CN103288751B - 一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸尼非卡兰的制备方法,将6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶胺解后,形成1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶;1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶磺酸酯化后,与乙醇胺缩合生成中间体1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮;对硝基苯丙醇磺酸酯化后,形成4-甲基-(3-(4-硝基)苯丙基)-苯磺酸酯;1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮进行反应,形成尼非卡兰;尼非卡兰与盐酸反应成盐后,形成盐酸尼非卡兰。本发明操作流程简单,操作简便,可制得高纯度盐酸尼非卡兰。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域,涉及一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法。
背景技术
盐酸尼非卡兰(nifekalanthydrochloride,6-[[N-(2-羟乙基)-N-(4-硝基苯基丙基)氨基]乙基氨基]-1,3-二甲基-2,4-嘧啶二酮盐酸盐),是新型Ⅲ类抗心律失常药。由日本Mitsui公司研制开发,1999年6月首次在日本上市。
盐酸尼非卡兰用于室性心动过速,室性纤维颤动。尼非卡兰对原发性或心梗后的室性心动过速和心室颤动均有效,尤其是可用于其他抗心律失常药物治疗无效的难治性心律失常;尼非卡兰单次静脉注射可迅速终止室速和室颤发作(总有效率71.4%),维持治疗可有效预防再次发作(有效率48.4%),从而预防心脏性猝死。
专利US5008267提供了一种制备盐酸尼非卡兰的方法,以二甲基脲为起始原料合成6-(1-乙撑亚胺)-1,3-二甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮,以对硝基苯丙酸为起始原料合成N-(2-羟乙基)-3-(4-硝基苯基)丙胺,6-(1-乙撑亚胺)-1,3-二甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮与N-(2-羟乙基)-3-(4-硝基苯基)丙胺反应得盐酸尼非卡兰(总收率20%)。其中,以二甲基脲为起始原料制备6-(1-乙撑亚胺)-1,3-二甲基-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮的工艺路线较长、收率较低(30%左右)、成本高,且制备时使用的三氯氧磷、氢化钠等强腐蚀性试剂对环境有害,不利于工业化生产;以对硝基苯丙酸为起始原料制备N-(2-羟乙基)-3-(4-硝基苯基)丙胺时使用二氯亚砜,反应时放出大量有害气体,对环境造成污染较大,且过量的二氯亚砜后处理成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高,纯度高且操作简便,对环境无害的制备药物盐酸尼非卡兰的方法。
为实现上述目的,本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种盐酸尼非卡兰的制备方法,包括以下步骤:
A、将摩尔比为1:1~5的6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与乙醇胺在催化剂存在下高温胺解制得1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶,即式2化合物:
B、在溶剂中,将摩尔比为1:1~4的步骤A得到的1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶与对甲苯磺酰氯进行酯化反应,制得1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮,即式3化合物:
C、在惰性溶剂中,将步骤B得到的1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮经无机碱处理后按照摩尔比1:1~4与乙醇胺缩合生成中间体1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮,即式4化合物
;
D、在溶剂中,将对硝基苯丙醇磺酸酯化,形成4-甲基-(3-(4-硝基)苯丙基)-苯磺酸酯,即式6化合物;
E、在惰性溶剂中,将摩尔比为1:1~3的步骤C得到的1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮经无机碱处理后与步骤D得到的4-甲基-(3-(4-硝基)苯丙基)-苯磺酸酯反应,形成尼非卡兰;
F、在惰性溶剂中,将质量体积比为3~1.5:1的步骤E中得到的尼非卡兰与盐酸反应,形成盐酸尼非卡兰;
。
本发明人经过深入而广泛的研究,进行了无数次试验,改进了盐酸尼非卡兰的制备工艺,从而可高效、简便的制备高纯度的盐酸尼非卡兰。
本发明中“盐酸尼非卡兰”指结构如下式I表示化合物:
(I)
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而,应理解,本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
本发明的制备方法可用以下流程表示:
下面更具体的描述本流程:
(a)将6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与乙醇胺在催化剂存在下高温胺解形成1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶(化合物2)。
在该步骤中,所使用的催化剂为氯化铵。
6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与乙醇胺摩尔比例为1:1~1:5,优选:1:2.5~1:4。
反应温度为140~190℃,较佳的为150~170℃。
反应时间没有特别限制,通常为1~24小时,较佳的为3~10小时。
(b)在溶剂中,将化合物2磺酸酯化后,形成1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮,即式3化合物。
在该步骤中,可使用的溶剂体系(反应体系)包括二氯甲烷、三乙胺混合溶剂,三乙胺,吡啶,一种特别优选的溶剂是吡啶。
(1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶与对甲苯磺酰氯摩尔比例为1:1~1:4,优选1:2~1:3。
反应温度没有特别限制,通常为-5~20℃,较佳的为-5~5℃。
反应时间没有特别限制,通常为1~10小时,较佳的为2~5小时。
(c)在惰性溶剂中,化合物3经无机碱处理后与乙醇胺缩合生成中间体1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮,即式4化合物。
在该步骤中,无机碱处理化合物3时,所使用的惰性溶剂包括甲醇,乙醇,异丙醇,一种优选的溶剂是甲醇。
1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮与乙醇胺摩尔比例为1:1~1:4,优选1:1.5~1:2。
所使用的无机碱没有特别限制,可以采用氢氧化钠,氢氧化钾,优选氢氧化钠。
反应过程与后处理所使用的惰性溶剂包括二氯甲烷,三氯甲烷,优选二氯甲烷。
反应温度没有特别限制,通常为0~100℃,较佳的为50~85℃。
反应时间没有特别限制,通常为0.5~3小时,较佳的为1~2小时。
碳酸钾溶液调节pH值范围通常为7~11,较佳的为9~10
(d)在溶剂中;对硝基苯丙醇磺酸酯化后,形成4-甲基-(3-(4-硝基)苯丙基)-苯磺酸酯,即式6化合物
在该步骤中,可使用的溶剂体系(反应体系)包括二氯甲烷、三乙胺混合溶剂,三乙胺,吡啶。一种特别优选的溶剂是吡啶。
对硝基苯丙醇与对甲苯磺酰氯摩尔比例为1:1~1:4,优选1:2~1:3。
反应温度没有特别限制,通常为-5~20℃,较佳的为-5~5℃。
反应时间没有特别限制,通常为1~10小时,较佳的为1~4小时。
(e)、在惰性溶剂中,将化合物4经无机碱处理后与化合物6反应,形成尼非卡兰;
在该步骤中,无机碱处理化合物4时,所使用的惰性溶剂包括甲醇,乙醇,异丙醇,一种优选的溶剂是甲醇。
1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮与4-甲基-(3-(4-硝基)苯丙基)-苯磺酸酯摩尔比例为1:1到1:3,优选1:1~1:1.5。
所使用的无机碱没有特别限制,可以采用氢氧化钠,氢氧化钾,优选氢氧化钠。
反应过程与后处理所使用的惰性溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷,优选二氯甲烷。
反应温度没有特别限制,通常为0~100℃,较佳的为50~85℃。
反应时间没有特别限制,通常为0.5~3小时,较佳的为1~2小时。
碳酸钾溶液调节pH值范围通常为7~11,较佳的为9~10
(f)在惰性溶剂中,将尼非卡兰与盐酸反应,形成盐酸尼非卡兰。
在该步骤中,可使用的惰性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇。优选乙醇。
尼非卡兰与盐酸质量体积比例为3:1~1.5:1,优选2.5:1~1.5:1。
反应温度没有特别限制,通常为0~100℃,较佳的为40~65℃。
反应时间没有特别限制,通常为0.5~3小时,较佳的为1~1.5小时。
本发明采用新工艺制得1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮,然后4-甲基-(3-(4-硝基)苯丙基)-苯磺酸酯与1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮反应制得尼非卡兰的方法,此法制备盐酸尼非卡兰的收率高,且杂质含量低,产品易纯化。制备过程中没有采用强腐蚀性试剂,不会对环境造成污染,同时有利于工业化生产。
发明人对盐酸尼非卡兰的制备方法进行了大量的研究,通过无数次的实验,我们惊讶的发现,当采用本发明所记载的盐酸尼非卡兰制备方法时,该制备方法从整体上达到了超乎预期的技术效果,有效的提高了产率和最终产品质量。
本发明的有益效果在于:
本发明构思巧妙,工艺稳定,产品质量稳定、纯度高,收率高,对环境无害。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
对比例1:1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶(化合物2)的制备
于250ml三口瓶中加入37g(0.606mol)乙醇胺,1g氯化铵,30g(0.193mol)6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶加热到150℃,在此温度下搅拌5h至均相,TLC检测反应完毕);反应液冷至70℃,加乙醇40ml,回流溶解,过滤,滤液在0~10℃静置4h;过滤,干燥得1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶34.6g(0.174mol),收率90.2%。
实施例1:1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶(化合物2)的制备
于250ml三口瓶中加入37g(0.606mol)乙醇胺,1g氯化铵,30g(0.193mol)6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶加热到170℃,在此温度下搅拌至均相(3h);反应液冷至70℃,加乙醇40ml,回流溶解,过滤,滤液在0~10℃静置4h;过滤,干燥得1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶35.1g(0.176mol),收率91.3%。
对比例2:1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物3)的制备
将35g(0.175mol)1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶加入到100ml二氯甲烷与100ml三乙胺组成的混合溶剂中,冰浴下,加入83.1g(0.438mol)对甲苯磺酰氯,保持温度在0℃以下,加毕后,保温反应2h后,将反应液加入到含50g碳酸钾的冰水1000ml中,20~30℃静置析晶16h,过滤得鲜黄色结晶,干燥得1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮38g,收率61.2%。
对比例3:1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物3)的制备
将35g(0.175mol)1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶加入到100ml三乙胺中,冰浴下,加入83.1g(0.438mol)对甲苯磺酰氯,保持温度在0℃以下,加毕后,保温反应2h后,将反应液加入到含50g碳酸钾的冰水1000ml中,20~30℃静置析晶16h,过滤得鲜黄色结晶,干燥得1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮35g,收率56.6%。
实施例2:1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物3)的制备
将35g(0.175mol)1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶加入到140ml吡啶中,冰浴下,加入83.1g(0.438mol)对甲苯磺酰氯,保持温度在0℃以下,加毕后,保温反应2h后,将反应液加入到含50g碳酸钾的冰水1000ml中,20~30℃静置析晶16h,过滤得鲜黄色结晶,干燥得1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮49g,收率79.3%
实施例3:1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮(化合物4)的制备
将49g(0.139mol)1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4(1H,3H)-嘧啶双酮溶解在800ml乙醇中,加入4.5g氢氧化钠,于50-60℃搅拌1小时,蒸除溶剂,残留物加入二氯甲烷400ml,过滤。滤液中加16.7g(0.278mol)乙醇胺和0.6g对甲苯磺酸,混合物减压蒸馏,残留物于80℃搅拌一小时后,溶解在800ml二氯甲烷中,此溶液用1M的盐酸提取三次(300ml×3)。提取液用饱和碳酸钾溶液调pH=9~11,混合物室温搅拌4小时后过滤得淡黄色结晶27.9g(0.122mol),收率88%
实施例4:4-甲基-(3-(4-硝基)苯丙基)-苯磺酸酯(化合物6)的制备
在500ml三颈瓶中加入36.2g(0.2mol)对硝基苯丙醇和100ml吡啶,得悬浊液。冰盐浴冷却至0℃以下,分批加入对甲苯磺酰氯95g(0.5mol),保持温度在0℃以下,加毕后,保温反应2h后,将反应液加入到含40g碳酸钾的冰水800ml中,搅拌1h后,静置过夜。过滤,少量水洗,得浅黄色晶体53g(0.158mol),收率:79.1%。
实施例5:尼非卡兰的制备
将40g(0.119mol)4-甲基-(3-(4-硝基)苯丙基)-苯磺酸酯溶解在800ml乙醇中,加入4.3g氢氧化钠,于50~60℃搅拌1小时,蒸除溶剂,残留物加入二氯甲烷400ml,过滤。滤液中加25g(0.11mol)1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮和0.5g对甲苯磺酸,混合物减压蒸馏,残留物于80℃搅拌一小时后,溶解在800ml二氯甲烷中,此溶液用1M的盐酸提取三次(300ml×3)。提取液用饱和碳酸钾溶液调pH=9~11,混合物室温搅拌4小时后过滤,得淡黄色固体40g(0.987mol),收率89.7%。
实施例6:盐酸尼非卡兰的制备
10g(0.025mol)6-{2-[-N-(2-羟乙基)-N-(3-对硝基苯基)丙基胺]乙基胺}-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮溶解在100ml乙醇中,保持温度50℃,向此溶液中加入浓盐酸5ml,搅拌(60min)后冷却,0~4℃静置24小时。过滤后,滤饼加70ml乙醇/水(16:1)溶液重结晶,得1,3-二甲基-6-{2-[-N-(2-羟乙基)-N-(3-对硝基苯基)丙基胺]乙基胺}-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐9.4g,收率85%。(化学纯度99.8%,最大单个杂质<0.1%)。
实施例7:盐酸尼非卡兰的制备
重复实施例6,不同点在于滤饼采用75ml乙醇/水(20:1)溶液溶液对粗品进行精制,收率87.6%(HPLC纯度99.9%,最大单个杂质<0.1%)。
从上述实验数据可见,本发明制备方法收率高,最终产品的纯度和杂质含量等质量参数均明显好于现有工艺,取得了意想不到的技术效果。
Claims (3)
1.一种盐酸尼非卡兰的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
A、将摩尔比为1:1~5的6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与乙醇胺在催化剂氯化铵存在下高温胺解制得1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶,反应温度为150~170℃,反应时间为3~10小时,即式2化合物:
;
B、在溶剂中,溶剂选自二氯甲烷、三乙胺或吡啶中的一种或多种,将摩尔比为1:1~4的步骤A得到的1,3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基尿嘧啶与对甲苯磺酰氯进行酯化反应,制得1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮,即式3化合物,反应温度为-5~5℃,反应时间为2~5小时:
;
C、在惰性溶剂中,溶剂选自甲醇或乙醇,将步骤B得到的1,3-二甲基-6-[2-(对甲基苯磺酰氧基)乙基胺]-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮经无机碱处理后按照摩尔比1:1~4与乙醇胺缩合生成中间体1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮,即式4化合物,无机碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾,反应温度为50~85℃,反应时间为1~2小时,反应液用盐酸提取后,采用碳酸钾溶液调节pH值至7~11
;
D、在溶剂中,溶剂选自二氯甲烷、三乙胺或吡啶中的一种或多种,将对硝基苯丙醇磺酸酯化,形成4-甲基-(3-(4-硝基)苯丙基)-苯磺酸酯,即式6化合物,反应温度为-5~5℃,反应时间为1~4小时,采用对甲苯磺酰氯对硝基苯丙醇磺酸酯化,对硝基苯丙醇与对甲苯磺酰氯摩尔比为1:1~4;
E、在惰性溶剂中,惰性溶剂选自甲醇,乙醇,二氯甲烷或三氯甲烷的一种或多种,将摩尔比为1:1~3的步骤C得到的1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮经无机碱处理后与步骤D得到的4-甲基-(3-(4-硝基)苯丙基)-苯磺酸酯反应,形成尼非卡兰,无机碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾,反应温度为50~85℃,反应时间为1~2小时;
F、在惰性溶剂中,惰性溶剂为甲醇、异丙醇或乙醇,将质量体积比为3~1.5:1的步骤E中得到的尼非卡兰与盐酸反应,形成盐酸尼非卡兰,反应温度为40~65℃,反应时间为1~1.5小时;
。
2.如权利要求1所述的一种盐酸尼非卡兰的制备方法,其特征在于:所述步骤F中,还包括分离纯化形成的盐酸尼非卡兰。
3.如权利要求2所述的一种盐酸尼非卡兰的制备方法,其特征在于:所述分离纯化为结晶法。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |