CN104672239A - 一种采用一锅法制备阿巴卡韦式v中间体的工艺 - Google Patents

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abacavir
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李金亮
赵楠
葛瑞娟
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SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL CO Ltd
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SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICAL CO Ltd
SHANGHAI DISAINUO CHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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Abstract

本发明公开了一种采用一锅法制备阿巴卡韦式V中间体的工艺，其包括如下反应：

Description

一种采用一锅法制备阿巴卡韦式V中间体的工艺
技术领域
本发明涉及一种采用一锅法制备阿巴卡韦式V中间体的工艺，属于有机化学技术领域。
背景技术
阿巴卡韦（abacavir，ABC）是一种抗艾滋病药物，为新的碳环2’-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经系统。其最早由英国的葛兰素史克公司生产，商品名为Ziagen，1998年美国FDA批准硫酸阿巴卡韦的片剂和口服液上市，其与其他核苷类逆转录酶抑制剂一样，是一个无活性的前药，可与拉米夫定（lamivudine，3TC）、齐多夫定（zidovuding，AZT）联用发挥协同作用。
阿巴卡韦的结构如式Ⅰ所示：
现有技术中合成阿巴卡韦的路线主要有以下两条，记载在欧洲专利EP0349242B1中。
路线1：
该路线较长，而且其中氨基的引入需要硝基或是叠氮基团，反应具有一定的危险性，不适合大规模工业化生产的要求。
路线2：
该路线中使用了三氯氧磷进行氯化反应，反应放热严重，难于操作；另外，反应过程会产生大量焦油沉淀，不仅影响搅拌，而且使产物难以分离；成环反应中使用原甲酸三乙酯作为反应溶剂和浓盐酸水解嘧啶5-位的氨基时，容易形成副产物，致使产品质量较差，收率较低。
在美国专利US6448403B1中记载了如下的改进路线：
该路线虽然采用Vilsmeier试剂代替氯化氧磷进行氯代反应，反应条件较为温和，而且有效的避免了路线二中用氯化氧磷的反应过程中2,5-二氨基-4，6-二氯吡啶容易分解成焦油沉淀的问题。但是，该路线仍然采用原甲酸三乙酯作为反应溶剂和浓盐酸水解嘧啶5-位的氨基，以致容易形成副产物，致使产品质量较差，收率较低，不能满足工业化要求。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种采用一锅法制备阿巴卡韦式V中间体的工艺，以实现高收率制备高纯度阿巴卡韦，满足工业化要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种采用一锅法制备阿巴卡韦式V中间体的工艺，包括如下反应：
即：将式II化合物与式III化合物在碱性条件下、50～150℃反应3～10小时，然后加入原甲酸三酯和盐酸溶液，在10～80℃反应3～20小时，过滤，干燥，即得式V中间体。
作为一种优选方案，将式II化合物与式III化合物在碱性条件下、60～100℃反应5～8小时后，加入原甲酸三酯和盐酸溶液，再在20～40℃反应5～8小时，过滤，干燥，即得式V中间体。
上述的碱性条件由有机碱或无机碱形成；所述的无机碱优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述的有机碱优选三乙胺、吡啶、环己胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺中的至少一种。
作为一种优选方案，反应溶剂选自乙醇、异丙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
作为一种优选方案，所述原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
作为一种优选方案，所述的盐酸溶液为盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液或盐酸水溶液。
作为一种优选方案，所述的原甲酸三酯与式III化合物的摩尔比为3:1～10:1；所述的盐酸溶液与式III化合物的摩尔比为1:1～10:1；所述的碱与式III化合物的摩尔比为2:1～5:1。
作为进一步优选方案，所述的原甲酸三酯与式III化合物的摩尔比为4:1～8:1；所述的盐酸溶液与式III化合物的摩尔比为1:1～3:1；所述的碱与式III化合物的摩尔比为2:1～4:1。
本发明中所述的式II化合物和式III化合物均为已知化合物，可市购获得。
与现有技术相比，本发明实现了一锅法制备阿巴卡韦式V中间体，且收率高，无需复杂的后处理就可以使HPLC纯度≥90%；由所得式V中间体制备阿巴卡韦，无需重结晶，就可使产物的HPLC纯度＞99%，不仅简化了阿巴卡韦的制备工艺，而且制备工艺操作简单，收率高，为工业化生产阿巴卡韦提供了便利条件，非常有利于阿巴卡韦的规模化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
实施例中所用的式II化合物和式III化合物均市购获得。
实施例1
将式II化合物(53.2g,0.36mol)加入到700mL无水乙醇中，然后加入碳酸氢钠(100g,0.94mol)，在氩气保护下、室温搅拌0.5小时；将式III化合物(70g,0.34mol)加入上反应体系中，升温至80℃后保温反应，当TLC（PE/EA=1/1，V/V）检测反应基本完全时(约反应6-7小时后)，降至室温，抽滤；向滤液中加入原甲酸三乙酯(251.5g,1.69mol)，室温搅拌下向反应体系中滴加HCl-异丙醇溶液(8.5mol/L,60mL)，滴加完毕，室温下搅拌反应，当TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1，V/V)检测反应完全(约反应6-7小时后)，降温至10-15℃，继续搅拌0.5小时；抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，再在45℃真空干燥，即得92.4g淡黄到类白色的式V中间体，摩尔收率为90.0%，HPLC纯度为90%。
实施例2
将式II化合物(59.6g,0.40mol)加入到750mL异丙醇中，然后加入碳酸氢钾(114.0g,1.14mol)，在氩气保护下、室温搅拌0.5小时；将式III化合物(78.3g,0.38mol)加入上反应体系中，升温至80℃后保温反应，当TLC（PE/EA=1/1，V/V）检测反应基本完全时(约反应6-7小时后)，降至室温，抽滤；向滤液中加入原甲酸三乙酯(450.5g,3.04mol)，室温搅拌下向反应体系中滴加HCl-乙醇溶液(6.0mol/L,80mL)，滴加完毕，室温下搅拌反应，当TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1，V/V)检测反应完全(约反应6-7小时后)，降温至10-15℃，继续搅拌0.5小时；抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，再在45℃真空干燥，即得101.0g淡黄到类白色的式V中间体，摩尔收率为88.3%，HPLC纯度为91.2%。
实施例3
将式II化合物(32.8g,0.22mol)加入到750mL异丙醇中，然后加入三乙胺(83.6mL,0.60mol)，在氩气保护下、室温搅拌0.5小时；将式III化合物(41.2g,0.20mol)加入上反应体系中，升温至80℃后保温反应，当TLC（PE/EA=1/1，V/V）检测反应基本完全时(约反应6-7小时后)，降至室温，抽滤；向滤液中加入原甲酸三乙酯(118.6g,0.80mol)，室温搅拌下向反应体系中滴加HCl-乙醇溶液(12.0mol/L,30mL)，滴加完毕，室温下搅拌反应，当TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1，V/V)检测反应完全(约反应6-7小时后)，降温至10-15℃，继续搅拌0.5小时；抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，再在45℃真空干燥，即得52.6g淡黄到类白色的式V中间体，摩尔收率为87.3%，HPLC纯度为93.5%。
实施例4
将式II化合物(53.2g,0.36mol)加入到700mL95%乙醇中，然后加入碳酸氢钠(100g,0.94mol)，在氩气保护下、室温搅拌0.5小时；将式III化合物(70g,0.34mol)加入上反应体系中，升温至80℃后保温反应，当TLC（PE/EA=1/1，V/V）检测反应基本完全时(约反应6-7小时后)，降至室温，抽滤；向滤液中加入原甲酸三甲酯(179.34g,1.69mol)，室温搅拌下向反应体系中滴加HCl-异丙醇溶液(8.5mol/L,60mL)，滴加完毕，室温下搅拌反应，当TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1，V/V)检测反应完全(约反应6-7小时后)，降温至10-15℃，继续搅拌0.5小时；抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，再在45℃真空干燥，即得92.4g淡黄到类白色的式V中间体，摩尔收率为90.0%，HPLC纯度为90%。
实施例5
将式II化合物(53.2g,0.36mol)加入到700mL95%乙醇中，然后加入三乙胺(83.6mL,0.60mol)，在氩气保护下、室温搅拌0.5小时；将式III化合物(70g,0.34mol)加入上反应体系中，升温至80℃后保温反应，当TLC（PE/EA=1/1，V/V）检测反应基本完全时(约反应6-7小时后)，降至室温，抽滤；向滤液中加入原甲酸三乙酯(320.11g,2.16mol)，室温搅拌下向反应体系中滴加HCl-异丙醇溶液(8.5mol/L,60mL)，滴加完毕，室温下搅拌反应，当TLC(CH2Cl2/MeOH=10/1，V/V)检测反应完全(约反应6-7小时后)，降温至10-15℃，继续搅拌0.5小时；抽滤，用少量乙醇淋洗滤饼，再在45℃真空干燥，即得89.0g淡黄到类白色的式V中间体，摩尔收率为86.7%，HPLC纯度为90%。
实施例6
将式V中间体(50g,0.17mol)悬浮于300mL的异丙醇中，然后加入碳酸氢钠(18.2g,0.17mol)，室温下搅拌0.5小时；加入环丙胺(142.7g,2.5mol)，升温至回流反应，当TLC(乙酸乙酯)检测反应完全（约回流反应5-6小时后），降至室温，继续搅拌0.5小时；抽滤，真空浓缩母液；将浓缩残余物降温至0～10℃，搅拌使析出大量固体，继续搅拌2-3小时，抽滤，将滤饼溶于无水乙醇中，过滤，将滤液升温至回流，加入活性炭脱色1h，热过滤，再将滤液降至室温，搅拌下滴加浓硫酸（8.6g,0.5mol），固体缓慢析出，搅拌1小时，抽滤，即得阿巴卡韦（式I化合物）34.05g，摩尔收率为70%，HPLC纯度为99.7%。
最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种采用一锅法制备阿巴卡韦式V中间体的工艺，其特征在于，包括如下反应：
即：将式II化合物与式III化合物在碱性条件下、50～150℃反应3～10小时，然后加入原甲酸三酯和盐酸溶液，在10～80℃反应3～20小时，过滤，干燥，即得式V中间体。
2.如权利要求1所述的工艺，其特征在于：将式II化合物与式III化合物在碱性条件下、60～100℃反应5～8小时后，加入原甲酸三酯和盐酸溶液，再在20～40℃反应5～8小时，过滤，干燥，即得式V中间体。
3.如权利要求1或2所述的工艺，其特征在于：所述的碱性条件由有机碱或无机碱形成；所述的无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、环己胺、4-二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺中的至少一种。
4.如权利要求1或2所述的工艺，其特征在于：反应溶剂选自乙醇、异丙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
5.如权利要求1或2所述的工艺，其特征在于：原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
6.如权利要求1或2所述的工艺，其特征在于：所述的盐酸溶液为盐酸乙醇溶液、盐酸异丙醇溶液或盐酸水溶液。
7.如权利要求1或2所述的工艺，其特征在于：所述的原甲酸三酯与式III化合物的摩尔比为3:1～10:1；所述的盐酸溶液与式III化合物的摩尔比为1:1～10:1；所述的碱与式III化合物的摩尔比为2:1～5:1。
8.如权利要求7所述的工艺，其特征在于：所述的原甲酸三酯与式III化合物的摩尔比为4:1～8:1；所述的盐酸溶液与式III化合物的摩尔比为1:1～3:1；所述的碱与式III化合物的摩尔比为2:1～4:1。
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