CN108084066A - 一种阿普斯特及对映异构体的合成方法 - Google Patents

一种阿普斯特及对映异构体的合成方法 Download PDF

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CN108084066A CN201711316282.6A CN201711316282A CN108084066A CN 108084066 A CN108084066 A CN 108084066A CN 201711316282 A CN201711316282 A CN 201711316282A CN 108084066 A CN108084066 A CN 108084066A
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Abstract

本发明公开了一种阿普斯特及对映异构体的合成方法，该方法以3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯乙酮为起始原料,通过与溴化剂反应获得α‑溴代‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯乙酮，通过与甲烷亚磺酸钠反应获得α‑甲磺酰基‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯乙酮，通过使用手性诱导剂叔丁基亚磺酰胺制备手型α‑[(甲磺酰基)甲基]‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺，通过还原反应获得较高光学纯度的手性胺中间体α‑[(甲磺酰基)甲基]‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲胺，进一步与3‑乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺缩合反应获得目标产物阿普斯特及对映异构体。本发明具有无需拆分，直接获得单一光学异构体，旋光纯度高，反应条件温和，工艺简单，绿色环保，易于产业化等优点。

Description

一种阿普斯特及对映异构体的合成方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物的制备方法。
背景技术
银屑病关节炎是一种与银屑病相关的慢性炎症性关节病，临床上的常见病和多发病。当前被批准治疗银屑病关节炎治疗包括皮质类固醇，肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂和一种白介素-12和白介素-23抑制剂，治疗药物品种十分有限，且通常存在较大的副作用，因此，研究开发新型治疗银屑病性关节炎病药物具有重要学术意义和应用价值。
阿普斯特(Apremilast)是由美国Celgene生物技术公司首创，研究开发的治疗银屑病性关节炎药物，是一种磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，该药已于2014年3月21日获得美国FDA的批准在美国上市。阿普斯特的化学名为：(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙基]-4-乙酰胺基-异二氢吲哚-1,3-二酮。其结构式如下：
美国专利US6962940首先报道了阿普斯特的合成方法,之后又有多篇专利文献报道了该药物的相关合成方法和手性拆分方法。主要有如下一些方法：(1)US2013217918以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈为原料，通过形成烯胺、酮、不对称胺化、还原反应，缩合反应获得目标产物；(2)CN104447445以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯和二甲基砜在碱性条件下缩合反应生成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基-乙酮，再与手性胺在催化剂作用下反应得到手性烯胺，经还原反应及缩合反应获得目标产物；(3)CN104744323以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮为原料，通过形成甲磺酰基乙酮、烯胺，再通过不对称还原和脱保护反应获得手性胺，最后通过缩合反应获得目标产物。上述方法的缺点是合成工艺长，产率低，光学活性低等缺点，随着对这一品种的市场需求日益增长，研究其新的合成工艺路线具有重要意义。
发明内容
为了克服目前阿普斯特生产工艺存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种新的阿普斯特及阿普斯特对映异构体的合成方法，该方法反应条件温和，工艺简单，旋光纯度高，易于产业化。
本发明提供的一种阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)为起始原料,通过与溴化剂反应获得α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)，通过与甲烷亚磺酸钠反应获得α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)，通过使用手性诱导剂叔丁基亚磺酰胺制备手型α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)，通过还原反应获得较高光学纯度的手性胺中间体α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)，进一步与3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺缩合反应获得目标产物(VI)。
本发明所述α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)的制备方法是：以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)为原料，加入溶剂，加入溴化剂，一定温度下搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，经后处理得到化合物α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)。其中，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，苯，甲苯，二甲亚砜或二甲基甲酰胺；所述溴化剂为溴化铜，NBS，溴化钾和亚硫酸氢钠，其中较优的溴化剂为溴化铜；所述溴化剂与3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)的摩尔比例为1：1～5，较优摩尔比例为1:2；所述温度为30-80℃，较优温度为50℃。
