JP4442107B2 - インドール化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬等の生理活性物質をはじめとする種々のファインケミカル中間体として有用なインドール化合物の製造方法および該製造方法に於ける中間体となる新規な２−ニトロフェニルアセトン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
インドール化合物の製造方法として、以下の方法が知られている。
【０００３】
Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミドを３６０℃で酸化バリウムと反応させて２−メチルインドールを得た例がある（特許文献１）。同様にナトリウムアミド（非特許文献１）やナトリウムメトキシド（非特許文献２）を用いた例もあるが、いずれも高い反応温度を必要とし、副生成物が多く収率も高くない。
【０００４】
アセトンのフェニルヒドラゾンを２４０℃で水酸化ナトリウムと反応して２−メチルインドールを得た例があるが副生成物が多く低収率である（非特許文献３）。
【０００５】
２−ニトロ−１−（２−ニトロフェニル）プロペンを１０％活性炭担持パラジウム触媒の存在下において水素と反応させて２−メチルインドールを製造しているが、収率は８１％である（非特許文献４）。
【０００６】
アニリンをトリス（２−ヒドロキシプロピル）アミン塩酸塩と二塩化スズ、三塩化ルテニウム、トリフェニルホスフィンの存在下において１８０℃で反応させて収率６４％で２−メチルインド−ルを得ているが、収率が低い（非特許文献５）。
【０００７】
２−ニトロベンジルカルボニル化合物からの製造方法としては、例えば２−ニトロフェニルアセトンを酢酸、酢酸ナトリウムの存在下において鉄で還元して２−メチルインドールを収率６８％で得た記載（非特許文献６）や４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンを酢酸水溶液中で亜鉛と反応させて９５%の収率で６−フルオロ−２−メチルインドールを得た記載（特許文献２）等があるが、反応後の処理時、大量の酸化鉄や酸化亜鉛が廃棄物として排出され、環境面での影響が大きい。また、パラジウム、ラネーニッケル、白金などの触媒存在下の接触還元でも同様な生成物が得られるという記載もあるが（特許文献２）、それに対応する実施例の記載がない。
【０００８】
以上のように、担持貴金属触媒等の還元触媒と水素供与体を用いる環境にやさしい方法で、２−置換インドール化合物を１段階で収率よく製造した例がない。実際に４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンを活性炭担持パラジウム触媒の存在下において水素ガスで還元すると、６−フルオロ−２−メチルインドリンが副生するために６−フルオロ−２−メチルインドールの収率は約７０％である。これは、反応中間体として生成する１−ヒドロキシ−２−メチルインドールが２−メチルインドレニン Ｎ−オキシドと互変異性の関係にあり、この２−メチルインドレニン Ｎ−オキシドがさらに還元されて６−フルオロ−２−メチルインドリンを生成するためである。
【０００９】
還元中間体の１−ヒドロキシ−２−アルキルインドールの合成例としては、２−ニトロフェニルアセトンを亜鉛と塩化アンモニウムで還元して１−ヒドロキシ−２−メチルインドールを合成した例（非特許文献７）や、電気化学的なα−（ｏ−ヒドロキシアミノフェニル）プロペンからの合成（非特許文献８）がある。また、１−ヒドロキシ−２−メチルインドールは、２−メチルインドレニン Ｎ−オキシドと互変異性の関係にあることが知られている（非特許文献９および非特許文献１０）。
【００１０】
ついで、そのアシル化の例としては、１−ヒドロキシ−２−フェニルインドール類から無水酢酸や塩化ベンゾイルで１−アセトキシ−２−フェニルインドール類あるいは１−ベンゾイロキシ−２−フェニルインドール類を合成した例（非特許文献１１）や１−アセトキシ−２−メチルインドール（非特許文献１２）の合成例がある。
【００１１】
さらに、そのアシル化体からの還元反応の例としては、１−ベンゾイロキシ−２−フェニルインドールあるいは１−アセトキシ−３−シアノ−２−フェニルインドールをエタノール中活性炭担持パラジウム触媒を用い還元し、２−フェニルインドールあるいは３−シアノ−２−フェニルインドールを得た例（非特許文献１３）がある。しかし、この方法は出発物質の２−ニトロベンジルカルボニル化合物から目的物のインドール化合物を得るのに多段階を要し、効率的な方法ではない。
【００１２】
また、従来より、フェニルアセトン化合物はファインケミカルズ製造の重要中間体として種々の化合物や製造方法が開発されている。２−ニトロフェニルアセトン化合物は分子内にニトロ基、カルボニル基の２種の官能基を有するために種々の複素環化合物製造における重要中間体であり、例えば２−ニトロフェニルアセトン（非特許文献１４）、４−クロロ−２−ニトロフェニルアセトン（非特許文献１５）、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン（特許文献４）の製造方法がすでに知られている。特にこのような化合物群から誘導されるインドール化合物は古くより生理活性化合物を中心として種々の化合物が合成されている。
【００１３】
そのようにして得られるインドール化合物を用いた化合物群の殺菌剤としての有用性も知られている（特許文献３）。特に６−フルオロ−２−メチルインドールは、その中でも有用性の高いインドール化合物製造のための中間体の一つであり、対応する重要原料となる３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造方法が知られているが（特許文献４）、多段階を要するため、より簡便かつ優れた製造方法が求められている。
【００１４】
また、インドール化合物と１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールとを反応させることによりスルファモイルトリアゾール化合物を製造する方法が知られているが（特許文献３および特許文献５）、より収率の高い製造方法が求められている。
【００１５】
【特許文献１】
ＤＥ２６２３２７
【００１６】
【特許文献２】
特開昭４７−３８９６３号公報
【００１７】
【特許文献３】
国際特許出願公開ＷＯ９９／２１８５１号パンフレット
【００１８】
【特許文献４】
特開昭４７−３８９４７号公報
【００１９】
【特許文献５】
特開２００１−１８７７８６号公報
【００２０】
【非特許文献１】
ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．），４，１０３９（１９２４）．
【００２１】
【非特許文献２】
オーガニックシンセセス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．），２７，９４（１９４２）．
【００２２】
【非特許文献３】
ケミカル・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．），８１，２６６，２７０（１９４８）
【００２３】
【非特許文献４】
ヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ），５５，９５（２００１）．
【００２４】
【非特許文献５】
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３３２１（２００１）．
【００２５】
【非特許文献６】
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），４８，２０６６（１９８３）．
【００２６】
【非特許文献７】
ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．），１２９６（１９６７）．
【００２７】
【非特許文献８】
ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．），１２１（１９７４）．
【００２８】
【非特許文献９】
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１０６７（１９７０）．
【００２９】
【非特許文献１０】
スペクトロチミカ・アクタ（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ），２３，７１７（１９６７）．
【００３０】
【非特許文献１１】
（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），３４６６（１９６０）．
【００３１】
【非特許文献１２】
ブルチン・デ・ラ・オブ・ソサイエテ・チミケ・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ． Ｆｒ．），３０４０（１９７３）．
【００３２】
【非特許文献１３】
（ジャーナル・オブ・ザ・ケミカルソサイエティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），３４６６（１９６０）．
【００３３】
【非特許文献１４】
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．），４２，１３８７（２００１）．
【００３４】
【非特許文献１５】
ケミカル・アンド・ファーマソイティカル・ブルチン）（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１７，６０５（１９６９）．
【００３５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、工業的に有利なインドール化合物の製造方法およびその中間体を提供することである。
【００３６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより、インドール化合物を１段階で収率よく製造できることを見出すとともに、インドール化合物のひとつである６−フルオロ−２−メチルインドールを製造するうえで重要原料となる３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの種々の製造方法を検討した結果、鍵中間体としての新規な２−ニトロフェニルアセトン化合物およびその化合物を経由する３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの新規な製造方法を見いだし、さらに、インドール化合物をアルカリ金属塩とし、続いて、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより、国際特許出願公開ＷＯ９９／２１８５１号パンフレット記載のスルファモイルトリアゾール化合物を収率良く製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００３７】
すなわち、本発明は、次の〔１〕から〔２３〕
〔１〕式（２）
【００３８】
【化７】

【００３９】
（式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表されるインドール化合物をアルカリ金属塩とし、続いて、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させることによる、式（３）
【００４０】
【化８】

【００４１】
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびｎは前記と同様の意味を表す。）
で表されるスルファモイルトリアゾール化合物の製造方法。
【００４２】
〔２〕式（１）
【００４３】
【化９】

【００４４】
（式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより製造した前記式（２）で表されるインドール化合物を用いる〔１〕記載の製造方法。
【００４５】
〔３〕前記式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることを特徴とする前記式（２）で表されるインドール化合物の製造方法。
【００４６】
〔４〕前記アシル化剤が有機酸無水物である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
【００４７】
〔５〕前記アシル化剤が無水酢酸である〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００４８】
〔６〕前記塩基がアルカリ金属塩またはアルカリ金属水酸化物である〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００４９】
〔７〕前記塩基がアルカリ金属の有機酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物である〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００５０】
〔８〕前記還元触媒が担持貴金属触媒である〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００５１】
〔９〕前記還元触媒が活性炭担持パラジウムである〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００５２】
〔１０〕前記水素供与体が水素ガスである〔３〕記載のインドール化合物の製造方法。
【００５３】
〔１１〕前記式（２）（但し、Ｒ_２が水素原子を表す。）で表されるインドール化合物をハロゲン化し、次いでアルカリ金属塩としたあと、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させることによる前記式（３）（但し、Ｒ_２が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で表されるスルファモイルトリアゾール化合物の製造方法。
【００５４】
〔１２〕前記インドール化合物が２−メチル−６−フルオロインドールである〔１１〕記載の製造方法。
【００５５】
〔１３〕前記ハロゲン化が臭素化である請求項１２記載の製造方法。
【００５６】
〔１４〕前記臭素化が次亜臭素酸ナトリウムによるものである〔１３〕記載の製造方法。
【００５７】
〔１５〕前記臭素化が水酸化ナトリウム存在下、臭素によるものである〔１３〕記載の製造方法。
【００５８】
〔１６〕３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより製造した２−メチル−６−フルオロインドールを用いる〔１２〕記載の製造方法。
【００５９】
〔１７〕３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることを特徴とする、２−メチル−６−フルオロインドールの製造方法。
【００６０】
〔１８〕式（Ｉ）
【００６１】
【化１０】

【００６２】
（式中、Ｒはメチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基の存在下において処理することにより製造した３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを用いる〔１６〕記載の製造方法。
【００６３】
〔１９〕前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基の存在下において処理することにより製造した３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを用いる〔１７〕記載の製造方法。
【００６４】
〔２０〕前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基の存在下において処理することによる３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造方法。
【００６５】
〔２１〕式（ＩＩ）
【００６６】
【化１１】

【００６７】
（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。）で表されるニトロベンゼンと式（ＩＩＩ）
【００６８】
【化１２】

【００６９】
（式中、Ｒはメチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。）で表されるジカルボニル化合物とを反応させることにより製造した前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を用いる〔１８〕、〔１９〕または〔２０〕記載の製造方法。
【００７０】
〔２２〕前記式（ＩＩ）で表されるニトロベンゼンと前記式（ＩＩＩ）で表されるジカルボニル化合物とを反応させることによる前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物の製造方法。
【００７１】
〔２３〕前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物。
に関する。
【００７２】
式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物からの式（２）で表されるインドール化合物の製造方法についてさらに詳細に説明すれば、本発明は、式（１）
【００７３】
【化１３】

【００７４】
（式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより、中間体の式（３）
【００７５】
【化１４】

【００７６】
で表される１−ヒドロキシインドールおよびその互変異性体の式（４）
【００７７】
【化１５】

【００７８】
で表されるインドレニン Ｎ−オキシドをアシル化して、式（５）
【００７９】
【化１６】

【００８０】
（式中、Ｒ_４は上記アシル化剤のアシル基を表す。）
で表される１−アシロキシインドール類を経由させることを特徴とする、式（２）
【００８１】
【化１７】

