CN106083638A - 一种盐酸左旋米那普仑的制备方法 - Google Patents

一种盐酸左旋米那普仑的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种盐酸左旋米那普伦的制备方法，本发明提供的制备方法，通过具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液；然后再向得到的混合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物；最后将式(III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦，其中，通过在式(II)化合物转化为式(III)化合物的过程中采用先与碱反应再与酸反应达到脱去邻苯二甲酸的目的，不仅使得得到的产物纯度高，而且收率高。

Description

一种盐酸左旋米那普仑的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种盐酸左旋米那普仑的制备方法。
背景技术
盐酸左旋米那普仑(Levomilnacipran Hydrochloride)，结构式如式(I)所示，化学名称为(1S，2R)-2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基-环丙甲酰胺盐酸盐，
盐酸左旋米那普仑是由森林实验室(Forest Laboratories)与皮埃尔-法布尔药剂公司(Pierre Fabre Medicament)联合研制的新型SNRI类药物用于治疗成人重型抑郁障碍，这也是经FDA批准在美国上市的第四种5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
盐酸左旋米那普仑中含有两个手性中心，目前，制备这类含有手性中心的分子有不对称拆分和不对称合成两种方法；其中，通过采用光学活性的酸进行拆分的报道比较多，如：WO2015092502A1报道了采用N-保护苯甘氨酸作为拆分试剂在异丙醇中对消旋的米那普仑进行了拆分；CN 101195583 B报道了采用羟基苯甲酸衍生物保护的酒石酸作为拆分试剂在异丙醇中对消旋的米那普仑进行了拆分。这些方法虽然可以得到较高光学纯度的米那普仑，但由于这类方法由于是对外消旋体进行拆分，所以最高的收率也只有50％，占50％右旋米那普林要丢弃，从工业化成本和绿色节约环保的角度来看并不是一个很好的选择。
对于不对称合成法制备盐酸左旋米那普仑也有报道，如文献CN103601652A报道了一条以消旋顺1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮为起始原料，在醇溶液中与二氯亚砜开环反应得到顺-2-氯甲基-1-苯基环丙甲酸甲酯，后与叠氮化钠反应得到顺-2-叠氮甲基-1-苯基环丙甲酸甲酯，水解后与二乙胺反应得到顺-N,N-二乙基-2-叠氮甲基-1-苯基环丙甲酰胺，最后还原得到消旋的米那普仑。如果起始原料改用(1S,5R)-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮用同样的方法可以得到左旋米那仑，然后成盐得到盐酸米那普仑，合成路线如下：
此合成路线最大的问题是使用到了易爆炸的叠氮化物，安全风险较高不适合工业放大过程中。
专利CN102300840 A报道了以苯乙腈和R-环氧氯丙烷为起始原料，甲苯为溶剂一锅法合成盐酸左旋米那普仑的方法，其合成方法如下：
该合成方法原料易得，也没有易燃易爆的原料，而且收率高，是合成左旋米那普仑最好的路线，但是在使用AlCl3开环的步骤中分相很慢而且有大量的含铝废水产生，且脱去邻苯二甲酸的过程中使用了大量的乙醇胺，使得脱保护得到的左旋米那普仑中容易有乙醇胺的残留，增加了左旋米那普仑的纯化难度。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种盐酸左旋米那普仑的制备方法，本发明提供的方法得到的盐酸左旋米那普仑纯度高，且制备方法简单。
本发明提供了一种盐酸左旋米那普仑的制备方法，包括：
1)将具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液；
2)向得到的混合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物；
3)将式(III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦。
优选的，所述步骤1)中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或几种。
优选的，所述步骤1)反应的温度为30～120℃。
优选的，所述步骤1)反应的溶剂为水和极性溶剂混合的混合溶剂或水。
优选的，所述步骤2)中的酸为硫酸、盐酸、磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种。
优选的，所述步骤2)反应的温度为30～120℃。
优选的，所述具有式(II)结构的化合物按照以下方法制备得到：
将具有式(IV)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物；
优选的，所述步骤具体为：
a)将具有式(IV)结构的化合物转化具有式(V)结构的化合物；
其中，所述X为Cl，Br，MeSO3，p-CH3C6H4SO3或CF3SO3；
b)将具有式(V)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物。
优选的，所述具有式(IV)结构的化合物按照以下方法制备得到：
将式(VI)结构的化合物与二乙胺在三乙胺催化作用下制备得到具有式(IV)结构的化合物；
优选的，所述式(VI)结构的化合物与所述三乙胺的摩尔比为1：(1～10)。
与现有技术相比，本发明提供了一种盐酸左旋米那普伦的制备方法，本发明提供的制备方法，通过具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液；然后再向得到的混合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物；最后将式(III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦，其中，通过在式(II)化合物转化为式(III)化合物的过程中采用先与碱反应再与酸反应达到脱去邻苯二甲酸的目的，不仅使得得到的产物纯度高，而且收率高。实验结果表明，本发明提供的方法总收率可达87％，且纯度大于99.5％。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸左旋米那普仑的制备方法，包括：
1)将具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液；
2)向得到的混合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物；
3)将式(III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦。
按照本发明，本发明将具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液；所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或几种，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱优选为碱的水溶液，所述碱的水溶液的浓度优选为20～40wt％，更优选为30～35wt％；所述反应的溶剂优选为水和极性溶剂混合的混合溶剂或水，其中，所述极性溶剂优选为甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，所述反应的溶剂更优选为水；所述式(II)结构的化合物与所述碱的摩尔比为1：(1.5～5)，更优选为1：(2～3)；所述反应的温度优选30～120℃，更优选为40～100℃，最优选为50～90℃，最优选为65～80℃；所述反应的时间为1.5～3小时，更优选为2～2.5小时。
本发明中，所述具有式(II)结构的化合物按照以下方法制备得到：
将具有式(IV)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物；
具体的，本发明首先将具有式(IV)结构的化合物转化具有式(V)结构的化合物；
其中，所述X为Cl，Br，MeSO3，p-CH3C6H4SO3或CF3SO3；
然后将具有式(V)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物。
其中，将具有式(IV)结构的化合物转化具有式(V)结构的化合物；具体的，本发明将具有式(IV)结构的化合物与活化剂反应，得到具有式(IV)结构的化合物；其中，所述反应的溶剂优选为二氯甲烷、甲苯或二甲苯，更优选为二氯甲烷；所述活化试剂优选为二氯亚砜、三溴化磷、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。
本发明中，本发明将具有式(V)结构的化合物与邻苯二甲酰亚胺钾反应，得到具有式(II)结构的化合物；其中，所述反应的溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯和二甲硫醚中的一种或几种，更优选为二氯甲烷；本发明对反应的温度没有特殊限制，使反应体系回流即可。
本发明中，所述具有式(IV)结构的化合物优选按照以下方法制备得到：
将具有式(VI)结构的化合物转化为具有式(IV)结构的化合物；
本发明中，所述具有式(V)结构的化合物优选按照以下方法制备得到：
将式(VI)结构的化合物与二乙胺在三乙胺催化作用下制备得到具有式(V)结构的化合物；
具体的，将式(VI)结构的化合物与二乙胺在三乙胺催化作用下制备得到具有式(V)结构的化合物；其中，所述式(VI)结构的化合物与所述三乙胺的摩尔比优选为1：(1～10)，更优选为1：(2～6)，最优选为1：(3～4)；所述反应的溶剂优选为非质子性溶剂或无溶剂，所述非质子性溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，更优选为反应无溶剂；所述反应的温度优选为50～175℃，更优选为60～140℃，最优选为90～120℃；所述反应的时间优选为10～30小时，更优选为16～25小时；反应结束后，本发明通过蒸馏除将反应液中的二乙胺和三乙胺除去，蒸至没有液体是，再加入与三乙胺等体积的二氯甲烷，然后蒸馏尽可能把残留的二乙胺出去,得到油状物,直接用于后续反应。
按照本发明，本发明向得到的混合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物，其中，所述酸优选为硫酸、盐酸、磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种，更优选为硫酸；所述硫酸优选为浓度为10～40wt％硫酸水溶液，更优选为20～30wt％的硫酸水溶液；所述式(II)结构的化合物与所述酸的摩尔比为1：(1～4)，更优选为1：(2～3)；所述反应的温度优选为30～120℃，更优选为40～100℃，最优选为50～90℃，最优选为65～80℃；所述反应的时间为2～5小时，更优选为3～4小时。
本发明中，反应完毕后，本发明优选还将反应液用碱调节pH至8～9，然后加入醋酸异丙酯，得含有左旋米那普仑的醋酸异丙酯溶液，可直接用于成盐反应。
按照本发明，本发明将式(III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦；所述成盐是的溶剂为醋酸异丙酯，所用盐为氯化氢气体；本发明对成盐的方法没有特殊要求，本领域技术人员根据本领域公知常识选择合适的方法成盐即可。
本发明提供了一种盐酸左旋米那普伦的制备方法，本发明提供的制备方法，通过具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液；然后再向得到的混合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物；最后将式(III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦，其中，通过在式(II)化合物转化为式(III)化合物的过程中采用先与碱反应再与酸反应达到脱去邻苯二甲酸的目的，不仅使得得到的产物纯度高，而且收率高。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
a)(1S,2R)-N,N-二乙基-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酰胺(式(IV))的制备
三乙胺(80.80g，0.80mol)，二乙胺(59.20g，0.40mol)，(1S,5R)-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮(34.82g，0.20mol)加入到1000mL高压不锈钢反应釜，关闭阀门然后加热到140℃，反应16小时，降温转移到500mL具有机械搅拌的三口瓶，先在60℃蒸馏，然后在90℃蒸馏得到棕色油状物，降温加入二氯甲烷(110mL)，先在50℃蒸馏，然后在90℃蒸馏得到棕色油状物，降温加入二氯甲烷(110mL)得到(1S,2R)-N,N-二乙基-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酰胺的二氯甲烷溶液直接用于下步；
b)(1S,2R)-N,N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲酰胺(式(V))的制备
500mL具有机械搅拌的三口瓶，加入上一步的(1S,2R)-N,N-二乙基-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酰胺的二氯甲烷溶液，慢慢滴入二氯亚砜(28.55g，0.24mol)并控制温度低于30℃，滴完后在室温搅拌2小时，50℃蒸馏得棕色液体，然后加入二氯甲烷(110mL)，50℃蒸馏得棕色液体，再加入二氯甲烷(110mL)得(1S,2R)-N,N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲酰胺二氯甲烷溶液直接用于下步；
c)(1S,2R)-N,N-二乙基-2-邻苯二甲酰亚胺甲基-1-苯基环丙甲酰胺(式(II))的制备
500mL具有机械搅拌的三口瓶，加入上述(1S,2R)-N,N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲酰胺二氯甲烷溶和邻苯二甲酰亚胺钾(40.75g，0.22mol)，然后回流16小时，过滤，50℃蒸馏出二氯甲烷(90ml)，加入水(100mL)，继续蒸馏当没有溶剂蒸出时，过滤干燥得到浅黄色(1S,2R)-N,N-二乙基-2-邻苯二甲酰亚胺甲基-1-苯基环丙甲酰胺(63.95g)，三步总收率85％，纯度为98.5％。
d)(1S,2R)-N,N-二乙基-2-氨甲基-1-苯基环丙甲酰胺(左旋米那普仑式(III))的制备
1000mL具有机械搅拌的三口瓶，(1S,2R)-N,N-二乙基-2-邻苯二甲酰亚胺甲基-1-苯基环丙甲酰胺(37.62，0.10mol)，水(300mL)和30％氢氧化钠溶液(40g，0.30mol)加热，然后升温到80℃反应2小时，然后降温，加入20％硫酸溶液(65.33g，0.20mol)升温回流3小时，降温，用30％氢氧化钠溶液调节pH到8～9，然后加入醋酸异丙酯(300mL)，分层，用纯水(2*100mL)洗醋酸异丙酯层，用无水硫酸镁干燥得到左旋米那普仑醋酸异丙酯溶液直接用于下一步；
e)盐酸左旋米那普仑的制备
500mL具有机械搅拌的三口瓶加入左旋米那普仑醋酸异丙酯溶液然后降温，把HCl气体慢慢通入，控制温度不高于10℃，白色盐酸左旋米那普仑慢慢析出，当pH为1时停止通入气体，搅拌2小时，用醋酸异丙酯(30mL)，干燥得到盐酸左旋米那普仑(24.61g)，收率87％，HPLC纯度99.8％，异构体含量0.05％。
实施例2
a)(1S,2R)-N,N-二乙基-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酰胺(式(IV))的制备
三乙胺(90.80g，0.90mol)，二乙胺(88.80g，0.60mol)，(1S,5R)-1-苯基-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮(34.82g，0.20mol)加入到1000mL高压不锈钢反应釜，关闭阀门然后加热到180℃，反应10小时，降温转移到500mL具有机械搅拌的三口瓶，先在60℃蒸馏，然后在90℃蒸馏得到棕色油状物，降温加入甲苯(110mL)，减压在90℃蒸馏得到棕色油状物，降温加入甲苯(110mL)得到(1S,2R)-N,N-二乙基-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酰胺的二氯甲烷溶液直接用于下步；
b)(1S,2R)-N,N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲酰胺(式(V))的制备
500mL具有机械搅拌的三口瓶，加入上一步的(1S,2R)-N,N-二乙基-2-羟甲基-1-苯基环丙甲酰胺的甲苯烷溶液，慢慢滴入二氯亚砜(28.55g，0.24mol)并控制温度低于30℃，滴完后在室温搅拌2小时，减压60℃蒸馏得棕色液体，然后加入甲苯(110mL)，减压60℃蒸馏得棕色液体，再加入甲苯(110mL)得(1S,2R)-N,N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲酰胺甲苯溶液直接用于下步；
c)(1S,2R)-N,N-二乙基-2-邻苯二甲酰亚胺甲基-1-苯基环丙甲酰胺(式(II))的制备
500mL具有机械搅拌的三口瓶，加入上述(1S,2R)-N,N-二乙基-2-氯代甲基-1-苯基环丙甲酰胺甲苯和邻苯二甲酰亚胺钾(40.75g，0.22mol)，然后回流16小时，过滤，减压60℃蒸馏出甲苯(90ml)，加入水(100mL)，继续蒸馏当得到分散良好的悬浊液，过滤干燥得到浅黄色(1S,2R)-N,N-二乙基-2-邻苯二甲酰亚胺甲基-1-苯基环丙甲酰胺(63.95g)，三步总收率85％，纯度为98.2％。
d)(1S,2R)-N,N-二乙基-2-氨甲基-1-苯基环丙甲酰胺(左旋米那普仑式(III))的制备
1000mL具有机械搅拌的三口瓶，(1S,2R)-N,N-二乙基-2-邻苯二甲酰亚胺甲基-1-苯基环丙甲酰胺(37.62，0.10mol)，水(300mL)和30％氢氧化钾溶液(56.1g，0.30mol)加热，然后升温到80℃反应2小时，然后降温，加入20％硫酸溶液(65.33g，0.20mol)升温回流3小时，降温，用30％氢氧化钠溶液调节pH到8～9，然后加入乙酸乙酯(300mL)，分层，用纯水(2*100mL)洗乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥得到左旋米那普仑乙酸乙酯溶液直接用于下一步；
e)盐酸左旋米那普仑的制备
500mL具有机械搅拌的三口瓶加入左旋米那普仑乙酸乙酯溶液然后降温，把HCl气体慢慢通入，控制温度不高于10℃，白色盐酸左旋米那普仑慢慢析出，当pH为1时停止通入气体，搅拌2小时，用乙酸乙酯(30mL)，干燥得到盐酸左旋米那普仑(24.61g)，收率87％，HPLC纯度99.8％，异构体含量小于0.05％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种盐酸左旋米那普仑的制备方法，包括：
1)将具有式(II)结构的化合物与碱混合反应，得到混合液；
2)向得到的混合液中加入酸反应，得到式(III)结构的化合物；
3)将式(III)结构的化合物成盐，得到盐酸左旋米那普伦。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应的温度为30～120℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)反应的溶剂为水和极性溶剂混合的混合溶剂或水。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的酸为硫酸、盐酸、磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)反应的温度为30～120℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(II)结构的化合物按照以下方法制备得到：
将具有式(IV)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物；
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤具体为：
a)将具有式(IV)结构的化合物转化具有式(V)结构的化合物；
其中，所述X为Cl，Br，MeSO3，p-CH3C6H4SO3或CF3SO3；
b)将具有式(V)结构的化合物转化为具有式(II)结构的化合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(IV)结构的化合物按照以下方法制备得到：
将式(VI)结构的化合物与二乙胺在三乙胺催化作用下制备得到具有式(IV)结构的化合物；
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述式(VI)结构的化合物与所述三乙胺的摩尔比为1∶(1～10)。
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