CN108250184A

CN108250184A - 一种托匹司他的中间体及其制备方法及由该中间体制备托匹司他的方法

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Publication number: CN108250184A
Application number: CN201611240943.7A
Authority: CN
Inventors: 张凯; 童丰; 何立涛; 陈永建
Original assignee: BEIJING CHENG JI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: BEIJING CHENG JI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2016-12-29
Filing date: 2016-12-29
Publication date: 2018-07-06

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种托匹司他的中间体及其制备方法及由该中间体制备托匹司他的方法。所述托匹司他的中间体为3‑(4‑吡啶基)‑5‑(1‑氧‑4‑吡啶基)‑1，2，4‑三唑对甲苯磺酸盐，其结构式如(I)所示，所述制备方法为以异烟酸甲酯氮氧化物与水合肼经缩合反应、合环反应和成盐反应制备得到该中间体，以该中间体与N，N‑二甲基甲酰氯经氰化反应、精制反应制备得到托匹司他。本发明有效地解决了托匹司他制备工艺复杂和纯度低等技术难题，且具有工艺简单、重现性好、成本低、环保节能等优点，从而具有较高的工业价值和显著的社会经济效益。本发明提供的制备方法用于制备托匹司他的关键中间体及托匹司他。

Description

一种托匹司他的中间体及其制备方法及由该中间体制备托匹司他的方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及托匹司他中间体及其制备方法，以及利用该中间体制备原料药托匹司他的新方法。

背景技术

托匹司他(Topiroxostat)由日本富士制药研发，是新型的高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。托匹司他于2013年6月28日在日本批准上市用于痛风及高尿酸血症，商品名：托匹司他对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低血尿酸的作用更强大、持久，且对心血管系统无不良影响，具有更好的安全性，临床疗效表现显著，可大幅度降低血尿酸水平，耐受性好且不良反应小，在治疗高尿酸血症及痛风上具有很大的应用前景。

托匹司他化学名为3-(2-氰基-4-吡啶基)-5-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，托匹司他化学结构由两个吡啶环及一个1，2，4-三唑环构成，其结构式如下：

中国专利CN1561340报道以下2条合成路线：

路线1是以异烟酸氮氧化物为起原料始，在1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉的催化下氧化生成异烟酸甲酯氮氧化物，异烟酸甲酯氮氧化物在三乙胺的催化下与三甲基硅氰烷反应得到2-氰基异烟酸甲酯，2-氰基异烟酸甲酯与水合肼缩合生成2-氰基异烟酸甲酰肼，2- 氰基异烟酸甲酰肼在甲醇钠的催化下与4-氰基吡啶缩合、合环得到目标化合物托匹司他，反应式如下：

此路线可以小批量制备得到目标产物，但其存在明显缺陷：在2-氰基异烟酸甲酯与水合肼缩合制备2-氰基异烟酸甲酰肼的反应中，吡啶环上的氰基也可以与水合肼发生反应，且其反应活性较强，生成的副产物会残留至后续反应，造成终产物中杂质较大，需通过反复精制才能得到高纯度的托匹司他。因此此路线成本较高，即不利于产业化生产，也较难有效的控制终产品质量。

路线2同样以异烟酸氮氧化物为起始原料，在三乙胺的碱性条件下与酰氯反应得到异烟酰氯氮氧化物，异烟酰氯氮氧化物与叔丁氧羰基保护的肼缩合得到叔丁氧羰基异烟酸甲酰肼。叔丁氧羰基异烟酸甲酰肼在N，N二甲基甲酰氯的催化下与三甲基硅氰烷反应，制备得到2-氰基异烟酸甲酰肼(对甲苯磺酸盐)，最后在醇钠催化下与4-氰基吡啶缩合、合环得到托匹司他，反应式如下：

此路线避免了路线1中氰基与水合肼的副反应，但是叔丁氧羰基肼位阻较大，导致缩合反应转化率较低，且反应速度慢、收率低。因此此工艺成本较高、操作工序复杂，不适合产业化生产。

专利WO2014017516报道了以4-氰基吡啶氮氧化物为起始原料，首先与异烟酸酰肼缩合，得到的产物用氰化钠进行氰化，最后在磷酸的催化下合环得到托匹司他，反应式如下：

此路线中涉及的两个中间体极性较大、脂溶性较差，分离纯化较困难，最终合环步骤采用磷酸为缩合剂，需要在高温下长时间反应，收率较低，且试剂中微量的水会与磷酸共同作用导致氰基水解，生成较难除去的副产物。

文献Tetrahedron Letters 49(2008)4369-437报道了以下路线，3-(4-吡啶基)-5-(1-氧 -4-吡啶基)-1，2，4-三唑在N，N二甲基甲酰氯的催化下，以氰化锌为氰化试剂进行氰化，制备得到N-(N，N-二甲基甲酰基)-3-(4-吡啶基)-5-(4-吡啶基)-1，2，4-三唑，该化合物在对甲苯磺酸的酸性条件下，脱除N，N-二甲基甲酰基得到托匹司他，反应式如下：

此路线的最大缺点在于原料3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的溶解性较差，同时Zn(CN)₂在有机溶剂中也不溶解，造成底物和氰化试剂无法充分接触，因此反应时间较长，且反应不完全，研究者为加快反应程度，在较高的温度下进行反应，造成副产物较多，从而使得后续处理工序复杂，总体成本较高。

中国专利CN1826355报道了以下合称方法：首先采用4-氰基吡啶氮氧化物与异烟酸甲酰肼缩合得到3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑，再将氨基保护增加其脂溶性，最后采用三甲基硅氰烷为氰化试剂进行氰化制备得到托匹司他。

R可为：苄氧基甲基、甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、二苯基甲基、对甲氧基苄基

该路线在合环反应后，需要先加氨基保护基，再在进行氰化，氰化后还需要脱除保护基，工序较复杂，且由于中间体溶解性较差，需要使用大量溶剂进行萃取和洗涤，因此操作繁琐，成本较高，不适合产业化生产。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种简便、高选择性、高收率、低成本、易于工业化生产的制备托匹司他的方法，总反应式如下：

本发明涉及一种托匹司他关键中间体，其特征在于，所述的托匹司他中间体结构式如结构I：

R-SO₃H代表苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、吡啶-3-磺酸、樟脑磺酸等有机磺酸。

本发明提供上述托匹司他中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a)缩合反应：异烟酸甲酯氮氧化物(II)与水合肼缩合得到异烟酸甲酰肼(III)，反应式如下：

b)合环反应：III在碱性条件下与4-氰基吡啶环合得到IV，反应式如下

c)成盐反应：IV在醇与水的混合物中与磺酸共热，冷却后搅拌析晶，得到化合物I，反应式如下：

成盐反应中，反应溶剂为醇和水的混合物，所用的醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇等低级醇，优选异丙醇；醇水混合物中水的比例为40％～5％，优选20％。酸根可以是苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、吡啶-3-磺酸、樟脑磺酸等有机磺酸，优选苯磺酸、对甲基苯磺酸。反应温度可在20～80℃之间，优选60～80℃；反应时间可在2～12小时之间，优选6-8小时，结晶温度可在40～-10℃之间，优选0℃～10℃之间。

本发明的另一个目的是，提供了利用上述中间体I制备出高纯度托匹司他的合成工艺，反应式如下：

氰化试剂为三甲基氰硅烷(TMSCN)，所用当量(与中间体1的摩尔比)为1.0～3.0，优选1.5～2.0，催化剂为N，N-二甲基甲酰氯，所用当量(与中间体1的摩尔比)为1.5～3.0，优选2.0，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合物，优选含二甲基亚砜10％～20％的N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为10～80℃，优选30～40℃；反应时间为2～12小时，优选6～8小时。反应结束后，用碱的水溶液调节pH值，所用的碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氨水等常用无机碱，优选碳酸钾，碳酸钾碱溶液的浓度为0.5mol/L～2mol/L，优选1mol/L；pH值范围为6～8，优选7～7.5；调节pH值后，搅拌析晶2小时，析晶温度为-5～30℃，优选0～10℃。过滤得到托匹司他湿品，60℃减压干燥10小时得干品。

本发明的优点在于：

a)将3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑制备成对甲苯磺酸盐后，其水溶性降低，通过在醇水混合物中结晶，可以有效的除去副产物和未完全反应的原料，得到高纯度的3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑制对甲苯磺酸盐，有效的避免了杂质残留至终产物托匹司他中。

b)3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑对甲苯磺酸盐中的磺酸基与N，N-二甲基甲酰氯共同进行催化底物的氰化反应，将反应时间由无磺酸基存在时的8小时缩短至2小时，且反应的转化率大幅提高。

c)本发明所述路线的各步骤均具备以下特点：反应原料均可以溶解于反应溶媒中，生成产物在溶媒中均不可溶，因此仅通过过滤或离心即可对产物进行分离，避免了溶媒萃取、洗涤、浓缩等工序，大大缩减了工时，降低了成本，同时最大限度的减少了三废的生成。

d)此法制备的托匹司他粗品纯度较高，可以达到99.0％以上，经一次重结晶后，纯度可以达到99.5％以上，最大单一杂质小于0.05％，可以达到药用需求。

附图说明

图1托匹司他的核磁共振氢谱图；

图2托匹司他的质谱图。

具体实施方式

下列实施例例示本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

1)异烟酸甲酰肼氮氧化物的制备

将153g异烟酸甲酯氮氧化物、100g水合肼(85％)、1.5L甲醇投入到3L单口烧瓶中，搅拌下升温至50℃，反应8h，降温至20℃以下，过滤，滤饼用300ml的冷甲醇洗涤后， 55℃干燥8h，得类白色固体120g，收率78.4％。

2)3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制备

取4-氰基吡啶115g，溶解于1150ml甲醇中，加入甲醇钠30g，室温下搅拌1h，加入150g异烟酸甲酰肼，升温至90℃，固体全部溶解，继续回流淡黄色固体逐渐析出，反应 20h，降温至20℃以下，加入1150ml乙腈，搅拌1h，滤出固体，200ml甲醇乙腈混合溶剂(1∶1) 洗涤，55℃真空干燥8h，得淡黄色固体160g，收率89.4％。

3)3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑对甲苯磺酸盐的制备±

取3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑159g，悬浮于1500ml的80％异丙醇中，加入150g对甲基苯磺酸，升温回流，搅拌2h后降温至20℃以下，过滤，滤饼用300ml80％异丙醇洗涤，55℃真空干燥8h，得白色固体204g，收率87.6％。

4)托匹司他的制备

取3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑对甲苯磺酸200g、1.5升DMF，投入到 3升三口瓶中，加入120mlN，N-二甲基甲酰氯，5～10℃搅拌1h，滴加95ml三甲基硅氰烷，滴加完毕，升温至50℃，搅拌反应2h，待温度降至30℃以下，滴加2N的碳酸钾溶液至ph＝7.5，搅拌1h后过滤，得类白色固体，55℃真空干燥8h，得托匹司他104g，收率90.4％。

5)托匹司他的精制

取托匹司粗品100g，800mlDMF、200ml水，投入2升单口瓶中，加入1g活性炭，升温至90℃搅拌30min，趁热过滤，滤液10±5℃搅拌2h，白色固体析出，滤去溶液，滤饼用 95％乙醇300ml洗涤，产物65℃真空干燥12h，得类白色粉末，托匹司他精品81g，收率81.0％。

实施例2

1)异烟酸甲酰肼氮氧化物的制备

将3000g异烟酸甲酯氮氧化物、2000g水合肼(85％)、30L甲醇投入到50L玻璃夹套反应釜中，搅拌下升温至50℃，反应8h，降温至20℃以下，过滤，滤饼用6000ml的冷甲醇洗涤后，55℃真空干燥12h，得类白色固体2870g，收率95.6％。

2)3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑的制备

取4-氰基吡啶2850g，30L甲醇，甲醇钠450g，投入到100L玻璃夹套反应釜中，室温下搅拌1h，加入3370g异烟酸甲酰肼，升温至90℃，固体全部溶解，继续回流淡黄色固体逐渐析出，反应20h后降温至20℃以下，加入30L乙腈，搅拌1h，滤出固体，3000ml甲醇乙腈混合溶剂(1∶1)洗涤，55℃真空干燥12h，得淡黄色固体3810g，收率85.6％。

3)3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑对甲苯磺酸盐的制备

取3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑3800g，悬浮于36L的80％异丙醇中，加入3600g对甲基苯磺酸，升温回流，搅拌2h后降温至20℃以下，过滤，滤饼用7200ml80％异丙醇洗涤，55℃真空干燥12h，得白色固体4350g，收率63.5％。

4)托匹司他的制备

取3-(4-吡啶基)-5-(1-氧-4-吡啶基)-1，2，4-三唑对甲苯磺酸盐4000g、30LDMF，投入到50L玻璃夹套反应釜中，加入2400mlN，N-二甲基甲酰氯，5～10℃搅拌1h，滴加1900ml三甲基硅氰烷，滴加完毕，升温至50℃，搅拌反应2h，待温度降至30℃以下，滴加2N的碳酸钾溶液至ph＝7.5，搅拌1h后过滤，得类白色固体，55℃真空干燥12h，得托匹司他2040g，收率88.7％。

5)托匹司他的精制

取托匹司他粗品2000g、20LDMF、5L水，投入50L玻璃夹套反应釜中，加入25g 活性炭，升温至90℃搅拌30min，趁热过滤，滤液10±5℃搅拌2h，白色固体析出，滤去溶液，滤饼用95％乙醇8000ml洗涤，产物65℃真空干燥12h，得托匹司他精品1860g，收率83.0％。

Claims

1.一种托匹司他的中间体，其特征在于，所述的托匹司他中间体结构式如结构I：

其中R-SO₃H代表苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、吡啶-3-磺酸、樟脑磺酸等有机磺酸。

2.本发明提供上述托匹司他中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a)缩合反应：异烟酸甲酯氮氧化物(II)与水合肼缩合得到异烟酸甲酰肼(III)，，反应式如下：

b)合环反应：III在碱性条件下与4-氰基吡啶环合得IV，反应式如下

3.根据权力要求2中的制备方法，其特征在于成盐步骤所使用的溶剂为醇和水的混合物，所用的醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇等低级醇，优选异丙醇；醇水混合物中水的比例为40％～5％，优选20％。

4.根据权力要求2中的制备方法，其特征在于成盐步骤所使用的酸根可以是苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸、吡啶-3-磺酸、樟脑磺酸等有机磺酸，优选苯磺酸、对甲基苯磺酸。

5.根据权力要求2中的制备方法，其特征在于成盐步骤反应温度可在20～80℃间，优选60～80℃；反应时间可在2～12小时之间，优选6～8小时，结晶温度可在40～-10℃之间，优选0℃～10℃之间。

6.本发明提供了利用权力要求1中的化合物I，制备出高纯度托匹司他的合成工艺，其特征在于包括如下步骤：

7.权力要求6中的制备方法，其特征在于氰化试剂(三甲基氰硅烷)所用当量(与中间体1的摩尔比)为1.0～3.0，优选1.5～2.0。

8.权力要求6中的制备方法，其特征在于催化剂N，N-二甲基甲酰氯所用当量(与中间体1的摩尔比)为1.5～3.0优选2.0。

9.权力要求6中的制备方法，其特征在于所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合物，优选含二甲基亚砜10％～20％的N，N-二甲基甲酰胺。

10.权力要求6中的制备方法，其特征在于反应温度为10～80℃，优选30～40℃。

11.权力要求6中的制备方法，其特征在于反应结束后，用碱的水溶液调节反应液的pH值使产品析出，所用碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氨水等无机碱，优选碳酸钾，碳酸钾溶液的浓度为0.5mol/L～2mol/L，优选1mol/L，pH值范围为6～8，优选7～7.5。