CN1436186A - 磺酰胺衍生物的制备方法及其晶体 - Google Patents
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Abstract
一种制备化合物(I’)的方法：其特征在于使通式(III)的化合物(其中X为卤素)与对甲苯基乙炔、铜(I)盐、催化剂和碱在溶剂中反应，然后用酸处理所得反应混合物。
Description
技术领域
本发明涉及Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的制备方法及其晶体。
背景技术
Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸在如WO 97/27174等文献中有公开。
WO 97/27174和Tetrahedron Lett.1975，4467-4470中公开了制备该化合物时用作关键步骤的卤代芳基与乙炔衍生物的偶联反应(Sonogashira反应)。
在偶联反应中，通常是在碘化铜、碱和钯催化剂的存在下，使卤代芳基、卤代杂芳基等与乙炔衍生物在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中反应。但没有报道用乙酸乙酯作为溶剂的例子和用披钯碳作为催化剂的例子。
J.Org.Chem.1998，8551-8553中公开了通过用四氢呋喃作溶剂进行偶联反应的例子。
Tetrahedron Lett.1996，897-900和Tetrahedron Lett.1996，5527-5530中公开了使用含水溶剂进行偶联反应的例子，但是没有描述使用乙酸乙酯和水作溶剂的例子。
通常在工业制备中，从反应后处理的角度出发，不优选使用与水具有高度互溶性的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)。而优选与水具有低互溶性的溶剂，例如乙酸酯(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯和乙酸正丁酯)或者甲苯、二氯甲烷等。
通常用于偶联反应的具有比如膦配体的有机钯催化剂是高脂溶性的。因此，在所得产物也是高脂溶性的情况下，难于分离产物和有机钯催化剂。特别是在制造药物的情况下，因为最终原药中重金属浓度的上限由日本药典规定，所以残存钯量可能引起严重的问题，
Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸在比如WO 97/27174中有公开，但是没有公开其晶体形态。
发明公开
本发明的目的是提供制备满足标准的Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的工业方法。本发明的另一目的是制备具有高度稳定性和生物利用率的Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的晶体。
在上述情况下，本发明者们研究发现了一种制备可用作药物的Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的方法及其晶体。
本发明涉及：
1)一种制备式(I’)化合物的方法：该方法包括使式(III)化合物
(其中X为卤素)与对甲苯基乙炔、铜(I)盐、催化剂和碱在溶剂中反应，然后用酸处理所得反应混合物。
更详细地说，本发明涉及下述2)-21)。
2)一种制备式(II)化合物的方法：
(其中A+为衍生自碱性物质的阳离子)该方法包括使式(I’)化合物与碱性物质在溶剂中、在醇的存在下反应。
3)2)的方法，其中原料为由1)的方法所获得的化合物(I’)。
4)一种制备式(I)化合物的方法：该方法包括使由3)的方法所获得的式(II)化合物(其中A+为衍生自碱性物质的阳离子)与酸反应。
5)一种制备式(III)化合物的方法：(其中X为卤素)该方法包括使式(IV)化合物与式(V)化合物(其中X和X’独立为卤素)在溶剂中、在碱的存在下反应。6)一种制备式(I)化合物的方法：该方法包括步骤(1)-(4)，(1)制备式(III)化合物的步骤：
(其中X为卤素)该步骤包括使式(IV)化合物
与式(V)化合物(其中X和X’独立为卤素)在溶剂中、在碱的存在下反应，(2)制备式(I’)化合物的步骤：
该步骤包括使式(III)化合物与对甲苯基乙炔、铜(I)盐、催化剂和碱在溶剂中反应，然后用酸处理所得反应混合物，(3)制备式(II)化合物的步骤：(其中A+为衍生自碱性物质的阳离子)该步骤包括使式(I’)化合物与碱性物质在溶剂中反应，(4)用酸处理化合物(II)的步骤。
7)1)的方法，其中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
8)1)的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯和水的混合物。
9)1)的方法，其中所述催化剂选自钯黑、披钯碳、氯化二(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)、氧化钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)和乙酸钯(II)。
10)1)的方法，其中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，催化剂为披钯碳。
11)1)的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯和水的混合物，所述催化剂为氯化二(三苯膦)钯(II)。
12)1)的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯和水的混合物，所述催化剂为四(三苯膦)钯(0)。
13)2)的方法，其中所述醇为甲醇。
14)2)的方法，其中所述碱性物质为氢氧化钠或甲醇钠。
15)2)的方法，其中所述醇为甲醇，所述碱性物质为氢氧化钠或甲醇钠。
16)5)的方法，其中所述溶剂为丙酮和水的混合物，所述碱为碳酸钠。
17)一种制备式(I)化合物的方法：
该方法包括步骤(1)-(2)，(1)制备式(II’)化合物的步骤：
该步骤包括使式(III)化合物(其中X为卤素)与对甲苯基乙炔、碘化铜或溴化铜、氯化二(三苯膦)钯(II)或四(三苯膦)钯(O)和碱在乙酸乙酯和水的混合物中反应，然后用酸处理所得反应混合物，之后在甲醇的存在下，用氢氧化钠或甲醇钠处理所得反应混合物，(2)用酸处理化合物(II’)的步骤。
18)式(II”)的化合物：
其中B+为Na+、K+或NH4 +。
19)Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的晶体，其中粉末X射线衍射图案在衍射角(2θ)＝10.86，18.14，19.62，21.60，22.74，23.38，25.54，27.22和28.12(度)具有主峰。
20)Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的晶体，其中粉末X射线衍射图案在衍射角(2θ)＝7.28，11.18，15.20，16.58，18.24，21.20，22.46，25.66和33.16(度)具有主峰。
21)Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的晶体，其中粉末X射线衍射图案在衍射角(2θ)＝6.62，10.46，16.58，16.82，23.28和23.98(度)具有主峰。
在本说明书中，“衍生自碱性物质的阳离子”的例子包括二价阳离子如Mg2+、Ca2+、Sr2+和Ba2+以及一价阳离子如Na+、K+、NH4 +、Li+、Rb+和Cs+。优选一价阳离子。更优选Na+。
在本说明书中，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
附图简述
图1：该图表示实施例9所获得的A型晶体的粉末X射线衍射。
图2：该图表示实施例11所获得的B型晶体的粉末X射线衍射。
图3：该图表示实施例12所获得的C型晶体的粉末X射线衍射。
实施发明的最佳方式
下面的方案显示以D-色氨酸(IV)为原料工业制备Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的方法。 
(其中X和X’独立为卤素；A为阳离子如Na+、K+和NH4 +)。
下面对各步骤进行详细说明。(步骤1)
本步骤是通过应用Shotten-Baumann方法进行的原料(IV)和卤代磺酰化化合物(V)的偶联反应。在溶剂例如水和丙酮的混合溶剂、水和1，4-二噁烷的混合溶剂、水和四氢呋喃的混合溶剂、水和二甲氧基乙烷的混合溶剂、水和乙腈的混合溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中，通过在2-10摩尔当量(mol eq.)、优选2-3摩尔当量的碱的存在下，在-20℃-30℃、优选-5℃-10℃的温度下，使化合物(IV)与0.9-2摩尔当量、优选1.0-1.2摩尔当量的化合物(V)反应1-20小时、更优选1-3小时，并随后进行常规后处理来获得化合物(III)。
优选以丙酮和水的混合液作为溶剂。优选丙酮/水之比为5/1-1/5，更优选2/1-1/2。
碱的例子包括无机碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸氢铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸铷、碳酸氢铷、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯和碳酸铵以及叔胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺。优选以碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、三乙胺等作为碱。(步骤2)
本步骤是通过采用偶联反应使化合物(III)与对甲苯基乙炔偶联的过程。在例如乙酸酯和水的混合溶剂如乙酸乙酯和水的混合溶剂、乙酸异丙酯的水的混合溶剂、乙酸正丁酯和水的混合溶剂、四氢呋喃和水的混合溶剂、1，4-二噁烷和水的混合溶剂、二甲氧基乙烷和水的混合溶剂、甲苯和水的混合溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等溶剂中，通过在0.001-0.5摩尔当量、优选0.005-0.05摩尔当量的铜(I)盐，1-10摩尔当量、优选2-4摩尔当量的碱，0.001-0.5摩尔当量、优选0.002-0.05摩尔当量的催化剂的存在下，在30℃-200℃、优选50℃-80℃的温度下，使化合物(III)与0.8-5摩尔当量、优选1-1.5摩尔当量的对甲苯基乙炔反应1-30小时、优选1.5-5小时，并随后进行常规后处理来获得化合物(I’)。此外，可以不进行后处理，将反应混合物用于下述步骤3-A。
优选以乙酸乙酯和水的混合液作为溶剂。优选乙酸乙酯/水之比为500/1-1/1，更优选100/1-100/10。
铜(I)盐的例子包括氟化铜(I)、氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、氧化铜(I)、硫化铜(I)、硒化铜(I)、乙酸铜(I)、氰化铜(I)、硫氰酸铜(I)和三氟甲烷磺酸铜(I)。优选以氯化铜(I)、溴化铜(I)和碘化铜(I)作为铜(I)盐。
碱的例子包括叔胺，如三乙胺、三丁胺、三甲胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、二甲基苯胺和甲基二苄胺。优选以三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺等作为碱。
催化剂的例子包括钯黑、披钯碳、氯化钯(II)、氯化二苄腈钯(ID、溴化钯(II)、碘化钯(II)、氧化钯(II)、硫化钯(II)、乙酸钯(II)、丙酸钯(II)、硫酸钯(II)、氢氧化钯(II)、氰化钯(II)、三氟乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)、氯化二(三苯膦)钯(II)和四(三苯膦)钯(O)。优选以四(三苯膦)钯(O)和氯化二(三苯膦)钯(II)作为催化剂。
在使用披钯碳作为钯催化剂的情况下，特别优选以N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N，N-六甲基磷酰胺作为溶剂。
发现本步骤的反应可以在对于工业制造有用的乙酸乙酯中进行。另一个发现是可以通过在反应体系中加入水来促进反应。(步骤3)
步骤3是通过采用下面步骤3-A或步骤3-B所述方法制得化合物(II)的过程。
化合物(II)难溶于水和有机溶剂。因此，在步骤2中用酸进行处理之后，易于除去混杂在有机层中的杂质如乙炔化合物和钯催化剂、混杂在水层中的铜盐和碱。(步骤3-A)
在步骤2的后处理中，向反应混合物中加入乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯或二氯甲烷、甲基异丁基酮等作为萃取溶剂，并加入酸，如盐酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、硝酸使其酸化，根据需要还可加入盐水，然后获得化合物(II)的萃取液。根据需要将萃取液通过活性炭进行过滤，并通过加入醇和碱性物质使其呈碱性。根据需要向萃取液中加入晶种，得到析出的化合物(III)的晶体。
优选将乙酸乙酯作为萃取溶剂。
优选将盐酸作为酸。
醇的例子包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等。优选甲醇。
碱性物质的例子包括氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、氨、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化铷、甲醇锂、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇锂、乙醇钾、乙醇铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铷、碳酸氢铷、碳酸铯、碳酸氢铯等。优选以氢氧化钠和甲醇钠作为碱。(步骤3-B)
将化合物(I’)溶于乙酸酯(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯和乙酸正丁酯)中，然后根据需要将溶液过滤通过活性炭，并通过加入甲醇和碱性物质使其呈碱性。根据需要向萃取液中加入晶种，得到析出的化合物(II)的晶体。
优选将乙酸乙酯作为萃取溶剂。
碱性物质的例子包括氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、氨、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化铷、甲醇锂、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇锂、乙醇钾、乙醇铯、碳酸锂、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铷、碳酸氢铷、碳酸铯、碳酸氢铯等。优选以氢氧化钠和甲醇钠作为碱。(步骤4)
本步骤为通过使化合物(II)与酸反应制得化合物(I)的步骤。
通过在例如乙酸酯和水的混合溶剂(如乙酸乙酯和水的混合溶剂、乙酸异丙酯的水的混合溶剂、乙酸异丁酯和水的混合溶剂、乙酸正丁酯和水的混合溶剂、二氯甲烷和水的混合溶剂等)中，用盐酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、硝酸等酸处理化合物(II)使其酸化，然后通过常规后处理对所得反应混合物进行处理，得到化合物(I)。
根据需要向溶液中加入晶种，从丙酮和水的混合液、乙腈和水的混合液、甲醇和水的混合液、乙酸乙酯、乙酸乙酯和己烷的混合液、四氢呋喃和水的混合液、N，N-二甲基甲酰胺和水的混合液、N，N-二甲基乙酰胺和水的混合液、二甲基亚砜和水的混合液等溶剂中得到晶体形式的化合物(I)。
优选以丙酮和水的混合液作为溶剂。优选丙酮/水之比为2/1-1/10，更优选1/1-1/4。
具有实质上如17)所示粉末X射线衍射图案的Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的A型晶体的制备方法。
将化合物(I)溶于甲醇或丙酮中，然后将温度控制在0-55℃，优选30-50℃。向溶液中加入水，根据需要加入晶种，将溶液搅拌1-5小时，优选1-2小时，然后将温度控制在0-55℃，优选20-30℃，持续搅拌1-2小时。过滤沉淀出的晶体，干燥，得到A型晶体。
通过与上述类似的方式将上述化合物(I)的甲醇或丙酮溶液加入包含晶种的水中，得到A型晶体。
具有实质上如18)所示粉末X射线衍射图案的Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的B型晶体的制备方法。
将化合物(I)溶于甲醇中，然后将温度控制在0-30℃，优选15-25℃。向溶液中加入水，根据需要加入晶种，将溶液在0-30℃，优选5-20℃搅拌0.1-2小时，优选0.1-0.2小时。过滤所得一水合物晶体，在减压、0-100℃，优选10-50℃干燥，得到B型晶体。
具有实质上如19)所示粉末X射线衍射图案的Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的C型晶体的制备方法。
将化合物(I)溶于甲醇中，然后将温度控制在0-30℃，优选15-25℃。向溶液中加入水，根据需要加入晶种，将溶液在0-30℃，优选15-20℃搅拌0.1-2小时，优选0.1-0.2小时。过滤所得一水合物晶体，在大气压、0-50℃，优选10-30℃干燥，得到C型晶体。
将化合物(I)溶于二甲基亚砜中。将溶液在0-60℃，优选25-45℃倒进水中，并在10-60℃，优选25-45℃搅拌0.1-2小时，优选0.1-0.5小时。将溶液在0-40℃，优选10-30℃搅拌0.1-2小时，优选0.1-0.5小时。过滤所得晶体，在大气压、0-50℃，优选10-30℃干燥，得到C型晶体。(B型晶体和/或C型晶体向A型晶体的转化)
将B型晶体和/或C型晶体的甲醇和水的混合物或者丙酮和水的混合物在0-30℃，优选20-30℃搅拌1-8小时，优选2-4小时，或者在30-60℃，优选40-50℃搅拌1-8小时，优选2-4小时，以将其转化为A型晶体。
以下举出实施例和试验例对本发明进行更详细的说明。但是本发明并不限于这些例子。
实施例中使用了下述缩写：
Me：甲基
NMM：N-甲基吗啉实施例
实施例1：化合物(III-1)的制备
将碳酸钠(259g)和化合物(IV，200g，0.98mol)在水(1000mL)和丙酮(750mL)的混合液中的悬浮液冷却至4℃。向反应混合物中加入化合物(V-1，264g，1.0mol)，然后将反应混合物在4℃搅拌2小时。用水(2900mL)和乙酸乙酯(1410mL)萃取反应混合物，然后用乙酸乙酯洗涤水层。向水层中加入乙酸乙酯和盐酸，将所需化合物萃取至有机层。确认有机层为酸性后，用盐水洗涤有机层，浓缩得到化合物(III-1)的乙酸乙酯溶液(700mL)(通过计算化合物(III-1)的含量得到收率为约95％)。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ2.90(dd，J＝14.7，8.7Hz，1H，CH)，3.11(dd，J＝14.7，5.4Hz，1H，CH)，3.97(q-like，J＝8.7，5.4Hz，1H，CH)，6.95-7.39(m，7H，Ar-H)，8.65(d，J＝8.5Hz，1H，SO2NH)，10.83(s，1H，ArNH)，12.8(brs，1H，CO2H)。实施例2：化合物(II-1)的制备
向含有化合物(III-1，相当于24mmol化合物(IV))的浓缩乙酸乙酯溶液(22.5mL)中加入水(2.5g)，并加入对甲苯基乙炔(2.84g，0.024mol)、氯化二(三苯膦)钯(II)(0.43g，0.6mmol)、碘化铜(0.23g，1.2mmol)和三乙胺(4.95g，0.048mol)。将反应混合物加热至60℃，然后搅拌大约2小时。将该反应混合物加入到盐水(41mL)、乙酸乙酯(40mL)和盐酸(3.8g)的混合物中。确认反应混合物为酸性后，分离有机层，并用盐水洗涤。将萃取液通过活性炭过滤，然后向滤液中加入甲醇(13mL)和氢氧化钠水溶液。确认混合物为碱性后，向混合物中加入晶种。过滤得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-1，9.4g，含量为8.6g)。从化合物(IV)制备化合物(II-1)的总收率为74％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ2.35(s，3H，CH3)，3.09(dd，J＝15.0，8.7Hz，1H，CH)，3.16(dd，J＝15.0，4.5Hz，1H，CH)，3.50(q-like，J＝8.7，4.5Hz，1H，CH)，6.89-7.58(m，11H，Ar-H)，10.69(s，1H，ArNH)。实施例3：化合物(II-1)的制备
向含有化合物(III-1，相当于24.5mmol化合物(IV))的浓缩乙酸乙酯溶液(18.82g，含水(0.96％))中加入对甲苯基乙炔(2.84g，0.024mol)、氯化二(三苯膦)钯(II)(0.17g，0.24mmol)、溴化铜(0.07g，0.48mmol)和三乙胺(4.95g，0.048mol)，然后将反应混合物加热至约60℃，并搅拌大约3小时。在反应中途，向反应混合物中加入添加的对甲苯基乙炔。将该反应混合物加入到盐水(41mL)、乙酸乙酯(40mL)和盐酸(3.8g)的混合物中。确认反应混合物为酸性后，分离有机层，并用盐水洗涤。将萃取液通过活性炭过滤，然后向滤液中加入甲醇(13mL)和氢氧化钠水溶液。确认所得混合物为碱性后，向混合物中加入晶种。过滤得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-1，9.2g)。从化合物(IV)制备化合物(II-1)的总收率为72.5％。实施例4：化合物(II-2)的制备
向含有化合物(III-1，相当于24mmol化合物(IV))的浓缩乙酸乙酯溶液(22.5mL)中加入水(2.5g)、对甲苯基乙炔(2.84g，0.024mol)、氯化二(三苯膦)钯(II)(0.43g，0.6mmol)、碘化铜(0.23g，1.2mmol)和三乙胺(4.95g，0.048mol)。然后将反应混合物加热至约60℃，并搅拌大约2小时。将该反应混合物加入到盐水(41mL)、乙酸乙酯(40mL)和盐酸(3.8g)的混合物中。确认所得混合物为酸性后，分离有机层，并用盐水洗涤。将萃取液通过活性炭过滤，然后向滤液中加入甲醇(13mL)和氢氧化钠水溶液。确认所得混合物为碱性后，向萃取液中加入晶种。过滤得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-2，9.9g，含量为9.0g)。从化合物(IV)制备化合物(II-2)的总收率为75％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ2.35(s，3H，CH3)，3.11(q-like，J＝5.1，4.2Hz，2H，CH)，3.51(dd，J＝5.1，4.2Hz，1H，CH)，6.89-7.58(m，11H，Ar-H)，10.69(s，1H，ArNH)。实施例5：化合物(II-3)的制备
向含有化合物(III-1，相当于24mmol化合物(IV))的浓缩乙酸乙酯溶液(22.5mL)中加入水(2.5g)、对甲苯基乙炔(2.84g，0.024mol)、氯化二(三苯膦)钯(II)(0.43g，0.6mmol)、碘化铜(0.23g，1.2mmol)和三乙胺(4.95g，0.048mol)，然后将反应混合物加热至约60℃，并搅拌大约2小时。将该反应混合物加入到盐水(41mL)、乙酸乙酯(40mL)和盐酸(3.8g)的混合物中。确认所得混合物为酸性后，分离有机层，并用盐水洗涤。将萃取液通过活性炭过滤，然后向滤液中加入甲醇(13mL)和氢氧化铵水溶液。确认所得混合物为碱性后，向混合物中加入晶种。过滤得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-3，9.5g，含量为8.6g)。从化合物(IV)制备化合物(II-3)的总收率为75％。1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ2.35(s，3H，CH3)，3.08(d，J＝5.1Hz，2H，CH)，3.50(t，J＝5.1Hz，1H，CH)，6.92-7.54(m，11H，Ar-H)，10.70(s，1H，ArNH)。实施例6：化合物(II-1)的制备
向含有化合物(I’-1，相当于12.9mmol化合物(IV))的偶联反应混合物中加入乙酸乙酯(28mL)、水(25mL)和盐酸(2g)。确认反应混合物为酸性后，分离有机层，并用盐水洗涤。向萃取液中加入甲醇(13mL)和20％氢氧化钠水溶液(5g)。确认所得混合物为碱性后，向混合物中加入晶种，然后将混合物在室温下搅拌3小时。过滤得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-1，5.4g)。从化合物(IV)制备化合物(II-1)的总收率为72％。其钯含量为24ppm。实施例7：化合物(II-3)的制备
向含有化合物(I’-1，相当于12.9mmol化合物(IV))的偶联反应混合物中加入乙酸乙酯(28mL)、水(25mL)和盐酸(2g)。确认反应混合物为酸性后，分离有机层，并用盐水洗涤。向萃取液中加入甲醇(7mL)和28％甲基化物(4.8g)。确认所得混合物为碱性后，向混合物中加入晶种，然后将混合物在室温下搅拌3小时。过滤得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-1，4.7g)。从化合物(IV)制备化合物(II-1)的总收率为66％。其钯含量为24ppm。实施例8：使用披钯碳制备化合物(II-3)
将化合物(III-1，216mg，纯度约97％)、对甲苯基乙炔(80mg，0.69mmol)、10％披钯(0)碳(15.1mg，0.03eq)、碘化铜(5mg，0.05eq)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF，1.1mL)和三乙胺(90mg，1.8eq)装进反应器中，然后将反应混合物加热至约60℃，并搅拌大约2小时。将该反应混合物加入到盐水、乙酸乙酯和盐酸的混合物中。确认所得混合物为酸性后，分离有机层，并用盐水洗涤。将萃取液通过活性炭过滤，然后向滤液中加入甲醇(13mL)和氢氧化钠水溶液。确认所得混合物为碱性后，向混合物中加入晶种。过滤得到的沉淀物，干燥，得到化合物(II-1，180mg)。从化合物(IV)制备化合物(II-1)的总收率为70％实施例9：化合物(I)的制备
将化合物(II-1，210g，纯度91％，净含量191g)溶于乙酸乙酯(2430mL)、水(1050mL)和盐酸(90g)中。确认混合物为酸性后，分离有机层。除去乙酸乙酯萃取液，得到化合物(I，182g，100％)。实施例10：化合物(I)的A型晶体的制备
制备化合物(I，16.1g)的甲醇溶液(380mL)。将溶液的温度控制在45℃之后，向溶液中加入水(30mL)、晶种(0.01g)，再加入水(120mL)，然后将混合物搅拌约1小时。将混合物冷却至室温，然后再搅拌约1小时。过滤所得晶体，干燥，得到化合物(I，15.8g)的A型晶体。本步骤的收率为98％。
在下述条件下测定粉末X射线衍射。即使用理学电机(RIGAKUDENKI)制造的RAD-IIC粉末X射线衍射测定装置，Cu靶、管电压40kV、管电流40mA、石墨单色仪(graphitemonochrometer)、狭缝DS＝0.5°，RS＝0.3mm、ss＝1.0°、RSm＝0.6mm、扫描速度3°/分钟、检测器闪烁计数，使用回转试料台，测定范围：5-40°，样品管：φ5mm。
所得A型晶体的粉末X射线衍射图案在衍射角(2θ)＝10.86，18.14，19.62，21.60，22.74，23.38，25.54，27.22和28.12(度)具有主峰。测定的衍射图案如图1所示。实施例11：化合物(I)的A型晶体的制备
制备化合物(I，170g)的丙酮溶液(1600mL)。将溶液的温度控制在40℃之后，在40℃，向水(1970mL)和晶种的混合物中滴加丙酮溶液。将混合物冷却至室温，过滤所得晶体，干燥，得到化合物(I，163g)的A型晶体。本步骤的收率为96％。该晶体的粉末X射线衍射图案与实施例10所述值相同。实施例12：化合物(I)的B型晶体的制备
制备化合物(I，16.1g)的甲醇溶液(380mL)后，在室温下向该溶液中加入水(30mL)和晶种(0.01g)。再向该混合物中加入水(120ml)，然后将混合物在室温下搅拌大约20分钟。过滤所得一水合物晶体，在大约50-80℃干燥，得到化合物(I，15.8g)的A型晶体。本步骤的收率为98％。在与实施例10相同的条件下测定粉末X射线衍射。
所得B型晶体的粉末X射线衍射图案在衍射角(2θ)＝7.28，11.18，15.20，16.58，18.24，21.20，22.46，25.66和33.16(度)具有主峰。测定的衍射图案如图2所示。实施例13：化合物(I)的C型晶体的制备
将化合物(I，1g)溶于二甲基亚砜(DMSO，2mL)中，在45℃、用大约2分钟将该溶液滴加入水(20mL)中。将混合物在40-45℃搅拌30分钟，然后冷却至室温，然后再持续搅拌1小时。过滤所得晶体，干燥，得到化合物(I，0.99g)的一水合物化的晶体。本步骤的收率为95％(净含量)。在与实施例10相同的条件下测定粉末X射线衍射。
所得C型晶体的粉末X射线衍射图案在衍射角(2θ)＝6.62，10.46，16.58，16.82，23.28和23.98(度)具有主峰。测定的衍射图案如图3所示。实施例14：化合物(I)的C型晶体的制备
制备化合物(I，16.1g)的甲醇溶液(380mL)。在室温下向该混合物中加入水(30mL)和晶种(0.01g)，再向该混合物中加入水(120mL)，然后将混合物在室温下搅拌大约20分钟。过滤所得晶体，在大气压下干燥，得到化合物(I，16.4g)的一水合物晶体。本步骤的收率为98％(净含量)。该晶体的粉末X射线衍射图案与实施例13所述值相同。实施例15：从化合物(I)的B型晶体或C型晶体制备A型晶体
将化合物(I)的B型晶体或C型晶体的甲醇溶液在室温下搅拌4小时，将它们转化成A型晶体。实施例16：从化合物(I)的B型晶体或C型晶体制备A型晶体
将化合物(I)的B型晶体或C型晶体的甲醇溶液在40℃搅拌1小时，将它们转化成A型晶体。参考实施例1：化合物(V-1)的制备
将氯磺酸(8mL，120mmol)、二氯甲烷(30mL)和五氯化磷(20.8g，100mmol)的混合物冷却至0℃。向该混合物中加入化合物(VI，16.3g，100mmol)，然后将该混合物在0℃搅拌2小时。将混合物加热至60℃，然后持续搅拌1小时。将混合物冷却至35℃，倒进水(30mL)和氯仿(100mL)的混合物中。分离有机层，并用水洗涤。将萃取液浓缩至30g，将己烷(30mL)加入浓缩液中，然后将溶液再次浓缩。向残余物中加入己烷(25mL)和晶种，然后将混合物冷却至结晶。过滤所得没淀物，干燥，得到化合物(V-1，23g)，其熔点为40-41℃。本步骤的收率为87％。可以使用二氯甲烷作为反应溶剂和萃取溶剂。参考实施例2
按照下述方案合成化合物(I)。
对比实施例1与实施例7的比较(无甲醇)
向含有化合物(I’-1，相当于12.9mmol化合物(IV))的偶联反应溶液中加入乙酸乙酯(28mL)、水(25mL)和盐酸(2g)。确认反应混合物为酸性后，分离有机层，并用盐水洗涤。向萃取液中加入4％氢氧化钠(25g)。确认混合物为碱性后，向混合物中加入晶种，然后将混合物在室温下搅拌3小时。过滤得到的晶体，干燥，得到化合物(II-1，4.7g)。从化合物(IV)制备化合物(II-1)的总收率为66％。其钯含量为180ppm。
工业上的适用性
在本发明中，发现了Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的制备方法及其晶体可用作工业生产方法和药物制剂。
Claims (21)
1.一种制备式(I’)化合物的方法：
该方法包括使式(III)化合物
(其中X为卤素)与对甲苯基乙炔、铜(I)盐、催化剂和碱在溶剂中反应，然后用酸处理所得反应混合物。
2.制备式(II)化合物的方法：(其中A+为衍生自碱性物质的阳离子)该方法包括使式(I’)化合物
与碱性物质在溶剂中、在醇的存在下反应。
3.权利要求2的方法，其中原料为由权利要求1的方法所获得的化合物(I’)。
4.一种制备式(I)化合物的方法：
该方法包括使由权利要求3的方法所获得的式(II)化合物
(其中A+为衍生自碱性物质的阳离子)与酸反应。
5.一种制备式(III)化合物的方法：
(其中X为卤素)该方法包括使式(IV)化合物与式(V)化合物(其中X和X’独立为卤素)在溶剂中、在碱的存在下反应。
6.一种制备式(I)化合物的方法：
该方法包括步骤(1)-(4)，(1)制备式(III)化合物的步骤：(其中X为卤素)该步骤包括使式(IV)化合物与式(V)化合物(其中X和X’独立为卤素)在溶剂中、在碱的存在下反应，(2)制备式(I’)化合物的步骤：该步骤包括使式(III)化合物与对甲苯基乙炔、铜(I)盐、催化剂和碱在溶剂中反应，然后用酸处理所得反应混合物，(3)制备式(II)化合物的步骤：
(其中A+为衍生自碱性物质的阳离子)该步骤包括使式(I’)化合物与碱性物质在溶剂中反应，(4)用酸处理化合物(II)的步骤。
7.权利要求1的方法，其中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
8.权利要求1的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯和水的混合物。
9.权利要求1的方法，其中所述催化剂选自钯黑、披钯碳、氯化二(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)、氧化钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)和乙酸钯(II)。
10.权利要求1的方法，其中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，催化剂为披钯碳。
11.权利要求1的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯和水的混合物，所述催化剂为氯化二(三苯膦)钯(II)。
12.权利要求1的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯和水的混合物，所述催化剂为四(三苯膦)钯(O)。
13.权利要求2的方法，其中所述醇为甲醇。
14.权利要求2的方法，其中所述碱性物质为氢氧化钠或甲醇钠。
15.权利要求2的方法，其中所述醇为甲醇，所述碱性物质为氢氧化钠或甲醇钠。
16.权利要求5的方法，其中所述溶剂为丙酮和水的混合物，所述碱为碳酸钠。
17.一种制备式(I)化合物的方法：
该方法包括步骤(1)-(2)，(1)制备式(II’)化合物的步骤：
该步骤包括使式(III)化合物(其中X为卤素)与对甲苯基乙炔、碘化铜或溴化铜、氯化二(三苯膦)钯(II)或四(三苯膦)钯(0)和碱在乙酸乙酯和水的混合物中反应，然后用酸处理所得反应混合物，之后在甲醇的存在下，用氢氧化钠或甲醇钠处理所得反应混合物，(2)用酸处理化合物(II’)的步骤。
18.式(II”)的化合物：
其中B+为Na+、K+或NH4 +。
19.一种Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的晶体，其中粉末X射线衍射图案在衍射角(2θ)＝10.86，18.14，19.62，21.60，22.74，23.38，25.54，27.22和28.12(度)具有主峰。
20.一种Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的晶体，其中粉末X射线衍射图案在衍射角(2θ)＝7.28，11.18，15.20，16.58，18.24，21.20，22.46，25.66和33.16(度)具有主峰。
21.一种Nα-[[2-[5-[[4-甲基苯基]乙炔基]噻吩基]]磺酰基]-D-色氨酸的晶体，其中粉末X射线衍射图案在衍射角(2θ)＝6.62，10.46，16.58，16.82，23.28和23.98(度)具有主峰。
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