CN1569842A - 制备六氢哒嗪－3－羧酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

根据本发明的方法，六氢哒嗪－3－羧酸衍生物是通过下述方法制备的：在酮有机溶剂中，在pK大于或等于8.5的碱存在下，使式(II)化合物。与式(III)化合物反应以获得中间体化合物，不分离该中间体化合物，并用碱性水介质处理该中间体化合物利用本方法可更快更经济地获得衍生物。

Description

制备六氢哒嗪-3-羧酸衍生物的方法
本发明涉及改进的制备六氢哒嗪-3-羧酸衍生物的方法。
六氢哒嗪-3-羧酸及其衍生物是作为制备药品中间体非常有用的化合物。
已经提出了数种合成它们的方法。专利申请WO99/55742描述了一种由2，5-二卤代戊酸烷基酯和1，2-肼-二羧酸双芳基甲基酯制备在1位带有芳基甲氧基羰基取代基的六氢哒嗪-3-羧酸的方法。
该方法以2步进行。在第一步中，首先形成四氢-1，2-双芳基甲基中间体，将其分离，然后经过基本的处理得到所要的酸衍生物。
反应流程如下：
Figure A20041004771800041
该方法的实施过程存在缺点。
使用非常大量的溶剂。其中的一些溶剂是致癌的，例如用于第一步反应的溶剂二甘醇二甲醚。有些是高度易燃的，例如醚，如用于分离化合物的异丙基醚。有些对操作者的健康和对环境是有害的，例如用于第二步反应中的溶剂乙醇；或含氯溶剂，如用于萃取化合物的二氯甲烷。
大量的溶剂需要使用容量大的反应器，这就需要许多操作以除去溶剂或完成交换。工作时间和在反应器及其他装置中的停留时间因而很长，这也导致产率损失和化合物的纯度不令人满意。而且按照这种方法，化合物的某些纯化是通过在固体载体上的色谱法完成的，这是一种在工业上不可行的方法。因而需要改进该方法实施的条件以更快更经济地得到所期望的衍生物。
本发明的一个主题是制备式(I)六氢哒嗪-3-羧酸衍生物的方法
Figure A20041004771800051
其中R表示饱和或不饱和、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的芳基，特征在于在pK大于或等于8.5的碱性条件下，在一种选自酮的有机溶剂中，式(II)化合物
Figure A20041004771800052
其中R2表示取代或未取代的芳基，和
R3表示卤素原子或离核(nucleofugal)的有机基团，
与式(III)化合物反应
Figure A20041004771800053
其中R具有上述含义，
得到式(IV)四氢-1，2，3-哒嗪-三羧酸酯中间体化合物
Figure A20041004771800054
其中R和R2具有上述含义，式(IV)化合物不分离出来，用碱性水介质处理，得到式(I)六氢哒嗪-3-羧酸衍生物。
按照本方法，有机溶剂的用量非常小。只有第一步反应在酮类有机溶剂存在中进行，因而是无毒的。
不从介质中分离式(IV)中间体四氢-1，2，3-哒嗪-三羧酸酯化合物。因此没有必要象专利申请WO99/55724第9页的实施例1d)那样进行酸处理和有机溶剂萃取。
由于进行第二步反应的溶剂是水因而不引起任何问题，避免了使用随后必须去除的醇溶剂，如上文引证的现有技术文件第9和10页实施例1中e段的情况。
按照本发明方法的生产效率因而显著提高。
此外，通过从水/溶剂两相介质中结晶而简单地完成最终的式(I)衍生物的回收，从而避免了现有技术方法中所实施的用二氯甲烷的多次萃取。
本发明的方法允许式(I)衍生物以其外消旋或其光学活性R型或S型得到。
用作起始物的式(II)和式(III)化合物是已知化合物，它们是商业上可得到的或可以按照已知方法制备的。
在式(I)和式(III)化合物中，当R代表烷基时，它特别是C1-C8烷基。它可以是饱和的或不饱和的，例如烯丙基或乙烯基。可以特别地提到的取代基包括卤素原子如氯，优选不在1位。
当R表示芳烷基时，它优选是式-CH-R1的基团，其中R1是取代的或未被取代的芳基。
R1可以带有一个或多个取代基，所述取代基特别是选自卤素原子，例如氯，和烷基，特别是C1-C3烷基。
R也可以表示任意地带有一个或多个取代基的芳基，所述取代基尤其是选自烷基，特别是C1-C4烷基，烷氧基，特别是C1-C4烷氧基，苯氧基和卤素原子，如氯和氟。
术语“芳基”是指单环或多环的烃基(hydrocarbon-based)芳香基团，环可以稠合，特别是C6-C14基团，如萘基或联苯基，优选苯基。
R2可以表示直链或支链、取代或未取代的烷基，尤其是C1-C20烷基，特别是C1-C8烷基、优选C1-C4烷基。可特别提及的R2的取代基包括烷氧基，尤其是甲氧基和乙氧基。
可提及的R2基团的例子包括异丙基和异丁基。甲基和乙基是适用的。
R3表示卤素原子或有机基团，该有机基团在本方法的条件下容易与分子其他部分分离，例如甲磺酸盐(酯)或甲苯磺酸盐(酯)基团。
作为R3表示的卤素原子，可以提及的是氯、溴或碘原子，并优选氯或溴原子。
已经发现，现有技术方法的改进在于式(II)化合物在选自酮的有机溶剂介质中与式(III)化合物起反应。可以提及的酮包括甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮和二异丙基酮，单独或作为混合物使用。
丙酮是优选的溶剂。
每摩尔式(III)化合物化合物(II)的一般用量为1-1.5mol，并优选1-1.1mol。
反应在pK大于或等于8.5的碱存在的条件下发生。可提及的碱包括碱金属碳酸盐，特别是钠或钾的碳酸盐，以及叔胺，例如三乙基胺或N-甲基吗啉。在介质中碱的量优选为2-3mol每摩尔式(II)化合物。
为使反应更容易，可以将固-液相转移催化剂如四烷基季铵盐，或表面活性剂加入到反应介质中。
反应温度取决于所使用的溶剂，一般在50℃和100℃之间。优选的温度是在55℃和65℃之间。反应时间也取决于所使用的溶剂，一般为约25-35小时。
与现有技术的方法相比，本方法不分离形成的式(IV)中间体肼衍生物。已经发现，在不必分离该中间体的新的反应条件下，可有利地使它发生反应。因此避免了当想回收它时所必须的许多处理和萃取，并避免了由此造成的产物的损失。
式(IV)化合物用碱性水介质处理。优选水性介质应是高碱性的；特别是，pH应大于或等于12。
碱性是由无机物或有机化合物提供的。选自碱金属氢氧化物的无机碱，特别是，氢氧化钠和氢氧化钾是适用的。作为提供高碱性的有机化合物，可以提及的是碱金属或碱土金属的醇盐，例如钠或钾的甲醇盐、乙醇盐或叔丁醇盐。
相对于化合物(III)，碱的用量一般在3和6摩尔当量之间。4-5摩尔当量的量是适用的。所选择的碱量可以一份或多份提供。
由于实际的原因，碱金属氢氧化物优选以水溶液使用。
已经发现，用水作为溶剂进行第二步反应更加有利。
水的用量一般为1-10升每千克化合物(III)。
在进行第二步反应之前，一般将大多数用于第一步反应的酮溶剂除去，例如，通过蒸馏去除。优选将所有溶剂都除去。
第二步反应的温度一般在20℃和60℃之间，优选在25℃和55℃之间。在这些范围内可以实施不同的连续温度段。反应时间一般为2-12小时。
还发现，即使存在在最后一步反应期间产生的醇，特别是芳烷醇，通过从反应介质中直接结晶出式(I)化合物，也可很容易地回收它为此，将反应介质与酸和化合物不溶解在其中的有机溶剂混合。优选地，该溶剂在该酸之前使用。
可以提及的酸包括醋酸或甲酸，优选，盐酸或硫酸。
酸的用量足够使介质的pH在0.5和2之间，并优选在1的区域内。盐酸是适用的。
作为不能溶解式(I)化合物的溶剂，特别可以提及的是醇稀释溶剂，一般是弱极性溶剂，例如：芳香烃；脂肪烃，优选不含氯的溶剂；醚和醋酸酯。
优选使用甲苯和二甲苯。
不必使用大量的有机溶剂。通常，有机溶剂的量为用1-5升每千克化合物(III)。
式(I)化合物然后悬浮于有机相中。按照标准方法，如通过倾析法，可将该有机相从水相中分离出来，并且特别可通过过滤法容易地回收所述化合物。
本发明的方法能够以好的收率获得式(I)衍生物，该收率常常大于或等于70％，并具有由HPLC测定的、大于97％的高纯度。
下列实施例说明本发明，然而，不限制本发明。
实施例1
将1，2-二苄氧基羰基-肼1kg(3.3mol)、溴化四丁基铵0.025kg，碳酸钾(K2O3)细粉1kg(2.2当量)和丙酮5L放进预备的8L反应器中，并搅拌该混合物。
然后加入2，5-二溴戊酸甲酯1kg(3.65mol)，在丙酮的回流温度加热该混合物24h。
将混合物冷却至0℃。通过抽滤法分离出固体。
然后在减压下浓缩液体介质至得到油状浓缩物。
然后加入1L水，随后加入30％氢氧化钠溶液1.66L，期间温度保持在40℃，并在该温度下搅拌混合物5-7h。
加入甲苯2.6L，随后缓慢加入36％盐酸1.4L使pH大约为1。
式(I)的1-苄氧基羰基六氢哒嗪-3-基-羧酸结晶。
将其抽滤出来，先用甲苯再用水洗涤，并干燥。收集到0.62kg干燥的酸(总收率71％)，经HPLC测定，其纯度高于97％。

Claims (15)

1.制备式(I)六氢哒嗪-3-羧酸衍生物的方法，
其中R表示饱和或不饱和、取代或未取代烷基，取代或未取代芳烷基或取代或未取代芳基，特征在于在选自酮的有机溶剂中，在pK大于或等于8.5的碱存在下，式(II)化合物
其中R2表示取代或未取代烷基，和
R3表示卤素原子或离核的有机基团，
与式(III)化合物反应
Figure A2004100477180002C3
其中R具有上述含义，
以得到式(IV)四氢-1，2，3-哒嗪-三羧酸酯中间体化合物
其中R和R2具有上述含义，不分离该中间体化合物，用碱性水介质处理该中间体化合物，得到式(I)六氢哒嗪-3-羧酸衍生物。
2.权利要求1中所述的方法，其中有机溶剂是选自于丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮、二异丙基酮和它们的混合物。
3.权利要求1或2中所述的方法，特征在于第一反应所用的碱选自于碱金属碳酸盐和叔胺组成的组。
4.任一前述权利要求中所述的方法，特征在于溶剂是丙酮。
5.任一前述权利要求中所述的方法，特征在于用于第一反应的碱是碳酸钾。
6.任一前述权利要求中所述的方法，特征在于用于第二反应的碱选自于碱金属氢氧化物和碱金属或碱土金属的醇盐。
7.前述权利要求中所述的方法，特征在于碱金属氢氧化物用于水溶液中。
8.权利要求6或7中所述的方法，特征在于无机碱是氢氧化钠或氢氧化钾。
9.任一前述权利要求中所述的方法，特征在于对于第二反应，温度在25℃与55℃之间，水的体积为1-10L/每千克式(III)化合物。
10.前述权利要求中所述的方法，特征在于通过应用在所述范围内的不同的连续温度段进行所述反应。
11.任一前述权利要求中所述的方法，特征在于通过将所述反应介质与溶剂(该溶剂是醇的稀释剂，式(I)化合物在其中不溶解)混合并通过用酸将所述介质的pH值调至在0.5和2之间获得结晶态的式(I)化合物。
12.前述权利要求中所述的方法，特征在于所述溶剂是选自于芳香烃、脂肪烃、醚和醋酸酯组成的组。
13.权利要求11或12中所述的方法，特征在于酸是盐酸。
14.任一前述权利要求中所述的方法，特征在于R1表示苯基或萘基，R2表示C1-C4烷基，R3表示卤素原子。
15.前述权利要求中所述的方法，特征在于R1表示苯基，R2表示甲基，R3表示溴原子。
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