CN103864696B - 1,2,3,4-四氢酞嗪类化合物的合成及工艺方法 - Google Patents

1,2,3,4-四氢酞嗪类化合物的合成及工艺方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一类关于1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物用于杀菌剂和抗HIV等新型药物的中间体的合成及工艺方法。利用便宜和易得的各类邻二甲酸或邻二甲酸酐为原料，经过二步反应，得到1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物。本方法原料易得，成本低，反应简单，易于控制，处理简单，并且可以找到大量的工业副产品酰肼直接作为第二步原料并且易于放大，本发明为经济方便而且以工业副产品为原料进行再利用为绿色化工提供了一条切实可行的进行1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物的合成生产及工艺方法。

Description

1,2,3,4-四氢酞嗪类化合物的合成及工艺方法
I.背景综述
1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物作为一些医药的重要中间体被用在像杀金黄色葡萄球菌类抗生素和杀菌剂中(Bioorganic&MedicinalChemistry，2002，vol.10，#5，p.1595-1610)还被用于抗艾滋病病毒(HIV)的新型药物研究治疗中(US5679688A1)作为这一类重要的中间体，使得该类化合物的合成也引起广泛兴趣，是近年来研究热点。一般的合成路线较长，后处理烦琐困难，原料成本高和不易得到(ArchivderPharmazie(Weinheim，Germany)，1981，vol.314，#10，p.880-884)，反应条件苛刻，三废多，污染大(Pharmazie，1994，vol.49，#6，p.419-422和ChemischeBerichte，1893，vol.26，p.2213)。因此科研人员仍在不断寻求更为简易、成本较低和后处理方便简单的合成方法。
本发明的目的是提供一个从简单易得原料甚至有些原料是一些化工生产中产生的副产物作为起始原料再经过较短路线合成1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物、工艺方法。本方法路线短，原料易得，成本较低，三废少，处理简单易于纯化，而且易于工业化生产。
II.本发明的主要内容
本发明涉及1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物(如I)用于杀菌剂和抗HIV等新型药物的中间体的合成及工艺方法，其结构式(I)如下图所示。本发明的方法合成路线短，原料易得，易于纯化，成本低，易于工业化。
其中X为苯环、吡啶环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、萘环等，优先为苯环、1，8-萘环、吡啶-2，3-并环、吡啶-3，4-并环、嘧啶环、吡嗪环；R1和R2分别为氢、C1到C7直链或支链烷基、苯基、吡啶基、苄基，优先为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、苯基、3-吡啶基；R3为氢、卤素、C1到C5直链或支链烷基、烷氧基、硝基、氰基、苯基、含1个到2个取代基(如氨基、酯基、卤素等)的取代苯基、吡啶基、含1个到2个取代基(如氨基、酯基、卤素等)的取代吡啶基、噻吩基；优先为氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、3-吡啶基、噻吩基。
本发明的典型合成方法反应式如(II)所示，但并不限制本发明的内容。
合成路线
合成的方法可进一步描述如下：
第一步把邻苯二甲酸酐或邻苯二甲酸或吡啶-2，3-二甲酸等邻二甲酸或邻二甲酸酐与水合肼反应得内酰肼，酸酐和水合肼的摩尔比为1∶1.1～1∶1.2，推荐摩尔比1∶1.5，推荐所用溶剂为乙酸、甲酸、乙醇、异丙醇。第二步内酰肼用四氢铝锂、硼烷、硼氢化钠等在甲苯、THF、2-甲基四氢呋喃或二氧六环中还原成目标产品；酰肼和还原剂摩尔比为1∶5～1∶20，推荐摩尔比1∶10，推荐还原剂为四氢锂铝和硼烷等，推荐反应溶剂是THF、2-甲基四氢呋喃等，推荐反应温度25-100度。
本发明的合成路线方法反应温和，易于控制，易于放大生产，原料易得，产品纯化简单。
III.发明实例
实例I
第一步
在室温下，将1.2L醋酸加到3L的三口瓶中，依次加入原料邻苯二甲酸酐120.0g(0.81mol1.0eq)和水合肼52.4g(85％水溶液0.81mol1.0eq)，加完毕后，开始加热到95℃至回流，搅拌3小时后，通过TLC检测反应完全后，冷却至室温，析出大量白色固体，过滤，滤饼用200mL乙酸乙酯进行淋洗，得到125.0g第一步产品酰肼(收率：95.4％)，1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，ppm)：δ(N-H)＝(11.56，2H，s)，δ(C-H)＝(7.86-7.92，2H，t)，δ(C-H)＝(8.07-8.10，2H，d)
第二步
将1L的THF加到2000ml的三口瓶中，加入中间体酰肼75.0g，后氮气保护下开始用冰浴给体系降温至0度，在搅拌状态下分批加入还原剂LiAlH488.0g，加完后撤去冰浴回至室温，并开始给体系加热至回流，体系加热回流一到两天期间点板TLC检测至原料反应完全，后撤去加热，再次降温到0℃，滴加水，注意控制温度不过高，反应破坏完后开始抽滤，滤饼用500mL乙酸乙酯多次淋洗，洗至滤液TLC无产品点为止，将滤液浓缩干得油状物。将油状物加100mL二氯甲烷溶解，滴加150mL的氯化氢乙醇溶液，析出固体，过滤用50mL乙醇淋洗，得到74.0g1，2，3，4-四氢酞嗪二盐酸盐(收率80.4％)，1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，ppm)：δ(N-H)＝(4.89，4H，br)，δ(CH2)＝(4.17，4H，s)，δ(C-H)＝(7.16-7.26，4H，m)；MS：ESI[M-2HCl+1]＝135.2；熔点：234.0～236.5℃。
实例II
第一步
在室温下，将300mL醋酸加到500ml的三口瓶中，依次加入原料萘二甲酸酐25.0g(0.125mol1.0eq)和水合肼8.2g(85％水溶液0.125mol1.0eq)，加完毕后，开始加热到95℃至回流，搅拌3小时后，通过TLC检测反应完全后，冷却至室温，析出大量白色固体，过滤，滤饼用40mL乙酸乙酯进行淋洗，得到16.0g第一步产品酰肼(收率60.4％)，1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，ppm)：δ(N-H)＝(5.80，2H，s)，δ(C-H)＝(7.85-7.91，2H，t)，δ(C-H)＝(8.45-8.53，2H，q)。
第二步
将100mL的THF加到250ml的三口瓶中，加入中间体酰肼5.0g(0.023mol，1.0eq)，后氮气保护下开始用冰浴给体系降温至0度，在搅拌状态下分批加入还原剂LiAlH4(4.5g)，加完后撤去冰浴回至室温，并开始给体系加热至回流，体系加热回流一到两天期间点板TLC检测至原料反应完全，后撤去加热，再次降温到0℃，滴加水，注意控制温度不过高，反应破坏完后开始抽滤，滤饼用50ml乙酸乙酯多次淋洗，洗至滤液TLC无产品点为止，将滤液浓缩干得油状物。将油状物加10ml二氯甲烷溶解，滴加15mL的氯化氢乙醇溶液，并在冷却搅拌的状态下，会析出固体，过滤用10ml乙醇淋洗，得到2.2g1，2，3，4-四氢萘并[1，8-de][1，2]-二氮杂卓二盐酸盐(收率39.1％)，1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，ppm)：δ(N-H)＝(4.89，4H，br)，δ(CH2)＝(4.51，4H，s)，δ(C-H)＝(7.38-7.41，2H，d)，δ(C-H)＝(7.48-7.53，2H，t)，δ(C-H)＝(7.84-7.87，2H，d)。
实例III
第一步
在室温下，将250mL醋酸酐加到1000ml的三口瓶中，加入原料2，3-吡啶二甲酸100.0g(0.598mol1.0eq)，加完毕后，开始加热到110℃至回流，搅拌回流2-3小时后，反应完全，冷却至室温，加入500ml四氯化碳析出大量白色固体，过滤，滤饼用100mL四氯化碳进行淋洗，得到64.0g第一步产品酸酐(收率72.1％)，不需要纯化直接进入下一步。
第二步
在室温下，将500mL醋酸加到1000ml的三口瓶中，依次加入原料2，3-吡啶二甲酸酐64.0g(0.429mol1.0eq)和水合肼27.8g(85％水溶液0.429mol1.0eq)，加完毕后，开始加热到95℃至回流，搅拌3小时后，通过TLC检测反应完全后，冷却至室温，析出大量白色固体，过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯进行淋洗，得到66.0g第二步产品酰肼(收率94.2％)，1H-NMR(300MHz，d6-DMSO,ppm)：δ(N-H)＝(11.67，2H，br)，δ(C-H)＝(7.87-7.91，1H，t)，δ(C-H)＝(8.50-8.53，1H，d)，δ(C-H)＝(9.12-9.13，1H，d).
第三步
将200mL的THF加到500ml的三口瓶中，加入中间体10.0g(0.061mol，1.0eq)，后氮气保护下开始用冰浴给体系降温至0度，在搅拌状态下分批加入还原剂LiAlH4(11.6g，0.31mol，5.0eq)，加完后撤去冰浴回至室温，并开始给体系加热至回流，体系加热回流一到两天期间点板TLC检测至原料反应完全，后撤去加热，再次降温到0℃，依次滴加水，注意控制温度，反应破坏完后开始抽滤，滤饼用200ml乙酸乙酯多次淋洗，洗至滤液TLC无产品点为止，将滤液浓缩干得油状物5.0g将油状物加20mL二氯甲烷溶解，滴加20mL的氯化氢乙醇溶液，并在冷却搅拌的状态下，会析出固体，过滤用10mL乙醇淋洗，得到2.1g5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-d]哒嗪，(收率20％)，ESIm/e＝136.0.
IV.权利要求书
1、一类具有结构式(I)1，2，3，4-四氢酞嗪类的医药中间体的合成及工艺方法，其特征在于该方法包含下列步骤：
其中X为苯环、吡啶环、噻吩环、呋喃环、噻唑环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、萘环等，优先为苯环、1，8-萘环、吡啶-2，3-并环、吡啶-3，4-并环、嘧啶环、吡嗪环；R1和R2分别为氢、C1到C7直链或支链烷基、苯基、吡啶基、苄基，优先为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、苯基、3-吡啶基；R3为氢、卤素、C1到C5直链或支链烷基、烷氧基、硝基、氰基、苯基、含1个到2个取代基(如氨基、酯基、卤素等)的取代苯基、吡啶基、含1个到2个取代基(如氨基、酯基、卤素等)的取代吡啶基、噻吩基；优先为氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、3-吡啶基、噻吩基。
(1)环化反应：邻二甲酸或酐与水合肼反应得内酰肼；(2)内酰肼用四氢铝锂、硼烷、硼氢化钠等在THF、2-甲基四氢呋喃或二氧六环中还原得到目标结构(I)1，2，3，4-四氢酞嗪类。
2.上述权利要求1中的二步合成方法，用于制备结构式(I)化合物，其中X为苯环、1，8-萘环、吡啶-2，3-并环、吡啶-3，4-并环、嘧啶环、吡嗪环；R1和R2分别为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、苯基、3-吡啶基；R3为氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、3-吡啶基、噻吩基。
V.小结
本发明提供了一类关于1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物用于杀菌剂和抗HIV等新型药物的中间体的合成及工艺方法。利用便宜和易得的各类邻二甲酸或邻二甲酸酐为原料，经过二步反应，得到1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物。本方法原料易得，成本低，反应简单，易于控制，处理简单，并且可以找到大量的工业副产品酰肼直接作为第二步原料并且易于放大，本发明为经济方便而且以工业副产品为原料进行再利用为绿色化工提供了一条切实可行的进行1，2，3，4-四氢酞嗪类化合物的合成生产及工艺方法。

Claims (1)

1.一类具有结构式I1，2，3，4-四氢酞嗪类的医药中间体的合成及工艺方法，其特征在于该方法包含下列步骤：
步骤一，环化反应：邻二甲酸或邻二甲酸酐与水合肼反应得内酰肼；
步骤二，所述的内酰肼用四氢铝锂、硼烷和硼氢化钠之一种或几种在THF、2-甲基四氢呋喃或二氧六环中还原得到的结构式1所示的1，2，3，4-四氢酞嗪类；
其中，X为苯环、吡啶环或萘环；R1和R2分别为氢；R3为氢。
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