CN106397235B - 一种溴芬酸钠的制备方法 - Google Patents

一种溴芬酸钠的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106397235B
CN106397235B CN201610790975.8A CN201610790975A CN106397235B CN 106397235 B CN106397235 B CN 106397235B CN 201610790975 A CN201610790975 A CN 201610790975A CN 106397235 B CN106397235 B CN 106397235B
Authority
CN
China
Prior art keywords
added
bromfenac
adds
cooled
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610790975.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106397235A (zh
Inventor
张乐波
孙守飞
何作鹏
司呈元
张百坤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Chenxin Fodu Pharmaceutical Co.,Ltd.
Original Assignee
Chen Xin Buddha Pharmaceutical Co Ltd (wenshang)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chen Xin Buddha Pharmaceutical Co Ltd (wenshang) filed Critical Chen Xin Buddha Pharmaceutical Co Ltd (wenshang)
Priority to CN201610790975.8A priority Critical patent/CN106397235B/zh
Publication of CN106397235A publication Critical patent/CN106397235A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106397235B publication Critical patent/CN106397235B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及到一种溴芬酸钠的制备方法。所述制备方法具体步骤为：吲哚在DMSO的条件下反应生成3‑溴吲哚；3‑溴吲哚加入2‑甲氧基乙醇中，加入酸水解得到2‑吲哚酮；将三氯化硼加入甲苯，滴加对溴苯甲腈和2‑吲哚酮的甲苯混合溶液，然后加入三氯化铝，加入酸，反应得到7‑(4‑溴苯甲酰基)‑1,3‑二氢‑吲哚‑2‑酮；再经碱溶液水解，加酸中和得到溴芬酸；溴芬酸加入乙醇，与氢氧化钠溶液成盐后冷却析晶得到溴芬酸钠。与现有技术相比，本发明合成路线短，可制备高纯度的溴芬酸钠，质量达到药典最新标准，有利于工业化生产，可以为溴芬酸钠及其中间体工业化生产提供了有力保障。

Description

一种溴芬酸钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种溴芬酸钠的制备方法。
背景技术
溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物之一，化学名为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酸钠，英文名称：Bromfena soudium，性状为黄色或橙黄色结晶性粉末，是Wyeth-Ayerst公司开发的非甾体抗炎药，具有强力镇痛作用,于1997年在美国上市,用于治疗锐痛,无成瘾性。随后由日本千寿公司开发为滴眼液上市使用，用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗，是最有效的环氧和酶抑制剂。溴芬酸钠，其结构如下：
目前国内溴芬酸钠的制备方法主要是以溴苯甲腈和吲哚琳为原料，用三氯化硼和三氯化铝为催化剂，进行Friedel-crafts酰化，再经氧化、卤化、水解、成盐得到溴芬酸钠，其合成路线为：
这是目前制备溴芬酸钠的主流路线，但是其步骤稍显冗长，这样总体收率会降低很多。许多需要精制的步骤也可以改进，这样可以节省很多物力财力，有利于环保。美国专利(US 4182774)采用如下路线进行合成:
该路线成环反应需要在-70℃下进行，并且使用了高毒性的雷尼镍，成本高，污染大，不适合工业化生产。专利CN 104177272 A的起始原料经多步合成制得,工艺较为复杂，生产成本比较高，不适合工业化生产。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种路线稍短、原料易得、成本低的溴芬酸钠的制备方法。
本发明所述的溴芬酸钠的制备方法，所述制备方法具体步骤为：1)吲哚在DMSO的条件下反应生成3-溴吲哚；2)3-溴吲哚加入2-甲氧基乙醇中，加入酸水解得到2-吲哚酮；3)将三氯化硼加入甲苯，滴加对溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，然后加入三氯化铝，加入酸，反应得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；4)7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮经碱溶液水解，加酸中和得到溴芬酸；5)溴芬酸加入乙醇，与氢氧化钠溶液成盐后冷却析晶得到溴芬酸钠。
本发明所述的一种溴芬酸钠的制备方法，所述步骤2)中的酸为磷酸；所述步骤3)和步骤4)中的酸为稀盐酸。
本发明所述的一种溴芬酸钠的制备方法，所述步骤4)中的碱为氢氧化钠或/和N-氧化石松碱M。
本发明所述的一种溴芬酸钠的制备方法，所述步骤3)和步骤4)中的稀盐酸的浓度为2mol/L。
本发明所述的一种溴芬酸钠的制备方法，所述制备方法具体步骤为：
1)将2.0mol吲哚用3.5L DMSO溶解，然后加入2.0mol NBS(-溴代琥珀酰亚胺)，在25-35℃下搅拌6h，加入水6L,冷却至10-15℃，搅拌离心，用1.5kg纯化水洗涤滤饼，50℃下鼓风干燥得到目标产物3-溴吲哚；
2)将1.94mol 3-溴吲哚加入9L2-甲氧基乙醇中，然后搅拌后溶解回流，分四批次加入磷酸，每批次加入750ml，每次加入3h间隔，共加入3L磷酸，反应12h后冷却至室温，加入9L纯化水，冷却至10-15℃，离心，用1.5kg纯化水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥得到2-吲哚酮；
3)将1.84mol对溴苯甲腈和1.84mol 2-吲哚酮加入1.5L甲苯中溶剂溶解，将2.21mol三氯化硼加入1.5L甲苯，冰浴冷却下滴加对溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，滴加时控制温度在20℃以下，然后分批次加入三氯化铝，加完后回流，回流搅拌20h，然后冷却至室温，加入2N的盐酸2.0L,然后升温至回流搅拌2.5h，停止反应，将反应体系降至20-25℃，过滤,苯洗，滤饼加入3L纯化水，慢慢加入25％的氢氧化钠溶液3.2L，温度控制在25℃以下，搅拌4h，然后过滤，纯化水洗，50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮粗品；将得到的7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和异丙醇的比为1:1的混合液在75℃条件下溶解，然后慢慢降温至10℃-15℃析出固体，抽滤得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
4)将15.9mol氢氧化钠或/和N-氧化石松碱M溶于5L水中，然后加入1.59mol7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮，回流反应1h，停止加热，冷却至20-30℃，然后加入2L水和3L二氯甲烷搅拌萃取两次，分液保留水相，缓慢加入2N的盐酸条pH至6-7，搅拌，析晶2h，然后减压抽滤，50℃真空干燥，得到溴芬酸；
5)将1.45mol NaOH溶于300mL水中，加入300mL乙醇，控制温度在50-55℃，然后慢慢加入1.38mol溴芬酸，反应1h，冷却至20-25℃后加1L乙醇，冷却析晶，控温冷却至5-10℃，搅拌2h，减压抽滤50℃真空干燥，得到溴芬酸钠。
与现有技术相比，本发明所述溴芬酸钠的制备方法合成路线短，可制备高纯度的溴芬酸钠，质量达到药典最新标准，有利于工业化生产，可以为溴芬酸钠及其中间体工业化生产提供了有力保障。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述溴芬酸钠的制备方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
溴芬酸钠的合成路线：
溴芬酸钠的具体合成方法如下：
1)3-溴吲哚的制备：将吲哚(234.4g，2.0mol)用3.5LDMSO溶解，然后加入NBS(356.0g，2.0mol)，在25℃下搅拌6h，加入水6L,冷却至10℃，搅拌离心，用1.5kg纯化水洗涤滤饼，50℃下鼓风干燥得到目标产物3-溴吲哚380.0g，收率为96.94％。
2)2-吲哚酮的制备：将3-溴吲哚(380.0g，1.94mol)加入9L2-甲氧基乙醇中，然后搅拌后溶解回流，分四批次加入磷酸(每批次加入750ml，每次加入3h间隔，共加入3L磷酸)，反应12h后冷却至室温，加入9L纯化水，冷却至10℃，离心，用1.5kg纯化水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥得到2-吲哚酮245g，收率为94.81％。
3)7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备：将对溴苯甲腈(335g，1.84mol)和2-吲哚酮(245g，1.84mol)加入1.5L甲苯中溶剂溶解，将三氯化硼(259.0g，2.21mol)加入1.5L甲苯，冰浴冷却下滴加对溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，滴加时控制温度在20℃以下，然后分批次加入三氯化铝，加完后回流，回流搅拌20h，然后冷却至室温，加入2N的盐酸2.0L,然后升温至回流搅拌2.5h，停止反应，将反应体系降至20℃，过滤,苯洗,滤饼加入3L纯化水，慢慢加入3.2L25％的氢氧化钠溶液，温度控制在25℃以下，搅拌4h，然后过滤，纯化水洗，50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮粗品。将得到的7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和异丙醇的比为1:1的混合液在75℃条件下溶解，然后慢慢降温至10℃析出固体，抽滤得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮502g，收率为86.28％。-吲哚-2-酮502g，收率为86.28％。
4)溴芬酸的制备：将NaOH(636g，15.8mol)和N-氧化石松碱M(28g，0.1mol)溶于5L水中，然后加入7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(502g，1.59mol)，回流反应1h，停止加热，冷却至20℃，然后加入2L水和3L二氯甲烷搅拌萃取两次，分液保留水相，缓慢加入2N的盐酸条pH至6，搅拌，析晶2h，然后减压抽滤，50℃真空干燥，得到溴芬酸503g，收率为94.73％。
5)溴芬酸钠的制备(成盐反应)：将NaOH(63g，1.51mol)溶于300mL水中，加入300mL乙醇，控制温度在50℃，然后慢慢加入溴芬酸(503g，1.51mol)，反应1h，冷却至20℃后加1L乙醇，冷却析晶，控温冷却至5℃，搅拌2h，减压抽滤50℃真空干燥，得到493g溴芬酸钠，纯度99％以上，收率为91.82％。
实施例2
溴芬酸钠的合成路线：
溴芬酸钠的具体合成方法如下：
1)3-溴吲哚的制备：将吲哚(234.4g，2.0mol)用3.5LDMSO溶解，然后加入NBS(356.0g，2.0mol)，在35℃下搅拌6h，加入水6L,冷却至15℃，搅拌离心，用1.5kg纯化水洗涤滤饼，50℃下鼓风干燥得到目标产物3-溴吲哚382.0g，收率为97.45％。
2)2-吲哚酮的制备：将3-溴吲哚(382.0g，1.93mol)加入9L2-甲氧基乙醇中，然后搅拌后溶解回流，分四批次加入磷酸(每批次加入750ml，每次加入3h间隔，共加入3L磷酸)，反应12h后冷却至室温，加入9L纯化水，冷却至15℃，离心，用1.5kg纯化水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥得到2-吲哚酮247g，收率为95.11％。
3)7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的制备：将对溴苯甲腈(338g，1.86mol)和2-吲哚酮(245g，1.84mol)加入1.5L甲苯中溶剂溶解，将三氯化硼(261.0g，2.23mol)加入1.5L甲苯，冰浴冷却下滴加对溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，滴加时控制温度在20℃以下，然后分批次加入三氯化铝，加完后回流，回流搅拌20h，然后冷却至室温，加入2N的盐酸2.0L,然后升温至回流搅拌2.5h，停止反应，将反应体系降至25℃，过滤,苯洗,滤饼加入3L纯化水，慢慢加入3.2L25％的氢氧化钠溶液，温度控制在25℃以下，搅拌4h，然后过滤，纯化水洗，50℃真空干燥得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮粗品。将得到的7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和异丙醇的比为1:1的混合液在75℃条件下溶解，然后慢慢降温至10℃～15℃析出固体，抽滤得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮502g，收率为85.14％。
4)溴芬酸的制备：将NaOH(636g，15.9mol)溶于5L水中，然后加入7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(502g，1.59mol)，回流反应1h，停止加热，冷却至20℃，然后加入2L水和3L二氯甲烷搅拌萃取两次，分液保留水相，缓慢加入2N的盐酸条pH至6，搅拌，析晶2h，然后减压抽滤，50℃真空干燥，得到溴芬酸460g，收率为86.57％。
5)溴芬酸钠的制备(成盐反应)：将NaOH(58g，1.45mol)溶于300mL水中，加入300mL乙醇，控制温度在55℃，然后慢慢加入溴芬酸(460g，1.38mol)，反应1h，冷却至25℃后加1L乙醇，冷却析晶，控温冷却至10℃，搅拌2h，减压抽滤50℃真空干燥，得到450g溴芬酸钠，纯度99％以上，收率为91％。

Claims (3)

1.一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：1）吲哚在DMSO的条件下反应生成3-溴吲哚；2）3-溴吲哚加入2-甲氧基乙醇中，加入酸水解得到2-吲哚酮；3）将三氯化硼加入甲苯，滴加对溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，然后加入三氯化铝，加入酸，反应得到7-（4-溴苯甲酰基）-1,3-二氢-吲哚-2-酮；4）7-（4-溴苯甲酰基）-1,3-二氢-吲哚-2-酮经碱溶液水解，加酸中和得到溴芬酸；5）溴芬酸加入乙醇，与氢氧化钠溶液成盐后冷却析晶得到溴芬酸钠；
所述步骤2）中的酸为磷酸；所述步骤3）和步骤4）中的酸为稀盐酸；
所述步骤4）中的碱为氢氧化钠或/和N-氧化石松碱M。
2.根据权利要求1所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，所述步骤3）和步骤4）中的稀盐酸的浓度为2mol/L。
3.根据权利要求1所述的一种溴芬酸钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：
1）将2.0mol吲哚用3.5L DMSO溶解，然后加入2.0mol NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)，在25-35℃下搅拌6h，加入水6L，冷却至10-15℃，搅拌离心，用1.5kg纯化水洗涤滤饼，50℃下鼓风干燥得到目标产物3-溴吲哚；
2）将1.94mol 3-溴吲哚加入9L2-甲氧基乙醇中，然后搅拌后溶解回流，分四批次加入磷酸，每批次加入750ml，每次加入3h间隔，共加入3L磷酸，反应12h后冷却至室温，加入9L纯化水，冷却至10-15℃，离心，用1.5kg纯化水洗涤滤饼，50℃鼓风干燥得到2-吲哚酮；
3）将1.84mol对溴苯甲腈和1.84mol 2-吲哚酮加入1.5L甲苯中溶剂溶解，将2.21mol三氯化硼加入1.5L甲苯，冰浴冷却下滴加对溴苯甲腈和2-吲哚酮的甲苯混合溶液，滴加时控制温度在20℃以下，然后分批次加入三氯化铝，加完后回流，回流搅拌20h，然后冷却至室温，加入2N的盐酸2.0L，然后升温至回流搅拌2.5h，停止反应，将反应体系降至20-25℃，过滤, 苯洗，滤饼加入3L纯化水，慢慢加入25%的氢氧化钠溶液3.2L，温度控制在25℃以下，搅拌4h，然后过滤，纯化水洗，50℃真空干燥得到7-（4-溴苯甲酰基）-1,3-二氢-吲哚-2-酮粗品；将得到的7-（4-溴苯甲酰基）-1,3-二氢-吲哚-2-酮粗品用5L乙酸乙酯和异丙醇的比为1:1的混合液在75℃条件下溶解，然后慢慢降温至10℃-15℃析出固体，抽滤得到7-（4-溴苯甲酰基）-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
4)将15.9mol 氢氧化钠或/和N-氧化石松碱M溶于5L水中，然后加入1.59mol 7-（4-溴苯甲酰基）-1,3-二氢-吲哚-2-酮，回流反应1h，停止加热，冷却至20-30℃，然后加入2L水和3L二氯甲烷搅拌萃取两次，分液保留水相，缓慢加入2N的盐酸调pH至6-7，搅拌，析晶2h，然后减压抽滤，50℃真空干燥，得到溴芬酸；
5）将1.45mol NaOH溶于300mL水中，加入300mL乙醇，控制温度在50-55℃，然后慢慢加入1.38mol溴芬酸，反应1h，冷却至20-25℃后加1L乙醇，冷却析晶，控温冷却至5-10℃，搅拌2h，减压抽滤50℃真空干燥，得到溴芬酸钠。
CN201610790975.8A 2016-08-31 2016-08-31 一种溴芬酸钠的制备方法 Active CN106397235B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610790975.8A CN106397235B (zh) 2016-08-31 2016-08-31 一种溴芬酸钠的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610790975.8A CN106397235B (zh) 2016-08-31 2016-08-31 一种溴芬酸钠的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106397235A CN106397235A (zh) 2017-02-15
CN106397235B true CN106397235B (zh) 2018-02-23

Family

ID=58000804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610790975.8A Active CN106397235B (zh) 2016-08-31 2016-08-31 一种溴芬酸钠的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106397235B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110172036B (zh) * 2018-02-19 2022-03-04 齐鲁制药有限公司 一种溴芬酸钠中间体的制备方法
CN110885296B (zh) * 2018-09-11 2022-11-04 新发药业有限公司 一种溴芬酸钠的制备方法
CN111196770B (zh) * 2018-11-19 2023-04-07 新发药业有限公司 一种溴芬酸钠的简便制备方法
CN112239412B (zh) * 2019-07-16 2024-05-24 上海天慈中商药业有限公司 一种溴芬酸钠倍半水合物的精制及制备方法
CN113698308B (zh) * 2021-08-25 2024-06-21 山东辰龙药业有限公司 一种溴芬酸钠合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4503073A (en) * 1981-01-07 1985-03-05 A. H. Robins Company, Incorporated 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids
CN104177272A (zh) * 2014-06-16 2014-12-03 广东众生药业股份有限公司 一种溴芬酸钠的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4503073A (en) * 1981-01-07 1985-03-05 A. H. Robins Company, Incorporated 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids
CN104177272A (zh) * 2014-06-16 2014-12-03 广东众生药业股份有限公司 一种溴芬酸钠的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"溴芬酸钠的合成";夏泽宽等;《中国药科大学学报》;20031231;第34卷(第5期);405-406 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106397235A (zh) 2017-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106397235B (zh) 一种溴芬酸钠的制备方法
CN105622382B (zh) 一种5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法
WO2013026391A1 (zh) 嘧菌酯及其合成中专用中间体的合成方法
US11773073B2 (en) Method for synthesizing myricetin
CN102964313B (zh) 一种非布索坦的合成方法
CN105254575B (zh) 一种磺胺嘧啶的合成方法
CN103058899B (zh) 一种对甲砜基苯甲醛的合成方法
CN101921189A (zh) 一种2-(4′-戊基苯甲酰基)苯甲酸的制备方法
CN112707807B (zh) 4,5-二氟邻苯二甲酸的制备方法
CN109651238A (zh) 一种制备匹可硫酸钠的新方法
CN105646176B (zh) 4,5‑二溴邻苯二甲酸的制备方法
CN105001049B (zh) 松香酸衍生物的制备方法
CN102070428B (zh) 一种合成3-羟基苯乙酮的方法
CN112142579A (zh) 一种2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮的制备工艺
CN107033038B (zh) 丙磺舒的制备方法
CN114163362B (zh) 一种n-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺制备方法
CN112341340B (zh) 一种治疗阿尔兹海默症药物的绿色高效制备方法
CN110452097B (zh) 一种1-羟基芘的制备方法
CN105367413B (zh) 一种1，3‑金刚烷二甲酸的制备方法
CN112521347B (zh) 一锅法制备盐酸普莫卡因的方法
CN116425611A (zh) 一种偏二苯基丙酮、敌鼠钠盐的制备方法
CN112159416B (zh) 一种4,6-二溴-噻吩并呋喃-1,3-二酮的制备方法
CN111196770B (zh) 一种溴芬酸钠的简便制备方法
CN102731295B (zh) 一种dl-萘普生的制备方法
CN1800126A (zh) 一种对苯基苯酚的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Tongji Science and Technology Industrial Park, high tech Zone, Jining City, Shandong Province

Patentee after: Shandong Chenxin Fodu Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Tongji Science and Technology Industrial Park, high tech Zone, Jining City, Shandong Province

Patentee before: Chenxin Fudu Pharmaceutical (Wenshang) Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder