CN107827722B - 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲醛的合成方法，一种3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以异香兰素和卤代乙烷为原料，在碱和催化剂的作用下，在溶剂中搅拌反应后，过滤，得到3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲醛，本发明的方法反应操作简便安全，得到的产物容易分离，三废处理简单易行，反应过程中使用的设备简单，无需使用特殊设备，无需高压、高真空等条件即可实施，是对环境友好的绿色合成工艺。

Description

一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成领域，主要涉及一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法。
背景技术
银屑病是一种病程很长且容易复发的慢性炎症类型皮肤病。全球估计有2％-3％的患病人群，临床表现症状为皮肤出现红斑，鳞屑；可分为脓疱型、关节炎型、普通型、红皮病型。引起银屑病的病因至今尚不明确。一般认为与遗传、免疫异常、内分泌等因素有关。药物疗法主要分为传统药物和生物制剂。
美国生物制药公司(Celgene Corporation)通过改造传统药物沙利度胺而成功开发了磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂——阿普斯特，该化合物通过对环单磷酸腺苷(cAMP)特异性，使细胞cAMP水平增加，抑制参与银屑病发病机制中多个炎症的活性，可有效治疗银屑病。
阿普斯特为口服小分子PDE-4抑制剂，比用于注射的生物制剂更便宜而且方便；在中枢神经系统不良反应，阿普斯特比其他PDE-4抑制剂的副作用要小。
Figure BDA0001479550460000011
3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛作为合成阿普斯特的物料中间体，其合成难易程度直接影响了阿普斯特的市场前景。目前3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛主要合成路线有以下几种：
方法一：以异香兰素为原料，在碱性条件下采用硫酸二乙酯进行乙基化，从而获得目标产物a，其收率约为80％。
Figure BDA0001479550460000021
方法二：以异香兰素为原料，与卤代烷进行取代反应，得到目标产物a，其收率约为70％。
Figure BDA0001479550460000022
方法三：该方法与方法(1)相似，以乙基香兰素为原料，采用硫酸二甲酯或者碘甲烷甲基化，得到目标产物a，其收率为83-85％。
Figure BDA0001479550460000023
然而，上述方法均存在缺陷，方法一采用DMF为溶剂使得产品无论蒸馏、萃取等操作不方便，导致收率较低(80％)；方法二和方法三都不可避免用到硫酸二甲酯或硫酸二乙酯此等管制类剧毒物质，对人体或环境都产生极大危害，不适合工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种合成3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法。使用水作为反映介质，避免了有机溶剂的使用，采用本发明的方法反应操作简便安全，得到的产物容易分离，三废处理简单易行，反应过程中使用的设备简单，无需使用特殊设备，无需高压、高真空等条件即可实施，是对环境友好的绿色合成工艺。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，包括以下步骤：以异香兰素和卤代乙烷为原料，在碱和催化剂的作用下，在溶剂中搅拌反应后，过滤，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，反应式如下：
Figure BDA0001479550460000031
其中，所述异香兰素与碱的当量比为1：(1.1-1.5)；
所述异香兰素与催化剂的当量比为1：(0.1-0.5)；
所述异香兰素与卤代乙烷的当量比为1：(1.1-1.5)。
优选地，所述卤代乙烷为溴乙烷。
优选地，所述溶剂为水。
优选地，所述碱选自碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶中的至少一种。
进一步优选地，所述碱为氢氧化钠。
优选地，所述催化剂为相转移催化剂。
进一步优选地，所述催化剂选自聚乙二醇、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氟化铵中的至少一种。
更优选地，所述催化剂为四丁基溴化铵。
优选地，反应温度为0-60℃，时间为3-6h。
本发明的有益效果：
(1)本发明的合成方法操作简单，所选用反应条件温和(0-60℃)，所选试剂易得，三废少，避免使用剧毒物质硫酸二甲酯或硫酸二乙酯，对环境友好，对人体伤害小；
(2)本发明的合成方法采用水做溶剂，无需进行繁琐后处理，反应完全后直接抽滤即得高纯度(HPLC 99.0％以上)、收率高(摩尔收率95％以上)的合格目标产物；
(3)本发明的合成方法生产成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本发明不限于具体实施例。
实施例1
在3L干燥的反应瓶中，将157g的氢氧化钠溶解于1500ml的水，加入500g的异香兰素、120g的四丁基氟化铵以及537g的溴乙烷，在25℃下搅拌反应4h，抽滤，得到类白色固体粉末3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，其纯度为99.9％，收率为96.1％。
实施例2
在3L干燥的反应瓶中，将542g的碳酸钾溶解于1500ml的水，加入500g的异香兰素、120g的四丁基氟化铵以及537g的溴乙烷，在25℃下搅拌反应4h，抽滤，得到类白色固体粉末3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，其纯度为99.8％，收率为95.1％。
实施例3
在3L干燥的反应瓶中，将157g的氢氧化钠溶解于1500ml的水，加入500g的异香兰素、104g的苄基三乙基氯化铵以及537g的溴乙烷，在25℃下搅拌反应4h，抽滤，得到类白色固体粉末3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，其纯度为99.9％，收率为94.8％。
实施例4
在3L干燥的反应瓶中，将198g的氢氧化钠溶解于1500ml的水，加入500g的异香兰素、120g的四丁基氟化铵以及537g的溴乙烷，在25℃下搅拌反应4h，抽滤，得到类白色固体粉末3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，其纯度为99.8％，收率为95.3％。
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之中。

