pathway towards apremilast |
WO2017059040A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof |
WO2017085568A1 (en) * | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process and novel polymorphic form of apremilast |
CN105461602B (zh) * | 2015-11-27 | 2018-01-02 | 东华大学 | 手性S或R‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇的制备方法 |
CN105330586B (zh) * | 2015-11-27 | 2017-12-22 | 东华大学 | 一种阿普斯特的制备方法 |
WO2017094031A2 (en) * | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel process for preparation of apremilast |
CN106866475B (zh) * | 2015-12-11 | 2018-03-30 | 北大方正集团有限公司 | 一种阿普斯特中间体及其制备方法 |
WO2017179065A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Davuluri Ramamohan Rao | Improved process for the preparation of apremilast |
US10196355B2 (en) | 2016-06-20 | 2019-02-05 | Johnson Matthey Public Limited Company | Forms of apremilast |
CN106543050B (zh) * | 2016-09-28 | 2018-04-10 | 中南大学湘雅医院 | 一种阿普斯特中间体的合成工艺 |
WO2018061034A1 (en) * | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel process for the preparation of 1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methylsulfonyl-ethanamine |
CN109890524B (zh) | 2016-11-10 | 2020-08-28 | Sms集团有限公司 | 用于在铸轧设备中制造金属的带材的方法 |
CN107445875A (zh) * | 2017-03-22 | 2017-12-08 | 陕西科技大学 | 一种用于制备阿普斯特的高纯度中间体的手性拆分方法 |
EP3606908B1 (en) | 2017-04-04 | 2020-06-17 | Quimica Sintetica, S.A. | Resolution of racemic beta-aminosulfone compounds |
SI3606907T1 (sl) | 2017-04-04 | 2021-08-31 | Quimica Sintetica, S.A. | Racemične spojine beta-aminosulfona |
CN107827722B (zh) * | 2017-11-23 | 2021-02-19 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法 |
CN107966509B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-06-23 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法 |
CN108008035B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-07-07 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛纯度的检测方法 |
CN107941945B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-12-22 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的检测方法 |
CN107976501B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-08-25 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的检测方法 |
CN108084066A (zh) * | 2017-12-12 | 2018-05-29 | 中山大学 | 一种阿普斯特及对映异构体的合成方法 |
JP6673614B1 (ja) * | 2018-10-16 | 2020-03-25 | 東芝エレベータ株式会社 | 防音装置 |
CN113896674B (zh) * | 2021-09-01 | 2023-10-27 | 深圳华中科技大学研究院 | 一种阿普斯特的合成方法 |
CN115850129B (zh) * | 2023-02-28 | 2023-05-16 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | (s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺的制备方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1261455A (en) * | 1969-03-06 | 1972-01-26 | Burroughs Wellcome Co | Improvements in or relating to substituted acrylonitriles |
US3878252A (en) * | 1970-09-24 | 1975-04-15 | Burroughs Wellcome Co | Ring substituted beta-hydroxy-phenyethylmethyl sulphone or sulphoxide |
DE2051871A1 (en) * | 1969-05-16 | 1971-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd., London | Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents |
NZ331875A (en) | 1996-03-22 | 2000-01-28 | Du Pont Pharm Co | Asymmetric synthesis of R-alpha-propyl-piperonyl amine and its analogs |
US6020358A (en) | 1998-10-30 | 2000-02-01 | Celgene Corporation | Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels |
US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
CN1802353A (zh) | 2002-12-30 | 2006-07-12 | 细胞基因公司 | 氟烷氧基取代的1,3-二氢-异吲哚化合物及其药物用途 |
US7208526B2 (en) | 2005-05-20 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Styrylsulfonamides |
JP5406215B2 (ja) * | 2008-01-25 | 2014-02-05 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | TNF−α合成の調節因子及びPDE4阻害剤としての三環系化合物 |
PT2334639E (pt) | 2008-09-10 | 2013-04-26 | Celgene Corp | Processos para a preparação de compostos de aminossulfona |
PL2443089T3 (pl) * | 2009-06-18 | 2014-09-30 | Concert Pharmaceuticals Inc | Deuterowane pochodne izoindolino-1,3-dionu jako inhibitory pde4 i tnf-alfa |
RU2557236C2 (ru) | 2009-10-09 | 2015-07-20 | Селджин Корпорейшн | Способ получения соединений 2-(1-фенилэтил)изоиндолин-1-она |
US9045417B2 (en) | 2011-01-14 | 2015-06-02 | Celgene Corporation | Isotopologues of isoindole derivatives |
US9126906B2 (en) * | 2012-02-21 | 2015-09-08 | Celgene Corporation | Asymmetric synthetic processes for the preparation of aminosulfone compounds |
AR090100A1 (es) * | 2012-02-21 | 2014-10-22 | Celgene Corp | Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina |
-
2013
- 2013-02-19 AR ARP130100512A patent/AR090100A1/es active IP Right Grant
- 2013-02-20 AU AU2013203283A patent/AU2013203283B2/en active Active
- 2013-02-20 BR BR122021020046-7A patent/BR122021020046B1/pt active IP Right Grant
- 2013-02-20 DK DK18168969.6T patent/DK3378850T3/da active
