CN110885296B - 一种溴芬酸钠的制备方法 - Google Patents
一种溴芬酸钠的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，该方法利用对溴苯甲酸酯(Ⅱ)和2‑烷氧基羰基‑6‑烷氧基羰基甲基环己酮(Ⅲ)为原料，于碱作用下缩合，然后水解、脱羧得到2‑[3‑(4‑溴苯甲酰基)‑2‑氧代环己基]乙酸(IV)，此后和卤代试剂经取代反应得到2‑[1,3‑二卤代‑3‑(4‑溴苯甲酰基)‑2‑氧代环己基]乙酸(V)，然后和氨进行氨化反应，在碱作用下经消除反应得溴芬酸(Ⅵ)，最后经成盐得到溴芬酸钠(Ⅰ)。本发明方法原料价廉易得，工艺流程简便，反应条件温和、易于实现，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；中间产物稳定，反应活性和选择性高，副反应少，所得溴芬酸钠产率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种溴芬酸钠的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
溴芬酸钠(Ⅰ)，化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，英文名称为Bromfenac sodium，是Wyeth-Ayerst公司开发的非留体抗炎药；其结构与酮洛芬和双氯芬酸类似，是最有效的环氧合酶抑制剂之一，能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，具有强力消炎镇痛作用，其作用强度是其它非留体抗炎药的10倍。溴芬酸钠于1997年在美国上市，用于治疗锐痛，无成瘾性。随后由日本千寿公司开发为滴眼液，用于治疗外眼部及前眼部的炎症性疾病。
目前，溴芬酸钠的合成路线主要有以下四种方法：
1、美国专利文献US4126635、US4182774和文献“Journal of the AmericanChemical Society，1974，96:5508-5517”以2-氨基-4′-溴二苯甲酮为原料，和2-甲硫基乙酸乙酯经三氯化铝催化进行傅克酰化反应得到3-甲巯基-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，再经雷尼镍或锡还原得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，碱性条件下水解制备溴芬酸钠。反应过程描述为以下合成路线1。
该合成路线1所用原料2-氨基-4′-溴二苯甲酮和2-甲硫基乙酸乙酯价格较高，不易获得；傅克酰化反应废水量大，环保性差；成环反应需在超低温(零下70℃)下进行，不利于工业化操作。
2、专利文献EP0221753和文献“Journal of Medicinal Chemistry,1984,11(27):1379-1388”、“中国药科大学学报,2003,34(5):405-406”以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，于大量三氯化硼和三氯化铝催化下经傅克酰化反应得到7-(4-溴苯甲酰基)吲哚啉，再经活性二氧化锰氧化得到7-(4-溴苯甲酰基)吲哚，然后利用NBS(N-溴代丁二酰亚胺)或NCS(N-氯代丁二酰亚胺)于二氯甲烷溶剂中卤化得到7-(4-溴苯甲酰基)-3-卤代吲哚，磷酸酸性条件下水解得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，氢氧化钠水溶液水解制备溴芬酸钠。反应过程描述为以下合成路线2。
尽管合成路线2所用物料来源广泛，是目前制备溴芬酸钠的主流路线。但是所用吲哚啉价格较高，傅克酰化反应废水量大；活性二氧化锰氧化制备7-(4-溴苯甲酰基)吲哚过程易于导致氧化敏感的吲哚环降解；另外，NBS或NCS卤化容易得到二卤代物，副反应较多，产物纯度较低；磷酸水解时间长(18小时)，生产效率低，不利于绿色工业化生产。
中国专利文献CN104177272A对合成路线2进行了改进，利用N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜代替上述合成路线2中的卤代反应溶剂二氯甲烷，减少了二卤代副反应，提高了7-(4-溴苯甲酰基)-3-卤代吲哚的纯度，有利于后续磷酸酸水解和氢氧化钠水解成盐，但是未克服上述合成路线2的诸多弊端。
3、中国专利文献CN104974057A以对乙酰氨基苯磺酸为原料，于催化剂作用下，依次和氯乙腈、对溴苯甲酰氯经两次傅克反应得到3-(4-溴苯甲酰基)-4-乙酰氨基-5-氰基甲基苯磺酸，然后于酸性水溶液反应加热脱磺酸基和乙酰基，同时环化得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，氢氧化钠水解制备溴芬酸钠，四步反应总收率为58.7-65.0％(以对乙酰氨基苯磺酸计)。反应过程描述为以下合成路线3。
该合成路线3所用原料为对乙酰氨基苯磺酸，事先对氨基和氨基的对位进行了保护，最后均要脱去，原子经济性低；另外，两次傅克反应使用了大量的三氯化铝催化剂，废水量大，环保性差。
4、中国专利文献CN106397235A以吲哚为原料，于DMSO中经NBS溴代生成3-溴吲哚，然后于2-甲氧基乙醇和磷酸作用下回流12小时得到1,3-二氢-2-吲哚酮，再于大量三氯化硼和三氯化铝催化下，和对溴苯甲腈经傅克酰化反应得到7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2-吲哚酮，碱溶液水解、酸化得到溴芬酸，氢氧化钠成盐得到溴芬酸钠，五步反应总收率为67.0％(以吲哚计)。反应过程描述为以下合成路线4。
尽管合成路线4的单步反应收率较高，但是所用原料吲哚价格高，产品成本高，导致该路线不利于工业化生产，并且总收率依然偏低。
综上所述，设计一条成本低、绿色环保、步骤简单、易于实现，有利于提高反应活性和选择性的高产率、高纯度的溴芬酸钠的合成路线具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种溴芬酸钠的制备方法。本发明方法原料价廉易得，工艺流程简便，反应条件温和、易于实现，生产效率高，成本低；废水产生量少，安全绿色环保；中间产物稳定，反应活性和选择性高，副反应少，所得溴芬酸钠产率和纯度高，适合工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：对溴苯甲酸酯；