Claims (4)

1.一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤:以异香兰素和卤代乙烷为原料，在碱和催化剂的作用下，在溶剂中搅拌反应后，过滤，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，反应式如下:
Figure FDA0002776527940000011
其中，所述异香兰素与碱的当量比为1:(1.1-1.5)；
所述异香兰素与催化剂的当量比为1:(0.1-0.5)；
所述异香兰素与卤代乙烷的当量比为1:(1.1-1.5)；
所述催化剂为相转移催化剂；
所述催化剂选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氟化铵中的至少一种；
所述卤代乙烷为溴乙烷；所述溶剂为水；
反应温度为25℃，时间为4h。
2.根据权利要求1所述的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述碱选自碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征在于，所述催化剂为四丁基溴化铵。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107827722B (zh) * 2017-11-23 2021-02-19 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法
CN113717037B (zh) * 2021-07-22 2023-09-12 镇江中智化学科技有限公司 一种2,5-二甲氧基苯甲醛的绿色合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130217918A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-22 Celgene Corporation Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine
CN105016984A (zh) * 2015-07-02 2015-11-04 成都丽凯手性技术有限公司 一种2-(2-乙氧基苯氧基)溴代乙烷的工业化制备方法
CN105175283A (zh) * 2015-09-23 2015-12-23 蚌埠中实化学技术有限公司 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯腈的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011012122A (es) * 2009-05-14 2012-02-28 Tianjin Hemay Bio Tech Co Ltd Derivados de tiofeno.
EP2723841B1 (en) * 2011-06-23 2017-01-04 The Procter and Gamble Company Perfume systems
CN105439837B (zh) * 2016-01-15 2020-03-31 常州永和精细化学有限公司 6-溴异香草醛的合成方法
CN107011209A (zh) * 2017-05-11 2017-08-04 蚌埠中实化学技术有限公司 一种3‑甲氧基‑4‑乙氧基苯腈的合成新工艺
CN107827722B (zh) * 2017-11-23 2021-02-19 中山奕安泰医药科技有限公司 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130217918A1 (en) * 2012-02-21 2013-08-22 Celgene Corporation Processes for the preparation of (s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methanesulfonylethylamine
CN105016984A (zh) * 2015-07-02 2015-11-04 成都丽凯手性技术有限公司 一种2-(2-乙氧基苯氧基)溴代乙烷的工业化制备方法
CN105175283A (zh) * 2015-09-23 2015-12-23 蚌埠中实化学技术有限公司 一种3-乙氧基-4-甲氧基苯腈的制备方法

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