JP2001278867A - 環式酸の製造 - Google Patents
環式酸の製造Info
- Publication number
- JP2001278867A JP2001278867A JP2001044539A JP2001044539A JP2001278867A JP 2001278867 A JP2001278867 A JP 2001278867A JP 2001044539 A JP2001044539 A JP 2001044539A JP 2001044539 A JP2001044539 A JP 2001044539A JP 2001278867 A JP2001278867 A JP 2001278867A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dibenzyl
- oxo
- acid
- imidazolidinedicarboxylic
- benzylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 環形成の試薬としてホスゲンを使用せず、ま
た副産物が発生せず、炭酸ジフェニルが分離して反応器
部品の目詰まりを起さない、ジアルカリ金属塩の形のメ
ソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸から出発
する、２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−４，５
−イミダゾリジンジカルボン酸の製造方法の提供。 【解決手段】 下記の反応スキームに従って、２−オキ
ソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジン−ジ
カルボン酸及び２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，
５−イミダゾリジン−ジカルボン酸無水物の製造方法、
ならびにビオチンの製造のための、２−オキソ−１，３
−ジベンジル−４，５−イミダゾリジン−ジカルボン酸
無水物の使用。
た副産物が発生せず、炭酸ジフェニルが分離して反応器
部品の目詰まりを起さない、ジアルカリ金属塩の形のメ
ソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸から出発
する、２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−４，５
−イミダゾリジンジカルボン酸の製造方法の提供。 【解決手段】 下記の反応スキームに従って、２−オキ
ソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジン−ジ
カルボン酸及び２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，
５−イミダゾリジン−ジカルボン酸無水物の製造方法、
ならびにビオチンの製造のための、２−オキソ−１，３
−ジベンジル−４，５−イミダゾリジン−ジカルボン酸
無水物の使用。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、シクロ酸（環式
酸）（cyclo acid）、即ちそれぞれ２−オキソ−１，３
−ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボ
ン酸及び対応する無水物の製造方法に関するものであ
り、これらの化合物は、例えば、Chem. Rev. 97, 1755-
1792 (1997)にあるPierre J. de Clercqの総説に記述さ
れている、ビオチン（ビタミンＨ）の製造のための多段
階プロセスにおける重要な中間体である。
酸）（cyclo acid）、即ちそれぞれ２−オキソ−１，３
−ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボ
ン酸及び対応する無水物の製造方法に関するものであ
り、これらの化合物は、例えば、Chem. Rev. 97, 1755-
1792 (1997)にあるPierre J. de Clercqの総説に記述さ
れている、ビオチン（ビタミンＨ）の製造のための多段
階プロセスにおける重要な中間体である。
【０００２】
【従来の技術】そのジアルカリ金属塩の形のメソ−２，
３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸から出発する上述
のシクロ酸の製造法は知られている。即ち、例えば、１
９９２年の米国特許第5,151,525号は、環形成が起こ
る、カルボニル基を介する２つの第２級窒素原子の結合
のため、アルカリ性水性／有機２相溶媒系中の試薬とし
てホスゲンが使用される、このようなプロセスを記述し
ている。このケースでは、反応のための本質的に水不混
和性溶媒としてアニソールが利用される。
３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸から出発する上述
のシクロ酸の製造法は知られている。即ち、例えば、１
９９２年の米国特許第5,151,525号は、環形成が起こ
る、カルボニル基を介する２つの第２級窒素原子の結合
のため、アルカリ性水性／有機２相溶媒系中の試薬とし
てホスゲンが使用される、このようなプロセスを記述し
ている。このケースでは、反応のための本質的に水不混
和性溶媒としてアニソールが利用される。
【０００３】しかしながら知られているように試薬のホ
スゲンは、非常に毒性が高く、更に他の気体の影響又は
ある種の反応液の下では爆発可能性があるため、不注意
に取り扱うか又は管理すると、その使用は極めて危険で
あり、その輸送、貯蔵及び使用には特別な予防措置、例
えば、装置中に安全装置を用いるなどが必要とされる。
スゲンは、非常に毒性が高く、更に他の気体の影響又は
ある種の反応液の下では爆発可能性があるため、不注意
に取り扱うか又は管理すると、その使用は極めて危険で
あり、その輸送、貯蔵及び使用には特別な予防措置、例
えば、装置中に安全装置を用いるなどが必要とされる。
【０００４】またそのジアルカリ金属塩の形のメソ−
２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸から出発する
が、環形成のためにホスゲンの代わりにクロロギ酸アル
キル、ハロアルキル又はアリールを使用する上述のシク
ロ酸の製造方法は、既にかなり古い特開昭51-8270号に
記載されている。これによって上に略述したホスゲンの
不都合な点は実際に回避できるが、このプロセスは、な
お他の同様に重大な不都合を有し、このことが、これま
でクロロギ酸エステルの使用が採用されてこなかった理
由であろう。即ち、シクロ酸は、実施例による最も好ま
しい試薬であるクロロギ酸フェニルによってのみ、所望
の収量で生成しうる。しかしクロロギ酸フェニルの使用
には、高コストに加えて別の不都合がある。即ち、一方
で、炭酸ジフェニルとフェノールが不可避的副産物とし
て発生し、もう一方で、炭酸ジフェニルが、水性反応溶
液から粘性塊として分離して、反応器部品、更にはpHプ
ローブを目詰まりさせる。この理由から、pH値を正確に
導くことができないが、このことは、反応の制御された
実施には決定的に重要である。
２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸から出発する
が、環形成のためにホスゲンの代わりにクロロギ酸アル
キル、ハロアルキル又はアリールを使用する上述のシク
ロ酸の製造方法は、既にかなり古い特開昭51-8270号に
記載されている。これによって上に略述したホスゲンの
不都合な点は実際に回避できるが、このプロセスは、な
お他の同様に重大な不都合を有し、このことが、これま
でクロロギ酸エステルの使用が採用されてこなかった理
由であろう。即ち、シクロ酸は、実施例による最も好ま
しい試薬であるクロロギ酸フェニルによってのみ、所望
の収量で生成しうる。しかしクロロギ酸フェニルの使用
には、高コストに加えて別の不都合がある。即ち、一方
で、炭酸ジフェニルとフェノールが不可避的副産物とし
て発生し、もう一方で、炭酸ジフェニルが、水性反応溶
液から粘性塊として分離して、反応器部品、更にはpHプ
ローブを目詰まりさせる。この理由から、pH値を正確に
導くことができないが、このことは、反応の制御された
実施には決定的に重要である。
【０００５】クロロギ酸フェニルは、第１の反応工程に
おいて、メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク
酸ジアルカリ金属塩と共に塩酸の開裂によってモノウレ
タン中間体を形成し、次にこれが更に反応してシクロ酸
になる。生じるアルカリフェノラートは、次にクロロギ
酸フェニルと反応することにより、副産物の炭酸ジフェ
ニルを形成する。生じる塩酸は、アルカリ金属水酸化物
溶液の添加により中和することができ、これによってpH
値は高すぎず低すぎずを保つ。pHが低すぎると、メソ−
２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸が、沈殿して
反応できない。更には、メソ−２，３−ビス（ベンジル
アミノ）コハク酸は、分離した炭酸ジフェニルと一緒に
粘性塊になり、そしてこれがスターラーを含む反応器部
品の更なる目詰まりをもたらす。高すぎるpH値では、ク
ロロギ酸フェニルの加水分解が急速すぎて、無用な消費
をもたらす。
おいて、メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク
酸ジアルカリ金属塩と共に塩酸の開裂によってモノウレ
タン中間体を形成し、次にこれが更に反応してシクロ酸
になる。生じるアルカリフェノラートは、次にクロロギ
酸フェニルと反応することにより、副産物の炭酸ジフェ
ニルを形成する。生じる塩酸は、アルカリ金属水酸化物
溶液の添加により中和することができ、これによってpH
値は高すぎず低すぎずを保つ。pHが低すぎると、メソ−
２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸が、沈殿して
反応できない。更には、メソ−２，３−ビス（ベンジル
アミノ）コハク酸は、分離した炭酸ジフェニルと一緒に
粘性塊になり、そしてこれがスターラーを含む反応器部
品の更なる目詰まりをもたらす。高すぎるpH値では、ク
ロロギ酸フェニルの加水分解が急速すぎて、無用な消費
をもたらす。
【０００６】更には、強酸の添加によるシクロ酸の沈殿
は、これがしばしば粘性塊（これは、前述の日本特許公
報の詳細と一致しており、そしてスターラーを含む反応
器部品を更に目詰まりさせうる）として分離するため、
成就するのは困難である。
は、これがしばしば粘性塊（これは、前述の日本特許公
報の詳細と一致しており、そしてスターラーを含む反応
器部品を更に目詰まりさせうる）として分離するため、
成就するのは困難である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、一方
で、上でより詳細に説明された環形成の試薬としてのホ
スゲンの使用を回避し、そしてもう一方で、前述の日本
特許公報によるプロセスを実施することの少なからぬ不
都合を回避しながら、同様にそのジアルカリ金属塩の形
のメソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸から
出発する、２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−
４，５−イミダゾリジンジカルボン酸の製造方法を提供
することである。
で、上でより詳細に説明された環形成の試薬としてのホ
スゲンの使用を回避し、そしてもう一方で、前述の日本
特許公報によるプロセスを実施することの少なからぬ不
都合を回避しながら、同様にそのジアルカリ金属塩の形
のメソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸から
出発する、２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−
４，５−イミダゾリジンジカルボン酸の製造方法を提供
することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】この目的は、そのジアル
カリ金属塩の形のメソ−２，３−ビス（ベンジルアミ
ノ）コハク酸とクロロギ酸フェニルとの反応を、水混和
性エーテルと水との混合物中でアルカリ性条件下で行う
（この方法により、反応において形成される炭酸ジフェ
ニルを溶液中に保持することができる）ことにより、驚
くほど単純かつ充分に達成される。したがって、本反応
は、固形の副生成物を生成せずに、単相溶媒系において
行うことができ、これによりスターラーを含む反応器部
品の目詰まりを避けることができる。
カリ金属塩の形のメソ−２，３−ビス（ベンジルアミ
ノ）コハク酸とクロロギ酸フェニルとの反応を、水混和
性エーテルと水との混合物中でアルカリ性条件下で行う
（この方法により、反応において形成される炭酸ジフェ
ニルを溶液中に保持することができる）ことにより、驚
くほど単純かつ充分に達成される。したがって、本反応
は、固形の副生成物を生成せずに、単相溶媒系において
行うことができ、これによりスターラーを含む反応器部
品の目詰まりを避けることができる。
【０００９】よって本発明のプロセスは、メソ−２，３
−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジアルカリ金属塩か
ら出発する２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−
４，５−イミダゾリジンジカルボン酸の製造方法であっ
て、メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジ
アルカリ金属塩とクロロギ酸フェニルとを水混和性エー
テルとアルカリ金属水酸化物水溶液との約２：１〜１：
１混合物（容量部）よりなる単相溶媒系中で約４０℃を
超えない温度で反応させ、そして生じる２−オキソ−
１，３−ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジ
カルボン酸ジアルカリ金属塩を酸性化により所望の２−
オキソ−１，３−ジベンジル−cis−４，５−イミダゾ
リジンジカルボン酸に変換してこれを単離することを特
徴とする方法である。
−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジアルカリ金属塩か
ら出発する２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−
４，５−イミダゾリジンジカルボン酸の製造方法であっ
て、メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジ
アルカリ金属塩とクロロギ酸フェニルとを水混和性エー
テルとアルカリ金属水酸化物水溶液との約２：１〜１：
１混合物（容量部）よりなる単相溶媒系中で約４０℃を
超えない温度で反応させ、そして生じる２−オキソ−
１，３−ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジ
カルボン酸ジアルカリ金属塩を酸性化により所望の２−
オキソ−１，３−ジベンジル−cis−４，５−イミダゾ
リジンジカルボン酸に変換してこれを単離することを特
徴とする方法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】水混和性エーテルの例は、テトラ
ヒドロフラン及びエチレングリコールエーテル、例えば
グリム及びジグリム、好ましくはテトラヒドロフランで
ある。
ヒドロフラン及びエチレングリコールエーテル、例えば
グリム及びジグリム、好ましくはテトラヒドロフランで
ある。
【００１１】以下の反応スキームは、本発明の方法の構
造的表現である：
造的表現である：
【００１２】
【化１】
【００１３】上記反応スキームにおいて、アルカリ金属
イオンＭ+は、便利にはリチウム、ナトリウム又はカリ
ウムイオン、好ましくはカリウムイオンであるため、二
リチウム、二ナトリウム又は二カリウム塩、好ましくは
最後に挙げたものが、本発明の方法の出発物質として便
利に使用される。
イオンＭ+は、便利にはリチウム、ナトリウム又はカリ
ウムイオン、好ましくはカリウムイオンであるため、二
リチウム、二ナトリウム又は二カリウム塩、好ましくは
最後に挙げたものが、本発明の方法の出発物質として便
利に使用される。
【００１４】メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コ
ハク酸ジアルカリ金属塩の製造には、この酸自体を便利
には水、好ましくは脱イオン水に懸濁し、生じる懸濁液
をアルカリ金属水酸化物溶液、即ち便利には水酸化リチ
ウム、ナトリウム又はカリウム溶液、好ましくは水酸化
カリウム溶液で、一般に約９〜約１４のpH値、好ましく
は約１２〜約１３のpH値で処理する。これによって、所
望のジアルカリ金属塩のアルカリ性水溶液が得られる。
添加すべきアルカリ金属水酸化物溶液の濃度は、決定的
に重要ではないが、市販のアルカリ金属水酸化物溶液、
例えば水酸化カリウム溶液を使用するとき、約４０〜５
０重量パーセントになる。水及びアルカリ金属水酸化物
溶液の適切な量を使用することにより、形成されるメソ
−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジアルカリ
金属塩の濃度が、pH約９〜約１４で生じる清澄なアルカ
リ性水溶液の総量に基づき、便利には約５〜約２０重量
パーセント、好ましくは約１０〜約１５重量パーセント
になる。所望であれば、水混和性エーテルを前もってメ
ソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の懸濁液
に入れておくことによって、この酸を水性エーテル中に
有効に懸濁することができるか、又はジアルカリ金属塩
水溶液の調製後に初めて加えることによって、本発明の
方法において必要とされるアルカリ性エーテル水溶液を
最終的に生成させることができる。
ハク酸ジアルカリ金属塩の製造には、この酸自体を便利
には水、好ましくは脱イオン水に懸濁し、生じる懸濁液
をアルカリ金属水酸化物溶液、即ち便利には水酸化リチ
ウム、ナトリウム又はカリウム溶液、好ましくは水酸化
カリウム溶液で、一般に約９〜約１４のpH値、好ましく
は約１２〜約１３のpH値で処理する。これによって、所
望のジアルカリ金属塩のアルカリ性水溶液が得られる。
添加すべきアルカリ金属水酸化物溶液の濃度は、決定的
に重要ではないが、市販のアルカリ金属水酸化物溶液、
例えば水酸化カリウム溶液を使用するとき、約４０〜５
０重量パーセントになる。水及びアルカリ金属水酸化物
溶液の適切な量を使用することにより、形成されるメソ
−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジアルカリ
金属塩の濃度が、pH約９〜約１４で生じる清澄なアルカ
リ性水溶液の総量に基づき、便利には約５〜約２０重量
パーセント、好ましくは約１０〜約１５重量パーセント
になる。所望であれば、水混和性エーテルを前もってメ
ソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の懸濁液
に入れておくことによって、この酸を水性エーテル中に
有効に懸濁することができるか、又はジアルカリ金属塩
水溶液の調製後に初めて加えることによって、本発明の
方法において必要とされるアルカリ性エーテル水溶液を
最終的に生成させることができる。
【００１５】メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コ
ハク酸ジアルカリ金属塩のアルカリ性エーテル水溶液と
クロロギ酸フェニルとの配合は、所望の順序で行うこと
ができるが、好ましくはジアルカリ金属塩溶液を準備し
て、ここにクロロギ酸フェニルを加える。この場合に、
クロロギ酸フェニルは、ゆっくりと連続的に、即ち、流
れのように続々と加えることが有利であることが見い出
された。添加中、反応混合物のpH値は、アルカリ金属水
酸化物溶液の添加により、可能な限り一定に維持する。
添加中、良好な混合を達成するために、混合物は便利に
は撹拌するか、又は別な方法で混合する。更に、この配
合は、便利にはおよそ室温で行われる。しかし所望であ
れば、溶液だけでなくクロロギ酸フェニルも前もって約
３０〜４０℃、特に約３０〜３５℃の微高温に加温して
おいてもよい。
ハク酸ジアルカリ金属塩のアルカリ性エーテル水溶液と
クロロギ酸フェニルとの配合は、所望の順序で行うこと
ができるが、好ましくはジアルカリ金属塩溶液を準備し
て、ここにクロロギ酸フェニルを加える。この場合に、
クロロギ酸フェニルは、ゆっくりと連続的に、即ち、流
れのように続々と加えることが有利であることが見い出
された。添加中、反応混合物のpH値は、アルカリ金属水
酸化物溶液の添加により、可能な限り一定に維持する。
添加中、良好な混合を達成するために、混合物は便利に
は撹拌するか、又は別な方法で混合する。更に、この配
合は、便利にはおよそ室温で行われる。しかし所望であ
れば、溶液だけでなくクロロギ酸フェニルも前もって約
３０〜４０℃、特に約３０〜３５℃の微高温に加温して
おいてもよい。
【００１６】メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コ
ハク酸ジアルカリ金属塩とクロロギ酸フェニルの相対量
に関して、ジアルカリ金属塩：クロロギ酸フェニルのモ
ル比は、適切には約１：１〜約１：４、好ましくは約
１：２〜約１：３になる。
ハク酸ジアルカリ金属塩とクロロギ酸フェニルの相対量
に関して、ジアルカリ金属塩：クロロギ酸フェニルのモ
ル比は、適切には約１：１〜約１：４、好ましくは約
１：２〜約１：３になる。
【００１７】クロロギ酸フェニルとメソ−２，３−ビス
（ベンジルアミノ）コハク酸ジアルカリ金属塩との反応
中、反応混合物のpH値は、便利には約８〜約１４の範
囲、好ましくは約９〜約１１の範囲に保持される。既に
言及されたように、このpH範囲を維持するために、水酸
化リチウム、ナトリウム又はカリウム水溶液を、反応物
を配合すると同時に加える。加えるべき水酸化リチウ
ム、ナトリウム又はカリウム溶液の濃度は、決定的に重
要ではないが、適切には約２０〜約５０重量パーセント
になる。この目的のためには、メソ−２，３−ビス（ベ
ンジルアミノ）コハク酸ジアルカリ金属塩の製造に使用
したものと同じ水酸化リチウム、ナトリウム又はカリウ
ム溶液を使用することが特に適している。
（ベンジルアミノ）コハク酸ジアルカリ金属塩との反応
中、反応混合物のpH値は、便利には約８〜約１４の範
囲、好ましくは約９〜約１１の範囲に保持される。既に
言及されたように、このpH範囲を維持するために、水酸
化リチウム、ナトリウム又はカリウム水溶液を、反応物
を配合すると同時に加える。加えるべき水酸化リチウ
ム、ナトリウム又はカリウム溶液の濃度は、決定的に重
要ではないが、適切には約２０〜約５０重量パーセント
になる。この目的のためには、メソ−２，３−ビス（ベ
ンジルアミノ）コハク酸ジアルカリ金属塩の製造に使用
したものと同じ水酸化リチウム、ナトリウム又はカリウ
ム溶液を使用することが特に適している。
【００１８】反応は、約４０℃を超えない温度で、一般
には約２５℃〜約３５℃の範囲の温度で、好ましくは約
３０℃で行う。圧力は決定的に重要ではない；反応は通
常大気圧又は微高圧下で行われる。
には約２５℃〜約３５℃の範囲の温度で、好ましくは約
３０℃で行う。圧力は決定的に重要ではない；反応は通
常大気圧又は微高圧下で行われる。
【００１９】本発明の方法の実施は、便利には不活性ガ
ス雰囲気下で行われる。不活性ガス雰囲気を使用する場
合は、不活性ガスとして、窒素又はアルゴンが適切には
使用され、工業的規模では窒素が好ましい。
ス雰囲気下で行われる。不活性ガス雰囲気を使用する場
合は、不活性ガスとして、窒素又はアルゴンが適切には
使用され、工業的規模では窒素が好ましい。
【００２０】添加（通常約２〜５時間かかる）を行った
後、反応も普通には終結する。生じる単相混合物は、生
成物として２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−
４，５−イミダゾリジンジカルボン酸ジアルカリ金属塩
を含むが、酸の添加により反応混合物を微アルカリ性、
特にpH約７〜８にし、そして芳香族炭化水素、好ましく
はトルエン又はキシレンで抽出することにより処理する
ことができる。鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫
酸、好ましくは塩酸は、酸性化のために使用する酸とし
て特に適している。所望の生成物は、なおもジアルカリ
金属塩として水相に存在する。次に適切にはテトラヒド
ロフランを、分離した水相に加え、そしてジアルカリ金
属塩を酸性化により遊離酸に変換して、そのまま有機相
にとる。酸性化のための酸として、便利には鉱酸、特に
塩酸、臭化水素酸又は硫酸、好ましくは塩酸が使用さ
れ、それぞれの濃度と量は、水相が最終的に＜３、好ま
しくは約１のpH値になるように選択するのが好都合であ
る。所望の生成物を遊離酸として含み、水相から分離し
た有機相を、次に溶媒として芳香族炭化水素、例えばト
ルエン又はキシレンの添加後、減圧蒸留に付すことによ
って、主としてテトラヒドロフラン、少量の芳香族溶
媒、更には残留水を除去することができる。次に２−オ
キソ−１，３−ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリ
ジンジカルボン酸が、生じる無水芳香族溶媒中の所望生
成物の過飽和溶液から、場合により種晶添加及び／又は
冷却により、結晶として沈殿する。
後、反応も普通には終結する。生じる単相混合物は、生
成物として２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−
４，５−イミダゾリジンジカルボン酸ジアルカリ金属塩
を含むが、酸の添加により反応混合物を微アルカリ性、
特にpH約７〜８にし、そして芳香族炭化水素、好ましく
はトルエン又はキシレンで抽出することにより処理する
ことができる。鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸又は硫
酸、好ましくは塩酸は、酸性化のために使用する酸とし
て特に適している。所望の生成物は、なおもジアルカリ
金属塩として水相に存在する。次に適切にはテトラヒド
ロフランを、分離した水相に加え、そしてジアルカリ金
属塩を酸性化により遊離酸に変換して、そのまま有機相
にとる。酸性化のための酸として、便利には鉱酸、特に
塩酸、臭化水素酸又は硫酸、好ましくは塩酸が使用さ
れ、それぞれの濃度と量は、水相が最終的に＜３、好ま
しくは約１のpH値になるように選択するのが好都合であ
る。所望の生成物を遊離酸として含み、水相から分離し
た有機相を、次に溶媒として芳香族炭化水素、例えばト
ルエン又はキシレンの添加後、減圧蒸留に付すことによ
って、主としてテトラヒドロフラン、少量の芳香族溶
媒、更には残留水を除去することができる。次に２−オ
キソ−１，３−ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリ
ジンジカルボン酸が、生じる無水芳香族溶媒中の所望生
成物の過飽和溶液から、場合により種晶添加及び／又は
冷却により、結晶として沈殿する。
【００２１】こうして単離された２−オキソ−１，３−
ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン
酸は、それ自体既知の方法で、便利には水で洗浄し、乾
燥して、所望であれば更に精製することができる。
ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン
酸は、それ自体既知の方法で、便利には水で洗浄し、乾
燥して、所望であれば更に精製することができる。
【００２２】単相系での反応の実施及び芳香族炭化水素
からの結晶化は、以下の利点を与える： ・炭酸ジフェニル又はメソ−２，３−ビス（ベンジルア
ミノ）コハク酸の沈殿のない、反応のより安全な実施 ・スターラーを含む反応器部品の目詰まりのないこと ・反応継続中のpH値の適切な制御 ・標準法に比較したクロロギ酸フェニルの量の削減 ・微粒子固体としての２−オキソ−１，３−ジベンジル
−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸の再現性
ある沈殿 ・収量の改善
からの結晶化は、以下の利点を与える： ・炭酸ジフェニル又はメソ−２，３−ビス（ベンジルア
ミノ）コハク酸の沈殿のない、反応のより安全な実施 ・スターラーを含む反応器部品の目詰まりのないこと ・反応継続中のpH値の適切な制御 ・標準法に比較したクロロギ酸フェニルの量の削減 ・微粒子固体としての２−オキソ−１，３−ジベンジル
−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸の再現性
ある沈殿 ・収量の改善
【００２３】本発明の範囲において、上述の処理の最後
に近い手順の単純な修飾により、初めて２−オキソ−
１，３−ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジ
カルボン酸の単離なしに、ビオチンの合成における次の
工程の生成物である２−オキソ−１，３−ジベンジル−
４，５−イミダゾリジンジカルボン酸無水物へと進むこ
とが可能であることが確立された。
に近い手順の単純な修飾により、初めて２−オキソ−
１，３−ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジ
カルボン酸の単離なしに、ビオチンの合成における次の
工程の生成物である２−オキソ−１，３−ジベンジル−
４，５−イミダゾリジンジカルボン酸無水物へと進むこ
とが可能であることが確立された。
【００２４】上述の処理の最後に近く、即ち有機溶媒の
蒸留直後に、２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−
４，５−イミダゾリジンジカルボン酸が晶析し、同時に
単離されるのであるが、修飾された方法の実施態様で
は、追加の芳香族溶媒、好ましくはトルエン、及び無水
酢酸の添加を伴う。この目的には、出発物質として使用
したメソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジ
アルカリ金属塩１mol当たり少なくとも１molの無水酢
酸、好ましくは出発物質１mol当たり約１．０５mol〜約
１．３molの無水酢酸が適切には使用される。次いで７
０℃〜１３０℃、好ましくは約７５℃〜約９５℃、特に
約８０℃に加熱すると、２−オキソ−１，３−ジベンジ
ル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸が、以
下に記載される化学式スキームにより反応して、２−オ
キソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジンジ
カルボン酸無水物が得られるが、これは溶液から沈殿し
て、それ自体既知の方法、例えば濾過により単離するこ
とができる。
蒸留直後に、２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−
４，５−イミダゾリジンジカルボン酸が晶析し、同時に
単離されるのであるが、修飾された方法の実施態様で
は、追加の芳香族溶媒、好ましくはトルエン、及び無水
酢酸の添加を伴う。この目的には、出発物質として使用
したメソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジ
アルカリ金属塩１mol当たり少なくとも１molの無水酢
酸、好ましくは出発物質１mol当たり約１．０５mol〜約
１．３molの無水酢酸が適切には使用される。次いで７
０℃〜１３０℃、好ましくは約７５℃〜約９５℃、特に
約８０℃に加熱すると、２−オキソ−１，３−ジベンジ
ル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸が、以
下に記載される化学式スキームにより反応して、２−オ
キソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジンジ
カルボン酸無水物が得られるが、これは溶液から沈殿し
て、それ自体既知の方法、例えば濾過により単離するこ
とができる。
【００２５】
【化２】
【００２６】したがって本発明はまた、２−オキソ−
１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジンジカルボ
ン酸無水物の製造方法を含むが、この方法において、メ
ソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジアルカ
リ金属塩から出発する２−オキソ−１，３−ジベンジル
−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸の製造のための
上述の方法の実施後、かつ生じる２−オキソ−１，３−
ジベンジル−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸の単
離前に、有機溶媒として芳香族炭化水素、好ましくはト
ルエン中で無水酢酸と一緒にこれを加熱することによ
り、所望の２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−
イミダゾリジンジカルボン酸無水物に変換し、これを単
離する。
１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジンジカルボ
ン酸無水物の製造方法を含むが、この方法において、メ
ソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジアルカ
リ金属塩から出発する２−オキソ−１，３−ジベンジル
−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸の製造のための
上述の方法の実施後、かつ生じる２−オキソ−１，３−
ジベンジル−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸の単
離前に、有機溶媒として芳香族炭化水素、好ましくはト
ルエン中で無水酢酸と一緒にこれを加熱することによ
り、所望の２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−
イミダゾリジンジカルボン酸無水物に変換し、これを単
離する。
【００２７】単離された２−オキソ−１，３−ジベンジ
ル−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸無水物は、そ
れ自体既知の方法で、便利にはトルエンで洗浄し、乾燥
し、所望であれば更に精製することができる。
ル−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸無水物は、そ
れ自体既知の方法で、便利にはトルエンで洗浄し、乾燥
し、所望であれば更に精製することができる。
【００２８】よって溶媒として例えばトルエン中での２
−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジ
ンジカルボン酸無水物への変換は、従来使用されてきた
１つの方法である、酢酸と無水酢酸との混合物中での２
−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジ
ンジカルボン酸の無水物への脱水とまさに同じものであ
る。
−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジ
ンジカルボン酸無水物への変換は、従来使用されてきた
１つの方法である、酢酸と無水酢酸との混合物中での２
−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジ
ンジカルボン酸の無水物への脱水とまさに同じものであ
る。
【００２９】２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５
−イミダゾリジンジカルボン酸の単離をしない方法の実
施態様の利点は以下である： ・２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾ
リジンジカルボン酸の単離がないこと ・２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾ
リジンジカルボン酸無水物の完全かつ容易な結晶化 ・より純粋な生成物 ・装置や人手に関する経費削減 ・トルエンによる酢酸の置き換え ・２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾ
リジンジカルボン酸を乾燥、排出及び再度装填する必要
がない ・酢酸／無水酢酸の混合物を調整及び蒸留する必要のな
いこと ・無水酢酸の量の少なくとも３０％の削減 ・２つの個々の工程の完了後生じる収量に比較した収量
の改善
−イミダゾリジンジカルボン酸の単離をしない方法の実
施態様の利点は以下である： ・２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾ
リジンジカルボン酸の単離がないこと ・２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾ
リジンジカルボン酸無水物の完全かつ容易な結晶化 ・より純粋な生成物 ・装置や人手に関する経費削減 ・トルエンによる酢酸の置き換え ・２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾ
リジンジカルボン酸を乾燥、排出及び再度装填する必要
がない ・酢酸／無水酢酸の混合物を調整及び蒸留する必要のな
いこと ・無水酢酸の量の少なくとも３０％の削減 ・２つの個々の工程の完了後生じる収量に比較した収量
の改善
【００３０】
【実施例】本発明の方法は、以下の実施例により例証さ
れる：
れる：
【００３１】実施例１ メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸２２０
g（０．６７mol）を窒素雰囲気下、２つの滴下ロート、
pH電極及びスターラーを取り付けた２ｌフラスコに入れ
た。次にメソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク
酸を撹拌しながらテトラヒドロフラン８００ml及び脱イ
オン水４００ml中に懸濁して、５０％水酸化カリウム溶
液１０８mlの添加により溶解させた。２．４mol当量ク
ロロギ酸フェニル２００mlを、得られた溶液に３．５時
間以内に滴下により加えた。pHは、クロロギ酸フェニル
の添加の間、５０％水酸化カリウム溶液の連続添加によ
り９〜１１の間に保持して、内部温度を３０℃〜３５℃
の間に保持した。添加の終了後、混合物を約３０℃で更
に２時間撹拌し、次に濃塩酸でpH値を約７〜８に調整し
た。この水溶液をトルエンで２回抽出した。テトラヒド
ロフラン５００mlを水相全体に加えた。次に、３７％塩
酸で混合物を１．０のpH値に調整し、水相を分離した。
トルエン４００mlをテトラヒドロフラン相に加え、減圧
下でテトラヒドロフランを留去した。次いで、なお残存
する水をトルエンとの共沸により除去した。残りの帯褐
色の油状溶液に種晶添加して、結晶性固体を濾過し、ト
ルエンで２回洗浄した。減圧下で一定重量まで乾燥後、
２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−４，５−イミ
ダゾリジンジカルボン酸（融点１７２．８℃）１８１．
５g（収率７６％）を得た。
g（０．６７mol）を窒素雰囲気下、２つの滴下ロート、
pH電極及びスターラーを取り付けた２ｌフラスコに入れ
た。次にメソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク
酸を撹拌しながらテトラヒドロフラン８００ml及び脱イ
オン水４００ml中に懸濁して、５０％水酸化カリウム溶
液１０８mlの添加により溶解させた。２．４mol当量ク
ロロギ酸フェニル２００mlを、得られた溶液に３．５時
間以内に滴下により加えた。pHは、クロロギ酸フェニル
の添加の間、５０％水酸化カリウム溶液の連続添加によ
り９〜１１の間に保持して、内部温度を３０℃〜３５℃
の間に保持した。添加の終了後、混合物を約３０℃で更
に２時間撹拌し、次に濃塩酸でpH値を約７〜８に調整し
た。この水溶液をトルエンで２回抽出した。テトラヒド
ロフラン５００mlを水相全体に加えた。次に、３７％塩
酸で混合物を１．０のpH値に調整し、水相を分離した。
トルエン４００mlをテトラヒドロフラン相に加え、減圧
下でテトラヒドロフランを留去した。次いで、なお残存
する水をトルエンとの共沸により除去した。残りの帯褐
色の油状溶液に種晶添加して、結晶性固体を濾過し、ト
ルエンで２回洗浄した。減圧下で一定重量まで乾燥後、
２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−４，５−イミ
ダゾリジンジカルボン酸（融点１７２．８℃）１８１．
５g（収率７６％）を得た。
【００３２】実施例２ メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸２２０
g（０．６７mol）を窒素雰囲気下、２つの滴下ロート、
pH電極及びスターラーを取り付けた２ｌフラスコに入れ
た。次にメソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク
酸を撹拌しながらテトラヒドロフラン８００ml及び脱イ
オン水４００ml中に懸濁して、５０％水酸化カリウム溶
液１０８mlの添加により溶解させた。２．４mol当量ク
ロロギ酸フェニル２００mlを、得られた溶液に３．５時
間以内に滴下により加えた。pHは、クロロギ酸フェニル
の添加の間、５０％水酸化カリウム溶液の連続添加によ
り９〜１１の間に保持して、内部温度を３０℃〜３５℃
の間に保持した。添加の終了後、混合物を約３０℃で更
に２時間撹拌し、次に濃塩酸でpH値を約７〜８に調整し
た。この水溶液をトルエンで２回抽出した。テトラヒド
ロフラン５００mlを水相全体に加えた。次に、３７％塩
酸で混合物を１．０のpH値に調整し、水相を分離した。
トルエン４００mlをテトラヒドロフラン相に加え、減圧
下でテトラヒドロフランを留去した。次いで、なお残存
する水をトルエンとの共沸により除去した。トルエン７
００ml及び無水酢酸１３０mlの添加後、混合物を８０℃
に加熱した。２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５
−イミダゾリジンジカルボン酸無水物が晶析後、結晶化
の完了のため得られた懸濁液を２時間以内に１０℃に冷
却して、次いで結晶性２−オキソ−１，３−ジベンジル
−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸無水物を濾過し
て、トルエンで２回洗浄した。減圧下で一定重量まで乾
燥後、２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミ
ダゾリジンジカルボン酸無水物１７３．６g（収率７８
％）を、分析的に純粋な無色の固体（融点２４０．２
℃）の形で得た。母液の蒸発により２−オキソ−１，３
−ジベンジル−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸無
水物の結晶更に３．０gを得た。
g（０．６７mol）を窒素雰囲気下、２つの滴下ロート、
pH電極及びスターラーを取り付けた２ｌフラスコに入れ
た。次にメソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク
酸を撹拌しながらテトラヒドロフラン８００ml及び脱イ
オン水４００ml中に懸濁して、５０％水酸化カリウム溶
液１０８mlの添加により溶解させた。２．４mol当量ク
ロロギ酸フェニル２００mlを、得られた溶液に３．５時
間以内に滴下により加えた。pHは、クロロギ酸フェニル
の添加の間、５０％水酸化カリウム溶液の連続添加によ
り９〜１１の間に保持して、内部温度を３０℃〜３５℃
の間に保持した。添加の終了後、混合物を約３０℃で更
に２時間撹拌し、次に濃塩酸でpH値を約７〜８に調整し
た。この水溶液をトルエンで２回抽出した。テトラヒド
ロフラン５００mlを水相全体に加えた。次に、３７％塩
酸で混合物を１．０のpH値に調整し、水相を分離した。
トルエン４００mlをテトラヒドロフラン相に加え、減圧
下でテトラヒドロフランを留去した。次いで、なお残存
する水をトルエンとの共沸により除去した。トルエン７
００ml及び無水酢酸１３０mlの添加後、混合物を８０℃
に加熱した。２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５
−イミダゾリジンジカルボン酸無水物が晶析後、結晶化
の完了のため得られた懸濁液を２時間以内に１０℃に冷
却して、次いで結晶性２−オキソ−１，３−ジベンジル
−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸無水物を濾過し
て、トルエンで２回洗浄した。減圧下で一定重量まで乾
燥後、２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミ
ダゾリジンジカルボン酸無水物１７３．６g（収率７８
％）を、分析的に純粋な無色の固体（融点２４０．２
℃）の形で得た。母液の蒸発により２−オキソ−１，３
−ジベンジル−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸無
水物の結晶更に３．０gを得た。
【００３３】本発明の実施態様は以下のとおりである。 １． メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸
ジアルカリ金属塩から出発する、それぞれ２−オキソ−
１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジン−ジカル
ボン酸及び２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−
イミダゾリジンジカルボン酸無水物の製造方法であっ
て、メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジ
アルカリ金属塩とクロロギ酸フェニルとを水混和性エー
テルとアルカリ金属水酸化物水溶液との約２：１〜１：
１混合物よりなる単相溶媒系中で約４０℃を超えない温
度で反応させ、生じる２−オキソ−１，３−ジベンジル
−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸ジアルカ
リ金属塩を酸性化により所望の２−オキソ−１，３−ジ
ベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸
に変換してこれを単離するか、又は生じる２−オキソ−
１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジンジカルボ
ン酸を有機溶媒としての芳香族炭化水素中で無水酢酸と
一緒に加熱することにより所望の２−オキソ−１，３−
ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン
酸無水物に変換してこれを単離することを特徴とする方
法。 ２． ２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−４，５
−イミダゾリジンジカルボン酸無水物の製造において、
トルエンを、芳香族炭化水素として使用する、上記１の
方法。 ３． テトラヒドロフラン又はグリム若しくはジグリム
のようなエチレングリコールエーテル、好ましくはテト
ラヒドロフランを、水混和性エーテルとして使用する、
上記１又は２の方法。 ４． メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸
の二リチウム塩、二ナトリウム塩又は二カリウム塩、好
ましくは最後に挙げたものを、出発物質として使用す
る、上記１〜３のいずれか１の方法。 ５． 所望のジアルカリ金属塩のアルカリ性水溶液を得
るために、メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハ
ク酸ジアルカリ金属塩を、この酸自体を水に懸濁して、
生じる懸濁液をアルカリ金属水酸化物溶液、好ましくは
水酸化カリウム溶液で処理することにより製造する、上
記１〜４のいずれか１の方法。 ６． 水混和性エーテルを、ジアルカリ金属塩水溶液の
製造の前又は後に加える、上記１〜５のいずれか１の方
法。 ７． アルカリ性エーテル水溶液及び／又はクロロギ酸
フェニルを、反応の前に約３０〜４０℃の高温に加温す
る、上記１〜６のいずれか１の方法。 ８． メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸
ジアルカリ金属塩：クロロギ酸フェニルのモル比が、約
１：１〜約１：４、好ましくは約１：２〜約１：３であ
る、上記１〜７のいずれか１の方法。 ９． メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸
ジアルカリ金属塩とクロロギ酸フェニルとの反応中、反
応混合物のpH値を、約８〜約１４の範囲、好ましくは約
９〜約１１の範囲に保持する、上記１〜８のいずれか１
の方法。 １０． 反応を、約２５℃〜約３５℃の範囲の温度、好
ましくは約３０℃で行う、上記１〜９のいずれか１の方
法。 １１． 得られる２−オキソ−１，３−ジベンジル−ci
s−４，５−イミダゾリジン−ジカルボン酸ジアルカリ
金属塩の酸性化のために、鉱酸、特に塩酸、臭化水素酸
又は硫酸、好ましくは塩酸を使用する、上記１〜１０の
いずれか１の方法。 １２． 得られる２−オキソ−１，３−ジベンジル−ci
s−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸を、単離する
ことなく、芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、及び
無水酢酸で処理して、反応混合物を約７０℃〜約１３０
℃、好ましくは約７５℃〜約９５℃、特に約８０℃に加
熱する、上記１〜１１のいずれか１の方法。 １３． ２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イ
ミダゾリジンジカルボン酸又は２−オキソ−１，３−ジ
ベンジル−４，５−イミダゾリジン−ジカルボン酸無水
物を、芳香族炭化水素中の溶液からの結晶化により単離
する、上記１〜１２のいずれか１の方法。 １４． ビオチンの製造のための、上記１〜１２のいず
れか１により生成する２−オキソ−１，３−ジベンジル
−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸無水物の使用。
ジアルカリ金属塩から出発する、それぞれ２−オキソ−
１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジン−ジカル
ボン酸及び２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−
イミダゾリジンジカルボン酸無水物の製造方法であっ
て、メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸ジ
アルカリ金属塩とクロロギ酸フェニルとを水混和性エー
テルとアルカリ金属水酸化物水溶液との約２：１〜１：
１混合物よりなる単相溶媒系中で約４０℃を超えない温
度で反応させ、生じる２−オキソ−１，３−ジベンジル
−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸ジアルカ
リ金属塩を酸性化により所望の２−オキソ−１，３−ジ
ベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸
に変換してこれを単離するか、又は生じる２−オキソ−
１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジンジカルボ
ン酸を有機溶媒としての芳香族炭化水素中で無水酢酸と
一緒に加熱することにより所望の２−オキソ−１，３−
ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン
酸無水物に変換してこれを単離することを特徴とする方
法。 ２． ２−オキソ−１，３−ジベンジル−cis−４，５
−イミダゾリジンジカルボン酸無水物の製造において、
トルエンを、芳香族炭化水素として使用する、上記１の
方法。 ３． テトラヒドロフラン又はグリム若しくはジグリム
のようなエチレングリコールエーテル、好ましくはテト
ラヒドロフランを、水混和性エーテルとして使用する、
上記１又は２の方法。 ４． メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸
の二リチウム塩、二ナトリウム塩又は二カリウム塩、好
ましくは最後に挙げたものを、出発物質として使用す
る、上記１〜３のいずれか１の方法。 ５． 所望のジアルカリ金属塩のアルカリ性水溶液を得
るために、メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハ
ク酸ジアルカリ金属塩を、この酸自体を水に懸濁して、
生じる懸濁液をアルカリ金属水酸化物溶液、好ましくは
水酸化カリウム溶液で処理することにより製造する、上
記１〜４のいずれか１の方法。 ６． 水混和性エーテルを、ジアルカリ金属塩水溶液の
製造の前又は後に加える、上記１〜５のいずれか１の方
法。 ７． アルカリ性エーテル水溶液及び／又はクロロギ酸
フェニルを、反応の前に約３０〜４０℃の高温に加温す
る、上記１〜６のいずれか１の方法。 ８． メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸
ジアルカリ金属塩：クロロギ酸フェニルのモル比が、約
１：１〜約１：４、好ましくは約１：２〜約１：３であ
る、上記１〜７のいずれか１の方法。 ９． メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハク酸
ジアルカリ金属塩とクロロギ酸フェニルとの反応中、反
応混合物のpH値を、約８〜約１４の範囲、好ましくは約
９〜約１１の範囲に保持する、上記１〜８のいずれか１
の方法。 １０． 反応を、約２５℃〜約３５℃の範囲の温度、好
ましくは約３０℃で行う、上記１〜９のいずれか１の方
法。 １１． 得られる２−オキソ−１，３−ジベンジル−ci
s−４，５−イミダゾリジン−ジカルボン酸ジアルカリ
金属塩の酸性化のために、鉱酸、特に塩酸、臭化水素酸
又は硫酸、好ましくは塩酸を使用する、上記１〜１０の
いずれか１の方法。 １２． 得られる２−オキソ−１，３−ジベンジル−ci
s−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸を、単離する
ことなく、芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、及び
無水酢酸で処理して、反応混合物を約７０℃〜約１３０
℃、好ましくは約７５℃〜約９５℃、特に約８０℃に加
熱する、上記１〜１１のいずれか１の方法。 １３． ２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イ
ミダゾリジンジカルボン酸又は２−オキソ−１，３−ジ
ベンジル−４，５−イミダゾリジン−ジカルボン酸無水
物を、芳香族炭化水素中の溶液からの結晶化により単離
する、上記１〜１２のいずれか１の方法。 １４． ビオチンの製造のための、上記１〜１２のいず
れか１により生成する２−オキソ−１，３−ジベンジル
−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸無水物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルント・クレーマー ドイツ国、デー−79650 ショップハイム、 ハンマーシュミートガッセ １ (72)発明者 ヨアヒム・ファイツ アメリカ合衆国、サウス・カロライナ 29501、フローレンス、ストックトン・ド ライブ 3318
Claims (2)
- 【請求項１】 メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）
コハク酸ジアルカリ金属塩から出発する、それぞれ２−
オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジン
−ジカルボン酸及び２−オキソ−１，３−ジベンジル−
４，５−イミダゾリジンジカルボン酸無水物の製造方法
であって、メソ−２，３−ビス（ベンジルアミノ）コハ
ク酸ジアルカリ金属塩とクロロギ酸フェニルとを水混和
性エーテルとアルカリ金属水酸化物水溶液との２：１〜
１：１混合物よりなる単相溶媒系中で４０℃を超えない
温度で反応させ、生じる２−オキソ−１，３−ジベンジ
ル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸ジアル
カリ金属塩を酸性化により所望の２−オキソ−１，３−
ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボン
酸に変換してこれを単離するか、又は生じる２−オキソ
−１，３−ジベンジル−４，５−イミダゾリジンジカル
ボン酸を有機溶媒としての芳香族炭化水素中で無水酢酸
と一緒に加熱することにより所望の２−オキソ−１，３
−ジベンジル−cis−４，５−イミダゾリジンジカルボ
ン酸無水物に変換してこれを単離することを特徴とする
方法。 - 【請求項２】 ビオチンの製造のための、請求項１によ
り生成する２−オキソ−１，３−ジベンジル−４，５−
イミダゾリジンジカルボン酸無水物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH20000374/00 | 2000-02-25 | ||
| CH3742000 | 2000-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001278867A true JP2001278867A (ja) | 2001-10-10 |
| JP4833419B2 JP4833419B2 (ja) | 2011-12-07 |
Family
ID=4513524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001044539A Expired - Fee Related JP4833419B2 (ja) | 2000-02-25 | 2001-02-21 | 環式酸の製造 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6291681B1 (ja) |
| EP (1) | EP1127879B1 (ja) |
| JP (1) | JP4833419B2 (ja) |
| KR (1) | KR100776104B1 (ja) |
| CN (1) | CN1155578C (ja) |
| AT (1) | ATE296291T1 (ja) |
| BR (1) | BR0100689A (ja) |
| CA (1) | CA2337620A1 (ja) |
| DE (1) | DE50106283D1 (ja) |
| ES (1) | ES2241699T3 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200300676A (en) | 2001-12-04 | 2003-06-16 | Tanabe Seiyaku Co | Biotin intermediate and its production |
| CN100447144C (zh) * | 2003-04-22 | 2008-12-31 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 内酯的立体选择性合成方法 |
| US7032407B2 (en) | 2003-06-27 | 2006-04-25 | General Electric Company | Methods and apparatus for refrigerator compartment |
| US7463481B2 (en) * | 2005-03-09 | 2008-12-09 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Computer with hinge post and hinge mount and related methods |
| CN113801125B (zh) * | 2021-09-16 | 2023-11-03 | 安徽泰格维生素实业有限公司 | 一种环酸酐的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS518270A (en) | 1974-07-11 | 1976-01-23 | Sumitomo Chemical Co | 22 okiso imidazorijin 4*55 jikarubonsanruino seiho |
