KR20070086155A - 인돌 화합물의 제조방법 - Google Patents

인돌 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR20070086155A
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야스오 콘도
타카히로 마카베
노리오 타나카
토모히사 우츠노미야
야스히로 사쿠라이
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닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

[목적] 인돌화합물의 제조방법을 제공한다.
[해결수단] 식 (1)로 표현되는 2-니트로벤질카르보닐화합물을 금속과 산으로 환원하는 경우에, 아실화합물과 염기를 공존시키는 것을 특징으로 하는 식 (2) (R2=H)로 표현되는 인돌화합물의 제조방법, 상기 인돌화합물을 할로겐화 수소산 및 술폭시드화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 식 (2)(R2=할로겐)로 표현되는 인돌화합물의 제조방법, 및 상기 인돌화합물을 상간 이동촉매(phase transfer catalyst)와 염기의 존재하, 직접 1-(N,N-디메틸술파모일)-3-클로로술포닐-1,2,4-트리아졸과 반응시키는 것에 의한 술파모일트리아졸화합물의 제조방법.
Figure 112007043042363-PCT00014
인돌화합물, 2-니트로벤질카르보닐화합물, 아실화합물, 상간 이동촉매, 술파모일트리아졸화합물

Description

인돌 화합물의 제조방법{PROCESSES FOR PRODUCTION OF INDOLE COMPOUNDS}
본 발명은, 의농약 등의 생리 활성 물질을 시작으로 하는 여러 가지의 파인케미칼 중간체로서 유용한 인돌 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
인돌 화합물의 제조방법으로서, 이하의 방법이 알려져 있다.
N-o-트릴-아세트아미드를 360℃에서 산화 바륨과 반응시켜 2-메틸인돌을 얻은 예가 있다(특허 문헌 1). 동일하게 나트륨 아미드(비특허 문헌 1)나 나트륨메톡시드(비특허 문헌 2)를 이용한 예도 있지만, 모두 높은 반응온도를 필요로 하고, 부생성물이 많아 수율도 높지 않다.
아세톤의 페닐히드라존을 240℃에서 수산화 나트륨과 반응시켜 2-메틸인돌을 얻은 예가 있지만 부생성물이 많아 저수율이다(비특허 문헌 3).
2-니트로-1-(2-니트로페닐)프로펜을 10% 활성탄 담지 팔라듐 촉매 존재 하 수소와 반응시켜 2-메틸인돌을 제조하고 있지만, 수율은 81%이다(비특허 문헌 4).
아닐린을 트리스(2-히드록시프로필)아민염산염과 2염화주석, 3염화루테늄, 트리페닐포스핀 존재하 180℃에서 반응시켜 수율 64%로 2-메틸인돌을 얻고 있지만, 수율이 낮다(비특허 문헌 5).
2-니트로벤질카르보닐 화합물로부터의 제법으로서는, 예를 들면 2-니트로 페 닐 아세톤을 초산, 초산나트륨 존재하 철로 환원하여 2-메틸인돌을 수율 68%로 얻은 기재(비특허 문헌 6)가 있지만, 수율이 낮다. 4-플루오로-2-니트로페닐아세톤을 초산수용액 중 아연과 반응시켜 95%의 수율로 6-플루오로-2-메틸인돌을 얻은 기재(특허 문헌 2) 등이 있지만, 반응 후 처리시 대량의 산화아연이 폐기물로서 배출되어 환경 면에서의 영향이 크다. 또, 팔라듐, 라네니켈, 백금 등의 촉매존재하의 접촉 환원에서도 동일한 생성 물건이 얻어진다고 하는 기재도 있지만(특허 문헌 2), 이에 대응하는 실시예의 기재가 없다.
담지 귀금속 촉매 등의 환원 촉매와 수소 공여체를 이용하는 방법으로, 2-치환 인돌 화합물을 1 단계로 수율 좋게 제조한 예는 거의 없다. 실제로 4-플루오로-2-니트로페닐아세톤을 활성탄 담지 팔라듐 촉매 존재 하 수소 가스로 환원하면, 6-플루오로-2-메틸 인돌린이 부생하기 때문에 6-플루오로-2-메틸인돌의 수율은 약 70%이다. 이것은, 반응중간체로서 생성하는 1-히드록시-2-메틸인돌이 2-메틸인돌레닌 N-옥시드와 호변이성의 관계에 있어, 이 2-메틸 인돌레닌 N-옥시드가 한층 더 환원되어 6-플루오로-2-메틸인돌린을 생성하기 위함이다.
환원 중간체의 1-히드록시-2-알킬인돌의 합성예로서는, 2-니트로페닐아세톤을 아연과 염화암모늄으로 환원하여 1-히드록시-2-메틸인돌을 합성한 예(비특허 문헌 7)나, 상기화학적인 α-(o-히드록시아미노페닐)프로펜으로부터의 합성(비특허 문헌 8)이 있다. 또, 1-히드록시-2-메틸인돌은, 2-메틸인돌레닌 N-옥시드와 호변이성의 관계에 있는 것이 알려져 있다(비특허 문헌 9 및 비특허 문헌 10).
그 다음에, 그 아실화의 예로서는, 1-히드록시-2-페닐인돌류로부터 무수 초 산이나 염화벤조일로 1-아세톡시-2-페닐인돌류 또는 1-벤조일옥시-2-페닐인돌류를 합성한 예(비특허 문헌 11)나 1-아세톡시-2-메틸인돌(비특허 문헌 12)의 합성예가 있다.
게다가 그 아실화체로부터의 환원 반응의 예로서는, 1-벤조일옥시-2-페닐인돌 또는 1-아세톡시-3-시아노-2-페닐인돌을 에탄올 중 활성탄 담지 팔라듐 촉매로 환원하여 2-페닐인돌 또는 3-시아노-2-페닐인돌을 얻은 예(비특허 문헌 13)가 있다. 그러나, 이 방법은 출발 물질의 2-니트로벤질카르보닐 화합물로부터 목적물인 인돌 화합물을 얻는데 다단계를 필요로 하여, 효율적인 방법은 아니다.
유일하게, 일 단계로 고수율로 환원한 것으로 활성탄 담지 5% 팔라듐과 수소로 초산나트륨, 무수 초산 존재하에 실시한 예(특허 문헌 3)가 있다. 그러나, 이 방법에서 사용하는 촉매가 고가이고 위험하기 때문에, 회수 재사용 조작이 번잡하고 제조 코스트를 인상시키는 원인이 되고 있다.
이상과 같이 염가의 시제와 간단한 조작으로 인돌을 제조할 수 있는 제조방법은, 지금까지 없다.
인돌환의 3위 할로겐화는 일반적으로 할로겐이나 차아할로겐산 등으로 행해진다. 할로겐을 사용한 경우는 톨루엔이나 클로로벤젠 등의 용매의 할로겐화를 일으키므로, 염소화를 받지 않는 용매를 사용하는 필요가 있다. 또, 할로겐을 이용한 경우는 디할로게노인돌을 생성하기 쉽다(비특허 문헌 14, 비특허 문헌 15).
한편, 차아할로겐산으로는 용매의 할로겐화는 막을 수 있지만, 디할로게노인돌을 생성하기 때문에, 수율 저하를 일으킨다(비특허 문헌 16). 그 때문에, 디할로 게노인돌을 아황산수소나트륨이나 아황산나트륨 등의 환원제로 환원하여 목적하는 3-할로게노인돌로 하는 공정이 필요가 되어, 공업적으로는 번잡한 제조방법으로 된다(특허 문헌 3). 그 외, 할로겐화 트리메틸실란, 할로겐화 숙신이미드나 할로겐화 동을 이용한 예가 있지만(특허 문헌 4, 특허 문헌 5, 비특허 문헌 17, 비특허 문헌 18, 비특허 문헌 19), 고가의 시제나 폐기물의 대단지 발생이라고 하는 의미에서 문제가 있다.
그 때문에, 3-할로게노인돌의 공업적인 제조에서는, 이러한 문제를 발생시키지 않는 할로겐화의 방법이 요구되고 있다. 그러한 할로겐화의 예로서는, 벤젠 등을 이용하여, 디메틸술폭시드와 같은 디알킬술폭시드와 염산이나 취화수소산과 같은 할로겐화수소산의 조합의 온화한 조건으로 실시된 예가 있지만(비특허 문헌 20, 비특허 문헌 21), 인돌화합물의 제조에서는 실시된 예는 없다.
거기서, 용매를 할로겐화하는 일 없이, 디할로겐화를 일으키지 않는, 염가로 조작이 간단한 인돌화합물의 할로겐화 방법이 요구되고 있다.
인돌화합물과 1-(N,N-디메틸술파모일)-3-클로로술포닐-1,2,4-트리아졸을 반응시키는 것으로 술파모일트리아졸화합물을 제조하는 방법이 알려져 있지만(특허 문헌 4), 고가의 칼륨타샤리부톡시드나 수소화 나트륨의 사용(특허 문헌 4, 특허 문헌 5)이 필요이다. 또, 일단 인돌화합물의 나트륨 염을 생성한 후 1-(N,N-디메틸술파모일)-3-클로로술포닐-1,2,4-트리아졸과 반응시키는 예가 있지만(특허 문헌 3), 전 공정에서의 반응용매를 한 번 유거하고 나서 지그라임 등의 에테르계 용매 중에서 반응시키고, 반응종료 후에 에테르계 용매를 유거하여 재차 별도의 용매로 추출을 실시한 조작을 필요로 하기 때문에, 염가의 공업적 제법이라고는 할 수 없다.
한편, 인돌화합물과 벤젠술포닐클로라이드화합물과의 반응에서는, 염가의 수산화 나트륨을 사용하여 1 단계로 실시하는 예가 많이 알려져 있다(비특허 문헌 15, 비특허 문헌 22). 이러한, 보다 간단한 조작으로 수율이 높은 방법이 인돌화합물과 1-(N,N-디메틸술파모일)-3-클로로술포닐-1,2,4-트리아졸의 반응에서도 요구되고 있다.
상기 이외에도, 제조방법에 관한 몇 개의 보고가 이루어지고 있다(특허 문헌 6, 7 및 8).
특허 문헌 1: 독일 특허공개 제 262327호 명세서
특허 문헌 2: 특개 소47-38963호 공보
특허 문헌 3: 특개 2004-083559호 공보
특허 문헌 4: 특개 2000-302781호 공보
특허 문헌 5: 특개 2001-187786호 공보
특허 문헌 6: 특개 2001-247567호 공보
특허 문헌 7: 특개 2002-241364호 공보
특허 문헌 8: 국제공개 제99/21851호 팜플렛
비특허 문헌 1: 블루틴·데·라·오브·소사이에테·치미케·테·프랑스(Bull. Soc. Chim. Fr.), 4, p. lO39(1924)
비특허 문헌 2: 오가닉신세시스(Org. Syn.), 27, p. 94(1942)
비특허 문헌 3: 케미컬·베리히테(Chem. Ber.), 81, 266, p. 270(1948)
비특허 문헌 4:·헤테로사이클스(Heterocycles), 55, p. 95(2001)
비특허 문헌 5: 테트라헤드론(Tetrahedron), p. 3321(2001)
비특허 문헌 6: 저널·오브·오가닉·케미스트리(J. Org. Cbem.), 48, p. 2066(1983)
비특허 문헌 7: 블루틴·데·라·오브·소사이에테·치미케·데·프랑스(Bull. Soc. Chim. Fr.), p. 1296(1967)
비특허 문헌 8：블루틴·데·라·오브·소사이에테·치미케·데·프랑스(Bull. Soc. Chim. Fr.), P. 121(1974)
비특허 문헌 9: 저널·오브·더·케미칼 소사이에티(J. Chem. Soc.), p. 1067(1970))
비특허 문헌 10: 스페크트로치미카·악타(Spectrochlm. Acta), 23, P. 717(1967))
비특허 문헌 11: 저널·오브·더·케미컬 소사이어티(J. chem. Soc.), p. 3466(1960)
비특허 문헌 12: 블루틴·데·라·오브·소사이에테·치미케·데·프랑스(Bull.Soc. Chlm. Fr), p. 3040(1973)
비특허 문헌 13: 저널·오브·더·케미컬 소사이어티(J. Chcm. Soc.), p. 3466(1960)
비특허 문헌 14: 신렛트(Synlett), p.705(2003)
비특허 문헌 15: 신세틱·코미뉴케이션즈(Syn. Com.), 34, p. 1325(2004)
비특허 문헌 16: 저널·오브·오가닉·케미스트리(J. Org. Chem.), 46, p. 2054(1981)
비특허 문헌 17: 저널·오브·케미컬·리서치, 시놉시스(J. Chem. Reasearch, Synopses), 6, p. 182(1989)
비특허 문헌 18: 테트라헤드론·레터즈(Tetrahedron Letters), 27, p. 1051(1986)
비특허 문헌 19: 저널·오브·더·케미칼소사이에티, 파킨·트랜젝션·1(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1), p. 2305(1986)
비특허 문헌 20: 저널·오브·오가닉·케미스트리(J. Org Chem.), 62, p. 4321(1997)
비특허 문헌 21: 케미칼·코미뉴케이션즈(Chem Com), p. 2679(1996)
비특허 문헌 22: 테트라헤드론·레터즈(Tetrahedron Letters), 28, p. 3423(1987)
발명이 해결하려고 하는 과제
본 발명이 해결하려고 하는 과제는, 공업적으로 유리한 염가의 인돌화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 열심히 검토한 결과, 2-니트로 벤질카르보닐화합물을 금속과 산으로 환원할 때에, 아실화제와 염기를 공존시키는 것으로, 인돌화합물을 1 단계로 수율 좋게 제조할 수 있는 것을 찾아냄과 동시에, 그 3-할로게노화합물 및 술파모일트리아졸화합물의 공업적으로 유리한 신규 제조방법을 찾아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 다음의 [1] 에서 [15] 에 관한 것이다.