- 2013-02-20 EP EP17197504.8A patent/EP3312156B1/en active Active
- 2013-02-20 MY MYPI2014702288A patent/MY168296A/en unknown
- 2013-02-20 CN CN201710255841.0A patent/CN107033042A/zh active Pending
- 2013-02-20 ES ES17197504T patent/ES2735801T3/es active Active
- 2013-02-20 LT LTEP17197504.8T patent/LT3312156T/lt unknown
- 2013-02-20 PT PT181689696T patent/PT3378850T/pt unknown
- 2013-02-20 BR BR122021020040-8A patent/BR122021020040B1/pt active IP Right Grant
- 2013-02-20 ES ES13706898.7T patent/ES2675168T3/es active Active
- 2013-02-20 RS RS20190895A patent/RS59071B1/sr unknown
- 2013-02-20 PL PL17197504T patent/PL3312156T3/pl unknown
- 2013-02-20 CN CN202110092737.0A patent/CN112812044B/zh active Active
- 2013-02-20 SI SI201331685T patent/SI3378850T1/sl unknown
- 2013-02-20 LT LTEP18168969.6T patent/LT3378850T/lt unknown
- 2013-02-20 MX MX2014010002A patent/MX344190B/es active IP Right Grant
- 2013-02-20 CN CN201380020005.4A patent/CN104245668B/zh active Active
- 2013-02-20 KR KR1020147026186A patent/KR101993248B1/ko active IP Right Grant
- 2013-02-20 NZ NZ628028A patent/NZ628028A/en unknown
- 2013-02-20 CA CA2864517A patent/CA2864517A1/en not_active Withdrawn
- 2013-02-20 TW TW102105901A patent/TW201336815A/zh unknown
- 2013-02-20 UA UAA201410289A patent/UA116773C2/uk unknown
- 2013-02-20 RU RU2014138037A patent/RU2632875C2/ru active
- 2013-02-20 RS RS20200185A patent/RS60036B1/sr unknown
- 2013-02-20 JP JP2014558783A patent/JP2015509496A/ja active Pending
- 2013-02-20 HU HUE17197504 patent/HUE044192T2/hu unknown
- 2013-02-20 PL PL18168969T patent/PL3378850T3/pl unknown
- 2013-02-20 EP EP20150560.9A patent/EP3702347B1/en active Active
- 2013-02-20 MX MX2016016157A patent/MX350731B/es unknown
- 2013-02-20 US US13/771,164 patent/US9187417B2/en active Active
- 2013-02-20 IN IN6740DEN2014 patent/IN2014DN06740A/en unknown
- 2013-02-20 TR TR2019/10430T patent/TR201910430T4/tr unknown
- 2013-02-20 HU HUE18168969A patent/HUE048412T2/hu unknown
- 2013-02-20 WO PCT/US2013/026780 patent/WO2013126360A2/en active Application Filing
- 2013-02-20 SG SG11201405035XA patent/SG11201405035XA/en unknown
- 2013-02-20 SI SI201331526T patent/SI3312156T1/sl unknown
- 2013-02-20 DK DK17197504.8T patent/DK3312156T3/da active
- 2013-02-20 PT PT17197504T patent/PT3312156T/pt unknown
- 2013-02-20 BR BR112014020444-6A patent/BR112014020444B1/pt active IP Right Grant
- 2013-02-20 EP EP18168969.6A patent/EP3378850B8/en active Active
- 2013-02-20 EP EP13706898.7A patent/EP2817288B1/en active Active
- 2013-02-20 ES ES18168969T patent/ES2773686T3/es active Active
-
2014
- 2014-08-12 ZA ZA2014/05892A patent/ZA201405892B/en unknown
- 2014-08-14 IL IL234135A patent/IL234135A/en active IP Right Grant
- 2014-08-18 PH PH12014501865A patent/PH12014501865A1/en unknown
- 2014-08-20 NI NI201400093A patent/NI201400093A/es unknown
- 2014-08-21 CO CO14183628A patent/CO7061071A2/es unknown
- 2014-08-21 CR CR20140395A patent/CR20140395A/es unknown
-
2015
- 2015-06-25 HK HK15106059.8A patent/HK1205501A1/xx unknown
- 2015-10-14 US US14/882,564 patent/US9586897B2/en active Active
-
2017
- 2017-01-25 US US15/414,782 patent/US9688623B2/en active Active
- 2017-05-23 IL IL252459A patent/IL252459B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-07-11 CY CY20191100742T patent/CY1121833T1/el unknown
- 2019-07-12 HR HRP20191249TT patent/HRP20191249T1/hr unknown
-
2020
- 2020-01-10 AR ARP200100066A patent/AR117963A2/es unknown
- 2020-02-13 HR HRP20200245TT patent/HRP20200245T1/hr unknown
- 2020-02-21 CY CY20201100163T patent/CY1122799T1/el unknown
- 2020-03-04 IL IL273050A patent/IL273050A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR112014020444B1 (pt) | Processo para a preparação de (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanossulfoniletilamina e composto | |
AU2015324111A1 (en) | Processes and intermediates in the preparation of C5aR antagonists | |
NO172342B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid, og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmaaten | |
EP3148968B1 (en) | Processes for the preparation of beta-aminosulfone compounds | |
JP5927126B2 (ja) | 2−(シクロヘキシルメチル)−n−{2−[(2s)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドの製造方法 | |
ES2346986T3 (es) | Proceso de sintesis diastereoselectiva con 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-methoxi-quinolina. | |
JP5977289B2 (ja) | イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法 | |
AU2013351126A1 (en) | Zinc halide mediated cyclization process leading to tricyclic indoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: AMGEN (EUROPE) GMBH (CH) |
|
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/02/2013, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |