CN103509037B

CN103509037B - 一种氯吡格雷及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN103509037B
Application number: CN201310493904.8A
Authority: CN
Inventors: 刘发文; 许卫东
Original assignee: SHANDONG LUYAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANDONG LUYAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-10-21
Filing date: 2013-10-21
Publication date: 2016-08-31
Anticipated expiration: 2033-10-21
Also published as: CN103509037A

Abstract

本发明涉及一种氯吡格雷及其中间体的制备方法，以邻氯苯甘氨酸为起始原料，先与甲醇反应生成邻氯苯甘氨酸甲酯，然后用L‑（+）‑酒石酸对其进行拆分，得到S‑（+）邻氯苯甘氨酸甲酯•L‑（+）‑酒石酸盐，该拆分产物与2‑(2‑噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯反应得到2‑氯苯基‑2‑噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐，最后与甲醛反应关环得到氯吡格雷，经硫酸酸化后得到硫酸氢氯吡格雷。本发明所提供的合成方法路线简单，收率高，成本低，工艺操作简单，是一种易于实现工业化生产的制备氯吡格雷及其中间体的方法，实验过程中无特殊、有毒有害试剂使用，有利于环保，合成过程中常压操作，反应条件温和，工艺设备简单，易于实现工业化生成。

Description

一种氯吡格雷及其中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种氯吡格雷及其中间体的制备方法。

背景技术

氯吡格雷是由法国sanofic公司于1986年研究开发的新一代血小板聚集抑制剂，临床可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生（心肌梗死、中风和血管性死亡）。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效好、费用低、不良反应小等优点。1998年，氯吡格雷首先在美国上市，随后进入欧洲以及加拿大、澳大利亚、新加坡等国家，在我国该药于2001年上市。

2005 年，世界抗血栓药物市场规模超过133 亿美元，2006 年全球抗血栓药物市场规模为152亿美元，按目前的增长幅度及部分原研药专利期满后的销售测算，到2011 年，市场规模扩大至179 亿美元。在抗血栓药物当中，抗血小板聚集类药物在2009 年全球市场规模达到146.04 亿美元，列全球处方药市场15 大畅销治疗类别的第十位。百时美施贵宝和赛诺菲-安万特公司的氯吡格雷（Plavix）总销售额为99亿美元，是当今抗血栓药物市场的第一品牌。在我国抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷市场上，进口药品波利维和国产药品泰嘉各占半壁江山。同类竞争性药品由于药理特性差异、副作用明显等原因，短期内对硫酸氢氯吡格雷市场影响很小。其他硫酸氢氯吡格雷的仿制药品由于审批程序和药品市场推广过程中的时间周期限制，预计未来两年内难以对市场构成重要影响。我国硫酸氢氯吡格雷市场销量逐步增加，2005 年到2010 年复合增长率为47.65%，2010 年硫酸氢氯吡格雷销量达到8.6 亿元。硫酸氢氯吡格雷一种药物的市场份额竟占到了抗血栓药物市场的近一半。在两种硫酸氢氯吡格雷产品当中，泰嘉2010年销量达到了5.0亿元，年复合增长率达到了57.73%，高于硫酸氢氯吡格雷药品总体增长率。泰嘉的市场份额已超过50%，并且有明显的上升趋势。

文献中关于氯吡格雷合成路线的报道很多，概括起来，主要有3条路线。

一、先合成后拆分法

专利US4529596和US5036156报道了以噻吩乙胺、邻氯苯甲醛、甲醛、甲醇、盐酸、三氯甲烷或三溴甲烷为原料，分别合成4,5,6,7-四氢噻吩并[ 3,2-c]吡啶和α-氯-苯乙酸甲酯或α-溴-苯乙酸甲酯，最后在碳酸钾和四氢呋喃的存在下再合成外消旋的氯吡格雷，该法最高理论收率仅为产物的一半，吡啶环的成环反应发生在噻吩环上，在合成过程中会使用刺激性的α-卤代苯乙酸甲酯和价格昂贵的三溴甲烷等。该工艺是由法国Sanofi公司于1985年提出，是氯吡格雷最早的合成工艺，原料便宜，工艺比较简单，可使用价格便宜的腈类化合物，比较适合某些生产吡啶类药物的厂家；该路线最后进行手性拆分，原料浪费严重，产率较低，在拆分前最高总收率为53%左右，再经过手性拆分，目标产物仅为最高收率仅为一半，不易实现工业化。

二、先拆分后合成：

专利US5132435和US6573381报道了一种氯吡格雷的合成方法，由原料邻氯扁桃酸开始，先进行手性拆分，经与甲酯化磺酰化和亲核取代反应合成氯吡格雷，最后氯吡格雷与浓硫酸反应生成氯吡格雷硫酸氢盐。该路线反应时间长，手性原料较昂贵，有些生产路线对设备要求较高，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶价格较高，并且拆分(±)氯吡格雷的工艺成本也较高。该路线中甲酯化反应、生成磺酸酯的反应和最后一步的亲核取代反应，每步的收率均在90%以上；且前两步反应基本无消旋化，最后一步的光学纯度也超过90%，总收率约75%。

三、先缩合再环合法：

专利US6180793、WO9851689和WO9851681报道了这种方法，用2-噻吩乙胺与邻氯苯甲醛和氰化钠反应生成2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙腈，继而与氯化氢和甲醇反应生成2-(2-噻吩乙胺基) (2-氯苯基)乙酰胺，然后用硫酸的甲醇溶液水解为噻吩乙胺基氯苯基乙酸甲酯，用(+)-樟脑-10-磺酸或(+)-酒石酸拆分得左旋体。采用这种工艺路线，可以避免使用催泪的刺激性的α-卤代苯乙酸衍生物作为中间体。反应原料减少，成本降低，但在合成过程中使用了剧毒的氰化钠，反应时间较长，终产物面临着外消旋化问题。总收率约40%。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种原料易得、价格低廉、成本较低、收率和纯度高的氯吡格雷及其中间体的制备方法，尤其涉及中间体S-（+）邻氯苯甘氨酸甲酯•L-（+）-酒石酸盐和2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐的制备方法。

本发明是采用以下技术方案来实现的：

一种氯吡格雷及其中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）以邻氯苯甘氨酸为起始原料，经甲酯化得到邻氯苯甘氨酸甲酯，纯度98.5%以上。

2）用L-（+）-酒石酸对其进行拆分，得到S-（+）邻氯苯甘氨酸甲酯•L-（+）-酒石酸盐粗品，用有机溶剂对该粗品进行精制，精制后纯度可达99%以上。

3）S-（+）邻氯苯甘氨酸甲酯•L-（+）-酒石酸盐在碱性条件下与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯反应生成2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐，用有机溶剂该粗品精制，精制后纯度可达99%以上。

4）2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐与甲醛发生mannich反应合环得到氯吡格雷，经硫酸酸化后得到硫酸氢氯吡格雷。

其合成路线为：

其中，优选的，步骤1）在氯化亚砜存在下进行，甲醇过量作为溶剂，反应温度为50~70℃，反应时间为8~16h，邻氯苯甘氨酸、甲醇、氯化亚砜的摩尔比为1:18:1.1。

其中，优选的，步骤2）反应在有机溶剂中进行，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的一种或者两种的混合物，溶剂的用量为邻氯苯甘氨酸甲酯量的6~12倍，反应温度为30~40℃，反应时间为10～30小时；得到的S-（+）邻氯苯甘氨酸甲酯•L-（+）-酒石酸盐粗品杂质含量较高，并有有色物质附着，呈现黄色；用有机溶剂对该中间体粗品进行精制提纯，所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的一种或者两种的混合物，溶剂的用量为邻氯苯甘氨酸甲酯量的3~6倍；经过提纯，中间体产物为白色，纯度和光学纯度都较高。

其中，优选的，步骤3）反应是在碱性条件下进行，以少量水作为溶剂，所用的碱为Na₂CO₃或者K₂CO₃，反应温度为90~110℃，反应时间为10～18h。反应得到的中间体2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐用有机溶剂进行精制提纯，所用的溶剂选自甲醇、异丙醇、丙酮、乙醇的一种或两种的混合物；溶剂的用量为该中间体粗品的3~6倍。

其中，优选的，步骤4）2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐以甲醇作为溶剂与甲醛反应得到氯吡格雷，甲醇与甲醛的体积比为1:3~1:1，甲醛溶液的用量为2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐的质量的5~10倍。

相对于现有技术，本发明的有益效果是：本发明所用的原料易得，价格低廉、成本较低，制备过程中，经过提纯精制等，使得每一步的中间体纯度都较高，最终得到的氯吡格雷产品质量容易控制，收率和纯度高，易于分离。而且本发明所用的溶剂均可以回收利用，降低成本；实验过程中无特殊、有毒有害试剂使用，有利于环保，合成过程中常压操作，反应条件温和，工艺设备简单，易于实现工业化生成。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作进一步描述。以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1 ：

1）邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成

在500mL的三口烧瓶中加入邻氯苯甘氨酸45.8g，无水甲醇180mL，装上回流装置与酸性气体吸收装置。冰浴降温，控制体系温度在0~5℃，缓慢滴加氯化亚砜31.7g。滴加完毕后，反应体系升温至60℃，保温12小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂。加入正己烷50mL和水200mL，萃取分液，除去有机层。水层中加入二氯甲烷200mL，滴加氨水，调节体系的pH到7，搅拌半小时，分别用20mL二氯甲烷洗涤水层，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到深黄色粘稠状邻氯苯甘氨酸甲酯48.7g，收率98.9%，纯度99.1%。

2）S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-(+)-酒石酸盐的制备

向装有机械搅拌的250mL三口烧瓶中加入L-(+)酒石酸10g和无水甲醇50mL，搅拌至酒石酸全部溶解，加入苯甲醛0.4mL，升温到35℃，把预先配置好的邻氯苯甘氨酸甲酯丙酮溶液（邻氯苯甘氨酸甲酯12.2g溶于50mL丙酮中）慢慢滴加入烧瓶中，约2小时滴加完毕，在35℃下反应18小时，反应后冰浴冷却至0~5℃左右，继续搅拌约1 h。抽滤，干燥得固体17.0g，收率79.5%。

在反应瓶中加入S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯 L-(+)-酒石酸盐 12.1g，室温下加入甲醇35mL，搅拌20min。加入丙酮15mL，于室温搅拌3小时。用冰水浴降温到5℃以下，搅拌半小时，抽滤，以少量甲醇/丙酮(7: 3)混合液洗涤滤饼、干燥得11.0g，收率90.9%，光学纯度>99 %。

3）2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐的制备

在反应瓶中加入S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯 L-(+)-酒石酸盐10.2g，2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯10.2g、碳酸钾6.9g，混合均匀；加入水2mL作为溶剂，搅拌均匀。慢慢升温至95℃，保温12小时；反应结束后，冷却反应液至室温，加入水20mL、二氯甲烷20mL，搅拌30分钟后静置分层，分液，水相以二氯甲烷10mL洗涤2次；合并二氯甲烷层，冷却至5℃以下，在搅拌下以浓盐酸慢慢调节pH到1~2；保温5℃以下，搅拌30分钟抽滤，以二氯甲烷10mL洗涤滤饼、干燥，得7.4 g，收率73.3%。

2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐粗品6.8g加入100mL单口烧瓶中，加入丙酮25mL，加热回流1小时；冷却至5℃，抽滤，用丙酮5mL洗涤滤饼；干燥后得到白色粉末5.9g，收率86.7%，纯度99.2%。

4）氯吡格雷硫酸氢盐的制备

反应瓶中加入2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐4g，甲醇10mL、甲醛25mL。保温35℃，反应24小时。反应结束后，加入二氯甲烷20mL，水20mL，搅拌30分钟。在室温下，慢慢加入碳酸钠水溶液(1.5g碳酸钠溶于10mL水中)，搅拌30分钟。分离出底部有机层，上层水层，用二氯甲烷10mL洗涤2次。合并的有机层，用水20洗涤2次。二氯甲烷层用无水硫酸钠3干燥2h，在室温下加入活性炭0.5g，搅拌30分钟，抽滤除去硫酸钠和活性炭，滤液旋蒸除去二氯甲烷。得到粘稠状液体氯吡格雷3.3g。

冰浴下，向l 0mL丙酮中加入浓硫酸1.4g，混合均匀，备用。氯吡格雷3.3g，加入丙酮20mL，在室温下搅拌至完全溶解。降温冷却至0~5℃，慢慢滴加硫酸丙酮溶液，在5℃以下搅拌搅拌1小时。抽滤，干燥，得白色晶体4.0g，收率82.5%，纯度99.7%。

实施例2 ：

1）邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成

在500mL的三口烧瓶中加入邻氯苯甘氨酸45.8g，无水甲醇180mL，装上回流装置与酸性气体吸收装置。冰浴降温，控制体系温度在0~5℃，缓慢滴加氯化亚砜31.7g。滴加完毕后，反应体系升温至50℃，保温16小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂。加入正己烷50mL和水200mL，萃取分液，除去有机层。水层中加入二氯甲烷200mL，滴加氨水，调节体系的pH到7，搅拌半小时，分别用20mL二氯甲烷洗涤水层，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到深黄色粘稠状邻氯苯甘氨酸甲酯40.2g，收率81.6%，纯度99.3%。

2）S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-(+)-酒石酸盐的制备

向装有机械搅拌的250mL三口烧瓶中加入L-(+)酒石酸10g和无水乙醇100mL，搅拌至酒石酸全部溶解，加入苯甲醛0.4mL，升温到40℃，把预先配置好的邻氯苯甘氨酸甲酯丙酮溶液（邻氯苯甘氨酸甲酯12.2g溶于50mL丙酮中）慢慢滴加入烧瓶中，约2小时滴加完毕，在40℃下反应10小时，反应后冰浴冷却至0~5℃左右，继续搅拌约1 h。抽滤，干燥得固体17.6g，收率82.3%。

在反应瓶中加入S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯 L-(+)-酒石酸盐 17.6g，室温下加入乙醇60mL，搅拌40min。加入丙酮40mL，于室温搅拌5小时。用冰水浴降温到5℃以下，搅拌半小时，抽滤，以少量乙醇/丙酮(3: 2)混合液洗涤滤饼、干燥得15g，收率85.2%，光学纯度>99.5%。

3）2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐的制备

在反应瓶中加入S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯 L-(+)-酒石酸盐10.2g，2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯10.2g、碳酸钠5.3g，混合均匀；加入水2mL作为溶剂，搅拌均匀；慢慢升温至90℃，保温18小时；反应结束后，冷却反应液至室温，加入水20mL、二氯甲烷20mL，搅拌30分钟后静置分层，分液，水相以二氯甲烷10mL洗涤2次；合并二氯甲烷层，冷却至5℃以下，在搅拌下以浓盐酸慢慢调节pH到1~2；保温5℃以下，搅拌30分钟抽滤，以二氯甲烷10mL洗涤滤饼、干燥，得7.2 g，收率71.3%。

2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐粗品6.8g加入100mL单口烧瓶中，加入乙醇20mL，加热回流1小时；冷却至5℃，抽滤，用乙醇5mL洗涤滤饼；干燥后得到白色粉末5.1g，收率75%，纯度99.3%。

4）氯吡格雷硫酸氢盐的制备

反应瓶中加入2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐4g，甲醇10mL、甲醛30mL。保温30℃，反应48小时。反应结束后，加入二氯甲烷20mL，水20mL，搅拌30分钟。在室温下，慢慢加入碳酸钠水溶液(1.5g碳酸钠溶于10mL水中)，搅拌30分钟。分离出底部有机层，上层水层，用二氯甲烷10mL洗涤2次。合并的有机层，用水20洗涤2次。二氯甲烷层用无水硫酸钠3干燥2h，在室温下加入活性炭0.5g，搅拌30分钟，抽滤除去硫酸钠和活性炭，滤液旋蒸除去二氯甲烷。得到粘稠状液体氯吡格雷2.8g。

冰浴下，向l0mL丙酮中加入浓硫酸1.4g，混合均匀，备用。氯吡格雷3.3g，加入丙酮20mL，在室温下搅拌至完全溶解。降温冷却至0~5℃，慢慢滴加硫酸丙酮溶液，在5℃以下搅拌搅拌1小时。抽滤，干燥，得白色晶体3.2g，收率65.6%，纯度99.6%。

实施例3 ：

1）邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成

在500mL的三口烧瓶中加入邻氯苯甘氨酸45.8g，无水甲醇180mL，装上回流装置与酸性气体吸收装置。冰浴降温，控制体系温度在0~5℃，缓慢滴加氯化亚砜31.7g。滴加完毕后，反应体系升温至70℃，保温8小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂。加入正己烷50mL和水200mL，萃取分液，除去有机层。水层中加入二氯甲烷200mL，滴加氨水，调节体系的pH到7，搅拌半小时，分别用20mL二氯甲烷洗涤水层，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到深黄色粘稠状邻氯苯甘氨酸甲酯43.8g，收率88.9%，纯度98.6%。

2）S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯L-(+)-酒石酸盐的制备

向装有机械搅拌的250mL三口烧瓶中加入L-(+)酒石酸10g和无水甲醇100mL，搅拌至酒石酸全部溶解，加入苯甲醛0.4mL，升温到30℃，把预先配置好的邻氯苯甘氨酸甲酯异丙醇溶液（邻氯苯甘氨酸甲酯12.2g溶于50mL异丙醇中）慢慢滴加入烧瓶中，约2小时滴加完毕，在30℃下反应30小时，反应后冰浴冷却至0~5℃左右，继续搅拌约1 h。抽滤，干燥得固体18.4g，收率86.1%。

在反应瓶中加入S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯 L-(+)-酒石酸盐 18.4g，室温下加入甲醇60mL，搅拌20min。加入丙酮30mL，于室温搅拌3小时。用冰水浴降温到5℃以下，搅拌半小时，抽滤，以少量甲醇/丙酮(2: 1)混合液洗涤滤饼、干燥得16.5g，收率89.6%，光学纯度>99.3%。

3）2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐的制备

在反应瓶中加入S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯 L-(+)-酒石酸盐10.2g，2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯10.2g、碳酸钾6.9g，混合均匀。加入水2mL作为溶剂，搅拌均匀；慢慢升温至93℃，保温15小时。反应结束后，冷却反应液至室温，加入水20mL、二氯甲烷20mL，搅拌30分钟后静置分层，分液，水相以二氯甲烷10mL洗涤2次；合并二氯甲烷层，冷却至5℃以下，在搅拌下以浓盐酸慢慢调节pH到1~2；保温5℃以下，搅拌30分钟抽滤，以二氯甲烷10mL洗涤滤饼、干燥，得7.8g，收率77.2%。

2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐粗品7.8g加入100mL单口烧瓶中，加入甲醇25mL，加热回流1小时。冷却至0℃，抽滤，用甲醇5mL洗涤滤饼，干燥后得到白色粉末3.9g，收率50%，纯度99.4%。

4）氯吡格雷硫酸氢盐的制备

反应瓶中加入2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐4g，甲醇25mL、甲醛25mL。保温40℃，反应16小时；反应结束后，加入二氯甲烷20mL，水20mL，搅拌30分钟；在室温下，慢慢加入碳酸钠水溶液(1.5g碳酸钠溶于10mL水中)，搅拌30分钟；分离出底部有机层，上层水层，用二氯甲烷10mL洗涤2次；合并的有机层，用水20洗涤2次。二氯甲烷层用无水硫酸钠3干燥2h，在室温下加入活性炭0.5g，搅拌30分钟，抽滤除去硫酸钠和活性炭，滤液旋蒸除去二氯甲烷，得到粘稠状液体氯吡格雷3.0g。

冰浴下，向l0mL丙酮中加入浓硫酸1.4g，混合均匀，备用；氯吡格雷3.3g，加入丙酮20mL，在室温下搅拌至完全溶解。降温冷却至0~5℃，慢慢滴加硫酸丙酮溶液，在5℃以下搅拌搅拌1小时；抽滤，干燥，得白色晶体3.4g，收率69.7%，纯度99.8%。

Claims

1.一种氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）邻氯苯甘氨酸在氯化亚砜存在下与甲醇反应得到邻氯苯甘氨酸甲酯；甲醇过量作为溶剂，反应温度为50~70℃，反应时间为8~16h，邻氯苯甘氨酸、甲醇、氯化亚砜的摩尔比为1:18:1.1；具体如下：

在三口烧瓶中加入邻氯苯甘氨酸，无水甲醇，装上回流装置与酸性气体吸收装置，冰浴降温，控制体系温度在0~5℃，缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕后，反应体系升温至50~70℃，保温8~16小时，反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入正己烷和水，萃取分液，除去有机层，水层中加入二氯甲烷，滴加氨水，调节体系的pH到7，搅拌半小时，分别用二氯甲烷洗涤水层，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到深黄色粘稠状邻氯苯甘氨酸甲酯；

2）用L-（+）-酒石酸对邻氯苯甘氨酸甲酯进行拆分，得到S-（+）邻氯苯甘氨酸甲酯•L-（+）-酒石酸盐粗品，精制后得到S-（+）邻氯苯甘氨酸甲酯•L-（+）-酒石酸盐；所用的有机溶剂的用量为邻氯苯甘氨酸甲酯量的6~12倍；用有机溶剂对该中间体粗品进行精制提纯，精制所用的有机溶剂的用量为邻氯苯甘氨酸甲酯量的3~6倍；具体如下：

向装有机械搅拌的三口烧瓶中加入L-(+)酒石酸和溶剂甲醇或乙醇，搅拌至酒石酸全部溶解，加入苯甲醛，升温到30℃、35℃或40℃，把预先配置好的邻氯苯甘氨酸甲酯与丙酮或异丙醇混合溶液慢慢滴加入烧瓶中，2小时滴加完毕，在30~40℃下反应10-30小时，反应后冰浴冷却至0~5℃，继续搅拌1 h，抽滤，干燥得固体粗品；

在反应瓶中加入所得固体粗品S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯 L-(+)-酒石酸盐，室温下加入甲醇或乙醇，搅拌一定时间，加入溶剂丙酮或异丙醇，于室温搅拌若干小时，用冰水浴降温到5℃以下，搅拌半小时，抽滤，以少量甲醇或乙醇与丙酮或异丙醇的混合液洗涤滤饼、干燥滤饼得到固体精品；

3）S-（+）邻氯苯甘氨酸甲酯•L-（+）-酒石酸盐与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯在碱性条件下反应得到2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐，并以有机溶剂进行精制；在碱性条件下进行反应时，以少量水作为溶剂，所用的碱为Na₂CO₃或者K₂CO₃，反应温度为90~110℃，反应时间为8～18h；反应得到的中间体2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐用有机溶剂进行精制提纯；具体如下：

在反应瓶中加入S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯 L-(+)-酒石酸盐，2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯、Na₂CO₃或者K₂CO₃，混合均匀；加入水作为溶剂，搅拌均匀；慢慢升温至90~110℃，保温8～18小时；反应结束后，冷却反应液至室温，加入水、二氯甲烷，搅拌30分钟后静置分层，分液，水相以二氯甲烷洗涤2次；合并二氯甲烷层，冷却至5℃以下，在搅拌下以浓盐酸慢慢调节pH到1~2；保温5℃以下，搅拌30分钟抽滤，以二氯甲烷洗涤滤饼、干燥，得粗品；

2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐粗品加入单口烧瓶中，加入溶剂甲醇、乙醇或丙酮，溶剂的用量为该中间体粗品的3~6倍，加热回流1小时；冷却至5℃，抽滤，用甲醇、乙醇或丙酮洗涤滤饼；干燥后得到白色粉末精品；

4）2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐与甲醛反应关环得到氯吡格雷，然后在有机溶剂中与硫酸反应生成氯吡格雷硫酸氢盐；2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐以甲醇作为溶剂与甲醛反应得到氯吡格雷，甲醇与甲醛的体积比为1:3~1:1，甲醛溶液的用量为2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐的质量的5~10倍；具体如下：

反应瓶中加入2-氯苯基-2-噻吩乙胺基乙酸甲酯盐酸盐，甲醇、甲醛；保温30℃、反应48小时，或保温35℃、反应24小时，或保温40℃、反应16小时；反应结束后，加入二氯甲烷，水，搅拌30分钟；在室温下，慢慢加入碳酸钠水溶液，搅拌30分钟；分离出底部有机层，上层水层用二氯甲烷洗涤2次；合并的有机层，用水洗涤2次；二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥2h，在室温下加入活性炭，搅拌30分钟，抽滤除去硫酸钠和活性炭，滤液旋蒸除去二氯甲烷；得到粘稠状液体氯吡格雷；

冰浴下，向丙酮中加入浓硫酸，混合均匀，备用；氯吡格雷，加入丙酮，在室温下搅拌至完全溶解；降温冷却至0~5℃，慢慢滴加硫酸丙酮溶液，在5℃以下搅拌搅拌1小时；抽滤，干燥，得白色晶体。