式Ⅲ化合物：2-烷氧基羰基-6-烷氧基羰基甲基环己酮；
式IV化合物：2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸；
式V化合物：2-[1,3-二卤代-3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸；
式Ⅵ化合物：溴芬酸；
式Ⅰ化合物：溴芬酸钠。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、水解、脱羧反应制备式IV化合物；
其中，式Ⅱ、Ⅲ化合物结构式中，R1、R2、R3均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基，R1、R2、R3彼此间相同或不同；
(2)通过使式IV化合物和卤代试剂经取代反应制备式V化合物；然后和氨经氨化反应，最后经消除反应制备式Ⅵ化合物；
其中，式V化合物结构式中，X为氯、溴或碘；
(3)通过使式Ⅵ化合物成盐制备溴芬酸钠(Ⅰ)。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合、水解、脱羧反应是于溶剂A中，碱B的存在下进行的。
优选的，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-25):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(8-15):1。
优选的，所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；所述碱B、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):(0.9-1.5):1；进一步优选的，所述碱B、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-2.5):(0.9-1.2):1。
优选的，所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合反应包括步骤：将碱B、溶剂A、式Ⅱ化合物混合均匀，25-115℃下滴加式Ⅲ化合物，滴毕后进行缩合反应。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述水解反应是于水存在下进行的，水的质量与式Ⅱ化合物的质量比为8-10:1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述脱羧反应是使用质量浓度为20-30％的盐酸酸化至体系pH值为1.0-2.0后进行脱羧反应。
根据本发明优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为30-120℃，水解反应温度为20-100℃，脱羧反应温度为10-100℃；优选的，所述缩合反应温度为60-90℃，水解反应温度为40-70℃，脱羧反应温度为30-50℃。缩合反应时间为2-8小时，水解反应时间为1-6小时，脱羧反应时间为0.5-4小时；优选的，缩合反应时间为3-5小时，水解反应时间为2-4小时，脱羧反应时间为1-2小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式Ⅵ化合物的制备包括步骤：于溶剂C中，式IV化合物和卤代试剂经取代反应制备式V化合物；然后加入氨进行氨化反应；加入碱D进行消除反应脱卤化氢得到式Ⅵ化合物。
优选的，所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、甲苯、苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(8-25):1；进一步优选的，所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(10-16):1。
优选的，所述碱D为氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3.0-9.0):1；进一步优选的，所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3.2-8.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠；所述卤代试剂中发生卤代反应的化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):1；优选的，所述卤代试剂中发生卤代反应的化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.1-3.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述取代反应温度为0-80℃；优选的，所述取代反应温度为30-60℃。取代反应时间为1-8小时；优选的，所述取代反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述氨是使用质量浓度为10-20％的氨水或氨醇溶液，其中所述醇具有通式CnH2n+1OH(n≦4)；所述氨和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.5-9.0)：1；优选的，所述氨和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3.0-8.0):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述氨化反应温度为20-100℃；优选的，所述氨化反应温度为40-80℃。氨化反应时间为2-7小时。优选的，氨化反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述消除反应温度为20-100℃；优选的，所述消除反应温度为40-70℃。消除反应时间为1-6小时；优选的，所述消除反应时间为2-5小时。
根据本发明优选的，步骤(3)中，式Ⅵ化合物的成盐反应是于溶剂E中，成盐试剂的存在下进行的。
优选的，所述溶剂E是具有通式CnH2n+1OH的醇(n≦4)中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E和式Ⅵ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂E和式Ⅵ化合物的质量比为(7-10):1。
优选的，所述成盐试剂为：氢氧化钠、碳酸钠或醇钠醇溶液；所述醇钠具有通式CnH2n+1ONa(n≦4)；所述成盐试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；进一步优选的，所述成盐试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1。
根据本发明优选的，步骤(3)中所述成盐反应温度为0-80℃；优选的，所述成盐反应温度为20-40℃。成盐反应时间为0.5-4小时；优选的，所述成盐反应时间为1-3小时。
本发明的反应过程描述为以下合成路线5：
其中，式Ⅱ、Ⅲ化合物结构式中，R1、R2、R3均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基，R1、R2、R3彼此间相同或不同；式V化合物结构式中，X为氯、溴或碘。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，该方法利用对溴苯甲酸酯(Ⅱ)和2-烷氧基羰基-6-烷氧基羰基甲基环己酮(Ⅲ)为原料，于碱作用下缩合，然后水解、脱羧得到2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(IV)，此后和卤代试剂经取代反应得到二卤代化合物2-[1,3-二卤代-3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(V)，然后和氨进行氨化反应，在碱作用下经消除反应得到溴芬酸(Ⅵ)，最后经成盐反应得到溴芬酸钠(Ⅰ)。
2、本发明方法原料价廉易得，反应条件温和、易于实现，操作安全简便，生产效率高，所得产品成本低；本发明不经过现有技术的傅克反应方法，工艺过程三废产生量少，工艺过程绿色环保；本发明中间产物稳定，反应选择性高，副反应少，且副产物易于除去，目标产物纯度(纯度可达99.9％)和收率高(收率可达81.8％)，适于工业化生产。
3、本发明工艺路线新颖合理，优选利用浓度效应控制2-烷氧基羰基-6-烷氧基羰基甲基环己酮(Ⅲ)和对溴苯甲酸酯(Ⅱ)于碱作用下的缩合反应，反应选择性高，副反应少；然后水解、脱羧得到2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(IV)，反应位点专一；此后和卤代试剂经取代反应，反应专一彻底，所得二卤代化合物2-[1,3-二卤代-3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(V)和氨进行氨化反应，在碱作用下经消除反应得到溴芬酸，最后经成盐反应得到溴芬酸钠。本工艺路线短，各步反应活性适宜，选择性专一，副反应少，为溴芬酸钠的高纯度和高收率提供了保证。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克四氢呋喃，12.5克(0.23摩尔)甲醇钠，21.5克(0.1摩尔)对溴苯甲酸甲酯(Ⅱ1)，60至65℃之间，滴加25.0克(0.11摩尔)2-甲氧基羰基-6-甲氧基羰基甲基环己酮(Ⅲ1)和100克四氢呋喃的混合物，2小时滴毕，此后于65至70℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，65至70℃搅拌水解反应2小时。冷却至30至35℃，用30％盐酸酸化至体系pH值1.0-2.0，30至40℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，加入200克二氯甲烷，萃取，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收二氯甲烷，得到30.7克2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(Ⅳ)，收率为90.6％，液相纯度99.5％。
实施例2：2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克2-甲基四氢呋喃，28.0克(0.25摩尔)叔丁醇钾，22.9克(0.1摩尔)对溴苯甲酸乙酯(Ⅱ2)，80至85℃之间，滴加28.2克(0.11摩尔)2-乙氧基羰基-6-乙氧基羰基甲基环己酮(Ⅲ2)和100克2-甲基四氢呋喃的混合物，2小时滴毕，此后于80至85℃搅拌反应3小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，45至50℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃，用30％盐酸酸化至体系pH值1.0-2.0，30至40℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，加入200克二氯甲烷，萃取，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃，得到31.3克2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(Ⅳ)，收率为92.3％，液相纯度99.7％。
实施例3：溴芬酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，17.0克(0.05摩尔)实施例2制备的2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(Ⅳ)，于30-35℃滴加17.6克(0.11摩尔)溴素和50克1,2-二氯乙烷的混合物，约1小时滴毕，此后，35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入20.0克(0.2摩尔)17％氨水，40-45℃搅拌反应3小时，然后加入40.0克(0.2摩尔)20％氢氧化钠水溶液，60-65℃搅拌反应3小时消除溴化氢，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，60克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到15.5克溴芬酸(Ⅵ)，收率92.8％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度99.9％。
实施例4：溴芬酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，17.0克(0.05)实施例1制备的2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(Ⅳ)，24.5克(0.12摩尔)40％氢溴酸，于30-35℃滴加13.5克(0.12摩尔)30％双氧水，约2小时滴毕，此后，35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入40.0克(0.4摩尔)17％氨水，50-55℃搅拌反应5小时进行氨化和消除溴化氢，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，60克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到15.2克溴芬酸(Ⅵ)，收率91.0％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度99.6％。
实施例5：溴芬酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入240克1,2-二氯乙烷，16.9克(0.05)实施例2制备的2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(Ⅳ)，15.6克(0.15摩尔)35％盐酸，于50-55℃滴加13.5克(0.12摩尔)30％双氧水，约1小时滴毕，此后，50-55℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入20.0克(0.2摩尔)17％氨水，40-45℃搅拌反应3小时，然后加入40.0克(0.2摩尔)20％氢氧化钠水溶液，50-55℃搅拌反应3小时消除氯化氢，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，60克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，得到14.9克溴芬酸(Ⅵ)，收率89.2％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度99.3％。
实施例6：溴芬酸钠(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的250毫升四口烧瓶中，加入150克甲醇，12.0克(0.06摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，16.7克(0.05摩尔)按照实施例3方法制备的溴芬酸(Ⅵ)，25-30℃搅拌反应2小时，冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到16.9克溴芬酸钠(Ⅰ)，收率94.9％(以式Ⅵ化合物计)，液相纯度99.9％。
产物的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,D2O):δ(ppm)
7.70(d,2H),7.47(d,2H),7.13(d,1H),7.06(dd,1H),6.45(dd,1H),4.68(bs,2H),3.25(s,2H)。
实施例7：溴芬酸钠(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的250毫升四口烧瓶中，加入150克甲醇，2.4克(0.06摩尔)氢氧化钠，25-30℃搅拌溶解，然后加入16.7克(0.05摩尔)按照实施例4方法制备的溴芬酸(Ⅵ)，25-30℃搅拌反应2小时，冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到16.7克溴芬酸钠(Ⅰ)，收率93.8％(以式Ⅵ化合物计)，液相纯度99.9％。
实施例8：溴芬酸钠(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计的250毫升四口烧瓶中，加入150克乙醇，15.2克(0.06摩尔)27％乙醇钠乙醇溶液，16.7克(0.05摩尔)按照实施例3方法制备的溴芬酸(Ⅵ)，25-30℃搅拌反应2小时，冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到17.0克溴芬酸钠(Ⅰ)，收率95.5％(以式Ⅵ化合物计)，液相纯度99.9％。
对比例1：2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入280克2-甲基四氢呋喃，22.9克(0.1摩尔)对溴苯甲酸乙酯(Ⅱ2)，28.2克(0.11摩尔)2-乙氧基羰基-6-乙氧基羰基甲基环己酮(Ⅲ2)，28.0克(0.25摩尔)叔丁醇钾，加热，于80至85℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，加入200克水，加热，45至50℃搅拌水解反应3小时。冷却至30至35℃，用30％盐酸酸化至体系pH值1.0-2.0，30至40℃脱羧反应1小时，冷却至20至25℃，加入200克二氯甲烷，萃取，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次30克，合并有机相，50克5％碳酸氢钠水溶液洗涤残留酸，蒸馏回收二氯甲烷和2-甲基四氢呋喃，得到粘稠物，液相外标法分析含有19.6克2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(Ⅳ)，收率为57.8％。