【００８２】
で表されるインドール化合物の製造方法である。
【００８３】
本発明によれば、還元副生成物のインドリン化合物をほとんど副生せず、高収率でインドール化合物を製造することができる。
【００８４】
【発明の実施の形態】
本発明が適用される化合物としては、式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物および式（２）で表されるインドール化合物において、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３が置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎが０から４の整数を表す場合が挙げられ、Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいアルキル基を表し、Ｒ_３がハロゲン原子を表し、ｎが０または１の整数を表す場合が挙げられ、Ｒ_１がメチル基を表し、Ｒ_２が水素原子を表し、Ｒ_３がフッ素原子を表し、ｎが０または１の整数を表す場合が挙げられる。
【００８５】
本発明の出発原料である式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物は、既知の方法で製造される。たとえば、２−ニトロフェニルアセトン（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．），４２，１３８７（２００１））、４−クロロ−２−ニトロフェニルアセトン（ケミカル・アンド・ファーマソイティカル・ブルチン）（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．），１７，６０５（１９６９））、４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン（特開昭４７−３８９４７）が挙げられる。
【００８６】
２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元する際に使用する試剤および反応条件は以下の通りであるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
アシル化剤としては、反応活性なアシル基を持つ有機酸無水物が有効であり、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水カプロン酸、無水クロトン酸、無水マレイン酸、無水安息香酸、無水コハク酸等あるいは無水酢酸と蟻酸から合成した混合酸無水物等が好ましく、これらの混合物も使用できる。この内、特に無水酢酸が経済性の面から好ましい。
【００８８】
アシル化剤の使用量としては、２−ニトロベンジルカルボニル化合物１モルに対して０．０１〜１０モルが好ましく、１〜５モルが更に好ましい。
【００８９】
塩基としては、アミンやピリジン等の有機塩基や、アルカリ金属やアルカリ土類金属等の金属の有機酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、亜硫酸塩、水酸化物、酸化物等の無機塩基が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属の有機酸塩や反応液中で有機酸無水物あるいはそれから生成した有機酸と反応してアルカリ金属の有機酸塩を生成するアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物等の塩基が挙げられる。このうち特に蟻酸ナトリウム、蟻酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。これらの塩基の混合使用も可能である。
【００９０】
塩基の使用量としては、２−ニトロベンジルカルボニル化合物１モルに対して０．０１〜５モルが好ましく、０．１〜２モルが更に好ましい。
【００９１】
還元触媒としては、通常水素化に使用されるニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒等の金属触媒が好ましく、不均一系でも均一系でも使用できる。そのうち特に担持貴金属触媒が好ましく、さらに活性炭担持パラジウムが経済性の面から好ましい。
【００９２】
還元触媒の使用量は、０．０１％〜５０％が好ましく、１％〜１０％が更に好ましい。
【００９３】
水素供与体としては、水素ガスの他、反応系中で水素供与体となりえる蟻酸ナトリウム、蟻酸カリウム、蟻酸アンモニウム、亜燐酸ナトリウム、亜燐酸カリウム、ジ亜燐酸カリウム、ジ亜燐酸ナトリウム等が挙げられるが、その内特に水素ガスが経済性の面から好ましい。
【００９４】
水素供与体の使用量としては、２−ニトロベンジルカルボニル化合物１モルに対して２〜５モルであり、好ましくは３〜４モルである。
【００９５】
溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン等の炭化水素類、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒および水が挙げられ、これらの混合溶媒でも使用できる。
【００９６】
溶媒の使用量としては、２−ニトロベンジルカルボニル化合物１モルに対して１〜２０倍量が好ましく、３〜１０倍量が更に好ましい。
【００９７】
反応は、２−ニトロベンジルカルボニル化合物、アシル化剤、塩基、還元触媒および溶媒の混合物を水素供与体と反応させることで行う。
【００９８】
反応温度としては、室温以下の低温から数百度の範囲で行うことができ、好ましくは室温から反応溶媒の沸点以下の温度である。
【００９９】
反応全圧力としては、常圧から１００ｋｇ／ｃｍ^２等の高圧下でも行うことができるが、好ましくは常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ^２の範囲であり、また水素分圧として好ましくは０．０１〜１０ｋｇ／ｃｍ^２の範囲であり、いずれも高圧になるほど反応が速くなる。
【０１００】
反応時間は攪拌速度に影響を受け、通常の攪拌条件で常圧下４〜５０時間、加圧条件では数時間で反応が終了する。
【０１０１】
反応後の反応液の処理法としては、還元触媒をろ過により除いた後反応液を水で洗浄することで、インドール化合物の溶液を得ることができるが、必要に応じて、水酸化ナトリウム等のアルカリ性水溶液や、硫酸、塩酸等の酸性水溶液で反応液を洗浄することで反応に使用した試剤や副生成物等を除くことができる。
【０１０２】
回収した還元触媒は、被毒されることなく何度も繰り返し使用することができる。
【０１０３】
本発明で提供する新規な２−ニトロフェニルアセトン化合物は式（Ｉ）
【０１０４】
【化１８】

【０１０５】
（式中、Ｒはメチル基、メトキシ基、エトキシ基を表す。）で表される。
なお上記の新規な２−ニトロフェニルアセトン化合物には、ケト−エノール互変異性体が存在し、通常の^１Ｈ−ＮＭＲなどでは両者が混在した形で観察されるが、本願においては式（Ｉ）の構造をエノール体も含めたものとして統一して表記する。
また上記２−ニトロフェニルアセトン化合物は
式（ＩＩ）
【０１０６】
【化１９】

【０１０７】
（式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。）で表されるニトロベンゼンと式（ＩＩＩ）
【０１０８】
【化２０】

【０１０９】
（式中、Ｒはメチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。）で表されるジカルボニル化合物を反応させることによる新規な方法により製造することができる。
【０１１０】
なお、（ＩＩＩ）の構造もエノール体も含めたものとして統一して表記する。
【０１１１】
反応は通常塩基の存在下で行なう。
【０１１２】
反応に用いられる塩基としては、種々のものが使用可能であり、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等様々なものが挙げられるが、反応の操作性、経済性等から水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましい。
【０１１３】
これら塩基は単独でまたは組み合わせて使用できる。
【０１１４】
塩基は通常式（ＩＩＩ）のジカルボニル化合物１モルに対して、０．３〜１０モル、特に０．５〜５モルの使用量が好ましい。
【０１１５】
また反応系に反応を円滑に進行させるために添加物を加えることも可能である。添加物としては、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩類、トリフェニルメチルホスホニウムヨージド、トリフェニルメチルホスホニウムブロミド、トリフェニルメチルホスホニウムクロリド、トリフェニルアリルホスホニウムヨージド、トリフェニルアリルホスホニウムブロミド、トリフェニルアリルホスホニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムヨージド、テトラフェニルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド等のホスホニウム塩類等が挙げられる。
【０１１６】
これら添加物は通常式（ＩＩＩ）のジカルボニル化合物１モルに対して、０．０００１〜１モル、特に０．００１〜０．５モルの使用量が好ましい。
【０１１７】
反応は、反応に用いる各試剤の分散・混合を含め反応を円滑に進めるために、溶媒で希釈して行うことが好ましい。反応に用いる溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば特に制限は無く、例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ｉ−プロピルセロソルブ、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素等の尿素類、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の含イオウ系極性溶媒、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、５−エチル−２−ピコリン等のピリジン類または水が挙げられる。これらが単独または組合せて使用できる。
【０１１８】
本反応は、幅広い温度域で行なうことができる。経済的な製造を考慮した場合の好適な温度範囲としては、通常０〜１５０℃、特に１０〜１００℃の範囲で行なうことが好ましい。
【０１１９】
反応時間は、用いる試剤の量、濃度、反応温度等により異なるが、通常は０．１〜２００時間、好ましくは１〜７０時間の範囲で終了するように、条件を設定することが好ましい。
【０１２０】
反応終了後は、必要により溶媒を留去し、続いて粗反応物に水および水と混合しない溶媒を加えて抽出後、有機層より蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法処理を行うことにより目的とする式（Ｉ）の２−ニトロフェニルアセトン化合物を精製・単離することが可能である。
【０１２１】
また上記反応で得られた式（Ｉ）の２−ニトロフェニルアセトン化合物は酸または塩基の存在下において処理することにより、インドール製造等の重要な中間体である３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンへ容易に誘導することができる。
【０１２２】
反応に用いることのできる塩基としては、種々のものが使用可能であり、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等様々なものが挙げられるが、反応の操作性、経済性等から水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
【０１２３】
また本反応に用いることのできる酸としては、硫酸、硝酸、塩酸等の鉱酸類、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸類等が挙げられるが、実用性、経済性等から硫酸、塩酸を単独で、またはこれらを基本として他の酸類を組み合わせて使用することが好ましい。
【０１２４】
上記、塩基または酸は通常式（Ｉ）の２−ニトロフェニルアセトン１モルに対して、０．０１〜５０モル、特に０．１〜２０モルの使用量が好ましい。
【０１２５】
反応は、溶媒で希釈して行うことが操作性から好ましい。反応に用いる溶媒としては、本反応に不活性な溶媒であれば特に制限は無く、例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール、メチルセロソルブ、エチルセロソルブ、ｉ−プロピルセロソルブ、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、２−ペンタノン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、テトラヒドロナフタリン等の芳香族炭化水素類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類または水が挙げられる。これらが単独または組合せて使用できる。
【０１２６】
本反応は、幅広い温度域で行なうことができる。しかし反応試剤の使用量を含めて経済的な製造を考慮した場合の好適な温度範囲としては、通常２０〜２００℃、特に５０〜１５０℃の範囲で行なうことが好ましい。
【０１２７】
反応時間は、用いる試剤の量、濃度、反応温度等により異なるが、通常は０．１〜５０時間、好ましくは１〜３０時間の範囲で終了するように、条件を設定することが好ましい。
【０１２８】
反応終了後は、必要により溶媒を留去し、続いて蒸留により直接目的物を得るか、または粗反応物に水および水と混合しない溶媒を加えて充分に洗浄後、有機層より蒸留、カラムクロマトグラフィー等の常法処理を行うことにより目的とする３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを精製・単離することが可能である。
【０１２９】
本願の上記２工程の反応は操作的に連続化することも可能であり、そうすることによる生産性の向上等のメリットは大きい。
【０１３０】
例えば第１工程の反応終了後に、水と任意に溶解する溶媒を用いた場合は溶媒を留去し、水と混合しない溶媒に置換、水と混合しない溶媒を用いた場合はそのままの状態で、水を添加して中間体の新規２−ニトロフェニルアセトン化合物を有機溶媒中に抽出する。ここでさらに精製が必要な場合には、２−ニトロフェニルアセトン化合物を含む有機溶媒溶液から、必要量・濃度のアルカリ水溶液で該化合物を水溶液中に転溶、その後酸性化し、新たに有機溶媒を加えて再び該化合物を有機溶媒中に転溶する。その後、オルトニトロフェニルアセトン化合物を含む溶液を直接、または濃縮後に適当な酸または塩基を加えて反応を行なうことで、目的とする３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを好収率で得ることができる。本方法によれば２工程の反応を、再結晶やクロマトグラフィー等の手法を用いることなく、実質的に溶液状態での連続操作により行なうことができる。
【０１３１】
式（２）で表されるインドール化合物をアルカリ金属塩とし、続いて、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾール化合物と反応させることにより、式（３）で表される化合物を製造することができる。
【０１３２】
【化２１】

【０１３３】
式（３）で表される化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９９／２１８５１号パンフレット記載の殺菌剤である。
【０１３４】
式（２）で表されるインドール化合物をアルカリ金属塩とするときの方法としては、例えば溶媒中、アルカリ金属化合物とともに攪拌するという方法が挙げられる。
【０１３５】
その際の溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジグライム、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサンなどの環状または非環状エーテル系溶媒が挙げられる。
【０１３６】
アルカリ金属化合物としては、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩等、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等のアルコキシド類、水素化ナトリウム等が挙げられる。
【０１３７】
その際、反応系中の平衡をインドールのアルカリ金属塩に偏らせるためには、反応中に生じるアルカリ金属化合物由来の水、酸、アルコール等を系外に除きながら反応させることが好ましいが、その様な観点から、また、経済的な観点から、アルカリ金属化合物としてはアルコキシドが好ましく、例えば、ナトリウムメトキシドが特に好ましい。
【０１３８】
用いるアルカリ金属化合物の量は、インドール化合物１モルに対して０．５〜２０モルであるが、１〜２モルが特に好ましい。
【０１３９】
反応温度は用いるインドール化合物や反応資材等の種類によるが、通常は０〜１００℃の範囲から選択され、２０〜５０℃が好ましい。
【０１４０】
反応条件としては、例えば減圧下での還流が好ましい。
【０１４１】
反応時間としては、用いる基質により異なるが、通常５分から２４時間、好ましくは１時間から３時間である。但し、塩を生成させないと、すなわち、塩が反応系内で充分に生成するまで反応を行わないと、そのあとの縮合反応がうまく進行しない場合がある。
【０１４２】
また、反応には相間移動触媒を用いることもできる。その際の相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩等や１８クラウン６等が挙げられる。
【０１４３】
得られたアルカリ金属塩と１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させる際の溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジグライム、エチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジメチルエ−テル、ジエチレングリコ−ルジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサンなどの環状または非環状エーテル系溶媒が挙げられる。
【０１４４】
反応は、アルカリ金属塩を系内で生成させたあと、その反応液を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾール化合物を含む系内に滴下しながら反応させることが好ましい。
【０１４５】
反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、０〜２０℃が特に好ましい。
【０１４６】
なお、式（２）中、Ｒ_２がハロゲン基の化合物については、Ｒ_２が水素原子であるインドール化合物をハロゲン化してから、上記と同様に１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールと反応させることにより製造することができる。
【０１４７】
ハロゲン化の際の溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の酸アミド類等、ハロゲン化剤の影響を受けない溶媒が使用できるが、ベンゼン、トルエン、キシレン等のハロゲン化を受けるような芳香族炭化水素溶媒も使用することができ、例えばトルエンは工業的な取り扱いの観点から好ましい溶媒である。
【０１４８】
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミド、次亜臭素酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１４９】
ハロゲン化は、アルカリ金属化合物を共存させてアルカリ性の条件下で行うことが好ましい。その際のアルカリ金属化合物としては、例えば水酸化ナトリウムが好ましい。
【０１５０】
用いるハロゲン化剤の量は、例えば、インドール化合物１モルに対して１モルまたはその付近であることが好ましい。
【０１５１】
水酸化ナトリウムの量は、例えば、インドール化合物１モルに対して１．１モルまたはその付近であることが好ましい。
【０１５２】
ハロゲン化剤として次亜臭素酸ナトリウムを用いる場合は、反応系内に水酸化ナトリウムと臭素とを共存させて、あらかじめ系内で次亜臭素酸ナトリウムを発生させてから反応を行うことが好ましい。
【０１５３】
反応温度は用いるインドール化合物や反応資材等の種類によるが、通常は０〜１００℃の範囲から選択され、０〜１０℃が好ましい。
【０１５４】
反応時間は、用いる基質により異なるが、通常５分から２４時間、好ましくは１時間から３時間である。
【０１５５】
得られたハロゲン化物は、溶液のまま、必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で洗浄してから、次のアルカリ金属塩の生成反応に供することができる。
【０１５６】
【実施例】
以下、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１５７】
〔実施例１〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン５．００ｇ（０．０２５４モル）、トルエン３５ｇ、酢酸ナトリウム２．１０ｇ（０．０２５４モル）、無水酢酸１０．４ｇ（０．１０１モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して６時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を水３５ｇ、水１０ｇ、５％水酸化ナトリウム水溶液１４ｇ、水１０ｇ及び水１０ｇで順に洗浄し、分液した後、６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を得た。液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール３．６０ｇ（収率９５．０％）の生成を確認した。
【０１５８】
〔実施例２〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン５００ｇ（２．５４モル）、トルエン３５００ｇ、酢酸ナトリウム２０８ｇ（２．５４モル）、無水酢酸１０３６ｇ（１０．１モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して３０時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素で置換し、水２０００ｇ、３０％水酸化ナトリウム水溶液２７０５ｇを滴下し、１時間攪拌後、セライトで触媒をろ過し、その後、水層を分液した。さらに水１０００ｇ、０．５％硫酸水溶液１０００ｇ、水１０００ｇ及び水１０００ｇで順に洗浄し、分液した後、６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を得た。液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール３５３ｇ（収率９３．４％）の生成を確認した。
【０１５９】
〔実施例３〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、酢酸ナトリウム０．２１ｇ（０．００２５４モル）、無水プロピオン酸１．３２ｇ（０．０１０２モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３６ｇ（収率９５％）の生成を確認した。
【０１６０】
〔実施例４〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、酢酸ナトリウム０．２１ｇ（０．００２５４モル）、無水酪酸１．６１ｇ（０．０１０２モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３７ｇ（収率９７％）の生成を確認した。
【０１６１】
〔実施例５〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、炭酸カリウム０．１８ｇ（０．００１２７モル）、無水酢酸１．２９ｇ（０．０１２７モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して７．５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３６ｇ（収率９５％）の生成を確認した。
【０１６２】
〔実施例６〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、炭酸水素ナトリウム０．２１ｇ（０．００２５４モル）、無水酢酸１．２９ｇ（０．０１２７モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して７．５時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３７ｇ（収率９７％）の生成を確認した。
【０１６３】
〔実施例７〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、炭酸ナトリウム０．１３ｇ（０．００１２７モル）、無水酢酸１．２９ｇ（０．０１２７モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して８時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３５ｇ（収率９２％）の生成を確認した。
【０１６４】
〔実施例８〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．５０ｇ（０．００２５４モル）、トルエン３．５ｇ、水酸化ナトリウム０．１０ｇ（０．００２５４モル）、無水酢酸１．２９ｇ（０．０１２７モル）および活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０２５ｇを入れ、水素で置換した後、５０℃において水素ガスを常圧で供給して９時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後、窒素で置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．３６ｇ（収率９５％）の生成を確認した。
【０１６５】
〔比較例〕
窒素で置換した反応フラスコに４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトン０．３０ｇ（０．００１５２モル）、エタノール２．１ｇおよび活性炭担持５％パラジウム〔ＮＥケムキャット社製（５０％含水品）〕０．０３０ｇを入れ、２０℃において水素ガスを常圧で供給して９０時間反応させた。液体クロマトグラフィーで４−フルオロ−２−ニトロフェニルアセトンの消失を確認した後窒素置換し、セライトで触媒をろ過した。反応液を液体クロマトグラフィーで定量分析したところ、６−フルオロ−２−メチルインドール０．１６ｇ（収率７２％）の生成を確認した。
【０１６６】
〔実施例９〕
３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの製造
２，５−ジフルオロニトロベンゼン５．００ｇ、ジメチルスルホキシド５０ｍＬの混合溶液に、アセチルアセトン３．４５ｇ、続けて炭酸カリウム９．０９ｇを加えた。 室温下、４３時間攪拌した後、反応混合物にトルエン１５０ｍＬを加え攪拌し、このものを水１５０ｍＬ中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相にトルエン１００ｍＬを加えての抽出操作を２回行った。得られたトルエン相を纏めて、１５０ｍＬの水で３回洗浄した後、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過操作後、溶媒を留去し得られた粗生成物をヘキサン１５ｍＬとジエチルエーテル２ｍＬの混合溶媒で洗浄、真空乾燥することにより３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンを４．８１ｇ（収率；６４％）得た。
【０１６７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．８６ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、ＣＨ _３）、７．３−７．８ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、１６．５５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）
融点：９８−１００℃
〔実施例１０〕
３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの製造
粉末炭酸カリウム７．６５ｇ、２，５−ジフルオロニトロベンゼン４．００ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬの混合懸濁液を４０℃に加熱後、アセチルアセトン２．９０ｇを加えた。 反応溶液を８０℃まで加熱し、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。放冷後、反応混合物にトルエン２０ｍＬを加え攪拌し、このものを冷水５０ｍＬ（１０℃）中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相にトルエン３０ｍＬを加えての抽出操作を３回行った。得られたトルエン相を纏めて、５０ｍＬの水で３回洗浄した後、シリカゲル（１０．０ｇ）を通した（４０ｍＬのトルエンで洗浄した）。溶媒を留去し得られた粗生成物をヘキサン３０ｍＬとジエチルエーテル２ｍＬの混合溶媒で洗浄、濾過（濾過物はヘキサンで洗浄した）後、真空乾燥することで、３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンを４．０７ｇ（収率；６８％）得た。
【０１６８】
〔実施例１１〕
２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルエステル］の製造
粉末炭酸カリウム１９．０ｇ、２，５−ジフルオロニトロベンゼン１０．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬの混合懸濁液を５０℃に加温した後に、アセト酢酸メチルエステル８．３９ｇを加えた。その後、窒素雰囲気下、４９−５１℃で１９時間撹拌したのちに２２℃まで放冷した。反応混合物にトルエン１５０ｍＬを加えて撹拌し、このものを１０℃の冷水３００ｍＬ中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相にトルエン１５０ｍＬを加えての抽出操作を２回行なった。得られたトルエン相を纏めて、１５０ｍＬの水で３回洗浄を行なった後に、５％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍＬを加えて水相への抽出操作を行った（２回）。 得られた水相に３５％塩酸３５ｍＬを加えてｐＨを３とし、トルエン１５０ｍＬで２回抽出操作を行った。得られたトルエン溶液を２００ｍＬの水で３回洗浄した後、液相分離濾紙により濾過し、２０ｍＬのトルエンで濾紙上を洗浄し、溶媒を留去、乾燥することで、２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルエステル］を１２．１ｇ（収率：７６％）得た（ＣＤＣｌ_３中においてケト体：エノ−ル体＝１：９）。
【０１６９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．８３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、エノ−ル体Ｃ＝Ｃ（ＯＨ）ＣＨ _３）、２．３８ｐｐｍ（ｓ、ケト体ＣＯＣＨ _３）、３．６４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、エノ−ル体ＣＯ_２ＣＨ _３）、３．７９ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ケト体ＣＯ_２ＣＨ _３）、５．３５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ケト体ＣＨ_３ＣＯＣＨＣＯ_２ＣＨ_３）、７．２−８．０ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、１２．９５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、エノール体ＯＨ）、
融点：７２−７５℃
〔実施例１２〕
２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸エチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルエステル］の製造
２，５−ジフルオロニトロベンゼン５．００ｇ、ジメチルホルムアミド３０ｍＬの混合溶液に室温下、アセト酢酸エチルエステル４．４９ｇ、続けて炭酸カリウム９．０９ｇを加えた。 室温下、６７時間攪拌した後、反応混合物にトルエン１００ｍＬを加え攪拌し、このものを氷水２００ｍＬ中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相にトルエン１００ｍＬを加えての抽出操作を２回行った。得られたトルエン相を纏めて、１Ｎ水酸化カリウム水溶液１００ｍＬを加えての水相への抽出操作を２回行った。 得られた水相に３５％塩酸を２５ｍＬ加えてｐＨを２とし、トルエン１５０ｍＬで２回抽出操作を行った。 得られたトルエン相を１５０ｍＬの水で３回洗浄した後、１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 濾過操作後、溶媒を減圧下にて留去することで、２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸エチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルエステル］を７．１０ｇ（収率：８４％）得た（ＣＤＣｌ_３中においてケト体：エノール体＝１：９）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１．１３ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、エノール体ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ _３）、０．９−１．５ｐｐｍ（ケト体ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ _３）、１．８７ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、エノール体ＣＯＣＨ _３）、２．４２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ケト体ＣＯＣＨ _３）、３．８−４．６ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ _２ＣＨ_３）、５．３３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、ケト体ＣＨ_３ＣＯＣＨＣＯ_２Ｅｔ）、７．２−８．１ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、１３．０５ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、エノール体ＯＨ）、
融点：４８−４９℃
〔実施例１３〕
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造（３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンからの製造）
３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オン１．０３ｇに酢酸１０ｇを室温にて加え、続いて５０％硫酸水溶液を８．０ｇ加えた。混合物を撹拌しながら徐々に加熱して、最終的に還流温度で３時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却後、水と酢酸を部分留去し、トルエン２０ｍＬ、続いて水４０ｍＬを投入した。トルエン相を分離後、水相を３０ｍＬのトルエンで２回抽出した。得られたトルエン相を纏め、水３０ｍＬにて３回、飽和食塩水２０ｍＬで１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 濾過操作後、溶媒を留去することで、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを０．７６ｇ得た（収率８９％）。
【０１７０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．３２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３）、４．１１ｐｐｍ（ｓ、ＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）、７．２−７．９ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）
融点：４９−５０℃
〔実施例１４〕
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造（２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルエステル］からの製造）
２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸メチルエステル［２−（４―フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸メチルエステル］１８．１ｇに酢酸１１０ｇを室温にて加え、続いて５０％硫酸水溶液を２６．０ｇ加えた。混合物を撹拌しながら徐々に加熱して、最終的に還流温度で４．７時間反応させた。反応混合物より水と酢酸を部分留去し、トルエン１００ｍＬを加えたのちに水１００ｍＬ中に徐々に投入した。トルエン相を分離後、水相にトルエン１００ｍＬを加えて、再びトルエン相を分離した。得られたトルエン相を水１００ｍＬにて４回洗浄後、セライト濾過した。溶媒を減圧下で留去し、ｎ−ヘキサン１００ｍＬを加えてスラリ−としたのちに、濾過して得た結晶を減圧乾燥することで１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを１２．８ｇ得た（収率９２％）。
【０１７１】
〔実施例１５〕
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造（２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸エチルエステル［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルエステル］からの製造）
２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−ブテン酸エチルエステル（２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルエステル）４．００ｇに酢酸２４ｇを室温にて加え、続いて５０％硫酸水溶液を６．０ｇ加えた。混合物を撹拌しながら徐々に加熱して、最終的に還流温度で４．６時間反応させた。反応混合物より水と酢酸を部分留去し、トルエン４０ｍＬを加えた後に水４０ｍＬを投入した。トルエン相を分離後、水相を４０ｍＬのトルエンで２回抽出した。得られたトルエン相を水４０ｍＬで３回、飽和食塩水４０ｍＬで１回洗浄後、シリカゲルに通した。溶媒を減圧下で留去することにより１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを２．４０ｇ得た（収率８２％）。
【０１７２】
〔実施例１６〕
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造〔連続的方法〕
２，５−ジフルオロニトロベンゼン１０．０ｇ、粉末炭酸カリウム１９．０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５２ｍＬの混合液を５３℃に加熱したのち、続けてアセト酢酸メチルエステル８．４ｇ加え、窒素雰囲気下、４８−５３℃で１５時間撹拌した。放冷後、反応混合物にトルエン１５０ｍＬを加えて撹拌し、このものを冷水（６℃）３００ｍＬ中に加えた。トルエン相を分取し、続いて水相を１５０ｍＬのトルエンで２回抽出した。得られたトルエン相を纏めて、１５０ｍＬの水で３回洗浄を行なった後に、液相分離濾紙により濾過し（２０ｍＬのトルエンで濾紙上を洗浄）、溶媒を留去後、トルエン４０ｍＬを加え、実施例１１で示す２−ニトロフェニルアセトン化合物のトルエン溶液５６ｇを得た。
【０１７３】
この溶液を連続して次の脱炭酸工程に供した。酢酸２０ｍＬ、５０％硫酸水溶液２０ｍＬを加え、徐々に温度を上げ４５時間加熱還流した後、２４℃まで放冷した。更に酢酸及び５０％硫酸水溶液をそれぞれ２０ｍＬを加え還流温度で２５時間反応させた。冷却後（２２℃）、トルエン１５０ｍＬ、水２００ｍＬを加え、攪拌した。トルエン相を分離後、水相を１５０ｍＬのトルエンで２回抽出した。得られたトルエン相を纏め、５％水酸化トリウム水溶液２００ｍＬを加え、攪拌後、セライト濾過を行った。トルエン相を分離し、水で洗浄した後、液相分離濾紙により濾過し、溶媒を留去した。析出した固体をトルエン３３ｍＬで溶解させたあと、ヘキサン（３００ｍＬ）に投入し、一晩攪拌の後、生じた固体を濾過した。濾液を濃縮後、１ｍＬのトルエン、３０ｍＬのヘキサンで精製し、先の固体と纏めて真空乾燥後、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを９．８ｇ（７９％（２，５−ジフルオロニトロベンゼンから２段階連続の収率））得た。
【０１７４】
〔実施例１７〕
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールの製造
６−フルオロ−２−メチルインドール０．５８ｇ（３．９ｍｍｏｌ）にトルエン８．７ｇおよび水酸化ナトリウム０．１７ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、５℃に冷却した。この溶液に臭素０．６ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、更に１時間攪拌した。目的物が生成していることをＨＰＬＣで確認したあと、溶液を０．２ｍｏｌ／Ｌの亜硫酸水素ナトリウム水溶液８．７ｇで１回、純水８．７ｇで１回洗浄し、次の工程に導いた。定量収率９６．６％。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
2.40(s, 3H), 6.90-7.00(m, 2H), 7.45-7.51(m, 1H), 7.85-8.05(br s, 1H)
〔実施例１８〕
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールの製造
実施例１７で得られた３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液に水酸化ナトリウム０．１７ｇ（４．２５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド０．１１ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）およびジグライム５．８ｇを窒素雰囲気下で加え、３０℃、３０ｍｍＨｇの減圧還流下で２時間攪拌し、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのナトリウム塩を合成した。この溶液を、別途窒素雰囲気下５℃で調製しておいた１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾール１．０４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のジグライム５．８ｇ溶液中に１５分かけて滴下し、更に１時間攪拌したところ、目的とする１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールが生成していることをＨＰＬＣで確認した。定量収率９４．０％
〔実施例１９〕
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールの製造
６−フルオロ−２−メチルインドール１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）にトルエン７ｇおよび水酸化ナトリウム０．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、５℃に冷却した。この溶液に臭素１．１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、更に１時間攪拌した。目的物が生成していることをＨＰＬＣで確認したあと、溶液を０．２ｍｏｌ／Ｌの亜硫酸水素ナトリウム水溶液８ｇで１回、純水８ｇで１回洗浄し、次の工程に導いた。定量収率９５．５％。
【０１７５】
〔実施例２０〕
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールの製造
実施例１９で得られた３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を窒素雰囲気下、５℃に冷却し、ｔ−ブトキシカリウム０．８ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のジグライム１１．８ｇ溶液を滴下し、３０分かけて３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのカリウム塩を合成した。この溶液を、別途窒素雰囲気下５℃で調製しておいた１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾール１．８ｇ（６．７ｍｍｏｌ）のジグライム１０．７ｇ溶液中に１５分かけて滴下し、更に３０分攪拌したところ、目的とする１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールが生成していることをＨＰＬＣで確認した。定量収率９５．２％
〔実施例２１〕
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールの製造
１５％水酸化ナトリウム水溶液３７３ｇ（１．３７ｍｏｌ）に窒素雰囲気下、０℃で臭素７３ｇ（０．４６２ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下し、その後１時間攪拌して次亜臭素酸ナトリウム水溶液を調製した。別の反応容器に６−フルオロ−２−メチルインドール４５．４ｇ（０．３０４ｍｏｌ）およびトルエン６３７ｇを仕込み、窒素雰囲気とした後、そこへ酢酸７３ｇ（１．２１７ｍｏｌ）を加えて０℃に冷却し、先ほどの次亜臭素酸ナトリウム水溶液を０℃で５時間かけて滴下し、更に０〜４℃で２．５時間反応させた。目的物が生成していることをＨＰＬＣで確認したあと、溶液を０．２７ｍｏｌ／Ｌの亜硫酸水素ナトリウム水溶液４５０ｇで１回、純水３６０ｇで３回洗浄し、次の工程に導いた。定量収率１００％。
【０１７６】
〔実施例２２〕
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールの製造
実施例２１で得られた３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのトルエン溶液を窒素雰囲気下、５℃に冷却し、酢酸ナトリウム５ｇ（０．０６１ｍｏｌ）、ジグライム３５ｇを加えて、３０℃で水とトルエンを留去しながら更にジグライム５２１ｇを１７時間かけて滴下した。この溶液を０℃に冷却し、２８％ナトリウムメトキシド６４．６ｇ（０．３３５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、３０℃でメタノール、トルエンを減圧留去して３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドールのナトリウム塩を合成した。この溶液を、別途窒素雰囲気下５℃で調製しておいた１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾール９２ｇ（０．３３５ｍｏｌ）のジグライム５３４ｇ溶液中に２時間かけて滴下し、更に２時間攪拌した。７５℃でジグライムを留去し、トルエン１３１９ｇを加えて水３００ｍｌで３回、０．５％水酸化ナトリウム水溶液３１２ｇで１回、さらに水３００ｍｌで２回洗浄し、得られたトルエン溶液を４分の１まで濃縮して冷却し、生じた結晶を濾取して、目的とする１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルインドール−１−イル）スルホニル−１，２，４−トリアゾールを１２７．９ｇ得た。６−フルオロ−２−メチルインドールからの収率９０％。
【０１７７】
【発明の効果】
本発明に従うと、従来製造が困難であったインド−ル製造等の有用中間体である１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを、新規な２−ニトロフェニルアセトン類を中間体として容易に得ることができ、２−ニトロベンジルカルボニル化合物から極めて高収率でインドール化合物を製造することができ、さらにインドール化合物から、殺菌剤として有用なスルファモイルトリアゾール化合物を高収率で得ることができる。

Claims (23)

1. 式（２）
   

   

   （式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
   で表されるインドール化合物をアルカリ金属塩とし、続いて、その反応液を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールを含む系内に滴下しながら反応させることによる、式（３）
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびｎは前記と同様の意味を表す。）
   で表されるスルファモイルトリアゾール化合物の製造方法。
2. 式（１）
   

   

   （式中、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアルキル基またはフェニル基を表し、Ｒ_３は置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはハロゲン原子を表し、ｎは０から４の整数を表す。）
   で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより、前記式（２）で表されるインドール化合物を製造し、得られた前記式（２）で表される化合物をアルカリ金属塩とし、続いて、その反応液を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールを含む系内に滴下しながら反応させることによる、前記式（３）で表される化合物の製造方法。
3. 前記式（１）で表される２−ニトロベンジルカルボニル化合物を還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることを特徴とする前記式（２）で表されるインドール化合物の製造方法。
4. 前記アシル化剤が有機酸無水物である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
5. 前記アシル化剤が無水酢酸である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
6. 前記塩基がアルカリ金属塩またはアルカリ金属水酸化物である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
7. 前記塩基がアルカリ金属の有機酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
8. 前記還元触媒が担持貴金属触媒である請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
9. 前記還元触媒が活性炭担持パラジウムである請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
10. 前記水素供与体が水素ガスである請求項３記載のインドール化合物の製造方法。
11. 前記式（２）（但し、Ｒ２が水素原子を表す。）で表されるインドール化合物をハロゲン化し、次いでアルカリ金属塩としたあと、その反応液を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールを含む系内に滴下しながら反応させることによる前記式（３）（但し、Ｒ２が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で表されるスルファモイルトリアゾール化合物の製造方法。
12. 前記インドール化合物が２−メチル−６−フルオロインドールである請求項１１記載の製造方法。
13. 前記ハロゲン化が臭素化である請求項１２記載の製造方法。
14. 前記臭素化が次亜臭素酸ナトリウムによるものである請求項１３記載の製造方法。
15. 前記臭素化が水酸化ナトリウム存在下、臭素によるものである請求項１３記載の製造方法。
16. ３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることにより２−メチル−６−フルオロインドールを製造し、得られた２−メチル−６−フルオロインドールをハロゲン化し、次いでアルカリ金属塩としたあと、その反応液を１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−３−クロロスルホニル−１，２，４−トリアゾールを含む系内に滴下しながら反応させることによる前記式（３）（但し、Ｒ２が塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）で表されるスルファモイルトリアゾール化合物の製造方法。
17. ３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを還元触媒の存在下にて水素供与体で還元する際において、アシル化剤と塩基とを共存させることを特徴とする、２−メチル−６−フルオロインドールの製造方法。
18. 式（Ｉ）
    

    

    （式中、Ｒはメチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基の存在下において処理することにより製造した３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを用いる請求項１６記載の製造方法。
19. 前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基の存在下において処理することにより製造した３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンを用いる請求項１７記載の製造方法。
20. 前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を酸または塩基存在下に処理することによる３−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトンの製造方法。
21. 式（ＩＩ）
    

    

    （式中、Ｘはフッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。）で表されるニトロベンゼンと式（ＩＩＩ）
    

    

    （式中、Ｒはメチル基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。）で表されるジカルボニル化合物とを反応させることにより前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物を製造し、続いて、それを用いて行うことを特徴とする請求項１８、１９または２０記載の製造方法。
22. 前記式（ＩＩ）で表されるニトロベンゼンと前記式（ＩＩＩ）で表されるジカルボニル化合物とを反応させることによる前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物の製造方法。
23. 前記式（Ｉ）で表される２−ニトロフェニルアセトン化合物。