[1] 식 (2)
Figure 112007043042363-PCT00001
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립하여 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되고 있어도 좋은 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, R3는 치환되고 있어도 좋은 알킬기, 페닐기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n은 0에서 4의 정수를 나타낸다.)
로 나타내지는 인돌화합물을 상간이동촉매(相間移動觸媒)와 염기의 존재하, 직접 3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸과 반응시키는 것에 의한 식 (3)
Figure 112007043042363-PCT00002
(식 중, R1, R2, R3 및 n은 상기와 같은 의미를 나타낸다)
로 나타내지는 술파모일트리아졸화합물의 제조방법.
[2] 식 (1)
Figure 112007043042363-PCT00003
(식 중, R1, R2는 각각 독립하여 수소 원자, 치환되고 있어도 좋은 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, R3는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 페닐기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n은 0에서 4의 정수를 나타낸다.)로 나타내지는 2-니트로벤질카르보닐화합물을, 아실화제와 염기의 존재하, 금속과 산으로 환원하는 것에 의해 제조한 상기 식 (2)로 나타내지는 인돌화합물을 이용하는 청구항 1 기재의 제조 방법.
[3] 상기 식 (1)로 나타내지는 2-니트로벤질화합물을 금속과 산으로 환원할 경우에, 아실화제와 염기를 공존시키는 것을 특징으로 하는 상기 식 (2)로 나타내지는 인돌화합물의 제조방법.
[4] 상기 식 (2)(단, R2는 수소 원자)로 나타내지는 인돌화합물을 할로겐화 수소산과 술폭시드화합물을 반응시키는 것으로 제조한 상기 식 (2)(단, R2는 할로겐 원자)로 나타내지는 인돌화합물을 이용하는 청구항 1 기재의 제조방법.
[5] 상기 식 (2)(단, R2는 수소 원자)로 나타내지는 인돌화합물을 할로겐화 수소산 및 술폭시드화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 식 (2)(단, R2는 할로겐 원자)로 나타내지는 인돌화합물의 제조방법.
[6] 상기 아실화제가 유기산 무수물인 청구항 3 기재의 인돌화합물의 제조방법.
[7] 상기 아실화제가 무수 초산인 청구항 3 기재의 인돌화합물의 제조방법.
[8] 상기 염기가 알칼리 금속염 또는 알칼리 금속의 수산화물인 청구항 3 기재의 인돌화합물의 제조방법.
[9] 상기 염기가 알칼리 금속의 유기산염, 탄산염, 탄산수소염 또는 수산화물인 청구항 3기재의 인돌화합물의 제조방법.
[10] 상기 금속이 철인 청구항 3 기재의 인돌화합물의 제조방법.
[11] 상기 할로겐화 수소산이 취화수소산인 청구항 5 기재의 제조방법.
[12] 상기 술폭시드화합물이 디메틸술폭시드인 청구항 5 기재의 제조방법.
[13] 상기 식 (2)로 나타내지는 인돌화합물이 3-브로모-6-플루오로-2-메틸인 돌인 청구항 1 기재의 제조방법.
[14] 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)아세톤을 금속과 산으로 환원할 때에, 아실화제와 염기를 공존시키는 것을 특징으로 하는 2-메틸-6-플루오로인돌의 제조방법.
[15] 2-메틸-6-플루오로인돌을 취화수소산 및 술폭시드화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌의 제조방법.
상기 식 (3)으로 나타내지는 2-니트로벤질카르보닐화합물로부터의 상기 식 (1)로 나타내지는 인돌화합물의 제조방법에 대해서 한층 더 상세하게 설명하면, 본 발명은, 식 (1)
Figure 112007043042363-PCT00004
(식 중, R1 및 R2는 각각 독립하여 수소 원자, 치환되고 있어도 좋은 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, R3는 치환되고 있어도 좋은 알킬기, 페닐기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n은 0에서 4의 정수를 나타낸다.)
로 나타내지는 2-니트로벤질카르보닐화합물을 금속과 산으로 환원할 때에, 아실화제와 염기를 공존시키는 것으로, 중간체의 식 (4)
Figure 112007043042363-PCT00005
로 나타내지는 1-히드록시시인돌 및 그 호변이성체의 식 (5)
Figure 112007043042363-PCT00006
로 나타내지는 인돌레닌 N-옥시드를 아실화하여, 식 (6)
Figure 112007043042363-PCT00007
(식 중, R4는 상기 아실화제의 아실기를 나타낸다.)
로 나타내지는 1-아실록시인돌류를 경유시키는 것을 특징으로 하는, 식 (2)
Figure 112007043042363-PCT00008
로 나타내지는 인돌화합물의 제조방법이다. 이 방법에 의해, 환원 부생성물의 인돌린화합물을 전혀 부생시키지 않고, 고수율로 인돌화합물을 제조할 수가 있다.
상기 식 (2)(단, R2는 수소 원자)로 나타내지는 인돌화합물을 할로겐화 수소산 및 술폭시드화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 할로겐화인, 디할로겐화물의 부생 등의 문제가 회피된 결과, 1 단계로 수율 좋은 할로겐화를 실시할 수 있기 때문에, 조작성이 향상하고, 공업적으로 매우 유리한 제조방법으로 되고 있다.
또, 상기 식 (2)(단, R2는 할로겐 원자)로 나타내지는 인돌화합물을 상간 이동 촉매와 염기 존재하 직접 3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸과 반응시키는 것에 의한 상기 식 (3)으로 나타내지는 화합물의 제조방법은, 에테르계 용매 이외의 용매 중에서도 실시할 수 있기 때문에, 용매를 치환하는 공정이 불필요해져서, 공업적으로 매우 유리하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명이 적용되는 화합물로서는, 식 (1)로 나타내지는 2-니트로벤질카르보닐화합물 및 식 (2)로 나타내지는 인돌화합물에 대해, R1 및 R2가 각각 독립하여 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되고 있어도 좋은 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, R3가 치환되고 있어도 좋은 알킬기, 페닐기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n이 0에서 4의 정수를 나타내는 경우를 들 수 있고, R1 및 R2가 각각 독립하여 수소 원자 또는 치환되고 있어도 좋은 알킬기를 나타내고, R3가 할로겐 원자를 나타내고, n이 0 또는 1의 정수를 나타내는 경우를 들 수 있고, R1이 메틸기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R3가 불소 원자를 나타내고, n이 0 또는 1의 정수를 나타내는 경우를 들 수 있다.
본 발명의 출발 원료인 식 (3)으로 나타내지는 2-니트로벤질카르보닐화합물은, 기존의 방법으로 제조된다. 예를 들어, 1-(2-니트로페닐)아세톤(테트라헤드론·레타즈(Tetrahedron Lett.), 42, p. 1387(2001)), 1-(4-클로로-2-니트로페닐)아세톤(케미컬·앤드·파마소이테이칼·블루틴(Chem. Pharm. Bull.), 17, p. 605(1969)), 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)아세톤(특개 소47-38947호 공보)을 들 수 있다.
2-니트로벤질카르보닐화합물을 환원할 때에 사용하는 시제 및 반응조건은 이하와 같지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
아실화제로서는, 반응활성인 아실기를 가지는 유기산 무수물이 유효하고, 무수 초산, 무수 트리플루오로 초산, 무수 프로피온산, 무수 락산, 무수 카프론산, 무수 크로톤산, 무수 말레인산, 무수 안식향산, 무수 호박산 등 또는 무수 초산과 포름산으로부터 합성한 혼합 산무수물 등이 바람직하고, 이들의 혼합물도 사용할 수 있다. 이 중에서, 특별히 무수 초산이 경제성의 면으로부터 바람직하다.
아실화제의 사용량은, 2-니트로벤질카르보닐화합물에 대해서 통상 0.01~ 10몰, 바람직하게는 0.5~ 5몰이다.
염기로서는, 아민이나 피리딘 등의 유기 염기나, 알칼리 금속의 유기산염, 탄산염, 탄산수소염, 인산염 및 아황산염 등의 알칼리 금속염, 알칼리토류금속의 유기산염, 탄산염, 탄산수소염, 인산염 및 아황산염 등의 알칼리토류금속염, 알칼리 금속의 수산화물, 산화물 및 알칼리토금속의 수산화물, 산화물 등의 무기 염기를 들 수 있지만, 바람직하게는 알칼리 금속염 및 알칼리 금속의 수산화물을 들 수 있고, 또 바람직하게는 알칼리 금속의 유기산염이나 반응액 중에서 유기산 무수물 또는 유기산과 반응하여 알칼리 금속의 유기산염을 생성하는 알카리 금속의 탄산염, 탄산수소염, 수산화물 등의 염기를 들 수 있다. 이 중 특별히 포름산 나트륨, 포름산 칼륨, 초산 나트륨, 초산 칼륨, 프로피온산 나트륨, 프로피온산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 인산 칼슘 등이 바람직하다. 이들 염기의 혼합 사용도 가능하다.
염기의 사용량으로서는, 2-니트로벤질카르보닐화합물에 대해서 0.01~ 5몰이 바람직하고, 0.1~ 2몰이 더욱 바람직하다.
금속으로서는, 통상 환원에 사용되는 철, 아연, 주석, 마그네슘 등의 금속이 바람직하고, 한층 더 염가로 환경에 대한 영향이 작은 철이 경제성의 면으로부터 바람직하다. 또, 황산철이나 염화제일주석 등의 금속화합물도 사용할 수 있다.
금속의 사용량은, 2-니트로벤질카르보닐화합물에 대해서, 바람직하게는 1몰내지 10몰, 더욱 바람직하게는 1.5몰 내지 5몰이다.
금속의 형상이나 입자의 크기는 반응속도에 영향을 미칠 가능성이 있고, 철로서는, 통상의 철분 외에 환원 철, 전해 철 등의 철분이 있지만, 본 반응에서는 입자의 크기에 상관없이 사용할 수가 있다.
산으로서는, 포름산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 호박산 등의 유기산이나 염산, 황산 등의 무기산을 들 수 있지만, 그 중 특별히 물을 포함하지 않는 초산이 경제성의 면으로부터도 바람직하다. 물을 포함한 경우, 아실화제의 가수분해가 일어나, 원하는 효과를 얻을 수 없는 경우가 있다.
산의 사용량으로서는, 2-니트로벤질카르보닐화합물에 대해서 1~ 20몰이고, 바람직하게는 3~ 10몰이다.
용매로서는, 반응에 불활성인 것이라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족류, 디에틸에테르, 디부틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1.4-디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 포름산 메틸, 포름산 에틸, 초산메틸, 초산에틸, 초산 부틸, 프로피온산 에틸 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤류, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 등의 탄화수소류, 포름산, 초산, 프로피온산 등의 유기산류, N,N-디메틸포름아미드, N.N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 극성 욕매를 들 수 있으며, 이들의 혼합 용매에서도 사용할 수 있다.
용매의 사용량으로서는, 2-니트로벤질카르보닐화합물에 대하여 1~20배량이 바람직하고, 3~10배량이 더욱 바람직하다.
2-니트로벤질카르보닐화합물로부터 인돌화합물을 제조하는 반응은, 2-니트로벤질카르보닐화합물, 아실화제, 염기, 금속, 산 및 용매의 혼합물을 반응시키는 것으로 실시한다. 공업적으로 바람직한 방법으로서는, 예를 들면, 2-니트로벤질카르 보닐화합물, 아실화제, 염기, 금속 및 용매의 혼합물에 반응온도로 산을 반응에 영향을 주지 않는 속도로 첨가하는 방법을 들 수 있다.
반응온도는, 통상, 실온 이하의 저온에서부터 수백 도의 범위이고, 바람직하게는 실온에서부터 반응용매의 비점 이하의 온도이다.
반응 시의 압력으로서는, 상압에서부터 100㎏/㎠ 등의 고압 하 또는 감압 하에서도 실시할 수가 있지만, 바람직하게는 상압이다.
반응 후의 반응액의 처리법으로서는, 금속 산화물이나 미반응금속을 여과에 의해 제거한 후 반응액의 물 세정을 실시하여, 인돌화합물을 포함한 용액을 얻을 수 있다. 여과성이 나쁜 경우는, 염산이나 황산 등을 첨가해서 금속 산화물을 용해 하여 여과하기 쉽게 할 수가 있다. 또, 필요에 따라, 수산화 나트륨 등의 알칼리 성 수용액이나, 황산, 염산 등의 산성 수용액으로 반응액을 세정하여 반응에 사용한 시제나 부생성물 등을 제거할 수가 있다.
식 (2)(단, R2는 수소 원자)로 나타내지는 인돌화합물을 할로겐화 수소산과 술폭시드화합물과 반응시킬 때에 사용하는 시제 및 반응조건은 이하와 같지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
할로겐화 수소산으로서는, 불화 수소, 염화수소, 취화수소, 요오드화 수소 및 그 수용액을 들 수 있지만, 바람직하게는 취화수소산 수용액이다.
할로겐화 수소산의 사용 양은, 인돌화합물에 대해서 통상 0.1 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 2몰이다.
술폭시드화합물로서는, 디메틸술폭시드, 디에틸술폭시드, 고급 알킬기를 가지는 장쇄의 쇄장 술폭시드류, 술포란 등의 환상 술폭시드를 들 수 있지만, 디메틸술폭시드가 경제성의 면으로부터 바람직하다.
술폭시드화합물의 사용량는, 인돌화합물에 대해서 통상 0.01에서 5몰, 바람직하게는 0.1에서 2몰이다.
용매로서는, 반응에 불활성인 것이라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 크롤벤젠 등의 방향족류, 디에틸 에테르, 디부틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 초산메틸, 초산에틸, 초산부틸, 프로피온산 에틸 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤류, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 등의 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 포름산, 초산, 프로피온산 등의 유기산류, N,N-디메틸포름 아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 극성 용매 및 물을 들 수 있고, 이들의 혼합 용매도 사용할 수 있다.
용매의 사용량으로서는, 인돌화합물에 대해서 통상 1 내지 10배량, 바람직하게는 3 내지 7배량이다.
반응온도로서는, 실온 이하의 저온으로부터 용매의 비점의 범위에서 실시할 수가 있다.
반응은, 인돌화합물, 술폭시드류 및 용매의 혼합물에 반응온도에서 할로겐화 수소산을 반응에 영향을 미치지 않는 속도로 첨가하는 것에 의해 실시할 수 있다.
반응에서는 술폭시드류가 환원된 술피드류가 부생하지만, 과산화수소, 유기산의 과산, 무기산화제 등의, 술피드를 술폭시드로 산화할 수 있는 산화제의 첨가 또는 산소산화 등으로 술피드를 술폭시드에 되돌릴 수도 있다. 그 경우, 재생한 술폭시드를 재사용할 수가 있기 때문에, 술폭시드류를 대폭적으로 삭감할 수가 있어 환경에 대한 영향을 경감할 수 있다.
식 (2)로 나타내지는 인돌화합물을 상간 이동 촉매와 염기 존재하 직접 3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸과 반응시키는 것으로, 식 (3)으로 나타내지는 화합물을 제조할 수가 있다.
Figure 112007043042363-PCT00009
식 (3)으로 나타내지는 화합물은, 국제공개 제99/21851호 팜플렛에 기재된 살균제이다.
상간 이동 촉매로서는, 염화 테트라메틸암모늄, 브롬화 테트라메틸암모늄, 요오드화 테트라메틸암모늄, 수산화 테트라메틸암모늄, 염화테트라에틸암모늄, 브롬화 테트라에틸암모늄, 요오드화 테트라에틸암모늄, 염화테트라프로필암모늄, 브롬화 테트라프로필암모늄, 요오드화 테트라프로필암모늄, 염화테트라부틸암모늄, 브롬화 테트라부틸암모늄, 요오드화 테트라부틸암모늄, 수산화 테트라부틸암모늄, 염화벤질트리메틸암모늄, 염화벤질트리에틸암모늄, 염화벤질트리부틸암모늄, 염화트리옥틸메틸암모늄, 염화페닐트리메틸암모늄 등의 4급 암모늄염, 염화테트라부틸포스포늄, 브롬화 테트라부틸포스포늄, 취화에틸 트리페닐포스포늄, 브롬화 벤질트리페닐포스포늄, 브롬화 테트라페닐포스포늄 등의 4급 포스포늄염, 염화도데실피리디늄 등의 피리디늄염, 15-크라운-5-에테르, 디벤조-18-크라운-6-에테르 등의 크라운 에테르 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염가로 반응성이 높고, 반응 후 분리가 용이한 브롬화 테트라부틸암모늄, 황산 수소 테트라부틸암모늄 등을 들 수 있다.
상간 이동 촉매의 사용량으로서는, 인돌화합물에 대해서 통상 0.0001 내지 1몰이며, 바람직하게는 0.001에서 0.05몰이다.
염기로서는, 알칼리 금속의 유기산염, 탄산염, 탄산수소염, 인산염 및 아황산염 등의 알칼리금속염, 알칼리토류금속의 유기산염, 탄산염, 탄산수소염, 인산염 및 아황산염 등의 알칼리토류금속염, 알칼리금속의 수산화물, 산화물 및 알칼리토류금속의 수산화물, 산화물 등의 무기 염기를 들 수 있지만, 바람직하게는 알칼리 금속의 수산화물이며, 수산화 칼륨이나 수산화 나트륨을 들 수 있어, 수산화 나트륨이 경제성의 면으로부터 바람직하고, 그 중에서도 취급하기 용이한 수산화 나트륨 수용액이 바람직하다.
염기의 사용량으로서는, 인돌화합물에 대해서 통상 0.1 내지 10몰, 바람직하게는 1.0 내지 3몰이다.
3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸의 사용량으로서는, 인돌화합물에 대해서 통상 0.5 내지 3몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰이다.
용매로서는, 반응에 불활성인 것이라면 특별히 제한은 없지만, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등의 방향족류, 디에틸에테르, 디부틸에테르, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 시클로펜틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류, 초산메틸, 초산에틸, 프로피온산 에틸 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤류, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 극성용매, 피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 퀴놀린 등의 피리딘류 및 물을 들 수 있고, 이들 혼합 용매도 사용할 수 있다.
염기로서 수산화 나트륨 수용액을 이용하는 경우, 상기 용매 중, 물과 분리하는 용매 중에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
용매의 사용량으로서는, 인돌화합물에 대해서 통상 1 내지 20 배량, 바람직하게는 3 내지 10배량이다.
반응온도로서는, 실온 이하의 저온으로부터 용매의 비점까지의 범위로 실시할 수가 있다.
반응은, 인돌화합물, 상간 이동 촉매, 염기 및 용매의 혼합물에 3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸 또는 그 용액을 첨가하는 것으로 반응시키거나, 인돌화합물, 상간 이동 촉매, 3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸 및 용매의 혼합물에 반응온도로 염기를 첨가하는 것으로 반응 할 수 있다.
식 (3)으로 나타내지는 화합물은 이하의 방법으로 결정으로서 단리할 수가 있다.
Figure 112007043042363-PCT00010
정석(晶析) 용매로서 상기의 반응 시의 용매가 그대로 사용할 수 있지만, 바람직하게는 반응으로 사용한 용매를 그대로 농도 조정하여 정석 용매로서 사용하는 방법이고, 에탄올, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등이 바람직하다.
용매량은 수율 및 정석 시의 용액 상태에서 최적인 양으로 행해지고, 1배량 내지 5배량으로 정석되는 것이 바람직하다.
1-(N,N-디메틸술파모일)-3-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌-1-일)술포닐-1,2,4-트리아졸의 경우, 결정 다형으로서 융점이 132℃의 알파형 결정, 126℃의 베타형 결정, 전이 온도 119℃로 알파형 결정으로 전이하는 감마형 결정 등이나 톨루엔을 함유한 의사 결정의 델타형 결정 등이 존재한다.
그 중에서 가장 고융점으로 안정적인 알파형 결정이 목적물로서 바람직하고, 그 제조법으로서 톨루엔이나 클로로벤젠 등의 용매를 함유한 의사 결정을 일단 얻은 후 감압, 가열 등의 조건으로 용매를 제거하는 것으로 얻는지고, 용매를 함유한 의사 결정을 생성하지 않는 용매로 정석을 실시하는 것에 의해 얻을 수 있다. 바람직하게는, 톨루엔 용매로 반응 후, 톨루엔 량을 목적물의 2배량 내지 3배량으로 조정 후, 냉각하고 여과하는 것으로 톨루엔을 함유한 델타형 결정을 얻은 후, 40℃이상의 온도에서 감압 하 톨루엔을 제거하여 알파형 결정을 제조할 수가 있다.
결정화시 톨루엔 함유의 델타형 결정의 종결정을 소량 첨가하면, 베타형 결정이나 감마형 결정을 생성시키지 않고 톨루엔 함유의 델타형 결정만을 확실히 생성시킬 수가 있을 뿐만 아니라 여과성이 좋은 큰 델타형 결정을 얻을 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세에 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
6-플루오로-2-메틸인돌의 제조
질소로 치환한 반응 플라스크에 4-플루오로-2-니트로페닐아세톤 200g(1.01몰), 톨루엔 1060g, 초산나트륨 41.6g(0.507몰), 무수 초산 207.1g(2.03몰) 및 철분 170g(3.04몰)을 넣고, 100℃로 승온하여 초산 487g(8.12몰)을 3시간 걸쳐 적하한 후, 1.5시간 반응시켰다. 액체 크로마토그라피로 4-플루오로-2-니트로페닐아세톤의 소실을 확인한 후, 물 1600g을 투입하여 실온까지 냉각하였다. 97% 황산 207g을 적하한 후, 불용물의 산화철이나 미반응의 철을 여과하여 제거하였다. 톨루엔층 을 분액한 후, 물 400g으로 세정, 물 400g와 30% 수산화 나트륨 수용액 40g의 혼합 용액으로 세정, 물 400g으로 2회 세정하여 6-플루오로-2-메틸인돌의 톨루엔 용액을 얻었다. 액체 크로마토그래피로 정량분석하였는데, 6-플루오로-2-메틸인돌 144.4g(수율 95.4%)의 생성을 확인하였다.
[실시예 2]
6-플루오로-2-메틸인돌의 제조
질소로 치환한 반응플라스크에 4-플루오로-2-니트로페닐아세톤 20.Og(0.101몰), 톨루엔 106g, 초산나트륨 4.16g(0.0507몰), 무수 초산 20.7g(0.203몰) 및 철분 17.Og(0.304몰)을 넣고, 100℃로 승온하여 초산 30.5g(0.507몰)을 1시간 걸쳐 적하한 후 4시간 반응시켰다. 액체 크로마토그래피로 4-플루오로-2-니트로페닐아세톤의 소실을 확인한 후, 물 160g을 투입하여 실온까지 냉각하였다. 불용물의 산화철이나 미반응의 철을 여과하여 제거한 후, 톨루엔층을 분액하고, 물 40g으로 세정, 물 40g와 30% 수산화 나트륨 수용액 1.6g의 혼합 용액으로 세정, 물 40g으로 2회 세정하여 6-플루오로-2-메틸인돌의 톨루엔 용액을 얻었다. 액체 크로마토그래피로 정량분석했는데, 6-플루오로-2-메틸인돌 14.Og(수율 92.4%)의 생성을 확인하였다. 70℃에서 톨루엔량이 10.5g으로 될 때까지 감압하 유거한 후, 헵탄 24.5g을 더한 용액을 0℃까지 냉각하여 결정화시켜 여과, 헵탄 140g로 세정을 거쳐 6-플루오로-2-메틸인돌 12.1g을 결정으로서 얻었다.
[실시예 3]
3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌의 제조
6-플루오로-2-메틸인돌 40.Og(0.268㏖)의 톨루엔 200g용액에 디메틸술폭시드 33.5g(0.429㏖)을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 온도를 20℃에서 하였다. 이 용액에 18~22℃로 47% 취화수소 73.9g(0.429㏖)을 1시간 걸쳐 적하하고, 18~22℃로 다시 7시간 반응시켰다. 목적물이 생성하고 있음을 HPLC로 확인한 뒤, 5~10℃에 냉각하여 물 120g을 적하하여 분액하였다. 그 후, 5~10℃에서 물 120g으로 2회 세정하여, 3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌의 톨루엔 용액을 얻었다.
[실시예 4]
1-(N,N-디메틸술파모일)-3-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌-1-일)-술포닐-1,2,4-트리아졸의 제조
전 공정에서 얻어진 3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌의 톨루엔 용액에 0~5℃에서 30% 수산화 나트륨 53.6g (0.402㏖), 테트라부틸암모늄브로마이드 0.865g (0.00268㏖)을 질소 분위기 하에서 첨가한 후, 별도 질소 분위기 하 50℃에서 용해하여 둔 3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-3-클로로술포닐-1,2,4-트리아졸 87.2g(0.317㏖)의 톨루엔 419g의 용액을 -5~0℃에서 4시간 걸쳐 적하하고, 0℃에서 다시 3시간 교반하였다. 반응종료 후, 물 183g을 투입하고, 40℃까지 승온하여 분액 후, 물 183g으로 2회 세정하여 목적으로 하는 1-(N,N-디메틸술파모일)-3-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌-1-일)술포닐-1,2,4-트리아졸 118.7g(수율 95.0%)을 포함한 톨루엔 용액을 얻었다. 톨루엔을 유거하여 목적물의 2.5 배량까지 톨루엔 량을 줄인 후, -5~0℃까지 냉각하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하고, 냉각한 톨루엔 113g으로 세정하여 톨루엔 함유의 델타형 결정을 얻은 후, 감압 하 60℃에서, 건조 후, 1-(N,N-디메틸술파모일)-3-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌-1-일)술포닐-1,2,4-트리아졸의 알파형 결정 106.4g(수율 85.1%)을 얻었다.
[실시예 5]
3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌의 제조
6-플루오로-2-메틸인돌 232.3g(1.558㏖)의 톨루엔 1162g용액에 디메틸술폭시드 133.9g(1.713㏖)을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 온도를 20℃에서 하였다. 이 용액에 18~22℃에서 47% 취화수소 455.9g(2.648㏖)을 2시간 걸쳐 적하하고, 18~22℃에서 다시 7시간 교반하였다. 목적물이 생성하고 있는 것을 HPLC로 확인한 뒤, 5~10℃로 냉각하여 물 604g, 30% 수산화 나트륨 160g을 적하한 후, 분액하였다. 그 후, 물 604g으로 2회 세정하여, 3-브로모 6-플루오로-2-메틸인돌의 톨루엔 용액을 얻었다.
[실시예 6]
1-(N,N-디메틸술파모일)-3-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌-1-일)술포닐-1,2,4-트리아졸의 제조
전 공정에서 얻어진 3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌의 톨루엔 용액에 0~5℃에서 30% 수산화 나트륨 311.5g(2.336몰), 테트라부틸암모늄브로마이드 5.02g( 0.0156몰)을 질소 분위기 아래에서 첨가한 후, 별도 질소 분위기 하 50℃에서 용해하여 둔 3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-3-클로로술포닐-1,2,4-트리아졸 511.2g(1.860몰)의 톨루엔 2986g 용액을 -5~0℃에서 4시간 걸쳐 적하하고, 0℃에서 다시 3시간 교반하였다. 반응종료 후, 물 1066g을 투입하고, 40℃까지 승온하여 분 액 후, 전 공정에서 혼입되어 있는 디메틸 술피드를 제거하기 위해서, 물 1066g, 30% 과산화수소 194.2g(1.713몰), 35% 중아황산나트륨 92.6g을 순차적으로 더해 처리하였다. 분액 후, 물 1066g으로 2회 세정하여 목적으로 하는 1-(N,N-디메틸술파모일)-3-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌-1-일)술포닐-1,2,4-트리아졸 657.3g(수율 90.5%)을 포함한 톨루엔 용액을 얻었다. 톨루엔을 60℃에서 유거하여 목적물의 2.5배량까지 톨루엔량을 줄인 후, 서서히 냉각하면서 55℃에서부터 톨루엔 함유 결정을 1℃마다 소량 첨가하여 결정화시키고, 그 후 15~0℃까지 냉각하였다. 결정을 여과하고, 냉각한 톨루엔 657g으로 세정하여 톨루엔 함유 델타형 결정을 얻은 후, 감압 하 60℃에서 건조하고, 1-(N,N-디메틸술파모일)-3-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌-1-일)술포닐-1,2,4-트리아졸의 알파형 결정 598.4g(수율 795%)을 얻었다.
[실시예 7]
6-플루오로-2-메틸인돌의 제조
질소로 치환한 반응플라스크에 톨루엔 422g, 철분 150g(2.68몰) 및 초산나트륨 43.9g(1.34몰)을 넣고, 90℃로 승온하여 무수 초산 273g(2.68몰)과 초산 642g(10.7몰)을 적하하여 첨가하였다. 4-플루오로-2-니트로페닐아세톤 211g(1.07몰)의 톨루엔 422g의 용액을 90℃에서 3시간 걸쳐 적하하였다. 적하 후, 100℃로 승온하여 3시간 반응시켰다. 액체 크로마토그래피로 4-플루오로-2-니트로페닐아세톤의 소실을 확인한 후, 물 1688g을 투입하여 실온까지 냉각하였다. 97% 황산 223g을 적하한 후, 불용물의 산화 철이나 미반응의 철을 여과하여 제거하였다. 톨루엔층을 분액한 후, 물 400g으로 세정, 물 400g과 30% 수산화 나트륨 수용액 40g의 혼 합 용액으로 세정, 물 400g으로 2회 세정하여 6-플루오로-2-메틸인돌의 톨루엔 용액을 얻었다. 액체 크로마토그래피로 정전 분석했는데, 6-플루오로-2-메틸인돌 149g(수율 93.2%)의 생성을 확인하였다.
[실시예 8]
1-(N,N-디메틸술파모일)-3-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌-1-일)술포닐-1,2,4-트리아졸의 제조
전 공정에서 6-플루오로-2-메틸인돌 7.00g(0.0469㏖)로부터 얻어진 3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌의 톨루엔 용액에 3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-3-클로로술포닐-1,2,4-트리아졸 14.2g(00516㏖)의 톨루엔 851g의 용액과 테트라부틸암모늄브로마이드 0.151g(0.000469㏖)을 첨가하고, 48%수산화 나트륨 5.99g(0.0704㏖)을 -5~0℃에서 4시간 걸쳐 적하하고, -5~0℃에서 다시 3시간 교반하였다. 반응종료 후, 물 32g을 투입하고, 40℃까지 승온하여 분액 후, 물 32g으로 2회 세정하여 목적으로 하는 1-(N,N-디메틸술파모일)-3-(3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌-1-일)술포닐-1,2,4-트리아졸 20.0g(수율 91.2%)을 포함한 톨루엔 용액을 얻었다.
[참고예 1]
비스1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸-3-일]디술피드의 제조법
비스[1,2,4-트리아졸-3-일]디술피드 327.1g(1.634몰)과 1,2-디클로로에탄 1636g의 혼합물에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 19.Og(0.1634몰), 탄산나트륨 346.3g(3.268몰)을 첨가하고 30℃에 승온, 28~32℃의 사이에서 N,N-디메틸술파모일 클로라이드 492.6g(3.431몰)을 2시간에 적하하고, 28~32℃의 사이에서 6시간 반응시켰다. 반응 후, 1,2-디클로로에탄 2944g을 첨가하고, 이 용액을 35% 염산 340.7g과 물 3925g의 혼합물에 20~25℃의 범위로 투입하였다. 수층과 분액하여 제외하여 비스[1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸-3-일]디술피드 629.1g을 포함한 1,2-디클로로에탄 용액 5548g을 얻었다(액체 크로마토그래피에 의한 정량분석에 의해, 수율 92.9%).
[참고예 2]
3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸의 제조법
비스[1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸 3-일]디술피드 600g(1.45몰)을 포함한 1,2-디클로로에탄 용액 4800g에 물 1800g을 투입하여 15℃에 냉각하고, 메탄올 300g을 첨가한 후, 염소 가스 564.5g(7.96몰)을 15~20℃의 범위 내에서 3시간에 걸쳐 불어넣은 후, 15~20℃에서 0.5시간 반응시켰다. 반응 후, 분액하고, 물 1620g에서의 세정 3회를 거쳐, 3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸 724.3g(액체 크로마토그래피에 의한 분석으로 수율 91.1%)을 포함하는 1,2-디클로로에탄 용액을 얻었다.
[참고예 3]
1-(4-플루오로-2-니트로페닐)아세톤의 제조
2,5-디플루오로니트로벤젠 150g(0.0943몰), 디메틸술폭시드 30g의 혼합 용액에 탄산 칼륨 39.1g(0.283몰)을 투입하여 50℃로 승온하고, 48~52℃의 범위에서 실온 하, 아세틸아세톤 11.3g(0.113몰)을 1시간 걸쳐 적하하였다. 48~52℃의 반응 9.5시간 후, 톨루엔 90.0g, 물 30.0g, 메탄올 30.0g을 투입하고, 48~52℃의 범위에서 9시간 반응시켰다. 반응 후, 실온으로 냉각하여, 물 120g을 투입하여 분액, 물 30g으로 2회 세정하여, 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)아세톤 16.Og(액체 크로마토그래피에 의한 정량분석으로 2,5-디플루오로니트로벤젠으로부터 수율 86.2%)을 포함한 톨루엔 용액을 얻었다.
본 발명의 제조방법은 조작적으로 우수하기 때문에, 인돌화합물을 공업적으로, 수율 좋게 제조할 수가 있다.
본 발명에 따르면, 종래 염가의 제조가 곤란함 인돌 제조 등의 유용한 중간체인 6-플루오로-2-메틸인돌을 2-니트로페닐아세톤류로부터 용이하게 얻을 수 있고, 한층 더 인돌화합물의 3-할로겐체나 1-술포닐체를 염가로 용이한 방법으로 제조할 수가 있기 때문에, 공업적인 제조방법으로서 매우 우수하다.

Claims (15)

  1. 식 (2)
    [화학식 1]
    Figure 112007043042363-PCT00011
    (식 중, R1 및 R2는 각각 독립하여 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되고 있어도 좋은 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, R3는 치환되고 있어도 좋은 알킬기, 페닐기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다.)
    로 나타내지는 인돌화합물을 상간 이동 촉매와 염기의 존재 하, 직접 3-클로로술포닐-1-(N,N-디메틸술파모일)-1,2,4-트리아졸과 반응시키는 것에 의한 식 (3)
    [화학식 2]
    Figure 112007043042363-PCT00012
    (식 중, R1, R2, R3 및 n은 상기와 동일한 의미를 나타낸다)로 나타내지는 술 파모일트리아졸 화합물의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 식 (1)
    [화학식 3]
    Figure 112007043042363-PCT00013
    (식 중, R1, R2는 각각 독립하여 수소 원자, 치환되고 있어도 좋은 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, R3는 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 페닐기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자를 나타내고, n은 0에서 4의 정수를 나타낸다.)로 나타내지는 2-니트로벤질카르보닐화합물을, 아실화제와 염기의 존재하, 금속과 산으로 환원하는 것에 의해 제조한 상기 식 (2)로 나타내지는 인돌화합물을 이용하는 청구항 1 기재의 제조 방법.
  3. 상기 식 (1)로 나타내지는 2-니트로벤질화합물을 금속과 산으로 환원할 경우에, 아실화제와 염기를 공존시키는 것을 특징으로 하는 상기 식 (2)로 나타내지는 인돌화합물의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 식 (2)(단, R2는 수소 원자)로 나타내지는 인돌화합 물을 할로겐화 수소산과 술폭시드화합물을 반응시키는 것으로 제조한 상기 식 (2)(단, R2는 할로겐 원자)로 나타내지는 인돌화합물을 이용하는 제조방법.
  5. 상기 식 (2)(단, R2는 수소 원자)로 나타내지는 인돌화합물을 할로겐화 수소산 및 술폭시드화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 식 (2)(단, R2는 할로겐 원자)로 나타내지는 인돌화합물의 제조방법.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 아실화제가 유기산 무수물인 인돌화합물의 제조방법.
  7. 제 3항에 있어서, 상기 아실화제가 무수 초산인 인돌화합물의 제조방법.
  8. 제 3항에 있어서, 상기 염기가 알칼리 금속염 또는 알칼리 금속의 수산화물인 인돌화합물의 제조방법.
  9. 제 3항에 있어서, 상기 염기가 알칼리 금속의 유기산염, 탄산염, 탄산수소염 또는 수산화물인 인돌화합물의 제조방법.
  10. 제 3항에 있어서, 상기 금속이 철인 인돌화합물의 제조방법.
  11. 제 5항에 있어서, 상기 할로겐화 수소산이 취화수소산인 제조방법.
  12. 제 5항에 있어서, 상기 술폭시드화합물이 디메틸술폭시드인 제조방법.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 식 (2)로 나타내지는 인돌화합물이 3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌인 제조방법.
  14. 1-(4-플루오로-2-니트로페닐)아세톤을 금속과 산으로 환원할 때에, 아실화제와 염기를 공존시키는 것을 특징으로 하는 2-메틸-6-플루오로인돌의 제조방법.
  15. 2-메틸-6-플루오로인돌을 취화수소산 및 술폭시드화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 3-브로모-6-플루오로-2-메틸인돌의 제조방법.
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