| US5151525A (en) * | 1991-06-18 | 1992-09-29 | Ppg Industries, Inc. | Process for producing 2-oxo-1,3-dibenzyl-4,5-cis-imidazolidinedicarboxylic acid |
| EP1081139A3 (de) * | 1999-08-27 | 2001-09-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Herstellung einer Imidazolidindicarbonsaüre |
-
2001
- 2001-02-09 US US09/780,253 patent/US6291681B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 EP EP01103732A patent/EP1127879B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 AT AT01103732T patent/ATE296291T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 ES ES01103732T patent/ES2241699T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 DE DE50106283T patent/DE50106283D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-21 CA CA002337620A patent/CA2337620A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-21 JP JP2001044539A patent/JP4833419B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-21 BR BR0100689-4A patent/BR0100689A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 KR KR1020010008939A patent/KR100776104B1/ko active IP Right Grant
- 2001-02-23 CN CNB011049235A patent/CN1155578C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE296291T1 (de) | 2005-06-15 |
| KR20010085473A (ko) | 2001-09-07 |
| EP1127879B1 (de) | 2005-05-25 |
| CA2337620A1 (en) | 2001-08-25 |
| DE50106283D1 (de) | 2005-06-30 |
| BR0100689A (pt) | 2001-09-25 |
| US20010020101A1 (en) | 2001-09-06 |
| CN1155578C (zh) | 2004-06-30 |
| EP1127879A1 (de) | 2001-08-29 |
| ES2241699T3 (es) | 2005-11-01 |
| CN1310176A (zh) | 2001-08-29 |
| KR100776104B1 (ko) | 2007-11-15 |
| US6291681B1 (en) | 2001-09-18 |
| JP4833419B2 (ja) | 2011-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3166612B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| EP0339882A1 (en) | Process for the production of lactide | |
| JPS60231645A (ja) | Ｏ―置換オキシム化合物の合成方法および相当ヒドロキシルアミンｏ―置換化合物への転化方法 | |
| JPH08506332A (ja) | テトラゾール−５−カルボン酸誘導体の製法 | |
| JP2001278867A (ja) | 環式酸の製造 | |
| JPS6351358A (ja) | ジタ−シヤリ−ブチルジカ−ボネ−トの製法 | |
| JPS6034954B2 (ja) | ３，４−メチレンジオキシマンデル酸の製造法 | |
| JPH10139766A (ja) | ４−アミノ−１，２，４−トリアゾールの製造方法 | |
| JP2003534335A (ja) | ２‐クロル‐５‐クロルメチル‐１，３‐チアゾールの製法 | |
| JP3251722B2 (ja) | Ｎ−置換−３−ピペリジノールの製法 | |
| EP0090203B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| JPH0597782A (ja) | 塩酸ベバントロールの製造方法 | |
| JP3908794B2 (ja) | Ｎ−置換不飽和アミドの製造方法 | |
| AU2004208873B2 (en) | Methods for producing quinazoline alkaloids | |
| EP0090202B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| JP2002525344A (ja) | α，α−ジメチルベンジルシアナイドからの常圧下でのα，α−ジメチルフェニル酢酸の製造法 | |
| GB2024223A (en) | Process for the preparation of N,N'-disubstituted 2- naphthaleneethanimidamides and intermediates used therein | |
| EP0417167A1 (en) | Process for the synthesis of o-substituted oxime compounds | |
| EP1963309B1 (en) | Method for producing metal salts of losartan | |
| JP2590206B2 (ja) | ８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸の製造方法 | |
| US4324740A (en) | Preparation of 2-phenylethylene phosphonic acid | |
| JPS5822140B2 (ja) | β−クロロアラニンの製造法 | |
| EP0010262A1 (en) | Process for preparing 3-amino-5-t-butylisoxazole | |
| JPS6337105B2 (ja) | ||
| EP0985658A1 (en) | Process for producing l-valine benzyl ester p-toluenesulfonate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20040319 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20061130 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20061207 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080215 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110517 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110701 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110906 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110922 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4833419 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140930 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |