JP4300739B2 - 2−アミノ−5−ハロゲノインドールの製法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニドから、2-アミノ-5-ハロゲノインドールを製造する方法に関する。2-アミノ-5-ハロゲノインドールは、医薬・農薬等の中間原料として有用な化合物であり、特に、2-アミノ-5-フルオロインドールは、高脂血症剤の合成中間体となり得る化合物である(例えば、WO 01/74817)。
【0002】
【従来の技術】
従来、5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニドから、2-アミノ-5-ハロゲノインドールを製造する方法としては、5-クロロ-2-ニトロベンジルシアニドを錫と濃塩酸の存在下で還元反応させて5-クロロ-2-アミノベンジルシアニドとし、次いで、これを金属ナトリウムの存在下、イソプロピルアルコール中で加熱して環化反応させた後に塩酸を加えて2-アミノ-5-クロロインドール塩酸塩を得る方法が開示されている(特開平10-59972号公報)。しかしながら、この方法では、還元反応において原料に対して過剰量の錫を使用しなければならないために後処理が繁雑となる上に、環化反応においても発火性の高い金属ナトリウムを用いなければならず、又、5-クロロ-2-ニトロベンジルシアニドから目的物までの合計収率が32%と低いという問題があった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニドから2-アミノ-5-ハロゲノインドールを高収率で得る、工業的に好適な2-アミノ-5-ハロゲノインドールの製法を提供するものである。
【0004】
【課題を解決するための手段】
(A)一般式(1)
【0005】
【化5】
【0006】
(式中、Xは、ハロゲン原子を示す。)
で示される5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニドを還元反応させて、一般式(2)
【0007】
【化6】
【0008】
(式中、Xは、前記と同義である。)
で示される5-ハロゲノ-2-アミノベンジルシアニドとする還元反応工程、
(B)次いで、塩基の存在下、5-ハロゲノ-2-アミノベンジルシアニドを環化反応させる環化反応工程、
を含んでなることを特徴とする、一般式(3)
【0009】
【化7】
【0010】
(式中、Xは、前記と同義である。)
で示される2-アミノ-5-ハロゲノインドールの製法。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明は、
(A)一般式(1)で示される5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニドを還元反応させて、一般式(2)で示される5-ハロゲノ-2-アミノベンジルシアニドとする還元反応工程、
(B)次いで、塩基の存在下、5-ハロゲノ-2-アミノベンジルシアニドを環化反応させる環化反応工程、
を含んでなる二つの工程によって2-アミノ-5-ハロゲノインドールを反応生成物として得るものである。
【0012】
引き続き、前記の二つの工程を順次説明する。
(A)還元反応工程
本発明の還元反応工程は、一般式(1)で示される5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニドを還元反応させて、一般式(2)で示される5-ハロゲノ-2-アミノベンジルシアニドとする工程である。
【0013】
本発明の還元反応において使用する5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニドは、前記の一般式(1)で示される。その一般式(1)において、Xは、ハロゲン原子であり、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であるが、好ましくはフッ素原子である。
【0014】
なお、本発明の還元反応において使用する5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニドは、例えば、一般式(5)
【0015】
【化8】
【0016】
(式中、Xは、前記と同義である。)
で示されるように、2,4-ジハロゲノニトロベンゼンにシアノ酢酸メチルを反応させて2-(5-ハロゲノ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチルとした後、これを酸の存在下で脱炭酸させることによって得ることが出来る化合物である(後の参考例1及び2に記載)。
【0017】
本発明の還元反応工程は、一般的に行われる還元方法であれば特に限定されないが、金属触媒の存在下、水素雰囲気で行うのが好ましい。
【0018】
前記金属触媒としては、パラジウム原子又は白金原子のうち少なくとも一つの金属原子を含むものであり、具体的には、パラジウム/炭素、パラジウム/硫酸バリウム、水酸化パラジウム/炭素、白金/炭素、硫化白金/炭素、パラジウム-白金/炭素、酸化白金等が挙げられるが、好ましくはパラジウム/炭素、硫化白金/炭素が使用される。なお、これらの金属触媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【0019】
前記金属触媒の使用量は、5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニド1gに対して、金属原子換算で、好ましくは0.05〜100mg、更に好ましくは0.1〜10mgである。
【0020】
本発明の還元反応工程は溶媒中で行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に制限されず、例えば、水;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類;酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、カルボン酸エステル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、酢酸エチルが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【0021】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニド1gに対して、好ましくは0.5〜50g、更に好ましくは1〜30gである。
【0022】
本発明の還元反応工程は、例えば、水素雰囲気にて(不活性ガスで希釈されていても良い)、5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニド、金属触媒及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは0〜120℃、更に好ましくは20〜60℃であり、反応圧力は0.1〜5MPa、更に好ましくは0.1〜2MPaである。
【0023】
また、本発明の還元反応工程では、反応性を高めるために酸や活性炭を加えても良く、酸としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸類;ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸類が挙げられるが、好ましくは有機酸、更に好ましくは酢酸が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良く、又、酸と活性炭を同時に使用しても構わない。
【0024】
前記酸の使用量は、5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニド1molに対して、好ましくは0.01〜20mol、更に好ましくは0.1〜5.0molである。
【0025】
前記活性炭の使用量は、5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニド1gに対して、好ましくは0.01〜10g、更に好ましくは0.1〜5.0gである。
【0026】
本発明の還元反応工程によって5-ハロゲノ-2-アミノベンジルシアニドを主として含む反応液が得られる。これは、そのまま又は濃縮して次の工程に用いても良いが、必要に応じて、例えば、反応終了後、濾過、抽出、濃縮、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって一旦単離・精製して、次の工程に使用しても良い。
【0027】
(B)環化反応工程
本発明の環化反応工程は、塩基の存在下、還元反応工程で得られた5-ハロゲノ-2-アミノベンジルシアニドを環化反応させて、2-アミノ-5-ハロゲノインドールを得る工程である。
【0028】
本発明の環化反応工程において使用する塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;マグネシウムメトキシド、カルシウムメトキシド等のアルカリ土類金属アルコキシド;トリエチルアミン、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、メチルピペリジン、モルホリン等の有機塩基が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属アルコキシド、更に好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、特に好ましくはナトリウムメトキシドが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【0029】
前記塩基の使用量は、5-ハロゲノ-2-アミノベンジルシアニド1molに対して、好ましくは0.5〜50mol、更に好ましくは1〜20molである。
【0030】
本発明の環化反応工程は溶媒中で行うのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に制限されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテル等のエーテル類;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類;トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;トリエチルアミン等のアミン類;ピリジン等のピリジン類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類;ジメチルホルムアミド等のアミド類;アセトニトリル等のニトリル類;アセトン等のケトン類;ニトロメタン等のニトロ化脂肪族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。
【0031】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、5-ハロゲノ-2-アミノベンジルシアニド1gに対して、好ましくは0.5〜50g、更に好ましくは1〜30gである。
【0032】
本発明の環化反応工程は、例えば、窒素雰囲気にて、5-ハロゲノ-2-アミノベンジルシアニド、塩基及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは0〜300℃、更に好ましくは20〜100℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【0033】
本発明の環化反応工程によって2-アミノ-5-フルオロインドールが得られるが、これは、例えば、反応終了後、濾過、抽出、再結晶、晶析、濃縮、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【0034】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【0035】
参考例1(2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチルの合成)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド4.62g(83.8mmol)及びジメチルスルホキシド20mlを加え、次いで、室温で攪拌しながら、純度99%のシアノ酢酸メチル8.37g(83.8mmol)を10分間かけてゆるやかに滴下した。反応液の温度を20〜30℃に保ちながら、純度98%の2,4-ジフルオロニトロベンゼン6.76g(41.6mmol)を1時間かけてゆるやかに滴下した後、同温度で6時間反応させた。反応終了後、氷浴で反応液の温度を10℃以下に保ちながら、トルエン10mlを加え、1mol/l塩酸41.9ml(41.19mmol)をゆるやかに滴下した。次いで、有機層を分離し、水50ml、飽和食塩水50mlの順で洗浄して、有機層を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填剤:ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒:トルエン)で精製し、白色結晶として、純度99.4%(高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率)の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル7.98gを得た(2,4-ジフルオロニトロベンゼン基準の単離収率:80.0%)。
2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【0036】
融点;43〜44℃
EI-MS(m/e);192(M-NO2)、CI-MS(m/e);239(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));3.88(3H,s)、5.71(1H,s)、7.3〜7.4(1H,m)、7.45〜7.55(1H,m)、8.3〜8.4(1H,m)
【0037】
参考例2(5-フルオロ-2-ニトロベンジルシアニドの合成)
攪拌装置及び温度計を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、参考例1で合成した純度99.4%の2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル7.98g(33.3mmol)、6mol/l塩酸33ml及びメタノール33mlを加え、85℃まで昇温して9時間反応させた。反応終了後、反応液を氷浴で0〜10℃まで冷却して30分間攪拌して結晶を析出させた。析出して来た結晶を濾過した後、メタノール/水混合溶媒(=2/1(容量比))67ml中に加え、液温を70℃まで昇温させて結晶を完全に溶解させた後、再び反応液を氷浴で0〜10℃まで冷却して30分間攪拌して結晶を析出させた。析出して来た結晶を濾過した後に減圧下で乾燥させ、白色結晶として、純度99.0%(高速液体クロマトグラフィーによる定量値)の5-フルオロ-2-ニトロベンジルシアニド4.85gを得た(2-(5-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-シアノ酢酸メチル基準の単離収率:80.1%)。
5-フルオロ-2-ニトロベンジルシアニドの物性値は以下の通りであった。
【0038】
融点;65〜66℃
EI-MS(m/e);180(M+)、CI-MS(m/e);181(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));4.21(2H,s)、7.23〜7.28(1H,m)、7.46〜7.49(1H,m)、8.26〜8.31(1H,m)
【0039】
実施例1(5-フルオロ-2-アミノベンジルシアニドの合成)
攪拌装置、温度計及び水素を充填した風船を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、参考例2と同様な方法で合成した純度99.0%の5-フルオロ-2-ニトロベンジルシアニド4.85g(26.7mmol)、5質量%パラジウム/炭素(49%含水品)0.25g及びメタノール60mlを加え、水素雰囲気下、25℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填剤:ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒:トルエン)で精製し、黄色結晶として、純度99.5%(高速液体クロマトグラフィーによる定量値)の5-フルオロ-2-アミノベンジルシアニド3.26gを得た(5-フルオロ-2-ニトロベンジルシアニド基準の単離収率:80.0%)。
5-フルオロ-2-アミノベンジルシアニドは以下の物性値で示される新規な化合物である。
【0040】
融点;44〜45℃
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));3.55(2H,brs)、3.64(2H,s)、6.67〜6.71(1H,m)、6.86〜6.99(1H,m)、7.21〜7.28(1H,m)
【0041】
実施例2(5-フルオロ-2-アミノベンジルシアニドの合成)
攪拌装置、温度計及びガス導入管を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、参考例2と同様な方法で合成した純度98.0%の5-フルオロ-2-ニトロベンジルシアニド2.75g(15.0mmol)、5質量%パラジウム/炭素(49%含水品)0.10g及びメタノール60mlを加え、常圧にて水素を流速8.0ml/min.で吹き込みながら、25℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析(絶対定量法)したところ、5-フルオロ-2-アミノベンジルシアニドが2.23g生成していた(5-フルオロ-2-ニトロベンジルシアニド基準の反応収率:99.1%)。
【0042】
実施例3(5-フルオロ-2-アミノベンジルシアニドの合成)
攪拌装置、温度計及び水素を充填した風船を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、参考例2と同様な方法で合成した純度98.0%の5-フルオロ-2-ニトロベンジルシアニド2.75g(15.0mmol)、3質量%硫化白金/炭素(49%含水品)0.25g及びメタノール60mlを加え、水素雰囲気下、25℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析(絶対定量法)したところ、5-フルオロ-2-アミノベンジルシアニドが2.23g生成していた(5-フルオロ-2-ニトロベンジルシアニド基準の反応収率:99.0%)。
【0043】
実施例4(2-アミノ-5-フルオロインドールの合成)
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、アルゴン雰囲気下、実施例1と同様な方法で合成した純度99.5%の5-フルオロ-2-アミノベンジルシアニド3.26g(20.6mmol)及び28%ナトリウムメトキシド・メタノール溶液40.0g(207mmol)を加え、反応液の温度を50〜60℃まで昇温して1時間反応させた。反応終了後、水100mlを加えた後、酢酸エチル50mlで2回抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した後、得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(充填剤:ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒:トルエン)で精製し、褐色結晶として、純度99.5%の2-アミノ-5-フルオロインドール2.17gを得た(5-フルオロ-2-アミノベンジルシアニド基準の単離収率:70.0%)。
2-アミノ-5-フルオロインドールの物性値は以下の通りであった。
【0044】
融点;88〜89℃
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));5.25(2H,brs)、6.41〜6.48(1H,m)、6.75〜6.79(1H,m)、6.83〜6.97(2H,m)、10.04(1H,brs)
【0045】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって、5-ハロゲノ-2-ニトロベンジルシアニドから2-アミノ-5-ハロゲノインドールを高収率で得る、工業的に好適な2-アミノ-5-ハロゲノインドールの製法を提供することが出来る。
Claims (4)
- (A)一般式(1)
- 第一工程を、20〜25℃で行う請求項1記載の2-アミノ-5-フルオロインドールの製法。
- 第二工程で使用するアルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシドである請求項1又は2記載の2-アミノ-5-フルオロインドールの製法。
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