本发明所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)的制备方法是：在反应瓶中加入溶剂、α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)及甲烷亚磺酸钠，室温下搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，加水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取，经后处理得到α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)。其中，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，苯，甲苯或乙腈；所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)、甲烷亚磺酸钠、溶剂的摩尔比为1：5：10-30。
本发明所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)的制备方法是：在反应瓶中加入溶剂，氮气氛保护下加入α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)及手性诱导剂，搅拌下加入金属盐，一定温度搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，加水缓慢淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取，经后处理得到α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)。其中，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，苯，甲苯或乙腈；所述温度为-20～60℃；所述金属盐为钛酸四乙酯，三乙氧基氯化钛，无水硫酸镁或无水硫酸铜；所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)与叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1～5，较优的摩尔比例为1：2；所述手性诱导剂为R-叔丁基亚磺酰胺或S-叔丁基亚磺酰胺时,分别获得S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVa)或R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVb)。
本发明所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)的制备方法是：在反应瓶中加入溶剂及α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)，一定温度下加入还原剂反应，TCL点板确定反应基本完全后，用甲醇淬灭反应液，加入等体积冰6N HCl溶液中，搅拌，加2N的氢氧化钠调pH>10,用乙酸乙酯萃取，有机层经水洗，干燥、浓缩后得到α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)。其中，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，甲醇，乙醇或异丙醇；所述还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，氰化硼氢化钾或三仲丁基硼氢化锂；所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)与还原剂的摩尔比为1:3-15，较优的摩尔比为1：5；使用硼氢化钠，硼氢化钾，氰化硼氢化钾的反应温度为0-50℃，使用三仲丁基硼氢化锂的反应温度为-50--70℃；所述搅拌时间为30-60min；所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)为S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVa)或R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVb)时，分别得到的α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)为S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(Va)或R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(Vb)。
本发明所述目标产物(VI)的制备方法是：将α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐加入反应瓶，加入溶剂溶解，高氯酸催化下，一定温度下反应，TCL点板确定反应基本完全后，蒸除溶剂，进行后处理，残馏物用乙醇和丙酮混合溶剂重结晶得到目标产物(VI)为阿普斯特(VIa)或阿普斯特对映异构体(VIb)。其中，所述溶剂为乙酸酐，冰乙酸，四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，苯，甲苯或乙腈，较优的为乙酸酐和冰乙酸；所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐、溶剂的摩尔为1：1：10-30；所述温度为60-100℃，较优的温度为70-80℃；所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)为S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(Va)或R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(Vb)时，分别得到的目标产物(VI)为阿普斯特(VIa)或阿普斯特对映异构体(VIb)。
本发明合成方法具有无需拆分，直接获得单一光学异构体，旋光纯度高，反应条件温和，工艺简单，绿色环保，易于产业化等优点。
具体实施方式
以下实施例仅用于阐述本发明，而本发明的保护范围并非仅仅局限于以下实施例。所述技术领域的普通技术人员依据以上本发明公开的内容和各参数所取范围，均可实现本发明的目的。
本发明以下实施例涉及到的化合物的名称及编号是：
化合物(I)：3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮；
化合物(II)：α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮；
化合物(III)：α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮；
化合物(IV)：α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺；
化合物(IVa)：S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺；
化合物(IVb)：R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺；
化合物(V)：α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺；
化合物(Va)：S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺；
化合物(Vb)：R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺；
化合物(VIa)：阿普斯特；
化合物(VIb)：阿普斯特对映异构体。
实施例1
(1)在2L的反应瓶中加入化合物(I)(25g，129mmol)、溴化铜(58g，260mmol)、500ml乙酸乙酯和250ml二氯甲烷,30℃反应15h，TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。反应液过滤，蒸除溶剂,残留物加入50ml二氯甲烷溶解，滤去不溶物，浓缩得化合物(II)粗品26.5g(80％)。
(2)将1L的反应瓶中加入化合物(II)(22g，80mmol)、甲烷亚磺酸钠(16.4g，160mmol)和600ml无水乙醇,回流反应10h。TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。蒸除溶剂,残留物加入水和乙酸乙酯200ml,搅拌后分液,乙酸乙酯(50*2)萃取,合并有机相,饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸除溶剂,得到浅黄色固体化合物(III)21.2g(83％)。
(3)在100ml三口瓶中将化合物(III)(2.7g，10mmol)和R-叔丁基亚磺酰胺(3.6g，30mmol)投入三口瓶中，氮气保护下加入60mlTHF，60℃加热溶解。溶解后吸取钛酸四乙酯(9.2ml，45mmol)注入瓶中，维持60℃反应8h。TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。加入2％氯化钠水溶液60ml，悬浊液过滤，蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯萃取，白色沉淀用EA洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到黄色化合物(IVa)2.9g(77％)。
(4)在100ml反应瓶中加入化合物(IVa)(2g，5mmol)，加入THF(40ml)溶解，称取硼氢化钠(1.9g，50mmol),室温搅拌4h。TCL点板确认反应进行完全后，停止反应。滤液加入甲醇淬灭反应，加入等体积冰6N HCl溶液中，搅拌30min，加2N的氢氧化钠调pH>10,反应液用乙酸乙酯萃取，洗涤、浓缩得化合物(Va)粗品，重结晶得白色固体化合物(Va)1.2g(88％，ee99％)。
(5)将50ml反应瓶中加入化合物(Va)(1g，2.8mmol)、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(1g，4.5mmol)、30ml的醋酸一并投入反应瓶中，搅拌，加热回流，TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。浓缩溶剂，残留油状物加30m L乙酸乙酯溶解，用水洗，再加饱和碳酸氢钠洗及水洗涤，加无水硫酸钠干燥，浓缩，加乙醇30m L和丙酮20m L重结晶，过滤，用乙醇洗滤饼，60℃干燥产品至恒重，得到白色固体化合物(VIa)2.3g(72％，ee 99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.46(s,1H),8.76(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.49(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),7.16–6.99(m,2H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),5.87(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),4.56(dd,J＝14.3,10.4Hz,1H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,2H),3.72(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),2.87(s,3H),2.26(s,3H),1.47(t,J＝7.0Hz,2H)。
实施例2
(1)在2L的反应瓶中加入化合物(I)(25g，26mmol)、溴化铜(145g，650mmol)、500ml乙酸乙酯和250ml二氯甲烷,30℃反应15h，TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。反应液过滤，蒸除溶剂,残留物加入50ml二氯甲烷溶解，滤去不溶物，浓缩得化合物(II)粗品27.2g(82％)。
(2),(3),(4),(5)同实施例1的(2),(3),(4),(5)。
实施例3
(1)在2L的反应瓶中加入化合物(I)(25g，130mmol)、NBS(46g，260mmol)、500ml乙酸乙酯和250ml二氯甲烷,30℃反应15h，TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。反应液过滤，蒸除溶剂,残留物加入50ml二氯甲烷溶解，滤去不溶物，浓缩得化合物(II)粗品27.5g(83％)。
(2),(3),(4),(5)同实施例1的(2),(3)，(4),(5)。
实施例4
(1)在2L的反应瓶中加入化合物(I)(25g，130mmol)、溴化钾/亚硫酸氢钠(23g/21g，195mmol)、500ml乙酸乙酯和250ml二氯甲烷,30℃反应15h，TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。反应液过滤，蒸除溶剂,残留物加入50ml二氯甲烷溶解，滤去不溶物，浓缩得化合物(II)粗品26.5g(80％)。
(2),(3),(4),(5)同实施例1的(2),(3),(4),(5)。
实施例5
(1)和(2)同实施例1的(1)和(2)。
(3)在100ml三口瓶中将化合物(III)(2.5g，10mmol)和R-叔丁基亚磺酰胺(2g，15mmol)投入三口瓶中，氮气保护下加入60mlTHF，60℃加热溶解。溶解后吸取钛酸四乙酯(9.2ml，45mmol)注入瓶中，维持60℃反应8h。TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。加入氯化钠水溶液60ml，悬浊液过滤，蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯萃取，白色沉淀用乙酸乙酯洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到黄色化合物(IVa)3g(80％)。
(4)和(5)同实施例1的(4)和(5)。
实施例6
(1)和(2)同实施例1的(1)和(2)。
(3)在100ml三口瓶中将化合物(III)(2.5g，10mmol)和R-叔丁基亚磺酰胺(2g，15mmol)投入三口瓶中，氮气保护下加入60mlTHF，60℃加热溶解。溶解后吸取钛酸四乙酯(16ml，80mmol)注入瓶中，维持60℃反应。TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。加入2％氯化钠水溶液60ml，悬浊液过滤，蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯萃取，白色沉淀用乙酸乙酯洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到黄色化合物(IVa)2.7g(72％)。
(4)和(5)同实施例1的(4)和(5)。
实施例7
(1)和(2)同实施例1的(1)和(2)。
(3)在100ml三口瓶中将化合物(III)(2.5g，10mmol)和R-叔丁基亚磺酰胺(2g，15mmol)投入三口瓶中，氮气保护下加入50mlTHF，60℃加热溶解。溶解后吸取钛酸四乙酯(9.2ml，45mmol)注入瓶中，降至室温，并维持室温30℃反应。TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。加入氯化钠水溶液60ml，悬浊液过滤，蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯萃取，白色沉淀用乙酸乙酯洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色化合物(IVa)2.9g(77％)。
(4)和(5)同实施例1的(4)和(5)。
实施例8
(1)和(2)同实施例1的(1)和(2)。
(3)在100ml三口瓶中将化合物(III)(2.5g，10mmol)和R-叔丁基亚磺酰胺(2g，15mmol)投入三口瓶中，氮气保护下加入60mlTHF，60℃加热溶解。溶解后吸取无水硫酸铜(7.2g，45mmol)注入瓶中，维持60℃反应8h。TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。加入氯化钠水溶液60ml，悬浊液过滤，蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯萃取，白色沉淀用乙酸乙酯洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到黄色化合物(IVa)2.6g(70％)。
(4)和(5)同实施例1的(4)和(5)。
实施例9
(1),(2)和(3)同实施例1的(1),(2)和(3)。
(4)在100ml反应瓶中加入化合物(IVa)(2g，5mmol)，加入THF(40ml)溶解，加入硼氢化钠(0.95g，25mmol),室温搅拌。TCL点板确认反应进行完全后，停止反应。滤液加入甲醇淬灭反应，加入等体积冰6N HCl溶液中，搅拌30min，加2N的氢氧化钠调pH>10,反应液用乙酸乙酯萃取，洗涤、浓缩得化合物(Va)粗品，重结晶得白色固体化合物(Va)1.15g(84％，ee99％)。
(5)同实施例1的(5)。
实施例10
(1),(2)和(3)同实施例1的(1),(2)和(3)。
(4)在100ml反应瓶中加入化合物(IVa)(2g，5mmol)，加入THF(40ml)溶解，加入硼氢化钾(2.7g，50mmol),室温搅拌。TCL点板确认反应进行完全后停止反应，滤液加入甲醇淬灭反应，加入倒入等体积冰6N HCl溶液中，搅拌30min，加2N的氢氧化钠调pH>10,反应液用乙酸乙酯萃取，洗涤、浓缩得化合物(Va)粗品，重结晶得白色固体化合物(Va)1.23g(85％，ee 99％)。
(5)同实施例1的(5)。
实施例11
(1)，(2)和(3)同实施例1的(1)，(2)和(3)。
(4)在100ml反应瓶中加入化合物(IVa)(2g，5mmol)，加入THF(40ml)溶解，加入三仲丁基硼氢化锂(25ml，25mmol),-78℃搅拌反应。TCL点板确认反应进行完全后，停止反应。滤液加入甲醇淬灭反应，加入等体积冰6N HCl溶液中，搅拌30min，加2N的氢氧化钠调pH>10,反应液用乙酸乙酯萃取，洗涤、浓缩得化合物(Va)粗品，重结晶得白色固体化合物(Va)1.3g(88％，ee 99％)。
(5)同实施例1的(5)。
实施例12
(1)和(2)同实施例1的(1)和(2)。
(3)在100ml三口瓶中将化合物(III)(2.5g，10mmol)和S-叔丁基亚磺酰胺(2g，15mmol)投入三口瓶中，氮气保护下加入50mlTHF，60℃加热溶解。溶解后吸取钛酸四乙酯(9.2ml，45mmol)注入瓶中，60℃下反应。TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。加入氯化钠水溶液60ml，悬浊液过滤，蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯萃取，白色沉淀用乙酸乙酯洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到黄色化合物(IVb)3.0g(80％)。
(4)在100ml反应瓶中加入化合物(IVb)(2g，5mmol)，加入THF(40ml)溶解，加入三仲丁基硼氢化锂(25ml，25mmol),室温搅拌。TCL点板确认反应进行完全后，停止反应。滤液加入甲醇淬灭反应，加入等体积冰6N HCl溶液中，搅拌30min，加2N的氢氧化钠调p H>10,反应液用乙酸乙酯萃取，洗涤、浓缩得化合物(Va)粗品，重结晶得白色固体化合物(Vb)1.2g(82％，ee 99％)。
(5)将50ml反应瓶中加入化合物(Vb)(1g，2.8mmol)、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(1g，4.5mmol)、30ml的醋酸一并投入反应瓶中，搅拌，加热回流，TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。浓缩溶剂，残留油状物加30m L乙酸乙酯溶解，用水洗，再依次用饱和碳酸氢钠及水洗涤，加无水硫酸钠干燥，浓缩，加乙醇30m L和丙酮20m L重结晶，过滤，用乙醇洗滤饼，60℃干燥产品至恒重，得到白色固体化合物阿普斯特对映异构体(VIb)2.2g(69％，ee 99％)。
实施例13
(1)和(2)同实施例12的(1)和(2)。
(3)在100ml三口瓶中将化合物(III)(2.5g，10mmol)和R-叔丁基亚磺酰胺(2g，15mmol)投入三口瓶中，氮气保护下加入60mlTHF，60℃加热溶解。溶解后吸取无水硫酸铜(7.2g，45mmol)注入瓶中，维持60℃反应8h。TCL点板确认反应基本进行完全后，停止反应。加入氯化钠水溶液60ml，悬浊液过滤，蒸去溶剂，残渣用乙酸乙酯萃取，白色沉淀用乙酸乙酯洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到黄色化合物(IVb)2.65g(71％)。
(4)和(5)同实施例12的(4)和(5)。
实施例14
(1)，(2)和(3)同实施例12的(1)，(2)和(3)。
(4)在100ml反应瓶中加入化合物(IVb)(2g，5mmol)，加入THF(40ml)溶解，加入硼氢化钠(2.7g，50mmol),室温搅拌，TCL点板确认反应进行完全后，停止反应。滤液加入甲醇淬灭反应，加入等体积冰6N HCl溶液中，搅拌30min，加2N的氢氧化钠调pH>10,反应液用乙酸乙酯萃取，洗涤、浓缩得化合物(Vb)粗品，重结晶得白色固体化合物(Vb)1.25g(86％，ee99％)。
(5)同实施例12的和(5)。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)为起始原料,通过与溴化剂反应获得α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)，通过与甲烷亚磺酸钠反应获得α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)，通过使用手性诱导剂叔丁基亚磺酰胺制备手型α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)，通过还原反应获得较高光学纯度的手性胺中间体α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)，进一步与3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺缩合反应获得目标产物(VI)。
2.根据权利要求1所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)的制备方法是：以3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)为原料，加入溶剂，加入溴化剂，一定温度下搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，经后处理得到化合物α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)。
3.根据权利要求2所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，乙酸乙酯，苯，甲苯，二甲亚砜或二甲基甲酰胺；所述溴化剂为溴化铜，NBS，溴化钾和亚硫酸氢钠；所述溴化剂与3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(I)的摩尔比例为1：1～5；所述温度为30-80℃。
4.根据权利要求1所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)的制备方法是：在反应瓶中加入溶剂、α-溴代-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(II)及甲烷亚磺酸钠，室温下搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，加水淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取，经后处理得到α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)。
5.根据权利要求4所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，苯，甲苯或乙腈；所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)、甲烷亚磺酸钠、溶剂的摩尔比为1：5：10-30。
6.根据权利要求1所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)的制备方法是：在反应瓶中加入溶剂，氮气氛保护下加入α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)及手性诱导剂，搅拌下加入金属盐，一定温度搅拌，TCL点板确定反应基本完全后，加水缓慢淬灭反应液，用乙酸乙酯萃取，经后处理得到α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)。
7.根据权利要求6所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二氯甲烷，苯，甲苯或乙腈；所述温度为-20～60℃；所述金属盐为钛酸四乙酯，三乙氧基氯化钛，无水硫酸镁或无水硫酸铜；所述α-甲磺酰基-3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(III)与叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1:1～5；所述手性诱导剂为R-叔丁基亚磺酰胺或S-叔丁基亚磺酰胺时,分别获得S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVa)或R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVb)。
8.根据权利要求1所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)的制备方法是：在反应瓶中加入溶剂及α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)，一定温度下加入还原剂反应，TCL点板确定反应基本完全后，用甲醇淬灭反应液，加入等体积冰6N HCl溶液中，搅拌，加2N的氢氧化钠调pH>10,用乙酸乙酯萃取，有机层经水洗，干燥、浓缩后得到α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)。
9.根据权利要求8所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃，二氧六环，甲醇，乙醇或异丙醇；所述还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，氰化硼氢化钾或三仲丁基硼氢化锂；所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)与还原剂的摩尔比为1:3-15；使用硼氢化钠，硼氢化钾，氰化硼氢化钾的反应温度为0-50℃，使用三仲丁基硼氢化锂的反应温度为-50--70℃；所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IV)为S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVa)或R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲叔丁基亚磺酰亚胺(IVb)时，分别得到的α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)为S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(Va)或R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(Vb)。
10.根据权利要求1所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述目标产物(VI)的制备方法是：将α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐加入反应瓶，加入溶剂溶解，高氯酸催化下，一定温度下反应，TCL点板确定反应基本完全后，蒸除溶剂，进行后处理，残馏物用乙醇和丙酮混合溶剂重结晶得到目标产物(VI)为阿普斯特(VIa)或阿普斯特对映异构体(VIb)。
11.根据权利要求1所述的阿普斯特及对映异构体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸酐，冰乙酸，四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，苯，甲苯或乙腈；所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)、3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐、溶剂的摩尔为1：1：10-30；所述温度为60-100℃；所述α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(V)为S-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(Va)或R-α-[(甲磺酰基)甲基]-3-乙氧基-4-甲氧基苯甲胺(Vb)时，分别得到的目标产物(VI)为阿普斯特(VIa)或阿普斯特对映异构体(VIb)。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113896674A (zh) * 2021-09-01 2022-01-07 深圳华中科技大学研究院 一种阿普斯特的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104245668A (zh) * 2012-02-21 2014-12-24 细胞基因公司 用于制备(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基乙胺的工艺
CN104447445A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 新发药业有限公司 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
CN104744323A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺
EP3144393A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-22 LEK Pharmaceuticals d.d. A synthetic pathway towards apremilast
WO2017059040A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Pliva Hrvatska D.O.O. Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104245668A (zh) * 2012-02-21 2014-12-24 细胞基因公司 用于制备(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基乙胺的工艺
CN104447445A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 新发药业有限公司 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
CN104744323A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 中山奕安泰医药科技有限公司 一种阿普斯特手性胺中间体的合成工艺
EP3144393A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-22 LEK Pharmaceuticals d.d. A synthetic pathway towards apremilast
WO2017059040A1 (en) * 2015-09-29 2017-04-06 Pliva Hrvatska D.O.O. Processes for the preparation of apremilast and intermediates thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113896674A (zh) * 2021-09-01 2022-01-07 深圳华中科技大学研究院 一种阿普斯特的合成方法
CN113896674B (zh) * 2021-09-01 2023-10-27 深圳华中科技大学研究院 一种阿普斯特的合成方法

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