由对比例1表明，式Ⅲ化合物的滴加有利于减少2-乙氧基羰基-6-乙氧基羰基甲基环己酮(Ⅲ2)自身的缩合反应，有利于提高目标产物的纯度和收率。
对比例2：溴芬酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，17.0克(0.05摩尔)实施例2制备的2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(Ⅳ)，于30-35℃滴加14.4克(0.09摩尔)溴素和50克1,2-二氯乙烷的混合物，约1小时滴毕，此后，35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入20.0克(0.2摩尔)17％氨水，40-45℃搅拌反应3小时，然后加入40.0克(0.2摩尔)20％氢氧化钠水溶液，60-65℃搅拌反应3小时消除溴化氢，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，60克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，液相外标法分析其中含有12.5克溴芬酸(Ⅵ)，收率为74.9％(以式Ⅳ化合物计)，经分析存在杂质2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代-3-环己烯基]乙酸。
由对比例2表明，如卤代试剂(本对比例为卤素)用量不足，不能在环己酮羰基的两个邻位进行充分的二卤代反应，最终产生杂质2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代-3-环己烯基]乙酸，降低目标产物的收率和纯度。
对比例3：溴芬酸(Ⅵ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克1,2-二氯乙烷，17.0克(0.05摩尔)实施例2制备的2-[3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代环己基]乙酸(Ⅳ)，于30-35℃滴加17.6克(0.11摩尔)溴素和50克1,2-二氯乙烷的混合物，约1小时滴毕，此后，35-40℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，加入10.0克(0.1摩尔)17％氨水，40-45℃搅拌反应3小时，然后加入40.0克(0.2摩尔)20％氢氧化钠水溶液，60-65℃搅拌反应3小时消除溴化氢，冷却至20-25℃，30％盐酸酸化体系pH值为2.0-2.5，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次50克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，向剩余物中加入0.3克活性炭，60克异丙醇，75-80℃搅拌脱色反应1小时，趁热过滤，滤液冷却，重结晶，过滤，干燥，液相外标法分析其中含有9.2克溴芬酸(Ⅵ)和液相相对保留时间为0.86的杂质2-羟基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸，折算溴芬酸(Ⅵ)收率为55.1％(以式Ⅳ化合物计)，液相纯度47.4％。
由对比例3表明，如氨用量不足，则不能充分进行氨化反应，导致后续消除反应产生杂质2-羟基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸，降低目标产物的收率和纯度。
Claims (16)
1.一种溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经缩合、水解、脱羧反应制备式IV化合物；
其中，式Ⅱ、Ⅲ化合物结构式中，R1、R2、R3均为甲基、乙基、异丙基、正丙基或叔丁基，R1、R2、R3彼此间相同或不同；
(2)通过使式IV化合物和卤代试剂经取代反应制备式V化合物；然后和氨经氨化反应，最后经消除反应制备式Ⅵ化合物；
其中，式V化合物结构式中，X为氯、溴或碘；
(3)通过使式Ⅵ化合物成盐制备溴芬酸钠(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合、水解、脱羧反应是于溶剂A中，碱B的存在下进行的；
所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述碱B为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求2所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-25):1；
b、所述碱B、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):(0.9-1.5):1；
c、所述式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的缩合反应包括步骤：将碱B、溶剂A、式Ⅱ化合物混合均匀，25-115℃下滴加式Ⅲ化合物，滴毕后进行缩合反应。
4.根据权利要求3所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(8-15):1；
b、所述碱B、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-2.5):(0.9-1.2):1。
5.根据权利要求1所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述水解反应是于水存在下进行的，水的质量与式Ⅱ化合物的质量比为8-10:1；
b、所述脱羧反应是使用质量浓度为20-30％的盐酸酸化至体系pH值为1.0-2.0后进行脱羧反应；
c、所述缩合反应温度为30-120℃，水解反应温度为20-100℃，脱羧反应温度为10-100℃。
6.根据权利要求5所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，所述缩合反应温度为60-90℃，水解反应温度为40-70℃，脱羧反应温度为30-50℃。
7.根据权利要求1所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅵ化合物的制备包括步骤：于溶剂C中，式IV化合物和卤代试剂经取代反应制备式V化合物；然后加入氨进行氨化反应；加入碱D进行消除反应脱卤化氢得到式Ⅵ化合物；
所述溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、甲苯、苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述碱D为氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
8.根据权利要求7所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(8-25):1；
b、所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3.0-9.0):1。
9.根据权利要求8所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(10-16):1；
b、所述碱D和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3.2-8.0):1。
10.根据权利要求1所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、盐酸-次氯酸钠、盐酸-双氧水、溴素、N-溴代丁二酰亚胺、氢溴酸-溴酸钠、氢溴酸-双氧水、氢碘酸-双氧水或氢碘酸-碘酸钠；所述卤代试剂中发生卤代反应的化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-4.0):1；
b、所述取代反应温度为0-80℃；
c、所述氨是使用质量浓度为10-20％的氨水或氨醇溶液，其中所述醇具有通式CnH2n+1OH(n≦4)；所述氨和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.5-9.0)：1；
d、所述氨化反应温度为20-100℃；
e、所述消除反应温度为20-100℃。
11.根据权利要求10所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述卤代试剂中发生卤代反应的化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.1-3.0):1；
b、所述取代反应温度为30-60℃；
c、所述氨和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3.0-8.0):1；
d、所述氨化反应温度为40-80℃；
e、所述消除反应温度为40-70℃。
12.根据权利要求1所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，式Ⅵ化合物的成盐反应是于溶剂E中，成盐试剂的存在下进行的；
所述溶剂E是具有通式CnH2n+1OH的醇(n≦4)中的一种或两种以上的组合。
13.根据权利要求12所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂E和式Ⅵ化合物的质量比为(3-15):1；
b、所述成盐试剂为：氢氧化钠、碳酸钠或醇钠醇溶液；所述醇钠具有通式CnH2n+1ONa(n≦4)；所述成盐试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
14.根据权利要求13所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂E和式Ⅵ化合物的质量比为(7-10):1；
b、所述成盐试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1。
15.根据权利要求1所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述成盐反应温度为0-80℃。
16.根据权利要求15所述的溴芬酸钠(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，所述成盐反应温度为20-40℃。
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| CN104177272A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-12-03 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种溴芬酸钠的制备方法 |
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| CN106957237A (zh) * | 2017-03-24 | 2017-07-18 | 苏州汇和药业有限公司 | 一种合成溴芬酸钠的方法 |
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| 溴芬酸钠的合成;夏泽宽等;《中国药科大学学报》;20031231;第34卷(第5期);第405-406页 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Denomination of invention: A preparation method of sodium bromofenate Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20221104 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |