JP2007518826A - モンテルカスト遊離酸多形体 - Google Patents

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Abstract

発明は、モンテルカスト遊離酸の非晶形が多形現象形に関する。

Description

発明の分野：
本発明は、モンテルカスト（montelukasut）遊離酸の固体状態化学に関する。
発明の背景：
システイニルリューコトリエンCysLT1受容体を阻害する、選択的、経口活性リューコトリエン受容体アンタゴニストである。リューコトリエン（Leukotriene）は、気道筋肉の炎症及び狭窄及び肺における流体の蓄積に関連している。モンテルカストナトリウムは、呼吸疾患、例えば喘息及びアレルギー性鼻炎を処理するための有用な治療剤である。
モンテルカストナトリウムについての化学名称は、[R−(E)]−１−[[[１−[３−[２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル]フェニル]−３−[２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル]プロピル]チオ]メチル]シクロプロパン酢酸，一ナトリウム塩である。モンテルカストナトリウムは、吸湿性の光学的活性の白色〜オフホワイト色の粉末である。モンテルカルスナトリウムは、メタノール、エタノール及び水に自由に溶解し、そしてアセトニトリルには実質的に不溶性である。
モンテルカルス遊離酸は、下記式により表される：
Figure 2007518826
アメリカ特許第6,320,052号は、モンテルカストナトリウムを結晶化するための利用できる方法が、必要とされる“退屈なクロマトグラフィー精製”方法のために、及び“生成物の収率”が低いので、“大規模生成のためには実質的に適切でない”ことを開示する。
アメリカ特許第5,565,473号は、モンテルカスト酸が酸の単離を伴わないで、その対応するナトリウム塩に直接的に転換される、モンテルカストナトリウムの合成方法を開示する。固体形でのモンテルカスト遊離酸の欠失は、それがモンテルカストナトリウムの精製を可能にしないので、問題がある。モンテルカストナトリウムはしばしば、製造工程の結果として不純物を含む。そのような不純物は、最終生成物から除去するのには困難である。
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、固体モンテルカスト遊離酸を提供する。１つの態様においては、前記固体モンテルカスト遊離酸は非晶性である。もう１つの態様においては、固体モンテルカスト遊離酸は結晶性である。
１つの態様においては、本発明は、モンテルカスト塩を水に溶解し、溶液を形成し；前記溶液と酸とを組合し；前記溶液を維持し、沈殿物を得；そして非晶形モンテルカスト遊離酸である前記沈殿物を回収することを含んで成る、非晶形モンテルカスト遊離酸の調製方法を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、モンテルカストを溶媒に溶解し、溶液を形成し；前記溶液を維持し、沈殿物を得；そして結晶性モンテルカスト遊離酸である前記沈殿物を回収することを含んで成る、結晶性モンテルカスト遊離酸の調製方法を提供する。
さらにもう１つの態様においては、本発明は、モンテルカスト遊離酸の結晶性フォームI及びIIを提供する。本発明はまた、前記を調製するための方法も提供する。
本発明は、モンテルカスト遊離酸を用いての医薬組成物及びそれによる喘息の処理方法を提供する。
もう１つの態様においては、本発明は、固体モンテルカスト遊離酸を入手し；前記モンテルカスト遊離酸を結晶化し；そして前記モンテルカスト遊離酸をモンテルカストナトリウムに転換することを含んで成る、モンテルカストナトリウムの調製方法を提供する。
発明の特定の記載：
本発明は、固体モンテルカスト遊離酸を提供する。個体形でのモンテルカスト遊離酸の調製は、ナトリウム塩を精製するための新規経路を開放する。さらに、固体化合物は、取り扱うのに容易である。固体化合物は、製造、包装、輸送及び投与のより便利な手段を可能にする。
本発明はまた、モンテルカスト遊離酸の調製方法を提供する。本発明は、本発明のモンテルカスト遊離酸を含む医薬組成物、及びそれを用いての呼吸器疾患の処理方法を提供する。
本発明のもう１つの態様は、結晶性モンテルカスト遊離酸を包含する。結晶性モンテルカスト遊離酸は、ナトリウム塩に対立するものとして、遊離カルボン酸基を有するモンテルカストである。
本発明は、モンテルカストの固体状態物性に関する。それらの性質は、モンテルカストが固体形で得られる条件を調節することにより影響され得る。個体状態物性は、微粉砕された固体の流動性を包含する。流動性は、材料が、医薬生成物への加工の間、取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素、タルク、スターチ又はリン酸三カルシウムの使用を必要とする、錠剤又はカプセル配合物の開発を考慮すべきである。
医薬化合物のもう１つの重要な固体状態の性質は、水性流体におけるその溶解速度である。患者の胃液における活性成分の溶解速度は、それが経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度の上限に影響を及ぼすので、治療重要性を有する。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及び他の流体薬剤の配合においても考慮される。固形状態形の化合物はまた、圧縮に対するその挙動性及びその貯蔵安定性に影響を及ぼすことができる。
それらの実際的な物理学的特徴は、物質の特定の多形現象形を定義する、単位細胞における分子のコンホメーション及び配向により影響される。多形現象形は、非晶性材料又はもう１つの多形現象形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめることができる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（TGA）及び示差走査熱量計（DSC）のような技法により実験室で測定され、そしていくつかの多形現象形と他の形を区別するために使用され得る。特定の多形現象形はまた、粉末X−線結晶学、固体状態13C NMR分光学及び赤外分光学により検出され得る明確な分光性質を生ぜしめることができる。
本発明のもう１つの態様は、フォームIとして本明細書において定義される結晶性モンテルカスト遊離酸フォームIを包含する。フォームIは、6.5, 10.0, 13.1, 15.5, 17.6及び18.3°2-θ±0.2°2-θでピークを有するX‐線粉末回折パターンにより同定される。フォームIはさらに、図１に示されるように20.4, 24.6, 26.3, 27.8, 28.8, 及び 31.7°2-θ±0.2°2-θでのX−線粉末回折ピークにより同定され得る。
本発明のもう１つの態様は、フォームII として本明細書において定義される結晶性モンテルカスト遊離酸フォームIIを包含する。フォームIIは、9.1, 9.4, 10.3, 10.8, 及び 19.0°2-θ±0.2°2-θでピークを有するX‐線粉末回折パターンにより同定される。フォームIはさらに、図２に示されるように16.0, 16.5, 18.7, 20.6, 22.7, 23.2, 及び 23.6°2-θ±0.2°2-θでのX−線粉末回折ピークにより同定され得る。
本発明はまた、結晶性モンテルカスト遊離酸の水和物及び溶媒化合物を提供する。
本発明の１つの態様は、モンテルカスト遊離酸を結晶化するための方法を包含する。１つの態様においては、モンテルカスト遊離酸の結晶形を調製するための方法は、溶媒中、モンテルカストの溶液から結晶形を結晶化し、そして前記結晶形を回収する段階を包含する。
この溶液は、モンテルカストを溶媒に溶解することにより調製される。溶解段階に関しては、モンテルカストは、いずれかの塩、溶媒化合物及び水和物を包含するモンテルカストのいずれかの結晶又は非晶形であり得る。溶解段階のためのモンテルカストの形は、その構造は溶液に置いて知られるので、重要ではない。溶媒は、次のものの少なくとも１つを包含するが、但しそれだけには限定されない：水、C3-C7エステル、C3-C7ケトン、アセトニトリル(ACN)、アセトン、メチルアルコール（MeOH、無水メタノール）、エチルアルコール（EtOH、無水エタノール）、イソプロピルアルコール(IPA)、プロピルアルコール(PrOH)、ブチルアルコール（BuOH、2-BuOH、 t-BuOH)、アミルアルコール、メチルエチルケトン(MEK)、メチルイソブチルケトン（MIBK）、炭酸ジメチル(DMC)、炭酸ジエチル(DEC)、酢酸メチル(MeOAc)、酢酸エチル(EtOAc)、酢酸ブチル(BuOAc)、酢酸イソブチル(iBuOAc)、乳酸エチル、乳酸ブチル、メチルtertブチルエーテル(MTBE)、ジブチルエーテル、ジクロロメタン(CH2Cl2)、トルエン、石油エーテル60−80、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン(THF)、及びクロロベンゼン。溶媒の量は、モンテルカストを溶解するのに十分であるべきである。
当業者は、溶媒の十分な量を容易に決定することができる。好ましくは、溶解段階はさらに、溶液を撹拌することを包含する。撹拌は、いずれかの手段、例えば機械及び磁気手段（但し、それらだけには限定されない）により達成され得る。溶解段階はさらに、当業者に知られている促進手段を包含する。例えば、溶解段階はさらに、溶液の加熱、濾過及び/又は希釈を包含する。
前記方法はさらに、抗−溶媒を添加することを包含する。抗−溶媒の例は、C5-C12炭化水素、例えばヘプタン及びヘキサンを包含する。溶媒が抗−溶媒と共に使用される場合、その組合せは割合（体積/体積）として記載される。好ましくは、抗−溶媒は、沈殿物が形成し始めるまで、滴下される。
前記方法はさらに、出発材料が塩である場合、溶液の酸性化を包含する。酸が、モンテルカスト酸の沈殿をもたらす、モンテルカスト溶液のpHを低めるために添加され得る。pHは、酸性水溶液、例えば塩酸、硫酸、蟻酸及び酢酸（但し、それらだけには限定されない）を用いることにより調節され得る。
好ましくは、結晶化は、撹拌により行われる。結晶化段階は、約20℃〜約25℃（“室温”又は“RT”）で、又は少なくとも約40℃、好ましくは約60℃の高温で行われ得る。結晶化段階は、約１〜約72時間、行われ得る。結晶化段階はさらに、当業者に知られている促進手段を包含する。例えば、結晶化段階はさらに、溶液を冷却し、溶液を加熱し、又は沈殿を誘発する剤を添加することを包含する。
モンテルカストの結晶形の回収は、当業界において知られているいずれかの手段、例えば濾過、遠心分離及びデカント（但し、それらだけには限定されない）により行われ得る。好ましくは、結晶形は、濾過により回収される。結晶形は、その結晶形及び溶媒を含むいずれかの組成物、例えば懸濁液、溶液、スラリー及びエマルジョン（但し、それらだけには限定されない）から回収され得る。
前記方法はさらに、結晶形の洗浄を包含する。
前記方法はさらに、結晶形の乾燥を包含する。乾燥は、周囲又は低められた圧力下で行われ得る。例えば、乾燥は、減圧、好ましくは約10〜50mmHg下で、少なくとも40℃、好ましくは約50℃の温度で、約１〜約３日間、行われ得る。
もう１つの態様においては、本発明は、溶媒中、モンテルカストの溶液から結晶形を結晶化し、そしてその結晶形を回収する段階を包含する、モンテルカスト遊離酸フォームIの結晶化方法を包含する。前記溶液は、有機溶媒にモンテルカストを溶解することにより調製される。好ましくは、モンテルカスト開始材料は、モンテルカスト遊離酸である。好ましくは、有機溶媒は、次のものから成る群から選択される：水、ACN、アセトン、無水メチルアルコール、メチルアルコール、無水エチルアルコール、IPA、プロピルアルコール、ブチルアルコール、MEK、 MIBK、DMC、 DEC、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、MTBE、塩化メチレン、トルエン、石油エーテル60−80、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、プロピレングリコール、THF及びヘプタンの組合せ（１：２）、又はそれらの混合物。
好ましくは、溶解段階はさらに、溶液の撹拌を包含する。前記方法はさらに、抗−溶媒の添加を包含する。抗−溶媒の例は、C5-C12炭化水素、例えばヘプタン及びヘキサンを包含する。好ましくは、結晶化段階はさらに、溶液の撹拌を包含する。結晶化段階は室温で行われるか、又はそれはさらに、溶液を、少なくとも約40℃、好ましくは約60℃に加熱することを包含する。好ましくは、結晶化段階は、約24〜約72時間、行われる。好ましくは、結晶形は、濾過により回収される。前記方法はさらに、好ましくは溶媒による結晶形の洗浄を包含する。前記方法はさらに、結晶形の乾燥を包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、クロロベンゼン中、モンテルカストの溶液から結晶形を結晶化し、そしてその結晶形を回収する段階を包含する、モンテルカスト遊離酸フォームIIの結晶化方法を包含する。好ましくは、溶媒段階はさらに、溶液の撹拌を包含する。好ましくは、モンテルカスト出発材料は、モンテルカスト遊離酸である。好ましくは、結晶化段階は、ほぼ室温で行われる。好ましくは、結晶化段階は、少なくとも約24時間、行われる。好ましくは、結晶化段階は、さらに、溶液の撹拌を包含する。好ましくは、結晶形は濾過により回収される。前記方法はさらに、好ましくはクロロベンゼンによる結晶形の洗浄を包含する。前記方法はさらに、結晶形の乾燥を包含する。
本発明の１つの態様は、非晶形モンテルカスト遊離酸を包含する。
薬物の非晶形は一般的に、増強された溶解性及び生物利用能を有する。
1つの態様においては、本発明は、水中、モンテルカストの溶液から非晶性モンテルカスト遊離酸を沈殿し、そしてその沈殿物を回収する段階を包含する、非晶性モンテルカスト遊離酸の調製方法を包含する。好ましくは、モンテルカスト出発材料は、モンテルカストナトリウム塩である。前記方法はさらに、モンテルカスト遊離酸を沈殿するために溶液を酸性化することを包含する。好ましくは、酸性化は、HClの添加により行われる。好ましくは、HClは、沈殿物が形成し始めるまで、溶液に滴下される。好ましくは、溶解段階はさらに、溶液の撹拌を包含する。好ましくは、沈殿段階は、室温で行われる。好ましくは、沈殿段階は約１〜約72時間、行われる。好ましくは、沈殿段階はさらに、溶液の撹拌を包含する。好ましくは、沈殿物は、濾過により回収される。前記方法はさらに、好ましくは水による沈殿物の洗浄を包含する。前記方法はさらに、沈殿物の乾燥を包含する。
本発明の多くの方法は、特定の溶媒からの結晶化を包含する。用語“結晶化”とは、本明細書において使用される場合、出発化合物を溶解し、透明な溶液を得、その溶液を一定の時間、冷却又は他の誘発を伴って、又は伴わないで、維持することを包含する。溶解は、周囲温度で起こる。当業者は、結晶化に関する条件が、得られる多形体の形に影響を及ぼさないで修飾され得ることを理解している。例えば、溶媒においてモンテルカストを混合し、溶液を形成する場合、混合物の暖めが、出発材料を完全に溶解するために必要である。暖めが混合物を透明にしない場合、その混合物は希釈されるか又は濾過される。濾過するためには、温混合物が、紙、ガラス繊維又は他の膜材料、又は透明化剤、例えばセライトを通して濾過され得る。使用される装置及び濾液の濃度及び温度に依存して、濾過装置は、早熟結晶化を回避するために予備加熱される必要がある。
前記条件はまた、沈殿を誘発するために変更され得る。沈殿を誘発する好ましい手段は、溶媒の溶解性を低めることである。溶媒の溶解性は例えば、溶媒の冷却により低められ得る。
１つの態様においては、抗−溶媒は、特定の化合物についてのその溶解性を低め、従って沈殿をもたらすために、溶液に添加される。結晶化の促進のもう１つの手段は、ガラス棒により、結晶化容器の内表面を引掻くことである。他方では、結晶化は、いずれの誘発も伴わないで、自発的に生じる。本発明は、モンテルカスト遊離酸の特定の形の結晶化が自発的に生じるか、又はそのような誘発が決定的でない場合、誘発され/促進される両態様を包含する。
本明細書において使用される場合、抗−溶媒は、溶媒中、Xの溶液に添加される場合、Xの沈殿を誘発する液体である。Xの沈殿は、抗−溶媒の添加が、溶液からのXの沈殿を、溶液が同じ条件下で同じ期間、但し、抗−溶媒の添加を伴わないで維持される場合、Xが同じ溶媒に等しい濃度のXを含む溶液から沈殿するよりも急速に又は高い程度に引起す場合、抗−溶媒により誘発される。沈殿は、溶液の曇りとして、又は溶液に懸濁されるか、又は溶液を含む容器の底で集められるXの明白な粒子の形成として視覚的に認識され得る。
本発明はまた、高い純度のモンテルカストナトリウムの調製方法も提供する。１つの態様においては、前記方法は、モンテルカスト遊離酸を固形物として得、そしてそのモンテルカストに遊離酸をモンテルカストナトリウムに転換することを包含する。モンテルカストナトリウムの精製方法は、モンテルカストナトリウムを溶解し、モンテルカスト遊離酸を形成し、前記遊離酸を結晶化し、そしてその遊離酸を、高い純度のモンテルカストナトリウムに転換する段階を包含する。モンテルカスト遊離酸は、本発明の態様のいずれかにより結晶化され得る。モンテルカスト遊離酸は、当業界において知られているいずれかの手段により、例えば水酸化ナトリウム（NaOH）を用いて、モンテルカストナトリウムに転換され得る。
例えば、モンテルカスト遊離酸は、ナトリウム塩基の存在下で、液体にスラリーすることによりモンテルカストナトリウムに転換され得る。好ましくは、前記液体は、メタノール（MeOH）、エタノール（EtOH）、ブタノール（BuOH）、アセトン、メチルイソブチルケトン（MIBK）、酢酸イソブチル、ヘプタン、イソプロピルエーテル、トルエン、アクリロニトリル（ACN）、炭酸ジメチル（DMC）及びそれらの混合物から成る群から選択される。最も好ましくは、液体はDMCである。好ましくは、ナトリウム塩基は、NaOH又はナトリウムメトキシドである。１つの態様においては、モンテルカスト遊離酸は、炭酸ジメチル（DMC）、及びNaOH又はナトリウムtert−ブトキシ（t−ブトキシド（t−BuONa）のいずれかを用いて、モンテルカストナトリウムに転換される。
当業者はまた、その開示の範囲が、抗−溶媒の添加において、その添加の順序により制限されないことを理解することができる。例えば、１つの態様が他の態様よりも好ましいが、溶液は抗−溶媒に添加され得るか、又は逆も真である。通常、結晶化は、溶液が抗−溶媒に添加される場合、良好であるが、しかし操作的には、それはしばしば、より便利には、溶液に抗−溶媒を添加する。
本発明の方法のために使用される出発材料は、モンテルカスト、例えばいずれかの塩、溶媒化合物及び水和物のいずれかの結晶又は非晶形であり得る。モンテルカスト出発材料は例えば、非晶性モンテルカスト遊離酸、モンテルカストナトリウム、モンテルカストリチウム、モンテルカストカルシウム、モンテルカストカリウム又はモンテルカストジシクロへキシルアミン塩であり得る。モンテルカストが溶液に進行する工程に関しては、出発材料の形は、いずれかの固体状態構造が溶液において失われるので、最少の適合性を有する。懸濁及び乾燥工程に関しては、出発材料は、当業者が理解するように、時々、差異を生じる。
本発明の１つの態様は、本発明の結晶形のモンテルカスト遊離酸を含む医薬組成物、及びそれを用いての呼吸器疾患を処理するための方法を包含する。
本発明の医薬組成物は、結晶性モンテルカスト、例えば本明細書に開示されるそれらの１つ、又は純粋に非晶性のモンテルカストを、任意には、他の形のモンテルカストと混合して含む。本発明の方法により結晶化されるモンテルカストは、医薬製剤のための理想的である。活性成分の他に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の賦形剤を含むことができる。賦形剤は、種々の目的のために組成物に添加される。
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
本発明の液体医薬組成物においては、イバンドロネートナトリウム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
本発明によれば、液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
本発明により包含される、呼吸疾患、特に喘息を処理するために医薬組成物の投与方法は、特別に制限されず、そして患者の年齢、性別及び症状に依存して、種々の製剤に投与され得る。例えば、錠剤、ピル、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒及びカプセルが、経口投与され得る。注射用製剤は、個々に投与されるか、又は注射用輸液、例えばグルコース溶液及びアミノ酸溶液と共に静脈内混合され得る。必要なら、注射用製剤は、単一で、筋肉内、皮膚内、皮下、又は腹腔内投与される。坐剤は、直腸中に投与され得る。
本発明に従って、呼吸器疾患、特に喘息を処理するための医薬組成物に含まれるモンテルカスト遊離酸の量は、特別に制限されないが、しかしながら、その用量は、呼吸器疾患に関連する症状を処理し、改善し、又は低めるのに十分であるべきである。本発明に従って呼吸器患者を処理するための医薬組成物の投与量は、使用方法、患者の年齢、性別及び状態に依存するであろう。典型的には、約4mg、5mg又は10mgのモンテルカスト遊離酸が、投与形単位に含まれ得る。
本発明を記載して来たが、本発明はさらに、次の非制限的例により例示される。
例１：非晶性モンテルカスト遊離酸の結晶化：
モンテルカストナトリウム（50g）を、水（750ml）に溶解し、そして室温で撹拌し、溶液を形成した。塩酸（1NのHCl、0.85当量、70ml）を、その溶液が６のpHに達するまで、滴下し、そして沈殿物が形成し始めた。次に、その溶液を、室温で１時間、撹拌した。沈殿物を、濾過により回収し、水（15ml）により洗浄し、そして減圧、すなわち10〜50mmHg下で50℃で32時間、乾燥し、非晶性モンテルカスト遊離酸（47.2g、97.9％の収率）を得た。結果は下記表１に要約される。
Figure 2007518826
例２：モンテルカスト遊離酸の結晶化：
非晶性モンテルカスト遊離酸（1.5g）を、溶媒に溶解し、そして沈殿物が形成するまで、撹拌した。いくらかの溶液を室温で撹拌し；他を、60℃に加熱した。沈殿物を、濾過により回収し、そして溶媒（5ml）により洗浄し、湿潤サンプルを得た。その湿潤サンプルの一部を、50℃で10〜50mmHgで一晩、乾燥し、乾燥サンプルを得た。湿潤及び乾燥サンプルを、X−線回折により分析した。その結果は表２及び表３に要約されている。溶媒が溶媒の組合せである場合、表２及び表３は、体積/体積による溶媒の割合を記載する。
Figure 2007518826
Figure 2007518826
例３：X−線回折分析：
結晶形を、固体状態検出器を備えたARL Applied Research Laboratory（SCINTAG）粉末X−線回析計モデルX’TRAを用いて同定した。結晶サンプルを、ゼロバックグラウンド及び1.5418Åの銅放射線と共に丸型アルミニウムサンプルホルダーを用いて分析した。
Figure 2007518826
例４：モンテルカスト遊離酸を結晶化するための追加の溶媒及び条件：
モンテルカスト遊離酸結晶化のための一般的方法は、下記に記載される特定の反応条件は、表５に示される。
磁気撹拌器及び還流冷却器を備えた100mlのフラスコに、モンテルカスト遊離酸（1.5g）及び溶媒（3.75ml）を添加した。その混合物を加熱し、そして溶媒を添加し、透明な溶液を得た。透明な溶液を得た後、その混合物を、示される温度にゆっくりと冷却した。
Figure 2007518826
特定の好ましい態様及び例示により本発明を記載して来たが、当業者は、明細書に開示されるような本発明の範囲内で本発明を修飾することができる。例は、本発明の理解を助けるために例示されているが、しかし本発明の範囲を制限するものではない。例は、従来の方法に詳細な記載を包含しない。そのような方法は、当業者に良く知られており、そして多くの出版物に記載されている。Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95 が指針として使用され得る。
図１は、モンテルカスト遊離酸フォームIについてのX−線粉末回折パターンを示す。 図２は、モンテルカスト遊離酸フォームIIについてのX−線粉末回折パターンを示す。

Claims (51)

  1. 固体モンテルカスト（montelukast）遊離酸。
  2. 前記モンテルカスト遊離酸が、非晶形である請求項１記載のモンテルカスト遊離酸。
  3. 請求項２記載の非晶形モンテルカスト遊離酸の調製方法であって、
    ａ）モンテルカスト塩を水に溶解し、溶液を形成し；
    ｂ）前記溶液と酸とを組合し；
    ｃ）前記溶液を維持し、沈殿物を得；そして
    ｄ）前記沈殿物を回収する；
    ことを含んで成る方法。
  4. 前記モンテルカスト塩が、モンテルカストナトリウム、モンテルカストリチウム、モンテルカストカルシウム、モンテルカストカリウム及びモンテルカストジシクロへキシルアミン塩から成る群から選択される請求項３記載の方法。
  5. 前記酸が、塩酸である請求項３記載の方法。
  6. 前記溶解段階が、前記溶液を攪拌することを包含する請求項３記載の方法。
  7. 段階ｃ）が、前記溶液を攪拌することを包含する請求項３記載の方法。
  8. 前記沈殿物が、前記溶液を約１〜約72時間維持することにより得られる請求項３記載の方法。
  9. 前記モンテルカスト遊離酸が結晶性である請求項１記載のモンテルカスト遊離酸。
  10. 請求項９記載の結晶性モンテルカスト遊離酸の調製方法であって、
    ａ）モンテルカストを溶媒に溶解し、溶液を形成し；
    ｂ）前記溶液を維持し、沈殿物を得；そして
    ｃ）前記沈殿物を回収する；
    ことを含んで成る方法。
  11. 前記溶媒が、水、C3-C7エステル、C3-C7ケトン、アセトニトリル、アセトン、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、アミルアルコール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、塩化ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、メチルtertブチルエーテル、ジブチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、石油エーテル60−80、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、クロロベンゼン及びそれらの混合物から成る群から選択された少なくとも１つである請求項10記載の方法。
  12. 前記溶解段階が、前記溶液を攪拌することを包含する請求項10記載の方法。
  13. 段階ｂ）が、前記溶液を攪拌することを包含する請求項10記載の方法。
  14. 前記溶液に抗−溶媒を添加することを、さらに含んで成る請求項10記載の方法。
  15. 前記抗−溶媒が、沈殿物が形成し始まるまで、前記溶液に滴下される請求項14記載の方法。
  16. 前記抗−溶媒が、C5-C12炭化水素類から成る群から選択される請求項14記載の方法。
  17. 前記抗−溶媒が、ヘプタン又はヘキサンである請求項16記載の方法。
  18. 前記モンテルカストが塩である請求項10記載の方法。
  19. 前記溶液と酸とを組合すことをさらに含んで成る請求項10記載の方法。
  20. 前記酸が、塩酸、硫酸、蟻酸及び酢酸から成る群から選択される請求項19記載の方法。
  21. 前記工程が、前記溶液を少なくとも約40℃に加熱することをさらに含んで成る請求項10記載の方法。
  22. 前記沈殿物が、前記溶液を約１〜約72時間維持することにより得られる請求項10記載の方法。
  23. 前記結晶性モンテルカスト遊離酸が、水和物又は溶媒化合物である請求項５記載の結晶性モンテルカスト遊離酸。
  24. 6.5, 10.0, 13.1, 15.5, 17.6及び18.3°2-θ±0.2°2-θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるモンテルカスト遊離酸（フォームI）の結晶形。
  25. 20.4, 24.6, 26.3, 27.8, 28.8, 及び 31.7°2-θ±0.2°2-θでX−線粉末回折ピークにより、さらに特徴づけられる請求項24記載の結晶形。
  26. 前記結晶形が、図１に実質的に示されるような粉末XRDパターンを有する請求項25記載の結晶形。
  27. 請求項24記載の結晶性モンテルカスト遊離酸（フォームI）の調製方法であって、
    ａ）モンテルカストを有機溶媒に溶解し、溶液を形成し；
    ｂ）前記溶液を維持し、沈殿物を得；そして
    ｃ）前記沈殿物を回収する；
    ことを含んで成る方法。
  28. 前記モンテルカストが、モンテルカスト遊離酸である請求項27記載の方法。
  29. 前記溶媒が、水、アクリロニトリル、アセトン、無水メチルアルコール、メチルアルコール、無水エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、塩化ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、メチルtertブチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン及びヘプタンの組合せ、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項27記載の方法。
  30. 前記溶解段階が、前記溶液を攪拌することを包含する請求項27記載の方法。
  31. 前記工程が、前記溶液を少なくとも約40℃に加熱することをさらに含んで成る請求項27記載の方法。
  32. 段階ｂ）において反応混合物を撹拌することをさらに含んで成る請求項27記載の方法。
  33. 前記結晶化段階が、約24〜約72時間、実施される請求項27記載の方法。
  34. 前記工程が、前記溶液に抗−溶媒を添加し、結晶形を沈殿せしめることをさらに含んで成る請求項27記載の方法。
  35. 前記抗−溶媒が、C5-C12炭化水素である請求項34記載の方法。
  36. 前記抗−溶媒が、ヘプタン又はヘキサンである請求項35記載の方法。
  37. 9.1, 9.4, 10.3, 10.8, 及び 19.0°2-θ±0.2°2-θでピークを有するXRDパターンにより特徴づけられるモンテルカスト遊離酸（フォームII）の結晶形。
  38. 16.0, 16.5, 18.7, 20.6, 22.7, 23.2, 及び 23.6°2-θ±0.2°2-θでのピークにより、さらに特徴づけられる請求項37記載の結晶形。
  39. 前記結晶形が、図２に実質的に示されるような粉末XRDパターンを有する請求項38記載の結晶形。
  40. 請求項26記載の結晶性モンテルカスト遊離酸（フォームII）の調製方法であって、
    ａ）モンテルカストをクロロベンゼンに溶解し、溶液を形成し；
    ｂ）前記溶液を維持し、沈殿物を得；そして
    ｃ）前記沈殿物を回収する；
    ことを含んで成る方法。
  41. 前記モンテルカストが、モンテルカスト遊離酸である請求項40記載の方法。
  42. 前記溶解段階が、前記溶液を攪拌することを包含する請求項40記載の方法。
  43. 段階ｂ）において前記溶液を撹拌することをさらに含んで成る請求項40記載の方法。
  44. 前記結晶化段階が、約24時間、実施される請求項40記載の方法。
  45. 請求項24又は37記載の結晶形のモンテルカスト遊離酸を含んで成る医薬組成物。
  46. 請求項45記載の医薬組成物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る喘息の処理方法。
  47. モンテルカストナトリウムの調製方法であって、
    ａ）固体モンテルカスト遊離酸を入手し；
    ｂ）前記モンテルカスト遊離酸を結晶化し；そして
    ｃ）前記モンテルカスト遊離酸をモンテルカストナトリウムに転換する；
    ことを含んで成る方法。
  48. 前記結晶化段階がさらに、
    ａ）有機溶媒中、モンテルカストの溶液から結晶性モンテルカスト遊離酸を結晶化し；そして
    ｂ）前記結晶性モンテルカスト遊離酸を回収する；
    ことを含んで成る請求項47記載の方法。
  49. 前記溶媒が、水、C3-C7エステル、C3-C7ケトン、アセトニトリル、アセトン、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、アミルアルコール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、塩化ジメチル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、乳酸エチル、乳酸ブチル、メチルtertブチルエーテル、ジブチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、石油エーテル60−80、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、クロロベンゼン及びそれらの混合物から成る群から選択された少なくとも１つである請求項48記載の方法。
  50. 前記結晶化段階がさらに、ナトリウム塩基の存在下で液体にモンテルカスト遊離酸をスラリーすることを含んで成る請求項47記載の方法。
  51. 前記液体が、メタノール、エタノール、ブタノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、酢酸イソブチル、ヘプタン、イソプロピルエーテル、トルエン、アセトニトリル、炭酸ジメチル、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項50記載の方法。
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