KR20010012131A - 케토프로펜 및 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 제조방법 - Google Patents

케토프로펜 및 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 제조방법 Download PDF

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Abstract

3-메틸-2-인돌리논을 벤조일할라이드로 벤조일화하고, 생성된 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 5원 고리부를 형성하고 있는 아미드 결합을 염기성 화합물로 개열시키고, 생성된 화합물의 방향족 아미노기를 수소원자로 치환하는 케토프로펜의 제조방법으로서, 청산화합물 등의 독성이 극히 강한 약품 또는 액체 암모늄 등의 취급성이 나쁜 약품을 사용하지 않는 일반적인 공정으로, 동시에, 전체로서 짧은 공정으로 매우 수율 좋게 케토프로펜을 얻을 수 있다.

Description

케토프로펜 및 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCING KETOPROFEN AND 5-BENZOYL-3-METHYL-2-INDOLINONE}
케토프로펜의 제조방법은 종래부터 여러가지 방법이 제안되어 있고, 그 대표적인 것으로서 다음 방법이 있다.
(1) 3-메틸벤조페논을 브롬화하여 3-브로모메틸 벤조페논으로 하고, 시안화칼륨과 더 반응시켜서, 3-시아노메틸벤조페논으로 한다. 다음에 이 3-시아노메틸 벤조페논을 염기의 존재하에 요오드화메틸을 사용하여 메틸화하고, 추가로 알칼리 가수분해함으로써 케토프로펜을 얻는 방법(일본특개소 51-115452호 공보).
(2) 3-클로로벤조산을 강염기의 존재하에 프로피오니트릴과 반응시켜, (3-카르복시페닐)프로피오니트릴로 한 후, 염화티오닐을 사용하여 (3-클로로카르보닐페닐)프로피오니트릴로 한다. 이어서 염화알루미늄의 존재하에, 벤젠과 프리델크라프츠 반응시켜, 3-(1-시아노에틸)벤조페논으로 하고, 추가로 알칼리가수분해시킴으로써 케토프로펜을 얻는 방법(J. Org. Chem., 31, 602 (1966), 일본특공소 52-8301호 공보).
(3) 아닐린을 2-클로로프로피온산 클로라이드와 반응시켜 산아닐리드를 생성시키고, 이어서 염화알루미늄을 촉매로 하여 고리화하여 3-메틸-2-인돌리논으로 하고, 이어서 벤질클로라이드로 벤질화하여 5-벤질-3-메틸-2-인돌리논을 얻는다. 다음에 알칼리가수분해시켜 생성된 2-(3-벤질-6-아미노페닐)프로피온산의 아미노기를 수소원자로 치환하고, 얻어진 2-(3-벤질페닐)프로피온산을 산화시켜 케토프로펜을 얻는 방법(일본특개소 64-66144호 공보).
그러나, 상기 (1)의 방법은 3-시아노메틸-벤조페논을 합성할 때 유독한 시안화칼륨을 이용하기 때문에, 공업적 방법으로서는 바람직하지 않다.
또한 (2)의 방법에서는 취급성이 곤란한 액체 암모니아를 이용하는 데다가 (3-카르복시페닐)프로피오니트릴을 합성하는 공정의 수율이 50% 이하로 낮다.
더욱이, (3)의 방법에서는 벤질화한 메틸렌기를 산화시키는 공정이 필요하게 되는 데다가, 이 공정에서의 수율이 47% 정도로 낮고, 공정이 긴데 더하여 전체의 수율이 극히 낮게 되는 공업적 제법으로서는 치명적이라 할 수 있는 결점이 있었다. 이와 같이, 케토프로펜의 제조에는 어려움이 있고, 이 때문에 고가의 것으로 될 수 밖에 없었다.
본 발명은 상기 종래기술의 결점을 해결하는 케토프로펜의 제조방법을 제공하는 것, 즉, 청산화합물 등의 독성이 극히 강한 약품 또는 액체 암모늄 등의 취급성이 나쁜 약품을 사용하지 않는 일반적인 공정으로 이루어지고, 동시에 전체로서 짧은 공정으로 수율 좋게 케토프로펜을 얻을 수 있는 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 종래기술 중 일본특개소 64-66144호 공보 기재의 기술은 3-메틸-2-인돌리논을 벤질화한 후 가수분해하고, 추가로 탈아미노화한 후, 산화시켜 케토프로펜을 얻는 것으로, 다른 방법에 비하면, 청산화합물 또는 액체암모늄 등의 취급이 곤란한 약품을 필요로 하지 않는 이점이 있더라도, 메틸렌기를 산화시키는 공정을 필요로 하여 전체의 공정이 길어지고 게다가 이 산화공정의 수율이 50% 이하로 특히 낮아, 그 결과 전체의 수율이 매우 낮게 되기 때문에, 공업적 제법으로서 실용화하는데 극히 곤란하였다.
본 발명자들은 여러가지로 검토한 결과, 3-메틸-2-인돌리논을 벤질화하는 대신에 벤조일화하고, 5원 고리부의 아미드 결합을 개열시키고, 이어서 얻어진 화합물 중의 방향족 고리에 결합하고 있는 상기 아미드 결합부 유래의 아미노기를 탈아미노화시킴으로써, 수율을 높이는 것이 곤란한 산화공정을 경유하지 않고 케토프로펜을 얻을 수 있다고 생각하고, 예의 검토한 결과 본 발명에 이르렀다.
본 발명은 케토프로펜(ketoprofen)의 제조방법에 관한 것이다.
케토프로펜의 화학명은 2-(3-벤조일페닐)프로피온산이고, 이것은 의약분야에서 항염증 약제로서 사용되는 것이다.
또 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논은 케토프로펜 제조의 핵심물질이다.
도 1는 실시예 중에 합성된 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 IR 스펙트럼을 도시하는 도이다.
도 2는 실시예 중에 합성된 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 NMR 스펙트럼을 도시하는 도이다.
도 3은 실시예 중에 합성된 2-클로로프로피오닐 아닐리드의 NMR 스펙트럼을 도시하는 도이다.
도 4는 실시예 중에 합성된 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 NMR 스펙트럼을 도시하는 도이다.
도 5는 실시예 중에 합성된 케토프로펜의 NMR 스펙트럼을 도시하는 도이다.
본 발명의 케토프로펜의 제조방법은 상기 과제를 해결하기 위하여, 3-메틸-2-인돌리논을 벤조일할라이드로 벤조일화하고, 생성된 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 5원 고리부를 형성하고 있는 아미드결합을 염기성 화합물로 개열시키고, 생성된 화합물의 방향족 아미노기를 수소원자로 치환하는 구성을 갖는 케토프로펜의 제조방법이다.
본 발명의 케토프로펜의 제조방법의 일례를 다음에 나타낸다.
상기 반응식 I에 있어서, 발명의 원료가 되는 3-메틸-2-인돌리논의 합성은 몇가지 방법이 알려져 있다. 그 대표적인 것으로서 ① 2-(2-니트로페닐)프로피온산을 환원시키는 방법(Ann., 227, 274 (1885)), ② 2-프로피오닐페닐 히드라진을 칼슘 히드리드로 가열처리하는 방법(Org. Syn., Coll. Vol. IV 657), ③ 2-클로로프로피오닐 아닐리드를 염화알루미늄으로 처리하는 방법(일본특개소 64-66144호 공보, Tetrahedon, 24, 6093 (1968))을 들 수 있다.
3-메틸-2-인돌리논과 벤조일할라이드의 반응에 의한 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 합성은 적당한 프리델크라프츠 촉매, 예를 들면 염화알루미늄의 존재하에서 행한다(상기 반응식 I의 단계 (I)에 해당한다).
이 반응 자체는 이미 공지이고, 일본특공소 57-26585호 공보에서는 다음의 방법이 제안되어 있다. 즉, 3-메틸-2-인돌리논 1몰에 대하여 5몰의 염화알루미늄과 3몰의 염화벤조일의 슬러리를 180∼185℃로 가열하고, 여기에 3-메틸-2-인돌리논을 가하여 벤조일화하는 방법이다.
그러나, 상기의 방법은 그 공보중, 실시예로 2-인돌리논을 원료로 하는 방법이 기재되어 있을 뿐이고, 그 제조예 2에서 이 방법과 동일하게 3-메틸-2-인돌리논의 벤조일화를 실시하였다고 기재되어 있다. 이 실시예에서는 대량의 염화알루미늄(3-메틸-2-인돌리논 1몰에 대하여 5몰)과 염화벤조일(동일하게 3몰)을 사용하고, 반응온도 180∼185℃에서 실시되고 있다. 이 실시예에 따라, 3-메틸-2-인돌리논의 벤조일화를 행한 결과, 반응처리 후에 있어서, 물, 유기용매에 불용인 물질이 생성되고, 게다가 수율도 낮아, 제조면에서 많은 과제가 남는 결과였다(후술하는 참고예 1 참조). 이와 같이 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논은 케토프로펜의 중요한 제조중간체이고, 또 그 구조로부터 여러가지 정밀화학제품 중간체로서의 역할을 하는 것이 기대되지만, 실제로는 공업적인 제조방법이 확립되어 있지 않은 것이 현상이다.
그래서 본 발명자들은 이 반응의 결점을 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 3-메틸-2-인돌리논 1몰에 대하여, 염화알루미늄을 2몰 이상, 염화벤조일을 1.5몰 이상 각각 사용하고, 또 반응시의 온도를 100℃ 이하로 하면 양호한 결과가 얻어지는 것을 알았다.
이와 같은 조건으로 유지함으로써, 후공정에서 문제가 되는 고분자량의 부생성물(유기용매 및 물에 불용인 고체, 또는 박층 크로마토그래피에 의해 목적의 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논보다 극성이 강하다고 평가되는 화합물)의 생성을 근소하게 억제하는, 내지는 거의 생기지 않도록 하는 것이 가능하게 되고, 이 때 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 수율도 70∼80%로 높고, 더욱이 생성물의 단리도 용이하여, 공업적으로 실시할 만한 가치가 있는 것이라고 할 수 있다. 더욱이 상기 온도가 80℃ 이하이면 극성 화합물의 생성을 박층 크로마토그래피에 의해서도 검출할 수 없는, 더욱더 낮은 레벨로 억제할 수 있기 때문에 바람직하다.
더욱이, 상기 기술은 단리 정제된 고체인 3-메틸-2-인돌리논을 원료로 사용하는 방법으로서, 예를 들면 화학식 IV로 표시되는 2-할로프로피오닐 아닐리드를 알루미늄할라이드의 존재하에 가열하고, 생성된 3-메틸-2-인돌리논을 취출하지 않고, 그 반응용액에 벤조일할라이드를 첨가하여 벤조일화하고, 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논을 경유하여 최종적으로 케토프로펜을 얻는 것이 가능하다. 이 방법에 의하여, 염가의 원료로부터 3-메틸-2-인돌리논을 단리 생성하지 않고 짧은 공정으로 케토프로펜을 합성할 수 있는 이점이 있다. 이하, 이 2-할로프로피오닐 아닐리드를 원료로 하여 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논을 경유하여 최종적으로 케토프로펜을 얻는 방법에 대하여 상세히 설명한다.
이 때 원료가 되는 2-클로로프로피오닐 아닐리드(화학식 IV)는 반응식 II에 나타내는 바와 같이 시판의 아닐린 2몰과 예를 들면 2-클로로프로피오닐클로라이드 1몰을 적당한 유기희석제의 존재하에 축합시킴으로써 용이하게 합성할 수 있다. 2몰의 아닐린중 1몰은 발생하는 할로겐화수소의 포착제로서 사용되고, 아닐린의 할로겐화수소염을 분리후 알칼리로 중화시킴으로써 아닐린으로서 회수할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 2-클로로프로피오닐 아닐리드를 원료로 하여 다음의 반응식 III과 같이 하여 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논을 얻고, 이 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논으로부터의 케토프로펜의 합성예(1∼3)와 동일하게 하여 최종적으로 케토프로펜을 얻는다. 덧붙여, 식중 X는 할로겐원소, Ph는 페닐기를 나타낸다.
반응식 III에 나타낸 A 및 B의 2단계의 공정중, 공정 A의 2-클로로프로피오닐 아닐리드의 고리화 탈할로겐화수소에 의한 3-메틸-2-인돌리논의 합성은 통상 알루미늄할라이드의 존재하에 가열시킴으로써 달성할 수 있다. 여기서, 알루미늄할라이드는 반응성 및 경제성을 고려하면 특히 염화알루미늄(무수)인 것이 바람직하다.
이 때, 알루미늄할라이드의 양은 2-클로로프로피오닐 아닐리드와의 몰비로 1:1 이상이고, 또 반응온도는 120℃이면 되지만, 바람직하게는 몰비 1:1.2 이상의 과잉량인 것이 바람직하고, 또 반응온도는 130∼185℃가 바람직하다. 용매는 사용하지 않아도 되지만, 사용하는 경우는 비점이 높고 프리델크라프츠 반응에 사용할 수 있는 용매인 것이 필요하고, 디클로로벤젠류가 적합하다.
반응식 III중, 공정 B의 3-메틸-2-인돌리논과 벤조일할라이드의 반응에 의한 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 합성은 상기 단리정제된 3-메틸-2-인돌리논을 출발물질로 하여 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논을 얻는 방법에 있어서의 반응조건과 동일하게, 즉 적당한 프리델크라프츠 촉매인 알루미늄할라이드의 존재하에서 행한다. 이와 같은 알루미늄할라이드 중, 반응성 및 경제성을 고려하면 특히 염화알루미늄(무수)인 것이 바람직하다.
이 공정 B의 반응은 통상, 3-메틸-2-인돌리논과 알루미늄할라이드의 혼합물에 벤조일할라이드를 적하후 가열함으로써 달성할 수 있다. 벤조일할라이드는 충분한 반응성을 갖는 것이 필요하지만, 경제성까지도 고려하면 염화벤조일인 것이 바람직하다.
염화벤조일의 첨가량은 2-클로로프로피오닐 아닐리드의 양에 대하여 등몰 이상이 필요하지만, 보다 바람직하게는 몰비로 1.2배 이상이다. 또 촉매인 알루미늄할라이드의 양은 1.2배 몰 이상이 바람직하지만, 보다 바람직하게는 1.5배 몰 이상이다. 용매는 사용하지 않아도 되지만, 사용하지 않는 경우는 반응액이 점조하게 되어 교반이 곤란하게 되기 때문에 소량의 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 용매로서는 프리델크라프츠 반응에 바람직한 용제, 예를 들면 1,2-디클로로에탄과 같은 염소계 탄화수소, 이황화탄소 등의 용매를 선정하는 것이 바람직하다.
상기와 같이 구성함으로써 반응식 III중 A공정 및 B공정에서 사용하는 촉매를 동일하게 하는 것이 가능하게 되고, 이로써 알루미늄할라이드의 사용량을 절약할 수 있음과 동시에 A공정 종료후 3-메틸-2-인돌리논을 단리하는 공정을 생략할 수 있어, 짧은 공정으로 제조가 가능하게 된다. B공정의 반응온도는 할로겐화수소가 발생하는 온도와 용매의 비점, 즉 환류온도 사이에서 행하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 100℃ 이하이고, 80℃ 이하이면 부생성물의 양을 더 줄일 수 있다.
반응식 III의 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 제조방법에서는 그 구성에 의하여, 3-메틸-2-인돌리논를 단리하지 않고 벤조일화를 실시하는 데는 공정 A를 행하고, 공정 A종료 후의 계에 대하여 공정 B를 실시하는 것이 가능하게 된다. 그 경우, 공정 A에서 계에 첨가하는 무수염화알루미늄의 양은 공정 B에 최적인 무수염화알루미늄에 맞추어 첨가하는 것이 바람직하다. 즉, 공정 A를 실시한 후, 냉각시키고, 이 반응용액에 염화벤조일을 가한다. 이 적하의 경우 발열하므로, 계의 온도가 80℃를 초과하지 않도록 하여 적하한다. 적하종료 후는 공정 B의 최적 조건을 유지하여 벤조일화를 진행시키는 것이 바람직하다.
반응종료 후에 계를 냉각시키고, 불활성인 희석용매에 용해시키고, 빙냉하, 얼음 또는 얼음물, 냉각수를 반응용액에 적하하든지, 이 반응용액을 빙냉하, 얼음 또는 얼음물, 냉각수에 적하하여, 활성인 염화알루미늄을 불활성화시킨다. 이와 같은 희석용매로서는, 아세트산에틸, 1,2-디클로로에탄과 같은 어느 정도 극성이 있고, 반응용액이 용해하는 용매가 바람직하다.
상기의 염화알루미늄의 불활성화의 과정에서, 염화알루미늄 함수염의 고체가 석출되지만, 최종적으로 용해될 때까지 물을 가하여 분액한다. 유기상을 수세하고, 이어서 알칼리수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘과 탄산칼륨으로 건조후 용매를 증류제거한다. 잔류물에 저급알코올류, 바람직하게는 에탄올, 메탄올을 가하고, 시드로서 정제한 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 결정을 가하여 하룻밤 빙냉하에 방치하여 결정화시킨다. 여과하고, 결정화물을 재결정에 의하여 정제하면 순수한 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논이 얻어진다.
이와 같이 하여 얻어진 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 5원 고리부의 아미드 결합의 개열을 염기성 화합물을 사용하여 개열시킨다.
사용하는 염기성 화합물로서는 상기 아미드 결합의 개열을 생기게 하는 것이면 통상 모두 사용할 수 있지만, 물에 대한 용해성 및 경제성을 고려하면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하다.
이와 같이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용한 경우, 2-(5-벤조일-2-아미노페닐)프로피온산의 알칼리염이 생성된다(상기 반응식 I의 단계 (II)에 해당한다).
이 알칼리에 의한 가수분해의 경우, 사용하는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 양은 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논 1몰에 대하여 1몰 이상이면 알맞게 실시할 수 있지만, 더욱 바람직하게는 1.2몰 이상, 2몰 이하이다. 또, 가수분해속도를 빠르게 하기 위하여 수용성의 지방족 알코올, 바람직하게는 에탄올을 소량 병용함으로써 가수분해를 보다 신속히 할 수 있다.
케토프로펜을 얻기 위해서는 페닐기에 결합하고 있는 아미노기를 수소로 치환할 필요가 있다. 그래서, 상법에서는 아미노화합물을 산성용액에 가하고, 여기에 아질산염을 적하하여 디아조화한 후, 환원제를 사용하여 환원시켜 아미노기의 수소기로의 치환을 행한다.
그러나, 상기 2-(5-벤조일-2-아미노페닐)프로피온산의 알칼리염을 산으로 중화하여, 생성된 2-(5-벤조일-2-아미노페닐)프로피온산은 불안정하고 생성 후 신속히 다시 고리화하여 원료인 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논으로 되돌아가버리므로, 상기 상법에 의하여는 아미노기의 수소기로의 치환을 행할 수 없어, 통상의 방법에서는 이 아미노기의 수소로의 치환은 곤란하였다.
그래서, 본 발명자들은 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 5원 고리부를 형성하고 있는 아미드 결합을 염기성 화합물로 개열시키고 생성된 화합물의 방향족 아미노기를 수소원자로 치환하는 이 과정에 있어서, 알칼리금속 수산화물을 사용하여 아미드 결합을 개열하여 가수분해시키고, 이어서 아질산염을 첨가하고, 추가로 이 용액을 산성용액에 적하하여 디아조화하고, 이어서 환원제로 환원시킴으로써, 용이하고 동시에 확실하게 아미드결합을 개열시켜, 생성된 아미노기를 수소로 치환할 수 있음을 발견하였다.
이와 같은 조작에 의하여, 2-(5-벤조일-2-아미노페닐)프로피온산의 알칼리 염으로부터 2-(5-벤조일-2-아미노페닐)프로피온산을 생성시킴과 동시에, 이것을 곧 디아조화시킴으로써 목적물질인 케토프로펜을 효율좋게 얻을 수 있다.
여기서, 디아조화에 사용하는 아질산염으로서는 물에 대한 용해성, 경제성을 고려하여 아질산나트륨 또는 아질산칼륨이 바람직하다. 이들 아질산염의 사용량으로서는 2-(5-벤조일-2-아미노페닐)프로피온산의 알칼리염에 대하여 몰비로 1.05배 이상, 1.2배 이하가 바람직하다. 1.05배 미만이면 디아조화가 충분히 진행하지 않는 경우가 있고, 또, 1.2배 이상 사용하더라도 목적물의 수율 향상은 그다지 볼 수 없어, 경제성의 면을 고려하면 효과가 약하다.
상기에 있어서, 산성용액으로는 황산 또는 염산 등의 광산인 것이 바람직하다. 즉, 충분한 산성이 얻어지고, 동시에 후공정에서의 정제가 용이하기 때문이다. 이와 같은 산성용액에 상기 2-(5-벤조일-2-아미노페닐)프로피온산의 알칼리염과 아질산염의 용액을 적하하여 디아조화를 행한다. 이 경우의 온도에 대해서는 생성되는 디아조늄염이 안정한 온도범위이면 충분하지만 통상은 -15℃ 이상, 15℃ 이하이다. 즉, -15℃ 이하에서는 반응이 늦어질 염려가 있고, 또 15℃ 이상에서는 디아조늄염이 분해되어 수율이 저하될 염려가 있다.
이와 같이 디아조화하여 얻은 디아조늄염의 환원방법으로서는 많은 방법이 알려져 있지만, 바람직하게는 차아인산 또는 그 염을 사용하는 것이 바람직하다. 통상 그 차아인산 또는 그 염의 양은 2-(5-벤조일-2-아미노페놀)프로피온산의 알칼리염 1몰에 대하여 2.5몰 이상을 가하는 것으로 환원반응을 충분히 진행시킬 수 있다.
상기와 같이 차아인산 내지 그 염을 첨가한 후, 반응을 신속히 하기 위하여 적당한 촉매, 예를 들면, 구리분말, 산화제1구리 또는 제1구리염을 첨가하는 것도 가능하다. 촉매의 첨가량은 반응하는 2-(5-벤조일-2-아미노페닐)프로피온산의 알칼리염에 대하여 1∼3중량%의 범위인 것이 바람직하다.
이와 같이 차아인산 내지 그 염, 및 필요에 따라 촉매를 첨가한 후, 계를 실온까지 상승시켜 환원반응을 완결시킨다(상기 반응식 I의 단계 (III)에 해당한다).
이하 실시예에 의하여 본 발명을 설명하지만, 이들 예는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
참고예 1 (일본특허공고공보 소 57-26585호, 제조예-2의 추가시험)
염화알루미늄(66g, 0.5mol)과 염화벤조일(42.5g, 0.3mol)의 혼합물을 150℃로 가열하고, 이어서 180∼185℃의 범위로 온도를 유지하면서 여기에 3-메틸-2-인돌리논(14.7g, 0.1mol)을 소량씩 첨가하여 반응시킨다. 첨가후 170℃로 온도를 유지하고, 5분간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 반응용액을 얼음물에 가하여 촉매인 염화알루미늄을 불활성화시키고, 이어서 아세트산에틸(100ml)로 추출하였다. 그 결과, 아세트산에틸, 물에도 불용인 고체가 대량으로 얻어졌다. 이것은 고분자량의 부생성물이라고 고찰된다. 이 처리용액을 여과하여 이 고체를 제거하고, 여액을 분액하여 아세트산에틸상을 분리한다.
유기상을 수세하고, 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 과잉의 염화벤조일을 분해시킨다. 추가로 수세한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 이 황산마그네슘을 여과 제거후, 아세트산에틸을 증류제거하였다. 잔류물에 메탄올을 가하여 결정화하였다. 석출된 결정을 여과후, 메탄올로 세정한 후 건조시켰다(수량: 8.00g). 한편, 여액으로부터 메탄올을 증류제거하고 잔류물에 재차 소량의 메탄올을 가하여 용해시킨 후 빙냉하고, 석출된 결정을 여과에 의하여 회수하고, 냉 메탄올로 세척하고, 건조시켰다(수량: 3.67g). 총수량 11.67g (수율: 46.5%)이었다.
5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 합성예
(단리 정제된 3-메틸-2-인돌리논을 사용하는 예: 1)
염화알루미늄(0.988g, 0.075mol)의 1,2-디클로로에탄(5ml) 현탁액에 빙냉하 교반하면서 염화벤조일(0.7ml, 0.06mol)을 5분간 적하하고, 그 후 1시간 교반하였다. 다음에 3-메틸-2-인돌리논(0.441g, 0.03mol)의 1,2-디클로로에탄(5ml) 용액을 10분간 적하하고 그 후 외욕 110℃로 24시간 가열환류하였다.
방치냉각 후, 반응 용액을 얼음물(100g)에 쏟고 각각 염화메틸렌(50ml)을 사용하여 2회 추출하고, 유기상을 합하고, 수세후 건조시키고, 다시 용매를 증류제거하였다. 잔류물(1.0g)을 메탄올로부터 결정화하여 결정(0.282g)을 얻었다. 모액(0.6451g)을 실리카겔(35g)의 컬럼크로마토그래피에 부하하고, 벤젠-아세트산에틸(5:1) 용출부로부터 목적물(0.116g)을 얻었다.
합계 0.398g (수율: 52.8%). mp: 181∼182.5℃.
IR 스펙트럼(도 1),1H-NMR 스펙트럼(도 2, 용매: CDCl3)으로부터 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논으로 확인하였다.
(단리 정제된 3-메틸-2-인돌리논을 사용하는 예: 2)
3-메틸-2-인돌리논(5.30g, 0.036mol)에 무수염화알루미늄(10.01g, 0.075mol)을 가하고, 또한 실온에서 염화벤조일(7.65g, 0.054mol)을 천천히 가하였다. 첨가 종료후, 반응용액을 30분에 걸쳐서 95℃까지 승온하였다. 이 때 약 70∼80℃ 부근에서 결정이 용해하여 반응이 개시되고, 염화수소의 발생이 시작되었다. 그 후 95℃로 유지하면서 2시간 교반하였다. 종료후, 80℃까지 냉각하고, 아세트산에틸(70ml)을 가하여 반응혼합물을 용해시켰다. 실온까지 냉각시키고, 빙냉하에 천천히 물을 첨가하여 염화알루미늄을 불활성화시키면 염화알루미늄의 수화물로 생각되는 고체가 석출되어 나온다. 이 처리의 경우, 격렬하게 반응하여 발열하므로 주의 깊게 행하였다. 물을 가하여 고체를 용해시켜 분액하고, 유기상을 물(50ml)로 2회 세정하고, 아세트산에틸을 증발기로 약 20ml까지 농축시켰다. 여기에 n-헥산(100ml)을 가하여 방치하면 결정이 석출되었다. 여과하고, 아세트산에틸·n-헥산(1:1) 혼합액(20ml)으로 세정하고, n-헥산(20ml)으로 더 세척하고 건조하여, 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논(7.54g, 수율: 80.1%)을 얻었다.
(단리 정제된 3-메틸-2-인돌리논을 사용하는 예: 3)
3-메틸-2-인돌리논(14.7g, 0.1mol), 무수염화알루미늄(40.0g, 0.3mol)에 염화벤조일(28.1g, 0.2mol)을 실온에서 천천히 적하하였다. 이 때 발열하였다. 적하 종료후 1,2-디클로로에탄(20ml)을 가하고 이어서 75∼80℃로 승온하여 반응시켰다. 5시간 후 얼음물로 냉각시키면서 아세트산에틸(50ml)을 가하여(발열하였음), 균일용액으로 하였다. 소량씩 얼음조각을 가하여 염화알루미늄을 불활성화시키고, 최후로 석출되어 나온 염화알루미늄의 수화물로 생각되는 고체를 물에 가하여 완전히 용해시켰다. 이 조작중에 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 결정이 석출되어 나왔다.
이 계에 헥산(50ml)을 가하고 교반후, 여과하고, 이 결정을 물로 충분히 세척하고, 그 후 다시 헥산으로 세척한 후 건조시켰다. 여과물의 TLC 분석결과, 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 스폿만이 검출되었다.
그 후 건조하여 22.27g의 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논을 얻었다. 이것을 아세트산에틸에 용해하고 소량의 셀라이트를 가하여 여과하였다. 여액을 50ml가 될 때까지 농축시키고, 헥산(100ml)을 가하여 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 결정을 석출시켰다. 이 결정을 여과하고, 헥산으로 세척한 후 건조시켰다. 수량: 20.0g (수율: 79.7%), 구조는 NMR 스펙트럼으로 확인하였다.
(단리 정제된 3-메틸-2-인돌리논을 사용하는 예: 4∼6)
상기 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 합성(정제된 3-메틸-2-인돌리논을 사용하는 예) 3과 동일한 순서로, 다만, 각종 원료의 투입량, 용매량, 반응온도, 반응시간을 표 1에 나타낸 바와 같이 변경하여 반응을 행하였다. 이 때의 수량, 수율을 표 1에 함께 기재한다.
다만, 표중 MI는 3-메틸-2-인돌리논, AlCl3는 무수염화알루미늄, BzCl은 염화벤조일, BMI는 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논, DCE는 1,2-디클로로에탄, DCB는 o-디클로로벤젠을 각각 나타낸다.
합성예 MI g,(mol) AlCl3g,(mol) BzCl g,(mol) 용매 (ml) 반응온도 ℃ 반응시간 hr BMI수량 g BMI수율 %
4 14.7 (0.1) 46.7 (0.35) 28.1 (0.2) DCE (20) 70∼75 3 19.1 76.1
5 14.7 (0.1) 40.1 (0.3) 21.3 (0.15) DCE (20) 65∼70 5 18.0 71.7
6 14.7 (0.1) 40.1 (0.3) 28.1 (0.2) DCB (25) 65∼70℃·8hr후 75∼80℃·2hr 17.8 70.7
(2-할로프로피오닐 아닐리드로부터 합성된 미정제 3-메틸-2-인돌리논을 사용하는 예)
[2-클로로프로피오닐 아닐리드의 합성: 반응식 II 참조]
아닐린(200.2g, 2.12mol)을 아세트산에틸(500ml)에 용해시키고, 빙냉하 교반하면서 2-클로로프로피오닐 클로라이드(127.5g, 1.0mol)를 2시간에 걸쳐서 적하하고 이어서 30℃에서 1시간 교반하였다. 농염산(20ml)을 용해시킨 수용액(100ml)을 가하고 교반하여 석출되어 나온 아닐린의 염산염을 용해시키고, 분액하였다. 물(150ml)로 2회 세정하였다. 각 수상을 아세트산에틸(100ml)로 재추출하여 수세후 유기상으로 하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 여과후 용매를 농축시켰다. 이 용액에 헥산(400ml)을 가하여 결정을 석출시켰다. 여과후 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 여액을 농축시켜 헥산으로부터 재석출시키고, 동일하게 처리하여 백색의 생성물(2-클로로프로피오닐 아닐리드)을 얻었다.
수량: 158.4g (수율: 85.2%). 구조는1H-NMR 스펙트럼 (용매: CDCl3)(도 3)으로 확인하였다.
[2-클로로프로피오닐 아닐리드로부터의 5-벤조일-3-에틸-2-인돌리논의 합성: 1, 반응식 III 참조]
불활성가스(아르곤가스) 분위기하, 상기에서 얻어진 2-클로로프로피오닐 아닐리드(36.7g, 0.2mol)와 특급 염화알루미늄(무수)(와코쥰야쿠제, 500g 제품, 53.4g 0.4mol)을 먼저 130∼135℃에서 4시간 가열교반하고, 이어서 승온하여 150∼170℃에서 2시간, 최종적으로 180℃에서 염화수소가스의 발생이 멈출 때까지 가열교반하였다. 가열단계에서, 100℃ 전후에서 용해가 시작할때 백연이 생기고, 온도가 상승하였다. 또 반응하는 사이에 백색 결정이 기벽에 부착하였다.
이어서, 상기의 반응용액을 그대로 냉각시키고, 50∼70℃에서 염화벤조일 (43.5g, 0.3mol)의 1,2-디클로로에탄(20ml) 용액을 적하하였다. 적하할 때 발열하였으므로, 80℃를 초과하지 않도록 주의하였다. 적하후 80∼85℃로 가열교반하고, 이어서 90℃에서 염화수소가스의 발생이 멈출 때까지 반응시켜, 냉각하고, 아세트산에틸(150ml)에 용해시킨다. 빙냉하여 교반하면서, 소량의 얼음물을 가하여 염화알루미늄을 불활성화시켰다. 이 경우 격렬하게 발열하였다. 고체가 석출되지만 물로 용해시켰다. 용해될 때까지 물을 가한 후 분액하여 유기상을 2회 수세(각 100ml)하였다. 최후로 수산화나트륨(8g, 0.2mol)을 포함하는 알칼리용액으로 세정하였다.
각 수상을 아세트산에틸(100ml)로 재추출하고, 유기상과 합하여 무수황산마그네슘(10g)과 탄산칼륨(10g)으로 건조시켰다. 여과후 건조제를 아세트산에틸로 세정하고, 유기상으로부터 아세트산에틸을 증발기로 증류제거하였다. 잔류물에 에탄올(20ml)을 가하고, 결정의 시드로서 5㎎ 정도의 표준 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논을 가하고 빙냉하여 일주야 방치하였다. 얻어진 결정을 여과하고, 냉 메탄올로 세정하고, 건조시켰다.
조(粗) 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 수량: 19.63g (수율: 38.6%). 메탄올로부터 재결정. 수량: 15.28g (수율: 30.1%). 구조는1H-NMR 스펙트럼 (용매: CDCl3)(도 4)으로 확인하였다.
[2-클로로프로피오닐 아닐리드로부터의 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 합성: 2]
상기 [2-클로로프로피오닐 아닐리드로부터의 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 합성: 1]과 동일하게 하여 불활성가스(아르곤가스) 분위기하, 2-클로로프로피오닐 아닐리드(36.7g, 0.2mol)와 무수염화알루미늄(53.4g, 0.4mol)을 130℃에서 4시간 가열하고, 이어서 150∼170℃로 서서히 승온하여 약 2시간 가열교반한 후, 180℃에서 염화수소가스의 발생이 멈출 때까지 반응시켜, 3-메틸-2-인돌리논의 반응용액을 얻었다.
1,2-디클로로에탄(10ml)을 가하고, 50℃ 정도에서 염화벤조일(43.0g, 0.3mol)의 1,2-디클로로에탄(15ml) 용액을 30분에 적하하였다. 발열하였으므로 수냉하면서 적하하였다. 적하후 승온하고, 80℃ 부근에서 4시간 반응시키고, 이어서 90℃에서 염화수소가스의 발생이 멈출 때까지 가열교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸(150ml)을 적하하고, 반응용액을 용해시켰다.
이어서 용액을 빙냉하여, 빙냉수를 천천히 적하한 바, 격렬하게 반응하여 발열하였다. 고체가 석출하였으므로 이것이 용해될 때까지 물을 가하였다. 이 예에서는 도중에 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 결정이 석출되어 나왔으므로 계를 가열하여 용해하고, 분액하고, 유기상을 열수(60℃∼70℃, 100ml)로 2회 세척하고, 이어서 열탄산칼륨(10g) 수용액(100ml)으로 세척하였다. 각 수상을 아세트산에틸(100ml)로 세척하고, 유기상을 합하여, 황산마그네슘(무수)(10g)과 탄산칼륨(5g)으로 건조시켰다. 실온까지 내리면 일부 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 결정이 석출되었으므로 가열하여 여과하고, 무기물을 아세트산에틸로 세척하고, 유기상으로부터 용매를 증발기로 증류제거하였다. 잔유물에 메탄올(30ml)을 가하고 빙냉하여 하룻밤 방치하였다. 여과하고, 빙냉 메탄올(30ml)로 세척하고, 건조시켰다.
조(粗)수량: 28.87g (수율: 56.6%). 메탄올로부터 재결정. 여액으로부터의 농축 결정화의 결정도 합한 수량: 24.67g (수율: 48.6%). 얻어진 시료의1H-NMR 스펙트럼(용매: CDCl3)은 도 4와 동등하였다.
[2-클로로프로피오닐 아닐리드로부터의 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 합성: 3]
상기와 동일하게 하여 불활성가스(아르곤가스) 분위기하, 2-클로로프로피오닐 아닐리드(36.7g, 0.2mol)와 염화알루미늄(무수)(60.5g, 0.45mol)의 혼합물을 서서히 승온하여 125∼130℃에서 4시간 가열교반하였다. 그 후 1시간에 180℃까지 승온하여, 염화수소가스의 발생이 멈출 때까지 가열교반하였다. 냉각시켜, 1,2-디클로로에탄(20ml)을 가하고 염화벤조일(43.3g, 0.3mol)의 1,2-디클로로에탄(30ml) 용액을 30분에 걸쳐서 적하하고, 적하 종료후 75∼80℃에서 3시간 가열교반하였다. 이어서 85∼95℃로 승온하고, 염산가스의 발생이 멈출 때까지 가열교반하였다.
냉각후, 1,2-디클로로에탄(100ml)을 가하고, 빙냉하면서 얼음을 가하여, 염화알루미늄을 불활성화시켰다. 염화알루미늄의 고체가 용해하더라도 반응생성물이 석출되어 분리가 좋지 않으므로, 1,2-디클로로에탄을 증발기로 증류제거하고, 60℃∼70℃ 정도의 온도로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 열수(60℃∼70℃, 각 100ml)로 2회 세정하고, 열탄산칼륨(10g) 수용액(60℃∼70℃, 100ml)으로 세정하였다. 각 수상을 아세트산에틸(100ml)로 재추출하고, 유기상을 합하여, 황산마그네슘(무수)(10g), 탄산칼륨(5g)으로 건조시켰다. 열시 여과하고, 용매를 증류제거하고, 잔류물에 메탄올을 가하면 고체가 석출되었으므로, 메탄올로부터 재결정하였다. 여과후 빙냉 메탄올(30ml)로 세척하고 건조시켰다. 수량: 22.97g (수율: 45.2%). 여과액에서 용매를 농축시키고, 빙냉하면 다시 결정이 얻어졌다. 여과하고, 빙냉 메탄올(15ml)로 세척하고 건조시켰다.
수량: 2.24g (수율: 5.4%). 총수량: 25.21g (수율: 49.6%).
얻어진 시료의1H-NMR 스펙트럼 (용매: CDCl3)은 도 4와 동등하였다.
5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논으로부터의 케토프로펜의 합성예 (1)
5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논(2.61g 0.01mol) 및 수산화나트륨(0.48g, 0.012mol)을 물(4ml)-에탄올(1ml)의 혼합용매에 현탁시키고, 질소분위기하에 8시간 가열환류하였다. 얻어진 가수분해액에 실온하 아질산나트륨(0.84g, 0.012mol)과 물(7ml)로 이루어지는 아질산나트륨수용액을 가하였다. 이와 같이 하여 얻은 용액을 빙냉하, 20% 염산수(20ml) 용액에 약 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 적하 종료후, 차아인산(3.2g, 0.048mol)을 가하여, 일주야 실온에서 교반하였다.
그 후, 아세트산에틸(20ml)로 추출하고, 유기상을 수세하였다. 이 유기상에 수산화나트륨(1.0g, 0.025mol)을 15ml의 물에 용해시켜 얻은 수용액을 가하여 산을 추출하였다. 다시 이 수상을 아세트산에틸(10ml)로 2회 세정한 후, 수상을 염산으로 산성화하여 석출하여 나온 산을 아세트산에틸(15ml)로 2회 추출하였다. 이 아세트산에틸상을 수세하고, 추가로 아세트산에틸을 증류제거하여, 고체를 얻었다.
이 고체를 아세트산에틸에 용해하고, 실리카겔(20g)의 컬럼에 통과시켜, TLC상의 원점 부근에 나오는 것을 제거하였다. 이어서 용매를 증류제거하고, 건조시켰다.
수량: 2.01g (수율: 76.6%). TLC의 Rf치, NMR측정으로 표준의 케토프로펜과 일치하였다. 도 5에 얻어진 케토프로펜의1H-NMR 차트 (용매: CDCl3)를 나타내었다.
5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논으로부터의 케토프로펜의 합성예 (2)
5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논(35.4g 0.139mol)에 수산화나트륨(8.36g, 0.209mol), 물(71ml)-에탄올(14ml) 용액을 가하여, 5시간 가열환류하였다. 이 용액에 아질산나트륨(11.3g, 0.164mol) 및 물(94ml)을 가하고, 더욱더 이 용액을 빙냉한 농염산(220ml)에 격렬하게 교반하면서 1시간에 적하하여, 디아조화하였다. 적하 종료 후, 차아인산나트륨-수화물(63.0g, 0.422mol)을 가하여 실온에서 교반을 속행하였다. 도중에 거품이 일지만 톨루엔(30ml)을 가하면 가라앉았다.
이 경우, 반응에서 질소가스가 생성되었다. 이 질소가스의 발생이 없어진 시점에서 반응을 종료시켰다. 이어서 반응 생성물을 아세트산에틸(100ml)로 추출하고, 아세트산에틸상을 수세하였다. 무수황산마그네슘으로 아세트산에틸용액을 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거한 후 용매인 아세트산에틸을 증류제거하였다.
잔류물을 단증류(비점: ∼190∼230℃/1mmHg)하고, 유분 26.26g(조수율: 74.2%)을 얻었다. 이것을 메틸에틸케톤(30ml)에 용해시키고, 여기에 헥산(100ml)을 가하고, 순수한 표준 케토프로펜을 1백금이 가하면 백색결정이 석출하였다. 그 후 여과하고, 헥산으로 세정하였다. 수량: 22.56g (회수율: 85.9%).
5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논으로부터의 케토프로펜의 합성예 (3)
5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논(12.7g, 0.05mol)에 수산화나트륨(30% 수용액, 10g, 0.075mol), 물(80ml)-에탄올(20ml) 용액의 혼합물을 가하고 5시간 가열환류하여 가수분해시켰다. 아질산나트륨(4.0g, 0.058mol)을 가하고, 물로 희석하고, 정확히 90g으로 하였다. 이 용액을 빙냉하에 톨루엔(10ml)을 가한 80% 황산용액(52.2g, 0.43mol)에 45분에 걸쳐서 적하하여 디아조화하였다.
이어서, 차아인산나트륨-수화물(22.5g, 0.21mol)을 가하여, 실온에서 질소가스의 발생이 멈출 때까지 환원시키고, 아세트산에틸로 추출하고, 2회 수세후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 용매를 증류제거하였다.
잔류물을 ∼1mmHg 감압하에 단증류하여, 9.80g의 조 케토프로펜을 얻었다. 수율: 77.1%.
5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논으로부터의 케토프로펜의 합성예 (4)
상기 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논으로부터의 케토프로펜의 합성예의 1∼3에 있어서는 단리 정제된 3-메틸-2-인돌리논으로부터 합성된 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논을 사용하였지만, 이 예에서는 2-클로로프로피오닐 아닐리드로부터의 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 합성(1)에 의하여 얻어진 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논을 원료로 하였다.
즉, 2-클로로프로피오닐 아닐리드로부터 순차합성된 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논(5.22g, 0.0208mol)과 수산화나트륨(1.04g, 0.026mol), 물(8ml) 및 에탄올(2ml)의 혼합물을 8시간 가열환류하였다. 냉각후, 아질산나트륨(NaNO2)(1.68g), 물(14ml)을 가하고 이 용액을 빙냉한 염산수용액(농염산 30ml:물 10ml의 혼합액)에 1시간에 걸쳐서 적하하고, 디아조화하였다. 이 용액에 차아인산의 나트륨염(NaH2PO2·H2O)(9.4g, 0.089mol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 때 질소가스의 발생종료로서 반응정지임을 판단하였다.
반응종료후, 반응액을 아세트산에틸 20ml로 2회 추출하였다. 수세후, 수산화나트륨(2.0g, 0.05mol)으로 이루어지는 수용액으로 산을 추출하였다. 이어서 아세트산에틸로 세정후, 염산으로 산성화하고, 케토프로펜을 석출시켜, 다시 아세트산에틸로 추출하였다. 그 후 실리카겔 크로마토그래피(실리카겔: 20g, 전개용매: 아세트산에틸-헥산 등용 혼합액)로 원점의 화합물을 제거한 후 진공건조시켰다.
수량: 4.16g (수율: 78.7%),1H-NMR 스펙트럼은 시판의 케토프로펜과 동일한 것이었다.
본 발명의 특정한 구성에 의하여, 청산화합물 등의 독성이 극히 강한 약품 또는 액체 암모니아 등의 취급성이 나쁜 약품을 사용하지 않는 일반적인 공정으로, 동시에 전체로서 짧은 공정으로 매우 수율 좋게 케토프로펜을 얻을 수 있다.

Claims (7)

  1. 3-메틸-2-인돌리논을 벤조일할라이드로 벤조일화하고, 생성된 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 5원 고리부를 형성하고 있는 아미드 결합을 염기성 화합물로 개열시키고, 생성된 화합물의 방향족 아미노기를 수소원자로 치환하는 것을 특징으로 하는 케토프로펜의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 3-메틸-2-인돌리논을 벤조일할라이드로 벤조일화하여 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논을 생성시키는 상기 과정에 있어서, 3-메틸-2-인돌리논 1몰에 대하여, 염화알루미늄을 2몰 이상, 염화벤조일을 1.5몰 이상 각각 사용하고, 또 반응시의 온도를 100℃ 이하로 하는 것을 특징으로 하는 케토프로펜의 제조방법.
  3. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 5원 고리부를 형성하고 있는 아미드 결합을 염기성 화합물로 개열시키고, 생성된 화합물의 방향족 아미노기를 수소원자로 치환하는 상기 과정에 있어서, 알칼리금속 수산화물을 사용하여 아미드 결합을 개열시켜 가수분해하고, 이어서 아질산염을 첨가하고, 추가로 산성용액에 적하하여 디아조화하고, 이어서 환원제로 환원시키는 것을 특징으로 하는 케토프로펜의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 환원제가 차아인산 또는 그것의 염화합물인 것을 특징으로 하는 케토프로펜의 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한항에 있어서, 다음의 화학식으로 표시되는 2-할로프로피오닐 아닐리드를 알루미늄할라이드의 존재하에서 가열시켜 얻은 3-메틸-2-인돌리논을 단리 생성하지 않고 원료물질로서 사용하는 것을 특징으로 하는 케토프로펜의 제조방법.
    (화학식 IV)
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 알루미늄할라이드가 염화알루미늄인 것을 특징으로 하는 케토프로펜의 제조방법.
    (화학식 IV)
  7. 다음 화학식으로 표시되는 2-할로프로피오닐 아닐리드를 알루미늄할라이드의 존재하에 가열시키고, 이어서 이 계에 벤조일할라이드를 첨가하여 벤조일화하는 것을 특징으로 하는 5-벤조일-3-메틸-2-인돌리논의 제조방법.
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