KR100496248B1 - 술폰아미드유도체의 제조방법 및 그의 결정 - Google Patents

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KR100496248B1 KR10-2002-7013970A KR20027013970A KR100496248B1 KR 100496248 B1 KR100496248 B1 KR 100496248B1 KR 20027013970 A KR20027013970 A KR 20027013970A KR 100496248 B1 KR100496248 B1 KR 100496248B1
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Abstract

화합물 I' 의 제조방법: 용매 중에서 화학식 III 의 화합물 (식 중, X 는 할로게노이다)을 p-톨릴아세틸렌, 제 1 구리염, 촉매, 및 염기와 반응시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 산으로 처리하는 것을 특징으로 하는 방법.
[화학식 I']
[화학식 III]

Description

술폰아미드유도체의 제조방법 및 그의 결정{PROCESS FOR PREPARATION OF SULFONAMIDE DERIVATIVES AND CRYSTALS THEREOF}
본 발명은 Nα-[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 제조방법 및 그의 결정에 관한 것이다.
Nα-[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판은 WO97/27174 호에 개시되었다.
상기 화합물의 제조시 할로겐화 아릴 및 아세틸렌 유도체의 커플링반응 (소노가시라(Sonogashira) 반응)이 주요 (key) 반응으로서 사용되며, 이는 WO97/27174 호 및 Tetrahedron Lett. 1975, 4467~4470 에 개시되었다.
일반적으로, 소노가시라 반응에서, 할로겐화 아릴, 할로겐화 헤테로아릴 등을 요오드화 구리, 염기 및 팔라듐 촉매 존재 하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 아세틸렌 유도체와 반응시킨다. 에틸 아세테이트를 용매로서 사용하고, 팔라듐 탄소를 촉매로서 사용한 예는 아직 보고되지 않았다.
테트라히드로푸란을 용매로서 사용하는 소노가시라 반응의 예는 J.Org.Chem. 1998, 8551~8553 에 개시되었다.
물을 함유하는 용매를 사용하는 소노가시라 반응의 예는 Tetrahedron Lett. 1996, 897~900 및 Tetrahedron Lett. 1996, 5527~5530 에 개시되어 있으나, 에틸 아세테이트 및 물을 용매로서 사용한 예는 기재되지 않았다.
일반적으로, 공업적 방법에서, 반응 후 처리를 고려하여, 물과의 상호용해성이 높은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매를 사용하는 것은 바람직하지 않다. 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트로 예시되는 아세트산 에스테르, 또는 톨루엔 디클로로메탄 등과 같이, 물과의 상호용해성이 낮은 용매가 바람직하다.
소노가시라 반응에서 일반적으로 사용되는 포스핀 리간드를 갖는 유기팔라듐 촉매는 지용성이 높다. 따라서, 반응 생성물의 지용성도 높은 경우에는, 그 생성물과 유기 팔라듐 촉매를 분리하는 것이 어렵다. 특히 의약품 제조의 경우, 최종 원료 중의 중금속 농도의 상한선은 일본 약전 (Japanese Pharmacopoeia)에 의해 규정되고 있기 때문에, 잔류 팔라듐은 심각한 문제를 일으킬 수 있다.
Nα-[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판은 WO 97/27174 호에 개시되어 있으나, 그의 결정형은 개시되어 있지 않다.
도 1: 실시예 9 에 의해 수득된 A 형 결정의 분말 X 선 회절 결과를 나타내는 차트이다.
도 2: 실시예 11 에 의해 수득된 B 형 결정의 분말 X 선 회절 결과를 나타내는 차트이다.
도 3: 실시예 12 에 의해 수득된 C 형 결정의 분말 X 선 회절 결과를 나타내는 차트이다.
발명의 실시를 위한 최량의 형태
출발물질로서 D-트립토판 (IV) 로부터 Nα-[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 공업적 제조방법을 하기에 도시하였다.
(식 중, X 및 X' 는 독립적으로 할로겐이다: A 는 Na+, K+ 및 NH4 + 와 같은 양이온이다)
각 단계를 하기에 상세히 설명하였다.
(단계 1)
이 단계는 쇼튼-바우만 (Shotten-Baumann)법에 의한 출발물질 (IV) 및 할로게노술포닐화 화합물 (V)의 커플링 공정이다. 물 및 아세톤의 혼합물, 물 및 1,4-디옥산의 혼합물, 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물, 물 및 디메톡시에탄의 혼합물, 물 및 아세토니트릴의 혼합물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 디메틸술폭사이드와 같은 용매 중에서, -20 내지 30 ℃, 바람직하게는 -5 내지 10 ℃ 에서 1 내지 20 시간, 보다 바람직하게는 1 내지 3 시간 동안, 2 내지 10 몰당량, 바람직하게는 2 내지 3 몰당량의 염기 존재하에서, 화합물 (IV) 를 0.9 내지 2 몰당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰당량의 화합물 (V)와 반응시키고, 일반적인 후처리함으로써 화합물 (III)을 수득한다.
아세톤 및 물의 혼합물이 용매로서 바람직하다. 아세톤/물의 비는 바람직하게는 5/1 내지 1/5, 보다 바람직하게는 2/1 내지 1/2 이다.
염기의 예들은 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘, 탄산수소세슘, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산루비듐, 탄산수소루비듐, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화루비듐, 수산화세슘 및 탄산암모늄과 같은 무기 염기, 및 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민을 포함한다. 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 트리에틸아민 등이 염기로서 보다 바람직하다.
(단계 2)
이 단계는 소노가시라 반응에 의한 화합물 (III)과 p-톨릴아세틸렌의 커플링 공정이다. 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물, 이소프로필아세테이트 및 물의 혼합물, 이소부틸 아세테이트 및 물의 혼합물, n-부틸아세테이트 및 물의 혼합물과 같은 아세트산 에스테르 및 물의 혼합물, 또는 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물, 1,4-디옥산 및 물의 혼합물, 디메톡시에탄 및 물의 혼합물, 톨루엔 및 물의 혼합물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 중에서, 30 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 내지 80 ℃ 에서 1 내지 30 시간, 바람직하게는 1.5 내지 5 시간 동안, 0.001 내지 0.5 몰당량, 바람직하게는 0.005 내지 0.05 몰당량의 제 1 구리염, 1 내지 10 몰당량, 바람직하게는 2 내지 4 몰당량의 염기, 및 0.001 내지 0.5 몰당량, 바람직하게는 0.002 내지 0.05 몰당량의 촉매 존재 하에서, 화합물 (III)을 0.8 내지 5 몰당량, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰당량의 p-톨릴아세틸렌과 반응시키고, 일반적인 후처리함으로써 화합물 (I')을 수득한다. 반응 혼합물을 후처리 없이 하기 기재되는 것과 같은 단계 3-A 에 사용한다.
에틸아세테이트 및 물의 혼합물이 용매로서 바람직하다. 에틸아세테이트/물의 비는 바람직하게는 500/1 내지 1/1, 보다 바람직하게는 100/1 내지 100/10 이다.
제 1 구리염의 예는 제 1 구리 플루오라이드, 제 1 구리 클로라이드, 제 1 구리 브로마이드, 제 1 구리 요오다이드, 제 1 구리 옥사이드, 제 1 구리 술파이드, 제 1 구리 셀레나이드, 제 1 구리 아세테이트, 제 1 구리 시아나이드, 제 1 구리 티오시아네이트, 및 제 1 구리 트리플루오로메탄술포네이트를 포함한다. 제 1 구리 클로라이드, 제 1 구리 브로마이드, 및 제 1 구리 요오다이드가 제 1 구리염으로서 바람직하다.
염기의 예는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 및 메틸디벤질아민과 같은 3차 아민을 포함한다. 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 염기로서 바람직하다.
촉매의 예는 팔라듐 블랙, 팔라듐 탄소, 팔라듐 (II) 클로라이드, 비스벤조니트릴팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 브로마이드, 팔라듐 (II) 요오다이드, 팔라듐 (II) 옥사이드, 팔라듐 (II) 술파이드, 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (II) 프로피오네이트, 팔라듐 (II) 술페이트, 팔라듐 (II) 수산화물, 팔라듐 (II) 시아나이드, 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 포함한다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 및 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드가 촉매로서 바람직하다.
팔라듐 촉매로서 사용되는 팔라듐 탄소의 경우, 특히 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 및 N,N-헥사메틸포스포아미드가 용매로서 바람직하다.
이 단계에서 반응은 공업적 생산에 유용한 에틸 아세테이트 중에서 진행될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 반응은 반응계에 물을 첨가함으로써 가속화될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
(단계 3)
단계 3 은 하기 단계 3-A 또는 단계 3-B 에 설명되는 방법에 의한 화합물 (II)의 제조방법이다.
화합물 (II)는 물 및 유기 용매에 잘 용해되지 않는다. 따라서, 단계 2 에서 산처리한 후, 유기층에 포함된 아세틸렌 화합물 및 팔라듐 촉매, 및 수층에 포함된 구리염 및 염기와 같은 불순물을 제거하는 것이 용이하다.
(단계 3-A)
단계 2 의 후처리시, 반응 혼합물에 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트와 같은 아세트산 에스테르 또는 디클로로메탄, 메틸 이소부틸 케톤 등을 추출 용매로서 첨가하고, 염산, 황산, 메탄술폰산, 인산, 질산과 같은 산을 첨가하여 산성화하고, 필요한 경우 염수를 첨가한 후, 화합물 (II)의 추출물을 수득한다. 추출물을 필요한 경우 활성탄으로 여과하고, 알콜 및 염기성 물질을 첨가하여 염기성으로 전환시킨다. 이 추출물에 필요한 경우 씨 결정을 첨가한 후, 생성된 화합물 (III)의 결정을 수득한다.
에틸 아세테이트가 추출 용매로서 바람직하다.
염산이 산으로서 바람직하다.
알콜의 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 등을 포함한다. 메탄올이 바람직하다.
염기성 물질의 예는 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 수산화칼륨, 암모니아, 수산화리튬, 수산화세슘, 수산화루비듐, 리튬 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 세슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 세슘 에톡사이드, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산루비듐, 탄산수소루비듐, 탄산세슘, 탄산수소세슘 등을 포함한다. 수산화나트륨 및 나트륨 메톡사이드가 염기로서 보다 바람직하다.
(단계 3-B)
화합물 (I')을 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트와 같은 아세트산 에스테르에 용해시킨 후, 필요한 경우 용액을 활성탄을 통해 여과시키고, 메탄올 및 염기성 물질을 첨가하여 염기성으로 전환한다. 상기 추출물에, 필요한 경우 씨 결정 (seed crystal)을 첨가한 후, 생성된 화합물 (II) 의 결정을 수득한다.
에틸 아세테이트가 추출 용매로서 바람직하다.
염기성 물질의 예는 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 수산화칼륨, 암모니아, 수산화리튬, 수산화세슘, 수산화루비듐, 리튬 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 세슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 세슘 에톡사이드, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산루비듐, 탄산수소루비듐, 탄산세슘, 탄산수소세슘 등을 포함한다. 수산화나트륨 및 나트륨 메톡사이드가 염기로서 바람직하다.
(단계 4)
이 단계는 화합물 (II)를 산과 반응시킴으로써 화합물 (I)을 제조하는 단계이다.
에틸 아세테이트 및 물의 혼합물, 이소프로필 아세테이트 및 물의 혼합물, 이소부틸 아세테이트 및 물의 혼합물, n-부틸 아세테이트 및 물의 혼합물, 또는 디클로로메탄 및 물의 혼합물과 같은 아세트산 에스테르 및 물의 혼합물과 같은 용매 중에서, 화합물 (II)를 염산, 황산, 메탄술폰산, 인산, 질산 등으로 처리하여 산성화하고, 그 후 생성된 반응 혼합물을 일반적인 후처리하여 화합물 (I)을 수득한다.
상기 용액에, 필요한 경우 씨결정을 첨가하고, 아세톤 및 물의 혼합물, 아세토니트릴 및 물의 혼합물, 메탄올 및 물의 혼합물, 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물, N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물, N,N-디메틸아세트아미드 및 물의 혼합물, 디메틸술폭사이드 및 물의 혼합물 등으로부터 화합물 (I)을 결정으로서 수득한다.
아세톤 및 물의 혼합물이 용매로서 바람직하다. 아세톤/물의 비는 바람직하게는 2/1 내지 1/10 이다. 보다 바람직하게는 1/1 내지 1/4 이다.
실질적으로 상기 19)에 나타낸 것과 같은 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 N α -[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 A 형 결정의 제조.
화합물 (I)을 메탄올 또는 아세톤에 용해시킨 후, 온도를 0 내지 55 ℃, 바람직하게는 30 내지 50 ℃로 조정한다. 용액에, 물 및 필요한 경우 씨결정을 첨가하고, 상기 용액을 1 내지 5 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 0 내지 55 ℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃ 로 조정하고, 교반을 1 내지 2 시간 동안 계속한다. 침전된 결정을 여과하고, 건조하여 A 형 결정을 수득한다.
A 형 결정은 상기 기재된 화합물 (I)의 메탄올 또는 아세톤 용액을 상기와 유사한 방식으로 씨결정을 함유하는 물에 첨가함으로써 수득한다.
실질적으로 20)에 나타낸 것과 같은 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 N α -[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 B 형 결정의 제조.
화합물 (I)을 메탄올에 용해시킨 후, 온도를 0 내지 30 ℃, 바람직하게는 15 내지 25 ℃ 로 조정한다. 용액에, 물 및 필요한 경우 씨결정을 첨가하고, 용액을 0 내지 30 ℃, 바람직하게는 5 내지 20 ℃에서 0.1 내지 2 시간, 바람직하게는 0.1 내지 0.2 시간 동안 교반한다. 수득된 1수화된 결정을 여과하고, 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 50 ℃ 에서 감압하에 건조하여 B 형 결정을 수득한다.
실질적으로 21)에 나타낸 것과 같은 분말 X 선 회절 패턴을 갖는 N α -[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 C 형 결정의 제조.
화합물 (I)을 메탄올에 용해시킨 후, 온도를 0 내지 30 ℃, 바람직하게는 15 내지 25 ℃ 로 조정하였다. 용액에, 물 및 필요한 경우 씨결정을 첨가하고, 용액을 0 내지 30 ℃, 바람직하게는 15 내지 20 ℃ 에서 0.1 내지 2 시간, 바람직하게는 0.1 내지 0.2 시간 동안 교반하였다. 수득된 1수화된 결정을 여과하고, 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 10 내지 30 ℃에서 대기압 하에 건조하여 C 형 결정을 수득한다.
화합물 (I) 을 디메틸술폭사이드에 용해시킨다. 용액을 0 내지 60 ℃, 바람직하게는 25 내지 45 ℃의 물에 부어넣고, 10 내지 60 ℃, 바람직하게는 25 내지 45 ℃ 에서 0.1 내지 2 시간, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 시간 동안 교반한다. 용액을 0 내지 40 ℃, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 에서 0.1 내지 2 시간, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 시간 동안 교반한다. 용액을 0 내지 40 ℃, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 에서 0.1 내지 2 시간, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 시간 동안 교반한다. 수득된 결정을 여과하고, 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 10 내지 30 ℃ 에서 대기압 하에 건조하여 C 형 결정을 수득한다.
(B 형 결정 및/또는 C 형 결정의 A 형 결정으로의 전환)
B 형 결정 및/또는 C 형 결정의 메탄올 및 물의 혼합물 또는 아세톤 및 물의 혼합물을 0 내지 30 ℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃ 에서 1 내지 8 시간, 바람직하게는 2 내지 4 시간 동안, 또는 30 내지 60 ℃, 바람직하게는 40 내지 50 ℃ 에서 1 내지 8 시간, 바람직하게는 2 내지 4 시간 동안 교반하여 A 형 결정으로 전환시킨다.
하기 실시예 및 시험들은 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
아래 기재된 약자들이 하기 실시예에서 사용된다.
Me: 메틸
NMM: N-메틸모르폴린
본 발명의 목적은 의약품 기준에 적합한 Nα-[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 공업적 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 안정성 및 생체이용성이 높은 Nα-[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 결정을 제조하는 것이다.
상기와 같은 상황에서, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 의약품으로서 사용되는 Nα-[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 제조방법 및 그의 결정을 발견하였다.
본 발명은 하기에 관한 것이다:
1) 용매 중에서 하기 화학식 III 의 화합물을 p-톨릴아세틸렌, 제 1 구리염, 촉매, 및 염기와 반응시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 산처리하는 것을 포함하는 화학식 I' 의 화합물의 제조방법:
(식 중, X 는 할로겐이다).
보다 구체적으로는, 본 발명은 하기 2) 내지 21)에 관한 것이다.
2) 용매 중에서 하기 화학식 I' 의 화합물을, 알콜 존재 하에 염기성 물질과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 II 의 화합물의 제조방법:
[화학식 I']
(식 중, A+ 는 염기성 물질로부터 유도된 양이온이다).
3) 상기 2) 에 있어서, 출발물질이 상기 1) 의 방법에 의해 수득된 화합물 (I')인 방법.
4) 상기 3) 의 방법에 의해 수득된 하기 화학식 II 의 화합물을 산과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 I 의 화합물의 제조방법:
[화학식 II]
(식 중, A+ 는 염기성 물질로부터 유도된 양이온이다).
5) 용매 중에서 하기 화학식 IV 의 화합물을, 염기 존재 하에 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 III 의 화합물의 제조방법:
[화학식 III]
(식 중, X 는 할로겐이다)
(식 중, X 및 X' 는 독립적으로 할로겐이다).
6) 하기 (1) 내지 (4) 의 단계를 포함하는 하기 화학식 I 의 화합물의 제조방법:
[화학식 I]
(1) 용매 중에서 하기 화학식 IV 의 화합물을, 염기 존재하에 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 III 의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 III]
(식 중, X 는 할로겐이다),
[화학식 IV]
[화학식 V]
(식 중, X 및 X' 는 독립적으로 할로겐이다),
(2) 용매 중에서 화학식 III 의 화합물을 p-톨릴아세틸렌, 제 1 구리염, 촉매 및 염기와 반응시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 산처리하는 것을 포함하는 하기 화학식 I' 의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 I']
(3) 용매 중에서 화학식 I' 의 화합물을 염기성 물질과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 II 의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 II]
(식 중, A+ 는 염기성 물질로부터 유도된 양이온이다).
(4) 상기 화합물 (II)를 산으로 처리하는 단계.
7) 상기 1) 에 있어서, 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
8) 상기 1) 에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물인 방법.
9) 상기 1) 에 있어서, 촉매가 팔라듐 블랙, 팔라듐 탄소, 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐 (II) 옥사이드, 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 브로마이드, 및 팔라듐 (II) 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 방법.
10) 상기 1) 에 있어서, 용매가 N,N-디메틸포름아미드이고, 촉매가 팔라듐 탄소인 방법.
11) 상기 1) 에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물이고, 촉매가 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드인 방법.
12) 상기 1) 에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물이고, 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 인 방법.
13) 상기 2) 에 있어서, 알콜이 메탄올인 방법.
14) 상기 2) 에 있어서, 염기성 물질이 수산화나트륨 또는 나트륨 메톡사이드인 방법.
15) 상기 2) 에 있어서, 알콜이 메탄올이고, 염기성 물질이 수산화나트륨 또는 나트륨 메톡사이드인 방법.
16) 상기 5) 에 있어서, 용매가 아세톤 및 물의 혼합물이고, 염기가 탄산나트륨인 방법.
17) 하기 (1) 내지 (2)의 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조방법:
[화학식 I]
(1) 에틸아세테이트 및 물의 혼합물 중에서 하기 화학식 III 의 화합물을 p-톨릴아세틸렌, 요오드화 구리 또는 브롬화 구리, 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 및 염기와 반응시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 산처리하고, 생성된 반응 혼합물을 메탄올 존재 하에 수산화나트륨 또는 나트륨 메톡사이드로 처리하는 것을 포함하는 하기 화학식 II' 의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 III]
(식 중, X 는 할로겐이다),
(2) 상기 화합물 (II')을 산처리하는 단계.
18) 하기 화학식 II'' 의 화합물:
(식 중, B+ 는 Na+, K+ 또는 NH4 + 이다).
19) 분말 X-선 회절 패턴이 회절각 (2θ)= 10.86, 18.14, 19.62, 21.60, 22.74, 23.38, 25.54, 27.22 및 28.12 (°)에서 주 피크 (peak)를 갖는 Nα-[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 결정.
20) 분말 X-선 회절 패턴이 회절각 (2θ)=7.28, 11.18, 15.20, 16.58, 18.24, 21.20, 22.46, 25.66 및 33.16 (°)에서 주 피크를 갖는 Nα-[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 결정.
21) 분말 X-선 회절 패턴이 회절각 (2θ)=6.62, 10.46, 16.58, 16.82, 23.28, 및 23.98 (°)에서 주 피크를 갖는 Nα-[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 결정.
본 명세서에서, "염기성 물질로부터 유도된 양이온"의 dP는 Mg2+, Ca2+, Sr2+ 및 Ba2+ 와 같은 2가 양이온 및 Na+, K+, NH4 +, Li+, Rb+ 및 Cs+ 와 같은 1가 양이온을 포함한다. 1가 양이온이 바람직하다. Na+ 가 보다 바람직하다.
본 명세서에서 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
실시예 1: 화합물 (III-1) 의 제조
물 (1000 ㎖) 및 아세톤 (750 ㎖)의 혼합물 중의 탄산나트륨 (259 g) 및 화합물 (IV) (200 g, 0.98 몰)의 현탁액을 4 ℃ 에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 화합물 (V-1) (264 g, 1.0 몰)을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 4 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2900 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (1410 ㎖)로 추출하고, 그 후 수층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수층에 에틸 아세테이트 및 염산을 첨가하고, 목적하는 화합물을 유기 층으로 추출하였다. 유기층이 산성임을 확인한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 농축하여 화합물 (III-1) (화합물 (III-1)의 함량으로 계산하여 약 95 % 수율)의 에틸 아세테이트 용액 (700 ㎖)을 수득하였다.
실시예 2: 화합물 (II-1)의 제조
화합물 (III-1) (화합물 (IV) 24 밀리몰에 상당)을 함유하는 농축 에틸 아세테이트 용액 (22.5 ㎖)에, 물 (2.5 g) 및 p-톨릴아세틸렌 (2.84 g, 0.024 몰), 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드 (0.43 g, 0.6 밀리몰), 요오드화 구리 (0.23 g, 1.2 밀리몰) 및 트리에틸아민 (4.95 g, 0.048 몰)을 첨가한다. 이 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 가열한 후, 약 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염수 (41 ㎖), 에틸 아세테이트 (40 ㎖), 및 염산 (3.8 g) 의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물이 산성임을 확인한 후, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 활성탄으로 여과한 후, 메탄올 (13 ㎖) 및 수산화나트륨 수용액을 여과물에 첨가하였다. 생성된 혼합물이 염기성임을 확인한 후, 씨결정을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조하여 화합물 (II-1) (9.4 g, 함량 8.6 g)을 수득하였다. 화합물 (IV) 로부터의 화합물 (II-1)의 전체 수율은 74 % 였다.
실시예 3: 화합물 (II-1)의 제조
화합물 (III-1) (화합물 (IV) 24.5 밀리몰에 상당)을 함유하는 농축 에틸 아세테이트 용액 (18.82 g, 물 0.96 % 함유)에, p-톨릴아세틸렌 (2.84 g, 0.024 몰), 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드 (0.17 g, 0.24 밀리몰), 브롬화 구리 (0.07 g, 0.48 밀리몰), 및 트리에틸아민 (4.95 g, 0.048 몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 약 60 ℃ 에서 가열하고, 약 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 p-톨릴아세틸렌을 반응 도중, 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 염수 (41 ㎖), 에틸 아세테이트 (40 ㎖), 및 염산 (3.8 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물이 산성임을 확인한 후, 유기층을 분리하고 염수로 세척하였다. 추출물을 활성탄으로 여과한 후, 메탄올 (13 ㎖) 및 수산화나트륨 수용액을 여과물에 첨가하였다. 생성된 혼합물이 염기성임을 확인한 후, 씨결정을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 건조하여, 화합물 (II-1) (9.2 g)을 수득하였다. 화합물 (IV) 로부터의 화합물 (II-1)의 전체 수율은 72.5 % 였다.
실시예 4: 화합물 (II-2)의 제조
화합물 (III-1) (화합물 (IV) 24 밀리몰에 상당)을 함유하는 농축 에틸 아세테이트 용액 (22.5 ㎖)에 물 (2.5 g), p-톨릴아세틸렌 (2.84 g, 0.024 몰), 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드 (0.43 g, 0.6 밀리몰), 요오드화 구리 (0.23 g, 1.2 밀리몰), 및 트리에틸아민 (4.95 g, 0.048 몰)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 약 60 ℃ 에서 가열하고, 약 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (41 ㎖), 에틸 아세테이트 (40 ㎖), 및 염산 (3.8 g)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물이 산성임을 확인하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 활성탄으로 여과, 건조한 후, 메탄올 (13 ㎖) 및 수산화나트륨 수용액을 여과물에 첨가하였다. 생성된 혼합물이 염기성임을 확인한 후, 씨결정을 추출물에 첨가하였다. 생성된 침전을 여과, 건조하여 화합물 (II-2)(9.9 g, 함량 9.0 g)을 수득하였다. 화합물 (IV)로부터의 화합물 (II-2)의 전체 수율은 75 % 였다.
실시예 5: 화합물 (II-3)의 제조
화합물 (III-1)(화합물 (IV) 24 밀리몰에 상당)을 함유하는 농축 에틸 아세테이트 용액 (22.5 ㎖)에 물 (2.5 g), p-톨릴아세틸렌 (2.84 g, 0.24 몰), 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드 (0.43 g, 0.6 밀리몰), 요오드화 구리 (0.23 g, 1.2 밀리몰), 및 트리에틸아민 (4.95 g, 0.048 몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 약 60 ℃ 에서 가열하고, 약 2 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염수 (41 ㎖), 에틸 아세테이트 (40 ㎖), 및 염산 (3.8 g)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물이 산성임을 확인한 후, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 추출물을 활성탄으로 여과한 후, 메탄올 (13 ㎖) 및 수산화나트륨 수용액을 여과물에 첨가하였다. 생성된 혼합물이 염기성임을 확인한 후, 씨결정을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과, 건조하여 화합물 (II-3) (9.5 g, 함량 8.6 g)을 수득하였다. 화합물 (IV)로부터의 화합물 (II-3)의 전체 수율은 75 % 였다.
실시예 6: 화합물 (II-1)의 제조
화합물 (I'-1) (화합물 (IV) 12.9 밀리몰에 상당)를 함유하는 소노가시라 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (28 ㎖), 물 (25 ㎖), 및 염산 (2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 산성임을 확인한 후, 유기층을 분리하고 염수로 세척하였다. 메탄올 (13 ㎖) 및 20 % 수산화나트륨 수용액 (5 g)을 추출물에 첨가하였다. 반응 혼합물이 염기성임을 확인한 후, 씨결정을 이 혼합물에 첨가하고, 그 후 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과 및 건조하여 화합물 (II-1) (5.4 g)을 수득하였다. 화합물 (IV)로부터 화합물 (II-1)의 전체 수율은 72 % 였다. 이의 팔라듐 함량은 24 ppm 이었다.
실시예 7: 화합물 (II-3)의 제조
화합물 (I'-1) (화합물 (IV) 12.9 밀리몰에 상당)을 함유하는 소노가시라 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (28 ㎖), 물 (25 ㎖) 및 염산 (2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 산성임을 확인한 후, 유기층을 분리하고 염수로 세척하였다. 메탄올 (7 ㎖) 및 28 % 메틸레이트 (4.8 g)을 이 추출물에 첨가하였다. 반응 혼합물이 염기성임을 확인한 후, 씨결정을 혼합물에 첨가하고, 그 후 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 및 건조하여 화합물 (II-1) (4.7 g)을 수득하였다. 화합물 (IV)로부터의 화합물 (II-1)의 전체 수율은 66% 였다. 이의 팔라듐 함량은 24 ppm 이었다.
실시예 8: 팔라듐 탄소를 사용한 화합물 (II-3)의 제조
화합물 (III-1) (216 mg, 순도 약 97 %), p-톨릴아세틸렌 (80 mg, 0.69 밀리몰), 10% 팔라듐 (0) 탄소 (15.1 mg, 0.03 당량), 요오드화 구리 (5 mg, 0.05 당량), N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 1.1 ㎖), 및 트리에틸아민 (90 mg, 1.8 당량)을 반응기에 넣고, 이 반응 혼합물을 약 60 ℃ 에서 가열하고, 약 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수, 에틸 아세테이트, 및 염산의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물이 산성임을 확인한 후, 유기층을 분리하고 염수로 세척하였다. 추출물을 활성탄으로 여과한 후, 메탄올 (13 ㎖) 및 수산화나트륨 수용액을 여과물에 첨가하였다. 반응 혼합물이 염기성임을 확인한 후, 씨결정을 혼합물에 첨가하였다. 결과의 침전물을 여과 및 건조하여 화합물 (II-1) (180 mg)을 수득하였다. 화합물 (IV)로부터 화합물 (II-1)의 전체 수율은 70 % 였다.
실시예 9: 화합물 (I)의 제조
화합물 (II-1) (210 g, 순도 91 %, 순 (net) 함량 191 g)를 에틸 아세테이트 (2430 ㎖), 물 (1050 ㎖), 및 염산 (90 g)에 용해시켰다. 혼합물이 산성임을 확인한 후, 유기층을 분리하였다. 추출물의 에틸 아세테이트를 제거하여 화합물 (I) (182 g, 100 %)을 수득하였다.
실시예 10: 화합물 (I)의 A 형 결정의 제조
화합물 (I) (16.1 g)의 메탄올 용액 (380 ㎖)을 제조하였다. 용액의 온도를 45 ℃ 로 조절한 후에, 용액에 물 (30 ㎖), 씨결정 (0.01 g) 및 추가의 물 (120 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 약 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 추가로 약 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과 및 건조하여 화합물 (I) (15.8 g)의 A 형 결정을 수득하였다. 이 단계의 수율은 98 % 였다.
분말 X 선 회절을 하기 기재된 조건 하에서 측정하였다. 즉, RIGAKU DENKI 사에 의해 제조된 모델 RAD-II C 분말 X 선 회절 측정기기, 타겟 (target) Cu, 튜브 전압 40 kV, 튜브 전류 40 mA, 그래파이트모노크로미터(graphitemonochrometer), 슬릿 (slit) DS = 0.5°, RS = 0.3 mm, ss = 1.0°, RSm = 0.6 mm, 스캔 속도 3°/분, 검출기 신틸레이션 (scintilation) 계수기, 및 회전 시료대, 측정 범위: 5 내지 40°, 시료 셀 (cell): φ5 mm.
수득된 A 형 결정의 분말 X 선 회절 패턴은 회절각 (2θ) = 10.86, 18.14, 19.62, 21.60, 22.74, 23.38, 25.54, 27.22 및 28.12 (°) 에서 주요 피크를 갖는다. 측정된 회절 패턴을 도 1에 나타내었다.
실시예 11: 화합물 (I)의 A 형 결정의 제조
화합물 (I) (170 g)의 아세톤 용액 (1600 ㎖)을 제조하였다. 이 용액의 온도를 40 ℃ 로 조정한 후, 물 (1970 ㎖) 및 씨결정의 혼합물에 상기 아세톤 용액을 40 ℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 결정을 여과 및 건조하여 화합물 (I)의 A 형 결정 (163 g)을 수득하였다. 이 단계의 수율은 96% 였다. 이 결정의 분말 X 선 회절 패턴은 실시예 10 에 기재된 값과 일치하였다.
실시예 12: 화합물 (I)의 B 형 결정의 제조
화합물 (I) (16.1 g)의 메탄올 용액 (380 ㎖)을 제조한 후, 이 용액에 물 (30 ㎖), 및 씨결정 (0.01 g)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 물 (120 ㎖)을 추가로 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 약 20 분 동안 교반하였다. 생성된 1수화 결정을 여과하고 약 50 내지 80 ℃ 에서 건조하여 화합물 (I) (15.8 g)의 A 형 결정을 수득하였다. 이 단계의 수율은 98 % 였다. 실시예 10 에 사용된 것과 동일한 조건 하에서 분말 X 선 회절을 측정하였다.
수득된 B 형 결정의 분말 X 회절 패턴은 회절각 (2θ) = 7.28, 11.18, 15.20, 16.58, 18.24, 21.20, 22.46, 25.66 및 33.16 (°)에서 주요 피크를 가진다. 측정된 회절 패턴을 도 2 에 나타내었다.
실시예 13: 화합물 (I)의 C 형 결정의 제조
화합물 (I) (1 g)를 디메틸술폭사이드 (DMSO, 2 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 45 ℃ 에서 약 2 분 동안 물 (20 ㎖)에 적가하였다. 혼합물을 40 내지 45 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 교반을 추가로 1 시간 동안 계속하였다. 생성된 결정을 여과 및 건조하여 화합물 (I) (0.99 g)의 1수화된 결정을 수득하였다. 이 단계의 수율은 순 함량으로 95 % 였다. 실시예 10 에 사용된 것과 동일한 조건 하에서 분말 X 선 회절을 측정하였다.
수득된 C 형 결정의 분말 X 선 회절 패턴은 회절각 (2θ) = 6.62, 10.46, 16.58, 16.82, 23.28, 및 23.98 (°)에서 주요 피크를 가진다. 측정된 회절 패턴을 도 3 에 나타내었다.
실시예 14: 화합물 (I)의 C 형 결정의 제조
화합물 (I) (16.1 g)의 메탄올 용액 (380 ㎖)을 제조하였다. 이 혼합물에 물 (30 ㎖) 및 씨결정 (0.01 g)을 실온에 첨가한 후, 물 (120 ㎖)를 혼합물에 추가로 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 약 20 분 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 대기 하에서 건조하여 화합물 (I) (16.4 g)의 1수화된 결정을 수득하였다. 이 단계의 수율은 순함량으로 98 % 였다. 이 결정의 분말 X 선 회절 패턴은 실시예 13 에 기재된 값과 일치하였다.
실시예 15: 화합물 (I)의 B 형 결정 또는 C 형 결정으로부터 A 형 결정의 제조
화합물 (I)의 B 형 결정 또는 C 형 결정의 메탄올 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이들을 A 형 결정으로 전환시켰다.
실시예 16: 화합물 (I)의 B 형 결정 또는 C 형 결정으로부터 A 형 결정의 제조
화합물 (I)의 B 형 결정 또는 C 형 결정의 메탄올 용액을 40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이들을 A 형 결정으로 전환시켰다.
참조예 1: 화합물 (V-1)의 제조
클로로술폰산 (8 ㎖, 120 밀리몰), 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 오염화인 (20.8 g, 100 밀리몰)의 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하였다. 혼합물에, 화합물 (VI) (16.3 g, 100 밀리몰)을 첨가하고, 그 후 혼합물을 0 ℃ 에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60 ℃ 로 가열한 후, 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 이 혼합물을 35 ℃ 에서 냉각하고, 물 (30 ㎖) 및 클로로포름 (100 ㎖)의 혼합물에 부어넣었다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하였다. 추출물을 30 g 으로 농축하고, 헥산 (30 ㎖)을 이 농축물에 첨가한 후, 용액을 다시 농축하였다. 잔류물에 헥산 (25 ㎖) 및 씨결정을 첨가한 후, 혼합물을 냉각시켜 결정화하였다. 생성된 침전물을 여과 및 건조하여 화합물 (V-1) (23 g)을 수득하였으며, 이의 용융점은 40 내지 41 ℃ 였다. 이 단계의 수율은 87 % 였다. 반응 용매 및 추출 용매로서 디클로로메탄을 사용하는 것이 가능하다.
참조예 2
화합물 (I)을 하기 기재된 도식에 따라 합성하였다.
비교예 1: 실시예 7과 비교됨 (메탄올 없음)
화합물 (I'-1) (화합물 (IV) 12.9 밀리몰에 상당)을 함유하는 소노가시라 반응 용액에 에틸 아세테이트 (28 ㎖), 물 (25 ㎖), 및 염산 (2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 산성임을 확인한 후, 유기층을 분리하고 염수로 세척하였다. 이 추출물에 4 % 수산화나트륨 (25 g)을 첨가하였다. 혼합물이 염기성임을 확인한 후, 씨결정을 이 혼합물에 첨가하고, 그 후 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과 및 건조하여 화합물 (II-1) (4.7 g)을 수득하였다. 화합물 (IV)로부터의 화합물 (II-1)의 전체 수율은 66 % 였다. 이의 팔라듐 함량은 180 ppm 이었다.
본 발명에서, Nα-[[2-[5-[[4-메틸페닐]에티닐]티에닐]]술포닐]-D-트립토판의 제조방법 및 이의 결정은 공업적 생산 및 약학적 제형으로서 유용한 것으로 밝혀졌다.

Claims (21)

  1. 에틸 아세테이트 및 물의 혼합용매, 이소프로필 아세테이트 및 물의 혼합용매, 이소부틸 아세테이트 및 물의 혼합용매, n-부틸 아세테이트 및 물의 혼합용매, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합용매, 1,4-디옥산 및 물의 혼합용매, 디메톡시에탄 및 물의 혼합용매, 톨루엔 및 물의 혼합용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 및 디메톡시에탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 하기 화학식 III 의 화합물을 p-톨릴아세틸렌, 구리 플루오라이드, 구리 클로라이드, 구리 브로마이드, 구리 요오다이드, 구리 옥사이드, 구리 술파이드, 구리 셀레나이드, 구리 아세테이트, 구리 시아나이드, 구리 티오시아네이트 및 구리 트리플루오로메탄술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 1 구리염, 팔라듐 블랙, 팔라듐 탄소, 팔라듐 (II) 클로라이드, 비스벤조니트릴팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 브로마이드, 팔라듐 (II) 요오다이드, 팔라듐 (II) 옥사이드, 팔라듐 (II) 술파이드, 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (II) 프로피오네이트, 팔라듐 (II) 술페이트, 팔라듐 (II) 수산화물, 팔라듐 (II) 시아나이드, 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)로 이루어진 군으로부터 선택되는 촉매, 및 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린 및 메틸디벤질아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기와 반응시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 염산, 황산, 메탄술폰산, 인산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산에 의하여 산처리하는 것을 포함하는 화학식 I' 의 화합물의 제조방법:
    [화학식 I']
    [화학식 III]
    (식 중, X 는 할로겐이다).
  2. 제 1 항의 제조방법에 따라 수득되는 하기 화학식 I'의 화합물을 출발원료로 하여, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 메틸 이소부틸 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 하기 화학식 I' 의 화합물을, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 알콜 존재 하에 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 수산화칼륨, 암모니아, 수산화리튬, 수산화세슘, 수산화루비듐, 리튬 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 세슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 세슘 에톡사이드, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산루비듐, 탄산수소루비듐, 탄산세슘 및 탄산수소세슘로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기성 물질과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 II 의 화합물의 제조방법:
    [화학식 I']
    [화학식 II]
    (식 중, A+ 는 Mg2+, Ca2+, Sr2+ 및 Ba2+ 와 같은 2가 양이온 및 Na+, K+, NH4 +, Li+, Rb+ 및 Cs+ 와 같은 1가 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기성 물질로부터 유도된 양이온이다).
  3. 삭제
  4. 하기 (1) 내지 (3) 의 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    [화학식 I]
    (1) 에틸 아세테이트 및 물의 혼합용매, 이소프로필 아세테이트 및 물의 혼합용매, 이소부틸 아세테이트 및 물의 혼합용매, n-부틸 아세테이트 및 물의 혼합용매, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합용매, 1,4-디옥산 및 물의 혼합용매, 디메톡시에탄 및 물의 혼합용매, 톨루엔 및 물의 혼합용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 및 디메톡시에탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 하기 화학식 III 의 화합물을 p-톨릴아세틸렌, 구리 플루오라이드, 구리 클로라이드, 구리 브로마이드, 구리 요오다이드, 구리 옥사이드, 구리 술파이드, 구리 셀레나이드, 구리 아세테이트, 구리 시아나이드, 구리 티오시아네이트 및 구리 트리플루오로메탄술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 1 구리염, 팔라듐 블랙, 팔라듐 탄소, 팔라듐 (II) 클로라이드, 비스벤조니트릴팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 브로마이드, 팔라듐 (II) 요오다이드, 팔라듐 (II) 옥사이드, 팔라듐 (II) 술파이드, 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (II) 프로피오네이트, 팔라듐 (II) 술페이트, 팔라듐 (II) 수산화물, 팔라듐 (II) 시아나이드, 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)로 이루어진 군으로부터 선택되는 촉매, 및 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린 및 메틸디벤질아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기와 반응시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 염산, 황산, 메탄술폰산, 인산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산에 의하여 산처리하는 것을 포함하는 화학식 I' 의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 III]
    (식 중, X 는 할로겐이다).
    (2) 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 메틸 이소부틸 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 하기 화학식 I' 의 화합물을, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 알콜 존재 하에 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 수산화칼륨, 암모니아, 수산화리튬, 수산화세슘, 수산화루비듐, 리튬 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 세슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 세슘 에톡사이드, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산루비듐, 탄산수소루비듐, 탄산세슘 및 탄산수소세슘로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기성 물질과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 II 의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 II]
    (식 중, A+ 는 Mg2+, Ca2+, Sr2+ 및 Ba2+ 와 같은 2가 양이온 및 Na+, K+, NH4 +, Li+, Rb+ 및 Cs+ 와 같은 1가 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 사용한 염기성 물질로부터 유도된 양이온이다).
    (3) 상기 화합물 (II)를 염산, 황산, 메탄술폰산, 인산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산에 의하여 산처리하는 단계.
  5. 삭제
  6. 하기 (1) 내지 (4) 의 단계를 포함하는 하기 화학식 I 의 화합물의 제조방법:
    [화학식 I]
    (1) 아세톤-물 중에서 하기 화학식 IV 의 화합물을, 탄산나트륨 존재하에 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 III 의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 III]
    (식 중, X 는 할로겐이다),
    [화학식 IV]
    [화학식 V]
    (식 중, X 및 X' 는 독립적으로 할로겐이다),
    (2) 에틸 아세테이트 및 물의 혼합용매, 이소프로필 아세테이트 및 물의 혼합용매, 이소부틸 아세테이트 및 물의 혼합용매, n-부틸 아세테이트 및 물의 혼합용매, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합용매, 1,4-디옥산 및 물의 혼합용매, 디메톡시에탄 및 물의 혼합용매, 톨루엔 및 물의 혼합용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 및 디메톡시에탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 하기 화학식 III 의 화합물을 p-톨릴아세틸렌, 구리 플루오라이드, 구리 클로라이드, 구리 브로마이드, 구리 요오다이드, 구리 옥사이드, 구리 술파이드, 구리 셀레나이드, 구리 아세테이트, 구리 시아나이드, 구리 티오시아네이트 및 구리 트리플루오로메탄술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 1 구리염, 팔라듐 블랙, 팔라듐 탄소, 팔라듐 (II) 클로라이드, 비스벤조니트릴팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 브로마이드, 팔라듐 (II) 요오다이드, 팔라듐 (II) 옥사이드, 팔라듐 (II) 술파이드, 팔라듐 (II) 아세테이트, 팔라듐 (II) 프로피오네이트, 팔라듐 (II) 술페이트, 팔라듐 (II) 수산화물, 팔라듐 (II) 시아나이드, 팔라듐 (II) 트리플루오로아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)로 이루어진 군으로부터 선택되는 촉매, 및 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린 및 메틸디벤질아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기와 반응시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 염산, 황산, 메탄술폰산, 인산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산에 의하여 산처리하는 것을 포함하는 하기 화학식 I' 의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 I']
    (3) 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디클로로메탄, 및 메틸 이소부틸 케톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중에서 상기 화학식 I' 의 화합물을 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 수산화칼륨, 암모니아, 수산화리튬, 수산화세슘, 수산화루비듐, 리튬 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 세슘 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 세슘 에톡사이드, 탄산리튬, 탄산수소리튬, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산루비듐, 탄산수소루비듐, 탄산세슘 및 탄산수소세슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기성 물질과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 II 의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 II]
    (식 중, A+ 는 Mg2+, Ca2+, Sr2+ 및 Ba2+ 와 같은 2가 양이온 및 Na+, K+, NH4 +, Li+, Rb+ 및 Cs+ 와 같은 1가 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기성 물질로부터 유도된 양이온이다),
    (4) 상기 화합물 (II)를 염산, 황산, 메탄술폰산, 인산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산으로 처리하는 단계.
  7. 제 1 항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸포름아미드인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 촉매가 팔라듐 블랙, 팔라듐 탄소, 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐 (II) 옥사이드, 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 브로마이드, 및 팔라듐 (II) 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 용매가 N,N-디메틸포름아미드이고, 촉매가 팔라듐 탄소인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물이고, 촉매가 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물이고, 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 인 방법.
  13. 제 2 항에 있어서, 알콜이 메탄올인 방법.
  14. 제 2 항에 있어서, 염기성 물질이 수산화나트륨 또는 나트륨 메톡사이드인 방법.
  15. 제 2 항에 있어서, 알콜이 메탄올이고, 염기성 물질이 수산화나트륨 또는 나트륨 메톡사이드인 방법.
  16. 삭제
  17. 하기 (1) 내지 (2)의 단계를 포함하는 하기 화학식 I 의 화합물의 제조방법:
    [화학식 I]
    (1) 에틸아세테이트 및 물의 혼합물 중에서 하기 화학식 III 의 화합물을 p-톨릴아세틸렌, 요오드화 구리 또는 브롬화 구리, 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 및 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린 및 메틸디벤질아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염기와 반응시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 염산, 황산, 메탄술폰산, 인산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산으로 산처리하고, 생성된 반응 혼합물을 메탄올 존재 하에 수산화나트륨 또는 나트륨 메톡사이드로 처리하는 것을 포함하는 하기 화학식 II' 의 화합물을 제조하는 단계:
    [화학식 II']
    [화학식 III]
    (식 중, X 는 할로겐이다),
    (2) 상기 화합물 (II')을 염산, 황산, 메탄술폰산, 인산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산으로 산처리하는 단계.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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